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ardp.19652981202

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Archiv der Pharrnazie
und Berichte der Deutschen Pharmazeutlschen Geselischaft
298. Band
Dezember 1965
Heft 12
-~
~
2515. A. Nagana Goud, P. S. J a m k h a n d i und S. R a j a g o p a l
Untersuchungen an antibakteriellen SubstanZen*)
(VII. Mitt.)
Aus der Chemie-Abteilung der Universitat
Karnatak, Dhanvar (Indien)
(Eingegangen am 25. November 1964)
Es wird die Synthese einiger 4-(Phenylthio)-chinazolinverbindungen,
die am
Phenylkern alkyl- und halogen-substituiert sind, besohrieben. Zusammenhange zwischen Struktur und antibakbrieller Wirkung werden diskutierb.
Die antibakterielle Wirkung von Organoschwefelverbindungen, wo das Schwefelatom mit einem Phenylkern und einem heterocyclischen Rest z. B. Pyridyl, Chinolyl
oder Thiazolyl verbunden ist, wurde schon friiher diskutiertl). Unter den verschiedenen Heterocyclen hat der Chinazolylkern besondere Bedeutung, denn zahlreiche
synthetische und natiirlich vorkommende Chinazolinverbindungen haben ausgepriigte pharmakologische Wirkungen, z. B. Febrifugin2) 3), Arborin4), Vasicins),
Evodiamin und Rutoacarpina). Auch einige einfache synthetische Chinazolinderivate haben antibakterielle und antituberkulose Wirkung') s). Es schien daher
die Synthese von Chinazolylphenylsulfiden interessant. Badiger und Nargundg)
haben eine Anzahl von Phenylchinazolylsulfiden hergestellt, die am Phenylkern
ein Halogenatom tragen ; iiber die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen
wurde aber nicht berichtet.
Die vorliegende Arbeit befafit sich mit Versuchen zur Synthese von Phenylchinazolylsulfiden, die an ihrem Phenylkern eine Alkylgruppe (Methyl) allein oder
*) Ins Deutsche ubersetzt von Herrn Amitabha Hajumdar, Pharmaz. chem. Institut der Universitat Tubingen.
K . N . D i d , S. D. Jolad und S. Rajagopal, Mh. Chem. 94,414 (1963).
J . B . KoepfZi, J . F. Mead und J . A . Brockman, J. Amer. chem. SOC.71, 1048 (1949).
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l)
Archiv 298. Band, Heft 12
62
81s
( l o u d , J a m k h a n d i und R a j a g o p a l
Archiv der
Pharmazie
zusammen rnit Halogen (Chlor, Brom) enthalten. Sie wurden durch Kondensation
eines geeigneten Thiophenols mit 4-Chlor-china~olin~~)
in Gegenwart von Natriumiithoxid dargestellt. Die Sulfide wurden an verschiedenen Organismen auf ihre antibakterielle, antiprotozoische und antimykotische Wirkung gepriift. Nur die alkylsubstituierten Verbindungen erwiesen sich als wirksam: nach Einfiihrung von
Halogen geht die Wirkung vollstiindig verloren.
Tabelle 1
Phenyl-4-chinazolyl-sulfide
I. R1 = CH3; R2 = R3 = H
II. R2 = CH,; R' = R3 = H
111. R1 = Br; R2 = R3 = H
IV. R2 = Br; R1= R3 = H
V. R' = CH,; R2 = C1; R3 = H
VI. R' = CI; R2= CH,; R3 = H
VII. R1 = CH,; R2 = Br; R3 = H
VIII. R' = Br; R2 = CH,; R3 = H
IX. R' = Br; R2 = H; R3 = CH,
Besehreibung der Versuche
2 - C hlor - 4- met h y 1t hi o p hen01
rnit
21 g 2-Chlor-4-methylanilin") wurden in 90 ml 50proz. Salzsaure gelost, bei 0-5'
einer Losung von 10,s g Natriuinnitrit im 37,5 ml Wasser diazotiert und anschliel3end rnit
22,5 g Nntriumacctat versetzt. Die Losung wurde in eine Losung von 45 g Kaliumkithylxanthat in 105 ml Wasser unter gleichmafiigem Riihren bei 70' in kleinen Portionen gegeben. Dann wurde die Temperatur
Std. auf 90" gehalten. Das rote 01, das sich absetzta,
wurde abgetrennt und die wll3rige Phase mit Ather extrahiert, wodurch weiteres 01 gewonnen wurde. Das 01 wurde mit 96proz. Athanol versetzt, bis eine homogene Losung
entstand. Danach wurden 22,5 g Kaliumhydroxid und 3 g Glucose hinzugegeben. Das
Gemisch wurde auf dem Wasserbad 8-10 Std. am RiickfluBkiihler erhitzt, das Losungsmittel abdestilliert und der Riickstand mit verd. Schwefelsaure angesiiuert. 20-30 g Zinkstaub wurden langsam hinzugegeben und das Gemisch l/z Std. auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkiihlen wurde mit 150 ml Benzol
Std. auf dem Wasserbad erhitzt. Die
Benzolphase wurde a,bgetrennt und iiber wnsserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das
lo)
M . M . Endicott, 1.Wick, M . L. Mercury und M . L . Sherill, J. Amer. chem. SOC.68, 1299
(1946).
11)
L.F.Pieeer und D . M . Bowen, J. Amer. chem. SOC. 62, 2106 (1940).
298. Bd.
1965,Nr. 12
Unterauchungen an antibakteriellen Substunzen
819
Lijsungsmittel wurde abdestilliert und der Ruckstand i. Vak. destilliert. Farbloses 61,
nh6 1,568, Auebeute 71%.
Sdp.,, 105-110';
C,H,ClS (158,5)
Gef.: C1 22,13
Ber.: C1 22,39
Bleisalz: Kanariengelbes Pulver, Schmp. 237O.
Que c ksil b e r s a l z :Hellbraunes Pulver, Schmp. 165'.
2,4-Dinitrophenylthioiither:Gelbe Nadeln, Schmp. 152'.
Allgemeine D a r s t e l l u n g s v e r f a h r e n s u b s t i t u i e r t e r P h e n y l - 4 - c h i n a z o l y l sulfide
Zu einer Lijsung von Natrium (0,05 gAt) in 20 ml absol. Athanol wurden das Thiophenol (0,05 Mol) und 4-Chlorchinazolin (0,05 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Std. auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkiihlen wurde mit verd. Salzsiiure angesLuert
und durch Wasserdampfdestillation unumgesetztes Thiophenol entfernt. Der Sulfidniederschlag wurde abfiltriert und umkrishllisiert.
Tabelle 2
Thiophenol
Substituiertes
henyl-4-china. Schmp.
zolylsulfid
Analyse
0
~
Z-Methyl-lz)
r
75-76
C,,H,,N,S
(252,3)
4-MethyP)
11
112-113
Cl,H1,N,S
(252,3)
2-Bromo-l4)
111
119-120
C14H,BrN2S (317,2)
4-Br0m0-l~)
IV
134-135
C14H,BrN,S (317,2)
V
113-114
C,,H,,CIN,S
(286,s)
VI
128-129
C,,HllCIN,S
(286,8)
VII
13&139
Cl,HllBrN,S
(331,2)
VIII
141-142
C,,H,,BrN,S
(331,2)
146-147
Cl,HllBrN,S
(331,2)
2-Methyl-4-chlor0-~~:
2-Ghloro-4-methyl2-Methyl-4-bromo-l7:
2-Bromo-4-meth~l-l~
2-Bromo-5-methyl-')
IX
.~
Ber.: N 11,ll
Gef.: N 11,30
Ber.: N 11,ll
Gef.: N 12,OO
Ber.: N 8,83
Gcf.: N 9,02
Ber.: N 8,83
Gef.: .N 9,00
Ber.: N 9,72
Gef.: N 9,84
Ber.: N Y,72
Gef.: N 9,84
Ber.: N 8,46
Gef.: N 8,67
Ber.: N 8,46
Gef.: N 8,79
Ber.: N 8,46
ref.: N 8,67
R. Leuckart, J. prakt. Chem. 41, 179 (1890).
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12)
la)
52 *
820 S t e r e s c u , A f t a l i o n , I o n e s c u , C i l i a n u , R o g o z e a u. I o a n
Archiv der
Pliarmazie
-~
G e r i n g s t e He m m k o n z e n t r a t i o n ( Ver d u n n u n g s t e s t ) (pglml)
Organismus
Escherichia coli
Candida albicans
Mycobacterium ranae
Proteus vulgaris
Staphylococctis aurens Smith
Streptococcus faecalis
Substanz I
Substanz 11-IX
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
60
50
Trichomonas vaginalin
50
l3
*
1
Antibakterielle
Wirkung
AntiprotozoenWirkung
Antirnykotische Wirkung
Agar Streichtest (mm der Zone)
Organismus
Curvolaria lunata
Fusarium maniliforme
Rhizopus stolonifera
Microsporum canis
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Substanz
I
10
0
3
13
25
692
Substanz
I1
5
0
1
-
Substanz
V
3
0
0
-
Substanz
111-IV und VI-IX
0
0
0
-
-
-
Wir danken Herrn Prof. S. Siddappa fur sein freundliches Entgegonkommen und Herrn
Dr. J . Lein, New York, USA, fiir die biologische Auswertung.
Ansclwift: Dr. 8.Rajagopal, Department of Chemistry. Karnatak University, Dharwar (India).
[Ph 1641
2516. M. Sterescu, H. Aftalion, M. I o n e s c u , St. Cilianu, I. Rogozea und
C. I o a n
Die Analytik von a-Dimethoxy-methyl-p-methoxypropionitril, einer Zwischenstufe der Thiaminsynthese
Aus dem Chemisch-pharmazeutichen Forschungsinstitut in Bukarest, Rumiinien
(Eingegangen am 8. Dezember 1964)
Es wurden chemische und IR-spektrophotometrische Methoden zum Nachweis nnd zur Bestimmung von a-Dialkoxy-methyl-p-alkoxy-propionitril, cisund a-Dialkoxy-methyund trans-a-Alkoxy-methylen-p-akoxy-propionitril
len-acrylonitril ausgearbeitet. Mit den neuen Methoden wurden die Formylierung von P-Alkoxy-propionitril und die anschliel3ende Methylierung dos
gebildeten Enols mit Dimethylsulfat untersucht.
a-Dimethoxy-methyl-,!?-methoxy-propionitril
wurde in reiner Form dargestellt und oharakterisiert.
Bei der Formylierung von p-Alkoxy-propionitril mit Methylformiat oder Athylformiat in Gegenwart von Natriummethylat oder -athylat und anschlief3ender
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