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ardp.19662991111

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299.
Bd.
ArniWhylierung mit Aziridinen
1968lll
XVI:N-Phenylpropionyl-L-y-ephedrin. Schmp.103-104'
(Ieopropanol),[ago
(c = 0,6,6n H a ) .
CISHSaNOI (29794)
Ber.: C 76,70
Gef.: C 75,66
966
+ 97,7"
H 7,81
H 7,63
Der Deutechen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie
sprechen wir fiir die una gewihrten Forsohungsbeihilfen aufrichtigen Dank am. Ferner
danken wir den Firmen Knoll Aff., Ludwigshafen a. Rh., 1.dferck A. G.,Darmstadt, und
Ternmler, Berlin, fiir die Vberlassung von Substanzen.
Anschrlft: Univ.-Doz. Dr. H. Sch8nenberger. 8 Mlinchen 2, Sophienstr. 10.
[Ph SO21
H. S t a m m
Aminoathylierung mit Aziridinen
4. Mitt.r Stmkturermitthmg eines Pyrrolidonderivates mit Hilfe der
Protonenreeonanaepektrpelrh.olp.aphie
I)
Aus dern Institut fur Pharmazeutkche Chemie und Lebensmittelchemie der Universitllt Marburg
(Eingegangen am 15. M h z 1966)
Bei der Umeetzung der Unsymmetrisch substituierten Aziridinbase 11 mit
Malonehr wird I1 am nichtsubstituierten Kohlenstoffatomcmngegriffen, wodurch nach Cyclieierung des primiiren Aminoiithylierungaproduktea I11 daa
5,5-dimethylsubstiterte Pyrrolidonderivat IV und nicht das isomere V
entsteht.
Einfache N-substituierte Aziridinbasen konnen unter Zusatz von Basen bei erhohter Temperatur im OberschuB vorhandenen Malonsaurediiithylester (I) aminoiithylieren, wobei durch nachfolgende Cyclisierung aus dem nicht gefaaten Primtprodukt Ester von substitnierten Pyrrolidon-3-carboniiuren entatehen. Die urspriinglich unbefriedigenden Ausbeuten an diesen Verbindungen2) lieBen mch stark
verbessern durch Verwendung von Lithiumhydrid als Base, gleichzeitigem Zusatz
von Lithiumjodid und Verdiinnen mit aromatischen Losungsmittelnf).
Bei der Umsetzung symmetrischer Aziridinbasen ist die Struktur der erhaltenen
Pyrrolidonderivate von vornherein eindeutig festgelegt. Fiir ungleich in 2- und
3-Stellung substituierte Aziridinbasen trifft dies nicht mehr zu. Hier sind zwei
strukturisomere Produkte moglich, deren Entstehung von den sterischen Verhalb
nissen und vom Reaktionstyp der Aziridinringoffnung abhiingt. So kann man apeziell aus der Natur des Umsetzungsproduktes eines 2,2-dialkylierten, 3-unsubstituierten Aziridins einen Hinweis auf den Reaktionstyp erhalten. Voraussagen uber
1) 3. Mitt.:
2,
1. Mitt.:
H.Htamm, Chem. Ber. 99, 2556 (1966).
H.Htumm, Angew. Chem. 74,694 (1962).
966
M
v der
Phamazle
atamm
die Art der RingMnung sind schwierig, da das bisherige Bild der (Iffnung unsymmetrischer Aziridine uneinheitlich ist.
l-(~-PheniithyI)-2,2-dimethyl-aziridin
(11)wurde in einer siedenden bfischung a m
tiberschiissigem I, Lithiumhydrid, Lithiumjodid und Benzol umgesetzt. Bei der
Aufarbeitung wurde ein durch Analyse und IR-Spektrum als solches charaktensiertee Pyrrolidonderivat der erwarteten Zusammensetzung gewonnen. Die Ambeute betrug 52% d. Th. und war damit nur wenig niedriger als bei der analogen
Umsetzung der enteprechenden nicht methylierten Aziridinverbindung (61% d.
J e nach Art der hiridinringofhung muS das isolierte MaterialVerbindungIV
oder Verbindung V oder ein Gemisch aus IV und V sein.
CH~(COOCZH&
+~
HScF-R
(
LiHLIJ
1
R = C&-CHz-CHz-
Zur Kkarung dieser Frage wurde das Protonenresonanzspekrum des Reaktionaproduktes herangezogen (NMR-Spektrum 1).
'L
m CCI,
8.0
Eml
LO
5.0
L.0
3.0
NMR-Spektrum 1
20
10
0 PPM
189. Bd.
lB66lll
907
Aminoatliylierung mit Azidinen
NMR-Spektrum 1
IV a m I und 11, aufgenommen in CCl mit Tetramethylsilan (TMS) als innerem
Standard.
Inhnsitiiten: 4,9 : 1,9 :3,l :2,O :2,O : 9,l.
6
IV Z = -COO-CHz-CHS
VI 2 -COOH
VIII Z = -H
V 2 = -COO-CH~-CH~
VII 2 = -COOH
IX Z = -H
Das von den Phenylprotonen verursachte Signal sowie die s p l e t t -QuadruplettKombination der Athylprotonen sind leicht rm identifizieren. Die beiden ringstiindigen Methylgruppen [(c) und (d) in IV bzw. entsprechend in v], die oberhalb
und unterhalb der Ebene des Pyrrolidonringes liegen, befinden sich wegen des
Asymmetriesubstituenten Z in ungleicher Umgebung. Die stark anisotrope Gruppe
Z (COOC,H,) hat z u den beiden Methylgruppen verschiedenen Abstand und unterechiedliche riiumliche Orientierung, so daI3 die Methylprotonen zwei getrennte
Singuletts liefern.
Eine Entscheidung zwischen den beiden Alternativstrukturen IV und V erlauben
die Signalgruppeum 2,16 ppm und die zu gerhge Intensitiit der Signaleum 3,4 ppm.
Bei Struktur V sollten um 3,4ppm die Intensitiiten groDer sein und mindestena
vier Protonen entsprechen, niimlich den Protonen der beiden N-stiindigen Methylengruppen. Die gleichartigen N-stiindigen Methylengruppen von Pyrrolidon-(2),
N-Methylpyrrolidon-(2)und N-Acetyl-6-pheniithylamingeben Signale bei 3,40 ppm
bzw. 3,48 ppms). Die Signale um 2,15 pprn kann man nur den beiden Protonen bei
(b) in Struktur IV zuordnen [Pyrrolidon-(2) und N-Methyl-pyrrolidon-(2) zeigen
iihnliche Verschiebung~werte~)],
andere Protonen von Struktur IV oder V kommen
dafiir nicht in Betracht. Aus dem oben bei den ringstiindigen Methylgruppen dargelegten Grunde haben anch die beiden (b)-Protonen wiederum ungleiche chemische
Verschiebung und geben statt eines scharfen Dubletts unter weiterer Aufspaltung
den AB-Teil eines ABX-Systems. Das fiir das einzelne (a)-Proton z u erwartende
Signal (X-Teil von ABX) uberlagert sich dem (e)-Multiplettbei etwa 3,4 ppm und
ist deshalb nicht ohne weiteres zu identifizieren. Die Verschiebung der vergleichS. B h ,L. F. JoAMon und J . N . Shoolevy, NMR Spectra Catalog, Varian A~eoci~tes,
Pal0 Alto, calif., USA, 1962.
a) N .
baren aktiven Methylenprotonen von Acetoacetanilid und Malonester betriigt
3,52ppm bzw. 3,37ppm3). Auf Grund des Vergleichs mit dem Spektrum von
N-Acetyl-/3-phenathylamin3)sind die Signale fiir die (e)- und (f)-Protonen in der
Niihe von 3,48ppm und 2,80ppm zu erwarten. Die dementsprechend zugeordneten
Signale im Spektrum 1 zeigen jedoch nicht das symmetrische Bild eines $B2Systems, sondern eine kompliziertere Anordnung, die einem ABC,- oder sogar einem
ABCD-System zukommt. Dies ist sicherlich wieder auf die diamagnetische Anisotropie des Asymmetriesubstituenten Z zuriickzufiihren. Mindestens die beiden
(e)-Protonen erfahren durch Z wenigstens in einem Teil der Konformationen eine
unterschiedliche chemische Verschiebung.
Die gemessenen Intensitiiten der einzelnen Signalgruppen stimmen mit dieser
Interpretation zugunsten von Struktur IV recht gut uberein. Im ubrigen laBt dae
Spektrum die Anwesenheit einer Verunreinigung vermuten.
Zur Erhiirtung dieser Interpretation wurde das Produkt durch Schiitteh mit
kalter Natronlauge verseift und das Spektrum der entatandenen Carbonsaure untersucht. Die kristalline Siiure (VI) wurde in 85proz. Rohausbeute bzw. 65proz. Reinausbeute isoliert. Das NMR-Spektrum 2 zeigt bis auf die fortgefallene Esterathylgruppe vie1 Khnlichkeit niit dem Spektrum 1. Die Interpretation ist die gleiche.
Zum Unterschied bilden jedoch die (b)-Protonen fast ein reines Dublett.
300
LOO
I
200
100
I
I
0
'
- H e
I
CPS
TMS
I
1
I
'BO
70
I
I
6.0
,
a
I
5.0
1
4.0
8
4
3.0
,
I
2.0
I
I
I
1
1.0 P P M l 6 l 0
lmm
NMR-Spektrum 2
NMR-Spektrum 2
VI, aufgenommen in CDCl, mit Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard.
Intensitiiten: 5,2 : 3,O : 2,l :2,l : 6,9.
299. Bd.
969
Anaimxithylierung nait Aziridiilun
1066!11
-HLOO
I
'E 0
70
I
I
60
I
300
200
I
I
I
50
I
I
40
I
100
i
30
.
l
20
.
0
CPS
I
I
l
1 0 PPM181 0
mm
NMR-Spektrum 3
NMR-Spektrum 3
VIII, aufgenommen in CCI, mit Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard.
Die Zuriickfuhrung der Signsle um 2,2 ppm auf die (b)-Protonen lieB sich leicht
bestiitigen durch Austausch des mit den (b)-Protonen gekoppelten (a)-Protons
gegen einen Deuteriumkern. Das nicht wiedergegebene Spektrwn des Lithiumsalzes der monodeuterierten Carbonsaure VI in Deuteriumoxid zeigt fiir die (b)Protonen nur noch ein einziges Signal, das als ein nicht aufgelostes Triplett (Kopplung mit einem Deuteriumkern liefert ein Triplett) mit der Kopplungskonstanten
J,, in der GroBenordnung von 1Hz anzusprechen ist. Uberraschend geht gleichzeitig in diesem Spektrum das (e)-(f)-Multiplettin ein symmetrisches $B2-Spektrum
iiber. Das gleiche Verhalten der (e)-und (f)-Protonen ist beim Lithiumsalz der nicht
deuterierten Skure VI zu beobachten, allerdings nur in wiilriger Losung und nicht,
wenn das Salz in Chloroform gelost ist. Fur dieses merkwiirdige Verhalten sind
verschiedene Erkliirungen moglich, von denen aber zur Zeit keine gentigend begrundet werden kann.
Die als Differenz zwisohen Roh- und Reinausbeute verbleibende, in der Mutterlauge
enthaltene Substanzmenge bestand h u t nicht wiedergegebenem NMR-Spektnun ebenfalb
iiberwiegend aus V I und zeigte in den Verunreinigungsbanden kein hmichen fiir eine
Beimengung der isomeren Verbindung VII.
VI ging beim Erhitzen uber den Schmelzpunkt praktisch quantitativ in das
Decarboxylierungsprodukt uber. Am Spektlvn dieser Verbindung, dem NMRSpektrum 3, kann man die Anheftung der beiden Methylgruppen in 5-Stellung am
iiberaichtlichsten und unabhiingig von Vergleichsspektrendemonstrieren. Durch die
Beseitigung der Molekiilasymmetriewerden die beiden Methylgmppen (c) und (d)
spektroskopisch identisch und liefern ein einziges Signal groBer Scharfe. Ein meites
Signal geben wie in den anderen Spektren die Phenylprotonen (g). Dtlriiber hinaus
besteht das Spektrum lediglich aus zwei symmetrischen hB2-Bildern. Zwei 4 B 2 -
Qtamm
970
+
Systeme enthiilt aber nur die 5,5-Dimethylverbindung VIII, niimlich (a) (b)und
(e) (f). Die isomere 4,4-Dimethylstruktur IX besitzt nur ein hB,-Syatem, niimlich (e) (f). Ihre Pyrrolidonprotonen miifiten zwei Singuletts ergeben. Auf G m d
der NMR-Spektren ergibt sich also einwandfrei a h Reaktionsprodukt aus I und I1
die Verbindung IV. Die isomere Verbindung V ist nicht nachweisbar. Der Angriff
des Malonesteranions erfolgt danach ausschliefilich am nicht substituierten Kohlen8 toffatom des hiridinringes.
Obwohl dilmit die urspriingliche Frage beantwortet war, wurde noch nech einer Erklicung fiir die Verschiebung der (a)- und (b)-Signaleim Spektrum von VIII nach hoherem
Feld geaucht. Der Sahwerpunkt der (a)- und (b)-Signalelie& bei etwa 2,O ppm, wiihrend
fiir das gleiche System im Pyrrolidon-(Z)und N-Methyl-pyrrolidon-(2)der S c h w e r p d
bei etwe 2,l bis 2,2 pprn gefunden wirds). Das NMR-Spektrum 4 der Desmethylverbindung,
dcs 1-(/3-Phenathyl)-pyrolidon-(2)*),
zeigt ebenfells den Schwerpunkt bei etwa 2.0 ppm.
+
+
300
LOO
I
200
0
100
I
-H+
CPS
:*::
in CCl'
H
I
TMS
I
4
l-(j3-Pheniithyl)-pyrrolidon-(2), aufgenommen in CCl mit Tetramethylsilan
NMR-Spektrum
(TMS) als innerem Standard.
NMR-Spektrum 6
l-Methyl-pyrrolidon-(2), aufgenommen in CCl mit Tetramethylsilan (TMS)als
innerem Standard, ohne und mit Benzolzusatz.
Nun ist b e b n n t 9,daB aromatisohe Kohlenwaaserstoffeund Cerbonsiiureamide in einem
beweglichen Gleichgewicht assoziieren, wobei eine Orientierung mit parallelen Molekiilebenen bevonugt ist und die Amidsubstituenten durch den Ringstrom des Arromaten in
einem abgeschwiichten Feld liegen. Ikshalb erscheinen ihre Signale d m erst bei hoheren
Feldstiirken als normal. Tatsiichlich lceM men das Spektrnm des N-Methyl-ppolidon-(2)
durch Zusatz von Benzol zur Lijsung so veriindern, daB die (a)- und (b)-Signde nach Form
und Schwerpunkt den entsprechenden Signalen im Spektrum des l-(/?-Phenlithyl)-ppolidon-($) iihnlich werden: NbfR-Spektrum 5. Die entsprechenden Signale der l-(P-Pheniithyl)-pyrrolidon-(2)-verbindungen
kommen offenber unter dem gleichartigen EinfluB des
Phenylrestes zustande.
Herrn Dr. F. BUYdanke ich fiir die Aufnahme der Spektren und Hinweise bei der Diskussion. Der Deutschen Fomchungsgemeinschaft danke ioh fiir ein Stipendium.
Besehreiung dem Vemoche
Die Schmp. wurden auf einem Mikroskopheiztisch bestimmt und sind unkorrigiert. Das
verwendete LiJ war geschmolzene Handelaqualitit von unbekenntem Wassergehalt. Die
NW-Spektren wurden von 10- bis Mproz. Lhungen mit einem Geriit der Varian Associates vom Typ A 60 bei 60 M H z aufgenommen.
1. l-(~-Pheniithyl)-5,5-dimethyl-3-iithoxyorbonylpyrrolidon-(2)
(IV)
Eine Mischung von 80 ml &lonsiiurediiithylester (500 mMol) und 200 ml Benzol wurde
azeotrop entwiiwrt. Nach Zusatz von 0,6g LiH (75 mMol) und 1,7 g LiJ wurde weiterhin
am Wesserabacheider zum Sieden erhitzt, in die siedende Losung innerhalb 1,5 SM. eine
(52 mMol) ind 50 ml Benzol zuLasung von 10 ml l-(fi-Pheniithyl)-2,2-dimethyl-aziridin
getropft und weitere 21 S,$d. im Sieden gehalten. Die erkelbte Mischung wurde mit verd.
Salzeiiure geschiittelt, filtiert und mit Wasser neutral gewaschen. Das Benzol wupde im
Rotetionsverdampfer verjagt und aus dem Riicbtend durch Destillation im Wessemtrahlvak. mehr als 6Om1 I zuriickgewonnen. Aus dem dickfliissigen Ruckstand wurde das
Produkt durch Destillation im Feinvak. isoliert. Schwach gelb gefiirbtes 01 vom Sdp.,,,,
155'. n$O 1,612. Ausbeute 7,8 g (62% d. Th.).
C,,H,,NO,
(289,4)
Ber.: C 70,56
Gef.: C 70,lS
H 8,Ol
H 8,11
N 4,84
N4,58
2. 1-(~-Pheniithyl)-5,5-dimethyl-3-hydroxycarbonylpyrrolidon-(2)
(VI)
4,97 g I V wurden mit 20 ml Natrodauge auf einer Schiittelmaschine bis zur klaren
Lasung geechuttelt. Die Liisung wurde mit Ather gewaschen und mit Salzsiiure angesiiuert.
Nach einigen Tagen wurden 3,82 g (86% d. Th.)Kristalle abgemugt und aus Ather unter
4,
J . V. Hatton nnd R. 1.Rioharda, Molecular Physics 3, 263 (1960).
QraeeAof
972
mchiv der
Pharmazie
Kiihlung mit Methanol-Trockeneis umkrishllisiert. Schmp. 49-52', anschlieBend Rekristallisation und endgiiltiges Schmelzen bei 96-97'. Ausbeute 2,94 g (66?/, d. Th.L
C,,H,,N08 (261,3)
Ber.: C 68,94
H 7,33
N 5,32
Gef.: C 68,74
H 7,33 N 6,33
Liisung des monodeuterierten Lithiumsalzes f i i r die Spektrogaphie: LiH wurde in
Deuteriumoxid gelBst und die aquiv. Menge VI hinzugefiigt. Nach 2tBg. Stehen wurde im
Vctk.-exsikkator iiber CaCl, eingedunstet und der Ruckstand erneut in DeuBriumoxid
geliist.
3. 1 - (~-Pheniithyl)-6,6-dimethyl-pyrrolidon-(2)
(VIII)
0,50 g VI wurden bis zum Aufhoren der Gaaentwicklung auf 160' erhitzt. Dee Produkt
wurde unmittelbar &us dem Zersetzungskolben durch Freiwegdestillation isoliert. Farblows, ziihes 61. Ausbeute 0,40g (96% d. Th.).IR (ale Film): Carbonylbandebei 1686 cm-1.
-~
Anschrift: Dr. H. Stamm, 366 Marburg/Lahn. Marbacher Weg 6.
[Ph 2911
H. Grasshof
uber die Wasserstoffbriicke bei 2'-Hydroxy-chalkonen
Bus dem Chemiechen Laboratorium der Fa. Y.Wodm in Eschwege
(Eingegangen am 29. W r z 1966)
Bei 4'-Didkylamino-iithoxy-2',4-dihydroxy-c~on-hydrochloriden wird
gegenuber den entsprechenden Verbindungen, die in der 2'-Stellung keine
Hydroxylgruppe besitzen, eine Verminderung der Liielichkeit in Wasser
beobachtet, die auf eine Weseerstoffbrucke zuriickgefuhrt wird. Der E d u R
der Hydroxylgruppe in 2'-Stellung auf die spmolytische Wirkung wird
mgegeben.
Bei Nitrophenolen, Hydroxpbenzoesiiuren sowie Hydroxyacylophenonen laBt
sich eine intramolekulare Wasserstoff briicke nachweisen, wenn sich die Hydroxylgruppe in ortho-Stellung befindet. Dasselbe ist bei 2'-Hydroxy-~h&onen der Fall,
wie sich dies aus dem IR-Spektruml) 2) und auch aus dem W-Spektrum3) ergibt.
Die Erniedrigung der Carbonyl-Frequenzen im IR-Spektruml) zeigt, da13 diese
Gruppe an der Wasserstoffbriicke beteiligt ist. Die Bindung zur Carbonylgruppe
ist starker als die zur Doppelbindung, mit der sich in Analogie zum o-AllylphenoP)
auch eine Wasserstoffbriicke ausbilden konnte.
Die Festigkeit der Wasserstoffbrucke geht aber nicht 60 weit, daB nicht die
Cyclisierung zum entsprechenden Flavanonderivat stattfinden kann, die befriedi-
H.L.Hergert und E. F. Kurth, J. h e r . chem. SOC.75, 1622 (1953).
J. Smith und R. H. T h m , J. chem. SOC.(London) 1960,346.
3, L. Jurd und R. 311. Hwowitz, J. 0%. Chemietry 26.2561 (1961).
') R. We&, J. Amer. chem. SOC.81, 1614 (1959).
l)
2,
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