close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

ardp.19693020404

код для вставкиСкачать
302. Bd.
196914
Anzinoiithylierung nLit Aziridinen
263
H. S t a m n i
Arninoathylierung mit Aziridinen
6. Mitt.: 3-~oxyearbonyl-Z-p~o~don-Verbiodunge
aus Aziridinbpsen
und Malonestern*)l)
Rus dem Institut fur PharmazeutischeChemie und Lebensmittelchemie der Universititt Marburg
(Eingegangen am 30. Juli 1968)
Nach dem bereits beachriebenen Verfahren werden weitere 1-substituiertaund teilweise
3-substituierte 3-Alkoxycarbonyl-2-pyrrolidon-Verbindungenhergestellt, darunter ein
apiro-Pyrrolidon-butyrolacton.Die friiher bereits beschriebene Wechselwirkung des die
Umsetzung htalyaierenden Lithiumjodids mit Malonester gibt sich auch kernreaonsnzapektrographisch zu erkennen. Der partielle bie voIlstindige hydrolytische Abbau einiger
der erhaltenen Verbindungen und einiie Aminolysereaktionen werden beschrieben.
Aminoethylation with Aziiidinee, Part 6
1- and 3-substituted3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidone-compoun&
and one spiro-pyrrolidonbutyrolactone are prepared according to the former reported procedure. The previously
described effect between the catalysing lithium iodide and malonic eater can be
recognized aIso by NMR-spectroscopy. The hydrolysis and aminolysis of the obtained
compounds are described.
Die Umsetzung von nicht aktivierten Aziridinbasen mit uberschiissigem Mslonester in aromatisohen Losungsmitteln unter Zusatz von Lithiumjodid und Lithiumhydrid sowis der zugrundeliegende Reaktionsmechanismus wurden friiher beschriebenl) 2) 3). Die dabei dem Lithiumjodid aus experimentellen und theoretischen
Griinden zugeschriebene Funktion, die Aciditat des Malonestera zu erhohen, liiI3t
aich auch kernresonanzspe!xtrographisch nachweisen. Wic Tab. 1 zeigt, werden
durch Zusatz von LiJ zu einer Liisung \-onMalonsiiurediathylester in Benzol die
NMR-Signale des Malonesters paramagnetisch verschoben, und zwar am starksten
das Singulett der ,,aktivierten" Methylengruppe, wahrend das Methyltriplett seine
Lage kaum verandert.
*) Teilweise vorgetragen a m 29.1. 1966 a d der Siidwestdeutschen Chemiedozententagung in
Mainz.
Mitt.: H . Stumm,Liebigs Ann. Chem. 716, 121 (1968).
2, 3. Mitt.: El. Stumm,Chem. Ber. 99, 2566 (1966).
3, 4. Mitt.: H. Stumm, Arch. Pharmaz. 299,965 (1966).
I) 5.
Archiv der
Pharmazie
Btamm.
254
Tabelle 1
60-MEIz-Versohiebungswertevon Malonsiiurediithylester in Benzol mit und ohne LiJ in
Hz bezogen auf das Benzolsignal bei 40'. Herstellung und Konzentrationen der LGsungen
siehe a)
Maloneater/Benzol mit LiJ
gesiittigt
I
I
372,3
191,2
I
235,9
Dieae unterschiedliche zusatzliche Verschiebung durch das Lithiusalz ist
zwanglos mit einer Chelatbildung zu erkliiren, die sich in einfachster Darstelluug
etwa durch das Gleichgewicht (1)beschreiben liiBt.
/CH2-CH3
0
Der durch das Lithiumkation in einem solchen Chelat auf die H-Bindungselektronen ausgeiibte Sog ist bei der eciden Methylengruppe am groBten und fiihrt zu
einer enbprechenden paramagnetischen Versehiebung im Chelat. Die gemessenen
Verschiebungen sind dann als austauschbedingte Mittelwerte von Chelat und freiem
Malonester anzusehen. Im Hinblick auf die katalytische Funktion der Lithiumsalze
bedeutet die Bildung von Chelaten dieser Art eine erleichterte Protonabgabe, d e m
bei der Protolyse kann nunmehr das relrttiv energiereiche freie Malonesteranion
iibergangen werd en.
Wie im folgenden Formelschema und in Tab. 2 dargelegt, laat sich die eingangs
erwahnte Umsetzung auf weitere Aziridinbasen und auf monosubstituierte Malonester mit unterschiedlichen Ausbeuten ausdehnen. Dagegen llBt sich Malonsliurediathylester bei der Umsetzung nicht durch Malonsauredimethylester ersetzen, vermutlich wegen zu geringer Loslichkeit der entstehenden Lithiumverbindungen in
d er Reaktionsmischung .
302. Bd.
1969!4
255
Anzinoathylierung mit Aziridinen
VIII
I11
IX
Ia, IIa,
Ib, IIa,
Ic, IIa,
Ic, IIb,
Ic, IIc,
Ic, Ild,
Ib, IId,
Id, IIe,
Ie, IIc,
IIIa
IIIb, VIIIb
IIIc
IIId
IIIe, VIIIe, IXe
IIIf, W I f , IXf
IIIg, IXg
IIIh
IIIi
R
R
R
R
R
R
CsH5
= n-C4Hg
= CHzCHzCgH5
= CHzCHzCa5
= CHzCHzC 6H5
= CHzCHzCsHs
R = n-C4Hg
R = CHzCHzCN
R = 0-Tolyl
IV
R' = H
R' = H
R' = H
R' = CHS
R' = CzH5
R' = C G 5
R' = C a 5
R' = n-C4H9
R' = CzH5
V
VI
VII
Tabelle 2
Umsetzung von Aziridinbasen I mit Malonestern I1
Aziridin
Ia
Ib
Ic
Ic
Ic
4)
1
Malonester
I1a
I1a
I1a
IIb
I1c
I
Umsetzungsbedingungen*)
T/LiJ/ 8,5
B/LiJ/22
B/LiJ/l7
B/LiJ/24
X/LiJ/ 2
H . Stumm, Angew. Chem. 74, 694 (1962).
I
Ausbeute in &: (in Klammern
Rohaush.) und Produkt
22 1118
6 IIIb
61 IIIca)
15 IIId
51 IIIe
Archiv der
Pharrnazie
8tamm
256
Fortaetzung von Tabelle 2
Aziridin
1
Malonester
I0
IId
Ib
IId
I
Umsetzungsbedingungenf)
X/LiJ/24
BILiBrllS
1
Ausbeute in yo (in IUemmern
Rohausb.) nnd Produkt
72 IIIf
Autoklav
144-160"
B/Li5/24
Id
Ie
I1e
I1c
(36)I I I g
Autoklav 130"
T/LiJ/24
X/LiJ/2,6
N,-Atmosphiire
1 IIIi, 6IV, 6 V
*) Angegeben sind der Reihe nach: Usungsmittel, Lithiumsalz und
Reaktionszeit in Std.
Sofern nicht anders angegeben, ist die Reaktionstemperaturder Sdp. dea Liisungsmittels
bzw. Gemisches. B = Benzol, T = Toluol, X = Xylol.
Bei der Umsetzung des sterisch anspruchsvollen ;4thylmalonsauredibthyl~ters
{ I1c) mit dem sterisch anspruchsvollen N-o-Tolylaziridin (Ie) wurden in geringen
Ausbeuten das Primiirprodukt IV sowie die Produkte der intramolekularen (IIIi)
und der intermolekularen (V) Esteraminolyse isoliert. Eine Verbindung vom Tpp V
war schon friiher2) auf Grund von IR-Daten als Reaktionsprodukt formuliert. aber
noch nicht isoliert worden. Derartige offenkettige Amidester treten laut IR-Spektren
bei allen hier beschriebenen Umsetzungen in wechaelnden Mengen auf. Sie bleiben
normalerweise als Destillationsruckstand zuriick.
Die niedrigen Ausbeuten an IV, 1111 und V gchen teilweise auf einen unvollstiindigen Umsatz, teilweise auf Verluste bei der Isolierung der drei C-Aminoathylierungsprodukte zuruck. Ah Nebenprodukte wurden zwei carbonylfreie, nicht niiher
untersucbte Verbindungen erhalten, die auf Grund von IR-Spektren und Halogengehalt tlls dimerisiertes oder polymerisiertes I e und als N-P-Chlorathyl-o-toluidin
anzusprechen sind.
Der monocyclischeMalonester VI reagierte bei der Umsetzung mit I c erwartungsgemaB unter Bildung der spiro-Verbindung VII,die in einer Ausbeute von 5 d. Th.
erhalten wurde. Nach den Erfahrungen mit den anderen monosubstituierten Malonestern 1aBt sich die Ausbeute an VIJ wahrscheinlich durch Erhohen deraeaktionstemperatur steigern. Die erhaltenen Verbindungen sind bis auf IIIa4),IIIc2) 4) und
IIId4) noch uicht beschrieben. I I I c wurde zu Vergleichazwecken in die Tabelle
aufgenommen, vgl. 2). I n den meisten Fallen wurden keine speziellen Versuche
unternommen, ciurch h d e r u n g der Reaktionsbedingungen oder der Aufarbeitung
die Ausbeute zu steigern. Das Reaktionsgemisch der Umsetzung von I d mit IIe
zeigte im IR-Spektrum die Bande einev q h n g e s a t t i g t e n Nitrils, ein Hinweis
darauf, daB durch Kondensationsreaktionen des Cyanathylsubstituenten von I d
die Ausbeute an JIJh vermindert wird.
302. Bd.
1969;4
257
Aminoathylierung mit Aziridinen
Einige der erhaltenen Ester 111wurden zur entsprechenden Siiure V I I I verseift,
woraq durch Decarboxylierung die Verbindungen IX erhaltlich sind. Die Ergebnisse
sind in Tab. 3 zusammengefafit.
- d:
111 + N H ~ - R ~ I
r;T
CO-NH-R"
R
X
IIIa, Xa
IIIe, Xb
IIIf, XC
IIIC X d
R = CHzCHgsH5 R'
R = CHzCHg&
R'
R = CHzCHg&
R'
R C H ~ C H ~ C & I SR'
R" = CH2CH2C&15
= CzH5 R" = NH2
= C&5 R" = NH2
=H
= C&5
R"
CH~CH~N(CHS)~
Tabelle 3
Hydrolyse und Aminolyse der Pyrrolidoncarbonsies~rI11
Ester
IIIb
I11e
IIIf
Umsetznng mit
2 n NaOH
20"
n NaOH
5 n HC1
Konz. HBr
2 n NaOH
6 n KOH
Sieden
Sieden
Sieden
leaktionszeit Ausbeute in yo
in std.
und Produkt
24 VIIIb
69 VIIIe
41 VIIIe
66 VIIIe
45 VIIIf
44 IXf
Sieden
2
6
10
4
6
2
100"
2
19 Xa
Sieden
Sieden
48
46
65 Xb
76 xc
Sieden
Sieden
65
68
10 Xd-HCl
49 Xd-HCI
20°
H,NCH,CH,C,H,
IIIC
ohne Liisunpmittel
IIIe
IIIf
IIIf
Reaktionstemperatur
Hyhzinhydrat in Athylglykol
Hyhzinhydrat in Athanol
HWH&WWWa
in Athanol
ohne Lijsungsmittel
Diejenigen Ester ,111, die in 3-8tellnng einen Phenylrest tragen. werden leicht
zwischen Estergruppe und Pyrrolidonring gespalten. So wurde schon bei der Synthese von TTIg in Gegenwart von wasserhaltigem LiJ (Tab. 2) oder bei Temperaturen oberhalb 160' auch bei Verwendung von wasserfreiem LiBr neben I I I g eine
relativ grol3e Menge IXg erhalten. Die Behandlung von IIIf mit wafirigem Alkali
lieferte nur bei Raumtemperatur die erwartete Same VIIIf, in der Hitze wurde
rtuaschliel3lich das Spaltprodukt IXf isoliert. Und beim Versuch, ITIg in siedendem
Diiithylaminoathanol umzuestern, konnte durch IR-Spektnun nach 7,5 SM. lediglich eine sehr weitgehende Decarbiithoxylierung festgestellt werden ; ein basischer
Ester war nicht entstandan
.
AmMv 802. Band, Heft 4
17
2 58
Btamm
M
V der
Pharmazie
Die sich hier andeutende starke hlschirmung der Eskrcarbonylguppe in den
3-substituierten Pyrrolidoncarbonsiiureestern IIJ gcgentiber nucleophilem +griff
b a t bei Aminolyseversuchen (Tab. 3) deiitlich hervor. IIIf reagierte mit N.N-Dimethyl-iithylendiamin in siedendem hithanol sehr langsam und auch bei der Siedetemperatur des Amins (107")noch triige. Ein 3-Xthylrest wirkt noch starker abschirmend als der Phenylrest. I I I e war nach Sstdg. Sieden rnit fl-Pheniithylamin
in Toluol unverandert, auch nach 48 Std. in siedendem Athylglykol (Sdp. 135")
war h u t IR-Spektrum das eutsprechende -4mid hochstens spurenweise entstanden.
WohI reagierte das riiumlich snspruchslose Hydrszin in siedendem &hylglykol
einigermaBen glatt rnit IIIf unter Rildung eines fliipsigen Hydrazids.
Die Siiure VIIIe lie8 sich in einer Ausbeute von 77 yo d. Th. durch Erhitzen zu
I X e decarboxylieren. Wie ublich2) 3, begann die Gasentwicklung ab etwa 140".
Dagegen zersctzte sich die phenylsubstituierte &ure VIII f bereits bei 101)' unter
Gasentwicklung .
Wiihrend der alkalische Abbau in den oben beschriebenen Beispielen auf der
Stufe der Siiuren VIII oder der 3-Phenylpyrrolidone stehen blieb und such der
saure Abbau von 111e wenigstens unterhalb der Zersetzimgstemperatur der Siiure
zu VIIIe fiihrt, IiiBt sich wTie bei anderen einfachen Pyrrolidonverlindungen der
Ring in IXg sauer aufspalten unter Bildung einer a-verzweigten, N-monosubstituierten y-Aminobuttersaure:
IXg
-, CH3(CH,),-NH--CH,--CH,-CH(C,H,)-COOH
Das Hydrochlorid von X d wirkte im Tierversuch maBig spasmolytisch. Die
Ester IIIc, IIIe, I I I g zeigten im Tierversuch nur geringe sedierende Wirkung,
wahrend TlIf praktisch wirkungslos war.
Der Deutschen Forschungsgemeinschaft danke ich herzlich fiir die grol3ziigigeForderung
der Untemuchungen. Herrn Dr. W. A. Behrendt danke ich fiir die pharmakologische Untersuchung der Verbindung Xd.
Beschreibung der Versuche
Die Schmp. wurden auf einem Mikroskopheiztisch bestimmt und sind ebenso wie die
Sdp. unkorrigiert. Die NMR-Spektren=den rnit einem Varian-Geriit A 60 A aufgenommen. Wenn nicht anders angegeben, sind die charakteristischenIR-Banden aMich denen
der friiher beschriebenen Verbindungen') 2) 3). Das verwendete LiJ war geschmolzene
Handelsqualitiit von unbekanntem Wassergehalt, das verwendete LiBr war waaserfrei.
DC auf fluoreszierendem Kieselgel HF 254 Merck.
l-Phenyl-3-iithoxycarbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIa)
90 ml IIa und 200 ml Toluol wurden am Wasserabscheider azeotrop entwiissert. Nach
Zugabe von 0,2 g (25 mMol) LiH und 1,4 g LiJ zur etwaa abgekiihlten Losung wurde
erneut zum Sieden aufgeheizt und die siedende Miaohung innerhalb 30 Min. mit einer
Losung von 7,8 g (65,5 mMol) Ia in 50 ml entwiissertem Toluol versetzt. Nach anschliehndem btdg. Sieden wurde mit verd. Salzsiiureintensiv ausgeschiittelt,filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nacheinander wurde das Toluol und daa nicht umgesetzte IIa im
302. Bd.
1969i4
259
Aminoiithylierung mit Aziridinen
Grobvak. durch DestiLlationentfernt und der verbleibende Ruckstand zweimal im Feinvak.
destiert. Das Destillat krishllisierte spontan und wurde &usAther umkristallisiert. Farbose Kristalle, Sdp.,,,, 145-150", Schmp. 58'. Ausbeute: 22% d. Th.
C,,H,,NO, (233,3)
Ber.: C 66,93
H 6,48
N 6,Ol
Gef.: C 67,02
H 6,57
N 6,OO
l-n-Butyl-3-iithoxycarbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIb)
100 ml I I a und 200 mlBenzol d e n nach azeotroper Entwiiwmg mit 0,4 g (50 mMol)
LiH und 1,7 g LiJ versetzt. Die Mkchung wurde d a m 22 Std. im Sieden gemten und
dabei in den ersten 6 Std. eine LGsung von 10 ml (78 mMol) I b in 50 ml wctslserfreiem
Benzol zugetropft. Die Aufarbeitung erfolgte in der oben geschilderten W e b . Das Produkt
wurde durch dreimalige D e s t i t i o n im Feinvak. isoliert und gereinigt. Fast farbloaes 01,
Sdp.,,,, 95-98',
nlp 1,466. Ausbeute 6% d. Th.
C1,H,,NO, (213,3)
Ber.: C 61,94
H 8,98
N 6,57
H 8,90
N 6,35
Gef.: C 62,Ol
3-Methyl-l-~-pheniithyl-3-iithoxyoar
bonyl-pyrrolidon-(2) (IIId)
80 ml IIb, 220 ml Benzol und 1,0 g LiJ wurden am Wasserabscheider azeotrop entwiissert. Die etwaa abgekiihlte Mischung wurde mit 0,4 g (50 mYol) LiH versetzt. Nach
Beendigung der Waaserstoffentwicklung wurde eine Losung von 10 ml (64mMol) I c in
50 ml waasehiem Benzol innerhalb 5 Std. zugetropft und die Reaktionsmischung weitere
19 Std. im Sieden gehdten. Nach oben beschriebener Aufarbeitung wurde das Pmdukt
durch zweimalige Destillation im Feinvak. isoliert und gereinigt. Fast farblosea (11,
Sdp.,,,,, 127', nho 1,515. Ausbeute 15% d. Th. DC nur ein Fleck mit Benzol, Ather,
Chloroform, Essigester. NMR-Spektrum in CDCl, : 5-H-Singulett bei 7,25 ppm (Phenyl),
3-H-Triplett bei 1,22 ppm und 2-H- Quadmplett bei 4,13 pprn (gthoxy), 2-H-Multiplett
bei etwa 3,2 ppm (Pyrrolidon-5-CHS),1-H-Multiplettbei etwa 1,s ppm und 1-H-Multiplett
bei etwa 2,5 ppm (Ppolidon-4-CH2),2-H-Multiplett bei etwa 3,5 ppm und 2-H-Multiplett
bei etwa 2,85 ppm (CH,-CH,-Seitenkette).
C,,H,,NO,
(275,3)
Ber.: C 69,78
H 7,69
N 5,09
Gef.: C 69,42
H 7,63
N 5,21
3-~thyl-l-~-pheniithyl-3-iithoxycarbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIe)
100 ml 110und 170 ml Xylol wurden am Wasserabscheider azeotrop von W w r bebit.
Nach Zusatz von 0,2 g (25mMol) LiH und 1,9 g LiJ wurde die Mischung, weiterhin am
Wasserabscheider, wieder zum Sieden gebracht, innerhalb 30 Min. eine Losung von 10 ml
(64mMol) 10in 50 ml entwbertem Xylol tropfenweise zugefugt und weitere 1,5 Std. im
Sieden gehalten. Nach oben beschriebener Aufarbeitung wurde das Produkt durch zweimalige Destillation im Feinvak. isoliert. Fast farbloses 61, Sdp.,,,l 147-151°, n60 1,515.
Ausbeute: 51 yo d. Th.
H 8,Ol
N 4,84
C,,H,,NO, (289,4)
Ber.: C 70,56
H 8,03
N 4,89
Gef.: C 70,67
Hydrazid (Xb): 2,O g IIIe und 2 ml Hydrazinhydrat wurden in 10 ml ihhylenglykolmonoiithyliither 48 Std. zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen im Grobvak. erhaltene
Riickstmd wurde mit Ather ausgezogen. Der Ruckstand des Btherauszuges lieferte bei
der Deatiuation im Feinvak. ein nicht kriatallisierendes, farbloses 01. Sdp.,,,,, 176175'.
Ausbeute: 65% d. Th.
Ber.: C 65,43
H 7,68
N 1546
C,,H,,N,O,
(275,3)
Gef.: C 65,52
H 8,05
N 1d;h
17*
bchiv dcr
8tamm
260
Pharrnazie
l-(~-Pheniithyl)-3-phenyl-3-iithoxycarbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIf)
Erne Mischung aus 50 ml IId, 150 ml Xylol, 0,l g (13mMol) LiH und 1,7 g LiJ wurde
am Waaaerabscheider zum Sieden gebracht und tropfenweise innerhalb 22 SM. mit einer
L&ung von 10 ml (64mMol) I c in 100 ml entwiissertem Xylol versetzt. Nach weitemn
2 Std. Siedens wurde wie ublich aufgearbeitet, wobei jedoch der uberschiissie Ester I I d
im Feinvak. entfernt wurde. Das Produkt wurde schlieDlich durch Freiwegdeatillation bei
0.01 Torr und einer Bdtemperatur von 1-145'
isoliert. Fast farblosea 01, nfjo 1,569.
Ausbeute: 72% d. Th.
C,,H,,NO, (337,4)
Ber.: C 74,75
H 6,87
N 4,15
Gef.: C 74,53
H 6,88
N 4,26
Hydrazid (Xc):0,72 g I I I f und 1ml Hydrazinhydrat wurden in 10 ml Athano146 SM.
zum Sieden erhitzt. Die beim Stehen einsetzende Kristallisation wurde durch Zusatz von
Wasser vervollstiindigt. Schmp. 108,5-110" (Benzol). Ausbeute: 76% d. Th.
C,&.lN,Oz
(323,4)
Ber.: C 70,56
Gef.: C 70,24
H 6,55
H 6,52
N 13,03
N 12.98
l-n-Butyl-3-phenyl-3-athoxyc~rbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIg) und 1 - B u t y l 3-phenyl-pyrrolidon-(2) (IXg)
In einem Riihmutoklaven m e eine Mischung von 145 ml IId, 500 ml wasserfreiem
Benzol, 0,25 g (31 d o l ) LiH, 3,5 g LiBr und 11,6 g (117 mMol) I b in einer Stickstofferhitzt. Nach iiblicher Aufatmosphiire untm stiindigem Ruhren 19 SM. auf 140-150'
arbeitung wurden durch Destiition im Feinvak. 35% d. Th. isoliert. D a das Produkt
durch Deatiihtionnicht analpmein zu erhalten war, wurde das Analpenmuster chromatographisch uber eine Siiule von Kieselgel mit Petrolather, dem nacheinander 0,lO und 20 yo
.~
Essjgsiiureiithyleaterzugesetzt d&
gereinigt.
, Fast farbloses 01, Sdp.o,oo,124-126',
nfjo 1,517.
C,,H,,NO, (289.4)
Ber.: C 70,56
Gef.: C 70,36
H 8,Ol
H 7.97
N 4,84
N 4,78
In einem anderen Ansatz im Glasautoklaven ohne Riihren mit LiJ (wasserhaltig!) an
Stelle von LiBr wurde nach 24 SM. bei 130" neben 14% IIIg noch 9% d. Th. IXg isoliert.
Das Analysenmuster IXg d
e durch Schuthln mit verdiinnter Natronlauge von IIIg
n60 1,529.
befreit. Fast farblosea 01, Sdp.o,oos103-104',
C,,H,oNO
(217,3)
Ber.: C 77,38
Gef.: C 76,71
H 8,81
H 9,01
N 6,45
N 6,58
l-(~-Cyan~thyl)-3-butyl-3-iithoxycarbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIh)
80 ml IIe und 50 ml Toluol wurden am Wasserabscheider azeotrop entwiissert. Nach
Zusatz von 0,l g (13d o l ) LiH und 0,5 LiJ wurde erneut zum Sieden erhitzt, unter
Sieden im Verlaufe von 5 Std.eine Lasung von 10 ml(97 mMol) I d in 100 ml wasserfhiem
Toluol zugetropft und weitere 19 Std. im Sieden gehalten. Die erkaltete Mischung wurde
mit Waaaer neutral gewaschen (Id ist wasserl6slich). Toluol und uberschiissiges IIe wurden
nrtcheinander abdestilliert. Der Ruckstand wurde der Freiwegdestillation bei 85-100" und
0.01 Tom unterworfen. Daa Deatillat lieferte bei normaler Deatillation im Feinvak. 10%
d.Th. Fast farblosea 01, Sdp., oo6 146',%0 1,473. IR (Film): 2240 (Nitril), 1732 (Ester)
und 1690/cm (Pyrrolidon).
Cl*HH,,N,O, (26693)
Ber.: C 63,13
H 8,33
N 10,52
H 8,60
N 10,21
Gef.: C 63,28
.
302.
Bd.
lSsRl4
Aminoiithylierung mit dziridinen
261
~ t h y l - ( ~ - o - t o l y l e m i n o i i t h y l ) - m e l o n s ~ u r e d i ~ t h y l e(IV),
s t e r I-o-Tolyl-3iithyl-3-iithoxyc~rbonyl-pyrrolidon-(2)
(IIIi) und 4-0xo-5-o-tolyl-6-szade c an - 3,8,8 - t r i c ar b o n s ii ur e - t r i iit h y 1e s t e r (V)
Die Umsetzung wurde unter Stickstoff durchgefiihrt. Eme azeotrop entwiisserte
Mischung von 80 ml IIe, 200 ml Xylol und 2,O g LiJ wurde nach Zugabe von 0,21 g
(26 mMol) LiH 2,6 SM. am Waaserabscheider im Sieden gehalten, wobei wahrend der
ersten SM. eine IAung von 12,3 g (92 mMol) Ii in 50 ml waaeerfkeiem Xylol zugetropft
wurde (fettfreier Dosiertrichter).
Aufaxbeitung: Waschen mit verd. SaWure, Neutralwaechen mit Wasaer, Abdestillieren
von Xylol bei 11 Torr und von IIe bei 6 Tom D e r Ruckstend (10,6 g) zeigte do (Ather/
Petroliither 3 :4) 3 Hmptflecken. Er wurde siiulenchromatographisch uber 70 g Kie8elgel
mit Ather/Petrolither 3 :4 vorgetrennt. Die erste nicht leere Fraktion (Fraktion 1,100 ml)
hinterlieI3 beim Eindnnsten 0,9 g Ruckstend, am dem sich 0,12 g Kristalle vom Schmp.
116-178' abschieden. Nach dem IR-Spektrum kann es sich dabei nur um dimems oder
polymeres Ii handeln (DC: Rf 0,94).Der Rest der Fraktion 1 wurde mit der F'raktion 2
(160 ml, 5,l g Ruckstand) vereinigt. Die Fraktion 3 (300ml) hinterlieI3 beim Emdunsten
2,8 g V und IIIi.
Die Fraktion 2 wurde erneut uber eine S i d e von 60 g Kieselgel chromatmgraphiert. Mit
Ather/Petrolither 1:9 wurde eine Fraktion 2a erhalten, deren Ruckstand (0,s g) zum
groDen Teil am den oben erwihnten Krietallen vom Schmp. 175-178' bestand. Ather/
Petrolither 3 :7 ergab amchliehnd eine Fraktion 2b (2,3 g RKckahd), eine Zwiechenfraktion 2c (verworfen) und eine Fraktion 2d. Ather/Petrol&ther1: 1lieferta echlieSlich
die Fraktion 2e, die ale Haupteubstenz V enthielt, und einen Nachlauf, der V und mi
enthielt.
Fraktion 2b ergeb bei erneuter Chromatographie mit Ather/Petroliither 1:9 an 100 g
Kieselgel neben Vor- und Zwiechedraktionen zuerst 0,35 g einm chlorhdtigen
(DC: Rf 0,71), das nach dem IR-Spektrum als N-(/?-Chloriithyl)-o-toIuidin,
dem Reaktionaprodukt am Ii und HCI, anzusehen ist. Die zweite Hauptfraktion hinterlieI3 beim Eindunsten 1,4 g (6% d. Th.) IV. 2,4 g des ala N-(b-Chloriithyl)-o-tolSdm
angesehenen 01s
lieD sich ferner nach eintigigem Stehen aus dem salzsauren Waechwasser der Reaktionsmischung isolieren.
Die Fraktionen 2d und 2e (zusammen 2,2 g) wurden uber 60 g Kieselgel rnit Eseigesterl
Petrolither 1:4 chromatographiert. Die mittlere Fraktion hinterlieI3 beim Eindampfen
1,3 g (3% d. Th.) V.
Fraktion 3 wurde mit Essigester/Petrokther 3 :7 uber 100 g Kieselgel chromatographiert
wobei V vor IIIi eluiert wurde, jedoch ohne scharfeTrennung. Rein erhalten wurden nur
weitere 1,2 g (2,8y0d. Th.) V und am dem letzten Eluat nach Deatillation im Feinvak.
0,27 g (1yod. Th.) IIIi.
DC: Ather/Petrokther 1: 3: IV :Rf 0,42.V und IIIi: Rf O,O(M,06. Essigester/Petrolather 1 :4: IV:Rf 0,66. V: Rf 0,36. IIIi: Rf 0,26.
.Lo
IV:Farblows, an der Luft sich blaufiirbendes 01,
1,607. IR (Film):3440 (N-H) und
1730/cm mit angedeuteter Schdter bei 1740/cm (Malonestercarbonyl).
C18H8,N04 (321,4)
Ber.: C 67,26 H 8,47 N 4,36
Gef.: C 67,16 H 8,38 N 4,19 (Titr. mit HCIO,)
IIIi: Fmbloses 61, Sdp.,,,,
C1,Ha1NO, (275,3)
140'. IR (Film):1740 (Ester) und 1700/cm (Pgrrolidon).
Ber.: C 69,79
H 7,69
N 5,09
Gef.: C 69,33
H 7,74
N 5,64
V: Fast farbloses 01, n&O 1,490. I R (Film): 1735 (Ester)und 1670/cm (Amid).
C,,H,,NO,
(463,6\
Ber.: C 64,77
H 8,05
N 3,02
Gef.: C 64,36
H 8,13
N 3,02
-
- -
-
1,6 - D i o x o 2 - @ - p he n iit h y 1 2 a z a - 7 o x a s p ir o [4,4] no n a n (VII)
Erne Michung von 50 ml Butyrolacton-a-carbonsiiureiithylester (VI), 200 ml Benzol
und 1,7g LiJ wurde azeotrop entwiissert und nach Zugabe von 0,15g (19mMol) LiR
21 Std. am Wasserabscheider im Sieden g e d t e n , wobei wahrend der ersten 6 Std. eine
LGsung von 10 ml (64 mMol) I c in 50 ml Benzol zugetropft wurde. Nach Waschen mit
verd. Salzsliure und Wasser, Abdestillieren von Benzol und nicht umgesetztem VI im
Grobvak. wurde durch zweimalige Destillation im Feinvak. ein farbloses 01 erhalten, daa
nach einigen Std. kriitallisierte. Das Kriitallisat wurde liingere Zeit mit Ather digeriert.
Nach Abkiihlen mit Kohlendioxid/Methanol wurde der Ather iiber eine Fritte abgeaaugt.
Fasblose Kristalle, Sdp.o,or165-170", Schmp. (Spcntankristallkat nach Behandlung rnit
Ather) 73-74", Schmp. (nach Umkriitalliiieren aus Methanol bzw. nach Sublimation im
Feinvak.) 56-57', dann Rekristallisation und erneutes Schmelzen bei 73'. Ausbeute 6%
d. Th.
C,,H,,NO, (259,3)
Ber.: C 69,48
H 6,61
N 5,40
Gef.: C 69,41
H 6,66
N 5,63
1-Butyl-3-carboxy-pyrrolidon( 2 ) (VIIIb)
0,77 g unreines, nur einmal destilliertes I I I b wurden mit 5 ml 2 n NaOH und 1 ml
Methanol 2 Std. geschutblt. Am niichsten Tag wurde die Losung 2 Std. bei 20-30" rnit
der Wmsemtrahlpumpeevakuiert, dann mit Ather gewaachen und rnit Salzsiiureangesiiuert.
D8 eine Fiillung ausblieb, wurde die Lijsung im Grobvak. zur Trockne eingedampft. Aus
dem Ruckstand wulpde die zuniichst noch fliissige Siiure VIIIb rnit trooknem Aceton
extrahiert. Nach Verjagen des Acetons kristallkierte der Ruckstand im Vakuumexsikkator.
Daa Kristallisat wurde mit Bern01 ausgekocht, wobei farhlose Kristalle vom Schmp.
142-144" zuriickblieben. Ausbeute 24% d. Th.
C$i,NOs (18592)
Ber.: C 58,36
H 8,16
N 7,56
Gef.: C 58,16
H 8,33
N 7,18
1 -p- P hen&t h y 1- 3 - a t h y 1- 3 -car bo x y - p yrro lidon - ( 2 ) (VIIIe)
a) 0,62 g IIIe -den
rnit 15 ml n NaOH 6 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Ansiiuern
wurde VIIIe mit Chloroform extrahiert und DUB Ather umkristallisiert. Farblose Kristalle,
Schmp. 108-110'. Ausbeute 69% d. Th.
Cl,H1,NO,
(261,3)
Ber.: C 68,94
H 7,33
N 5,36
Gef.: C 69,OO
7,25
N 544
b) 1,50 g IIIe wurden rnit 10 ml48proz. Bromwasserstoffihre 4 Std. zum Sieden erhitzt.
Die Msung wurde i. Vak. zur Trockne eingedampft und der Ruckstand durch Digerieren
rnit wenig Wasser zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle wurden in wenig heiBem
Aceton geliiet. Bei Zusatz von Wasser zur erkalteten Losung schieden sich farblose Kristalle
vom Schmp. 11&120° ab. Beim Mischschmp. mit der unter a) beachriebenen Substanz
nach der Methode der sich beriihrenden beiden Kristallhaufen begann die unter a) heschriebene Substanz bei 109"zu schmelzen,die zweite Substanz schmolzdann bei 113-1 15".
Die IR-Spektren (KBr) der beiden Substanzen waren identisch. Ausbeute 65% d. Th.
H 7,33
N 5.36
Ber.: C 68,94
Gef.: C 69,32
H 7,41
N 5,20
302. Bd.
1M!4
Arninoiith~ylierungmit Aziridanen
263
c) 1,03 g I I I e d e n rnit 20 ml 5 n HCl 10 Std. zum Sieden erhitzt. Die erhaltene
Lijsung im Grobvak. eingedampft. Der chloroformloslicheAnteil des Riickstandes wurde
aus Benzol/Cyclohexan 1 :1 umkrietallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 107-110". IR
(KBr) identisch rnit den unter a) und b) erhaltenen Substanzen. Ausbeute 41 yod. Th.
l-/?-Pheniithyl-3-phenyl-3-carboxy-pyrrolidon-(2)
(VIIIf)
0,50 g IIIf d e n rnit 5 mi 2 n NaOH bis zur kalten Losung (6 Std.)geachutblt. Die
Losung d
e mit 5 m l Wasser verdiinnt, rnit Ather gewaachen und rnit SWiure angesiiuert. Die Kristalliaation der entstehenden Fiillung wurde durch Reiben beschleunigt.
Die Kristalle d e n aus Benzol/Petrolather umkristallisiert. Farblose Krishlle, Schmp.
100-102" unter Gaaentwicklung. Ausbeute 45% d. Th.
C*eH,e~O,(30994)
Ber.: C 73,76
H 6 19
N 4,53
Gef.: C 74,24
H 6,56
N 4.59
l-~-Pheniithyl-3-iithyl-pyrrolidon-(2)
(IXe)
0,71 g VIIIe d e n auf 160-180" erhitzt und anschliehnd bei 0,01Tom und 90"
sublimiert. Farblose Kristalle, Schmp. 2%-30". Ausbeute 77 % d. Th.
C14HisNO (2173)
Ber.: C 77,38
H 8,81
N 6,45
Gef.: C 77,06
H 8,75
N 6.52
l-fi-Pheniithyl-3-phenyl-pyrrolidon-(2)
(IXf)
2,15g IIIf m d e n mit 10 m15 n KOH 2 SM. zum Sieden erhitzt. Das auf der Lauge
1wurde mit Hilfe von Ather abgenommen und zweimal im Feinvak. destilschwimmende 0
liert. Farbloses 01, Sdp.,,,, 173-175". Ausbeute 44% d. Th.
C,,H,NO
(265,3)
Ber.: C 81,47
€
7,22
I
N 5,28
Gef.: C 81,53
H 7,26
N 5,24
l-/?-Pheniithyl-2-oxo-pyrrolidin-3-(N-~-phen~thyl-carbons~ureamid)
(Xa)
1,35g IIIc2) d e n mit 2,O g 8-Pheniithylamin 2 SM. auf 100" erhitzt. Nach Erkalten
wurde das iiberschiissige Amin mit vie1 Wasser ausgewaachen und der Riickstand aus
wiihigem khan01 umkriitallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 116-117,5". Ausbeute
19% d. Th.
C,,H2,N,0, (336,4)
Ber.: C 74,97
H 7,19
N 8,33
Gef.: C 74,68
H 7,23
N 8,lO
1-/?-Pheniithyl-3-phenyl-2-oxo-pyrrolidin-3-(N-~-dimethylaminoiithylcarbonsiiureamid) (Xd)
a) 3,83 g I I I f und 5 ml N,N-Dimethyl-iithylendiamin
wurden 68 Std. unter RiickfluD
e in
erhitzt. ffberschiissiges Amin wurde im Grobvak. abdestilliert. Der Riickstand d
Benzol aufgenommen und aus der benzolischen Liisung das Hydrochlorid mit HCl fraktioniert ausgefillt, wobei die erste, schmierige Fiilldg vmworfen wurde. Das Hydrochlorid
von Xd m d e mit Chloroform iiber Kieaelgel chromatographiert.
Xd-Hydrochlorid: Farbloae Kristalle, Schmp. 169-171". Ausbeute 49% d. Th.
C23H&m3O.q (4168)
Ber.: C 6640
H 7,27
N 10,lO
Gef.: C 60,M
H 7,15 N 10,08
Die Benzolmutterlauge enthielt laut IR-Spektrum I X f.
'b) 3,fM g IIIf wurden mit 1,2 ml N,N-Dimethyl-lthylendiaminund 15 ml Athanol
65 Std. zum Sieden erhitzt. Die Usung wurde im Grobvak. eingedampft. Durch Ausschiit-
teln der iitherischenL6aung des Ruckstandes rnit verd. Selzsiiure wurde das basische Amid
abgetrennt, mit Hilfe von Soda in Freiheit gesetzt und aus benzolischer Liisung wie unter a)
Loth und Eichner
264
Archiv der
Pharmazle
daa Hydrochlorid gefiLut. Schmp. und IR-Spektrum (KBr) wie unter a). Ausbeute an
Xd-HydrOcblO~d10% d. Th.
a-Phenyl-y-n-butylamino-butterssure
8,0 g LXg wurden mit 20 m15 n HCl 15 Std. zum Sieden erhitzt. Die Salzsiiure wurde
i. Vak. verjagt. Der i. Vak. getrocknete Ruckstand wurde a m Benzol/PetroUther 1:1
umkristdkiert, wobei in der Mutterlauge 6,5 g I X gelost blieben. Die erhaltanen Kristalle
wurden zweimal aus Chloroform umkristallisiert.
Hydrochlorid: Farblose Kristelle, Schmp. 132-137". Ausbeute 10% d. Th.
H 8,16
N 5,15
C,,H,,ClNO, (271,s)
Ber.: C 61,87
Gef.: C 61,97
H 8,06
N 4,81
Anschrlft: Doz. Dr. H. Stamm. 365 %rburg/Lahn, Msrbacher Weg 6.
[Ph 6251
H. L o t h und K. E i c h n e r
Uber die Oxydation einiger H ydroxypyridine, insbesondere
des 2,5-Dihydroxypyridins*)**)
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Freien IJniversitiit Berlin
(Eingegangen am 31. Juli 1968)
Die drei Monohydroxypyridine werden von Peroxydase und Waseemtoffperoxid nicht
oxydiert. Von den sechs isomeren Dihydroxypyridinenwurde nur daa 4-Hydroxy-pyridon(2) nioht angegriffen, wshrend das 5- und das 6-Hydroxypyridon-(2)besondem leicht
oxydierbar sind, wobei intermediiir intensiv gefiirbte Verbindungen entstehen. Zwei
Zwisohenprodukte der Oxydation des 5-Hydroxypyridons-(2)wurden isoliert und ah
2,2',S,S'-Tetrahydroxy-dipyridyl-(6,6') und 2,2',6,5'-Tetrahydroxy-3,3'-diaza-diphenochinon-(4,4') oder seine tautomeren Formen identifiziert.
Oxidation of Hydmsy Pyridinea, specially 2,5-Dhydroxyp~~idine
The three monohydroxypyridines are not oxidized by peroxidam and hydrogen peroxide.
Further, the six isomeric dihydroxypyridiuea were investigated: 4-hydroxy-pyridone-(2)
is not attacked by peroxidese; on the other hand 5-hydroxy-pyridone-(2)and 6-hydroxypyridone-(2)are very easilyoxidized forming intensively coloured intermediary compounds.
From the oxidation of 5-hydroxy-pyridone-(2),two intermediates were isolated and identified aa 2,2',5,5'-tetrahydroxy-dipyridyl-(6,6') and 2,2',5,5'-tetrahydroxy-3,3'-diaza-diphenoquinone-(4,4') or its tautomeric forms.
Phenole gehoren zu den Verbindungen, die im allgemoinen von Yeroxydase und
Wasseratoffperoxid leicht oxydiert werdenl). Es erschien interasant, das Verhalten
*) Herrn Prof. Dr.Qerhard &chnck, unserem verehrten akademischen Lehrer, zum 85. GeburtE-
tag gewidmet.
**) Diese Arbeit ist der Dissertation K. Eichner, Freie Univeraitiit Berlin 1988, entnommen.
l) B. C. &aunders, A. CJ. Holme.a-fKedle und B. P.Stark, Peroxidase, Butterworths, London 1964.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
654 Кб
Теги
19693020404, ardp
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа