close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

uploaded 0A30008041

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
МЕЩЕРЯКОВА НАДЕЖДА АНДРЕЕВНА
ПОЗИТРОННАЯ ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ, СОВМЕЩЕННАЯ С
КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИЕЙ, В ДИАГНОСТИКЕ И ОЦЕНКЕ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО
14.01.12 онкология
14.01.13 лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва — 2017
2
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении
«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н.
Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор –
академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Давыдов Михаил Иванович).
Научные руководители:
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук, член-корр. РАН
Долгушин Михаил Борисович
Давыдов Михаил Михайлович
Официальные оппоненты:
Араблинский Андрей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом лучевой диагностики Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы».
Бяхов Михаил Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по онкологии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр имени
А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы», заместитель
главного внештатного специалиста по онкологии Департамента здравоохранения
города Москвы.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится « »
2018 года в ___ часов на заседании диссертационного
совета Д 001.017.01 на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24 и на сайте www.ronc.ru.
Автореферат разослан «……» ……………… 2017 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Шишкин Юрий Владимирович
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования
Рак легкого является наиболее распространенным онкологическим заболеванием, и, несмотря на большие достижения в профилактике и лечении, на протяжении многих лет остается ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, доля рака легкого составляет до 19,3% в структуре смертности от онкологических заболеваний. За последние 10 лет в России отмечается тенденция к увеличению заболеваемости раком легкого; опухоли трахеи, бронхов и легкого занимают ведущее место в общей структуре смертности населения России от злокачественных новообразований – до 17,3% (М.И. Давыдов, 2014; А.Д. Каприн, 2017).
На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится 85% гистологических форм (D. Morgensztern et al., 2008; F. Chao, 2012).
Стандартным методом диагностики НМРЛ является компьютерная томография, однако возможности метода ограничены в выявлении отдаленных метастазов. Кроме того, метод КТ не позволяет оценить эффективность лечения на
ранних этапах и своевременно скорректировать тактику. Гибридный метод исследования – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной
томографией (ПЭТ/КТ), – сочетает метаболические и морфологические данные,
позволяющие точно локализовать распространенность процесса. ПЭТ/КТ используется для подтверждения стадии, выявления метаболически активных экстраторакальных лимфоузлов, включая таковые нормального размера (<10 мм), а также
других проявлений метастатического процесса. ПЭТ/КТ с
18
F-ФДГ превосходит
другие неинвазивные диагностические методы в выявлении метастатических медиастинальных лимфоузлов, а также отдаленных метастазов в костях, надпочечниках, печени и мягких тканях (I. Sahiner, 2014; NCCN, 2017).
У 85% пациентов заболевание характеризуется длительным бессимптомным
течением и поздней клинической манифестацией (P.J. Mazzone, H.K. Choi, 2012).
Не менее чем 60% заболевших раком легкого на момент постановки диагноза
имеют IIIВ – IV стадии. Этой группе больных не показано хирургическое лече-
4
ние. При проведении лекарственной терапии особенно важна ранняя оценка ее
эффективности, позволяющая своевременно сменить лечение в случае отсутствия
чувствительности опухоли и улучшить прогноз. Стандартом оценки ответа солидных опухолей на терапию являются критерии RECIST (Response evaluation criteria in solid tumors) 1.1 (T. Tirkes, 2013). Данные критерии ориентированы на анатомические параметры опухолевых очагов, а именно на их размеры. Так как значительная часть новых противоопухолевых препаратов обладает преимущественно цитостатическим действием, положительный ответ опухолевой ткани на терапию может быть ассоциирован со снижением метаболизма без существенных изменений размеров опухоли. Таким образом, метаболические изменения как индикатор опухолевого ответа позволяют более точно прогнозировать результат лечения, нежели морфологические критерии, что и легло в основу создания критериев
PERCIST (Positron Emission tomograpy Response Criteria in Solid Tumors) 1.0 (R.L.
Wahl, 2009).
Степень разработанности темы исследования
Исследований, посвященных изучению возможностей ПЭТ/КТ для оценки
эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого, в России до настоящего
времени не проводилось. Настоящее исследование проводится впервые.
Цель исследования:
Повышение качества стадирования и оптимизация оценки эффективности
лечения больных местно-распространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого за счет внедрения рациональной комплексной методики с использованием критериев RECIST 1.1 и PERCIST 1.0.
Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи:
1)
Оценить диагностическую значимость метода ПЭТ/КТ с
18
F-ФДГ в
стадировании немелкоклеточного рака легкого;
2)
Определить возможности оценки динамики опухолевого процесса с
применением комплексной методики в соответствии с критериями RECIST 1.1 и
PERCIST 1.0;
5
3)
Определить возможности метода ПЭТ/КТ с
18
F-ФДГ в ранней оценке
эффективности лечения и прогнозировании результатов терапии немелкоклеточного рака легкого;
4)
Определить возможности метода ПЭТ/КТ с
18
F-ФДГ в оценке эффек-
тивности лекарственного и лучевого лечения немелкоклеточного рака легкого.
Методы и методология
В настоящем проспективном исследовании изучены возможности стандартных методов диагностики и ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в оценке распространенности немелкоклеточного рака легкого, а также проведен сравнительный анализ критериев
RECIST 1.1 и PERCIST 1.0 в оценке эффективности лечения.
Научная новизна
Впервые в России на большой группе пациентов проведено проспективное
исследование по изучению возможностей метода ПЭТ/КТ в улучшении качества
стадирования и оценке эффективности лечения местно-распространенного и диссеминированного немелкоклеточного рака легкого.
Практическая значимость
Внедрение в клиническую практику рациональной комплексной методики
повышения качества стадирования и оценки эффективности лечения больных
местно-распространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого по критериям RECIST 1.1 и PERCIST 1.0 позволит на ранних этапах изменить тактику лечения и улучшить прогноз заболевания.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработан алгоритм и дизайн исследования. Автором выполнен проспективный анализ данных
189 КТ органов грудной клетки, а также проанализированы и описаны данные 207
ПЭТ/КТ-исследований всего тела. Автором разработана и внедрена комплексная
методика для оценки эффективности лечения по критериям RECIST 1.1 и
PERCIST 1.0. Автором проведена аналитическая и статистическая обработка по-
6
лученных результатов с научным обоснованием и обобщением их в публикациях
и докладах.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности
14.01.12 – онкология, а именно пунктам 5, 6, и 14.01.13 – лучевая диагностика,
лучевая терапия, а именно пунктам 1, 3.
Положения, выносимые на защиту
1.
ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ позволяет повысить качество стадирования диссе-
минированных форм немелкоклеточного рака легкого.
2.
Разработанная методика оценки эффективности лечения немелкокле-
точного рака легкого с использованием критериев позитронной эмиссионной томографии (PERCIST 1.0) позволяет более точно оценивать ранний эффект терапии и прогнозировать результаты, с возможной коррекцией лечения.
3.
Критерии PERCIST 1.0 являются более чувствительными в выявлении
прогрессирования заболевания и полного ответа на терапию, что позволяет более
точно оценить окончательный результат как лекарственного, так и химиолучевого
лечения.
Степень достоверности и апробация диссертации
Представленный объем материала и его качество являются достаточными
для решения поставленных задач, обеспечивая достоверность результатов исследования и сформулированных выводов.
Апробация диссертации состоялась 6 июня 2017 года на совместной научной конференции отделения позитронной эмиссионной томографии, отделения
рентгенодиагностического, отделения радиоизотопной диагностики, отделения
радиологического НИИ КиЭР, отделения торакального и отделения хирургического № 13 (клинических биотехнологий) торако-абдоминального отдела, отделения химиотерапии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи в научнопрактических медицинских журналах, рекомендованных перечнем ВАК РФ, а
также тезисы к научно-практическим конференциям. Основные положения дис-
7
сертации представлены в виде устных докладов на международных и всероссийских научно-практических конференциях: 1) Конгресс Российской Ассоциации
Радиологов (г. Москва, РФ, 2015 г.); 2) III Международная ПЭТ-конференция:
«ПЭТ в онкологии. Молекулярная диагностика заболеваний органов грудной
клетки» (г. Москва, РФ, 2016 г.); 3) Международная междисциплинарная конференция «Рак легкого» RUSSCO (г. Москва, РФ, 2016 г., 2017 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена по традиционному плану на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 7 отечественных и 160 зарубежных
источников. Диссертация иллюстрирована 30 рисунками, 23 таблицами и содержит 4 приложения.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Характеристика больных. Настоящее проспективное исследование включает результаты обследования, диагностики, а также оценки эффективности лечения 63 пациентов с первичным немелкоклеточным раком легкого, наблюдавшихся в ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» Минздрава России с декабря 2014 года по
март 2017 года. Общий период наблюдения составил 2 года 3 месяца. Критериями
включения в группу исследования были: наличие гистологически подтвержденного немелкоклеточного рака легкого преимущественно у пациентов до лечения, за
исключением одного пациента, у которого было зарегистрировано прогрессирование через 2 года после хирургического вмешательства. В исследование не были
включены пациенты с метастатическим поражением головного мозга по данным
МРТ ввиду низкой чувствительности ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в отношении метастазов
в головном мозге. Все пациенты были разделены на 2 основные группы в зависимости от распространенности заболевания и выбора тактики лечения. Стадирование опухолевого процесса осуществлялось по 7 версии классификации TNM.
Первую группу (пациентов с метастатическим НМРЛ и пациентов с местнораспространенным процессом, которым невозможно провести ХЛТ) составили 33
8
(52,4%) больных: пациенты с распространенностью T1a-4Nx-3M0-1b и один пациент, у которого через два года после радикального хирургического лечения было выявлено прогрессирование. Пациентам первой группы проводилось лекарственное лечение – четыре курса химиотерапии (ХТ) в двух режимах: паклитаксел (175 мг/м2) и карбоплатин (AUC 5) (30 пациентов); гемзар (1250 мг/м2) и
цисплатин (AUC 5) (3 пациента). Вторую группу (пациентов с местнораспространенным процессом) составили 30 (47,6%) больных немелкоклеточным
раком легкого с распространенностью T1b-4N0-3M0. На первом этапе лечения
больные подвергались химиотерапии в режиме паклитаксел (175 мг/м2) и карбоплатин (AUC 5) (два курса), на втором этапе - дистанционной лучевой терапии
(ДЛТ) с последующим консолидирующим курсом химиотерапии (в том же режиме). Средний возраст пациентов составил 60,8 лет (от 29 до 77 лет). Мужчины
преобладали и составили 92%, женщины – 8%. Больные НМРЛ не имели статистически значимых различий по наличию сопутствующей патологии. Общая характеристика больных, вошедших в исследование, представлена в Таблице 1.
Таблица 1 – Общая характеристика вошедших в исследование больных
(n=63)
Признак
Пол
Абсолютное
Относительное
количество (n)
количество (%)
Женский
5
8%
Мужской
58
92%
Средний возраст
60,8 лет (варьировал от 29 до 77 лет)
Гистологическая Аденокарцинома
27
43%
форма
36
57%
IIВ, III
47
75%
IV
16
25%
4 курса ХТ
33
52%
3 курса ХТ+ДЛТ
30
48%
Плоскоклеточный
рак
Стадия
Лечение
9
Методы обследования больных НМРЛ. На первом этапе всем пациентам
(100%) проводилось обследование по установленному в клинике алгоритму,
включающему в себя рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях,
компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости,
шеи, периферических лимфатических узлов, сцинтиграфию костей, МРТ головного мозга, клинико-лабораторные исследования.
На втором этапе всем пациентам (100%) проводилась ПЭТ/КТ c
18
F-ФДГ
всего тела в стандартном объеме - от основания черепа до середины бедра (62 исследования - 98,4%). У одного пациента (1,6%) исследование было выполнено в
расширенном объеме – от основания черепа до стоп, так как по данным сцинтиграфии было выявлено поражение костей голени. При ПЭТ/КТ-исследовании
оценивались как первичная распространенность опухоли, так и состояние регионарных лимфатических узлов и наличие отдаленных метастазов.
ПЭТ/КТ-исследования проводились на аппарате Siemens Biograph mСT
(Siemens, Германия). Исследования выполнялись натощак (не менее 6 часов голодания), уровень глюкозы в плазме крови на момент введения РФП составлял не
более 7 ммоль/л. Для ускорения выведения РФП по мочевыводящим путям и
снижения фоновой радиоактивности ПЭТ/КТ выполнялась с водной нагрузкой (не
менее 0,5 литра воды).
В качестве РФП у всех больных (100%) использовали 18F-ФДГ. Радиоактивной меткой для синтеза РФП являлся
18
F, который производили на циклотроне
Cyclone 18/9 (IBA RadioPharma Solutions, Бельгия). Синтез РФП осуществлялся на
автоматизированных модулях синтеза SynthERA (IBA RadioPharma Solutions,
Бельгия). Доза вводилась в зависимости от веса пациента – 5 МБк на 1 кг массы
тела. Препарат вводился внутривенно в кубитальную вену с помощью автоматического инъектора Intego 2010 (MEDRAD Inc., США). Сканирование проводилось
через 60 минут. Продолжительность каждого ПЭТ-исследования с
18
F-ФДГ со-
ставляла 3 минуты на одну «кровать», всего в среднем – 24-30 минут.
Дополнительно 3 (10%) пациентам из второй группы (n=30) были проведены ПЭТ/КТ-исследования с 18F-фтортимидином до начала и непосредственно по-
10
сле (в течение 7 дней) окончания химиолучевой терапии (всего 6 исследований).
Доза вводилась в зависимости от веса пациента – 3 МБк на 1 кг массы тела. Сканирование проводилось через 40 минут после введения РФП. Продолжительность
каждого ПЭТ-исследования составляла 3 минуты на одну «кровать». Исследование выполнялось от основания черепа до уровня L1-L2. Основной задачей данных
исследований было изучение возможности ранней оценки результатов лучевой
терапии (непосредственно после ее окончания).
КТ-часть исследования ПЭТ/КТ проводилась в спиральном режиме, без
контрастного усиления. Напряжение на рентгеновской трубке составляло 120 кВ,
сила тока – 100-300 мА*с (соответственно режиму Care Dose), коллимация – 0,6
мм, толщина среза – 1,2 мм.
Все измерения проводились на рабочей станции SyngoVia версии
03.00.0000.0014 с использованием пакета программного обеспечения Siemens
ECAT 7.2.1.
На третьем этапе всем пациентам (100%) проводилась пункционная или
трансбронхиальная биопсия первичной опухоли для морфологической верификации. Также 6 (9,5%) пациентам дополнительно была проведена трансбронхиальная тонкоигольная биопсия лимфатических узлов под контролем эндобронхиальной ультрасонографии.
На основании результатов обследования планировалась оптимальная тактика лечения пациентов с учетом распространенности опухолевого процесса и общего состояния больного, а также наличия у него сопутствующей патологии.
Для оценки эффективности проводимого лечения всем пациентам в одинаковые сроки выполняли ПЭТ/КТ-исследования с
18
F-ФДГ (оценка проводилась
отдельно по данным КТ и ПЭТ): через две недели после первого курса химиотерапии (63 исследования) и через две недели после завершения 4 курсов химиотерапии (33 исследования – в первой группе пациентов) или через два месяца после
окончания химиолучевого лечения (30 исследований – во второй группе). Дизайн
исследования представлен на Рисунке 1.
12 (19%) пациентам из 63 дополнительно были проведены исследования че-
11
рез 4-15 месяцев после завершения лечения для оценки отдаленных результатов.
Всего в рамках настоящего исследования выполнено и проанализировано
207 ПЭТ/КТ-исследований. Ниже представлен дизайн исследования.
Рисунок 1 – Дизайн исследования
Таргетные очаги были выбраны в соответствии со стандартами используемых для оценки эффективности лечения критериев. Количественная оценка эффективности лечения проводилась на основании критериев RECIST 1.1 и
PERCIST 1.0 (Таблицы 2 и 3). Для оценки ответа на лечение по критериям
RECIST 1.1 измерялись наибольшие поперечные размеры таргетных очагов
(наименьшие – при оценке лимфатических узлов в качестве таргетных очагов) в
аксиальной проекции. Для оценки ответа на лечение по критериям PERCIST 1.0
использовалось наибольшее («пиковое») значение нормализованного на мышечную массу тела стандартизованного показателя поглощения SUV (standardized uptake value) – SUL (lean body mass-normalized SUV) peak. Расчет данного показателя осуществлялся автоматически по запрограммированным в рамках рабочей
станции формулам. При каждом исследовании был выбран один наиболее «активный» таргетный очаг. Измерения SUL проводились в области интереса (ROI)
диаметром 12 мм, которые затем сравнивались с референсным значением уровня
поглощения препарата в печени. Если в печени были выявлены метастазы, то референсным значением был уровень поглощения РФП в нисходящем отделе аорты.
12
Таблица 2 – Количественный анализ таргетных очагов по критериям RECIST 1.1
Ответ на терапию
Критерии ответа
Полный ответ
Исчезновение всех таргетных очагов и
(CR – Complete Response)
уменьшение лимфатических узлов менее 10 мм в наименьшем измерении
Частичный ответ
Уменьшение на 30% и более суммы
(PR – Partial Response)
диаметров таргетных очагов по сравнению с исходной
Прогрессирование заболевания
Увеличение на 20% и более суммы диа-
(PD – Progressive Disease)
метров таргетных очагов (в сравнении с
наименьшей) с абсолютным увеличением на 5 мм и более; появление новых
очагов
Стабилизация заболевания
Ничего из перечисленного
(SD – Stable Disease)
Таблица 3 - Количественный анализ таргетных очагов по критериям PERCIST 1.0
Ответ на терапию
Критерии ответа
Полный метаболический ответ
Исчезновение всех метаболически ак-
(CMR – Complete Metabolic Response) тивных образований
Частичный метаболический ответ
Уменьшение на 30% (0,8 единиц) и бо-
(PMR – Partial Metabolic Response)
лее пикового значения SUL между
наиболее активным очагом до и после
лечения
Метаболическое прогрессирование
Увеличение на 30% (0,8 единиц) и бо-
заболевания (PMD – Progressive
лее пикового значения SUL или появ-
Metabolic Disease)
ление новых очагов
Метаболическая стабилизация забо-
Ничего из перечисленного
левания (SMD – Stable Metabolic
Disease)
13
Статистическая обработка полученных данных. Чувствительность, специфичность, точность, положительная прогностическая ценность и отрицательная
прогностическая ценность были оценены по стандартным формулам.
Расчеты таких параметров, как коэффициент корреляции Пирсона (r) и статистическая достоверность (р), проводились автоматически в программе SPSS
20.0 при введении необходимых данных.
Результаты исследования
Диагностические возможности метода ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в оценке распространенности немелкоклеточного рака легкого. У 12 (19%) пациентов из
63 по данным ПЭТ/КТ-исследования были дополнительно к КТ выявлены новые
метастазы. У одного (1,6%) пациента выявлен метастаз в контралатеральном легком (по данным КТ расценивался как поствоспалительный очаг), в результате
стадия изменена с M0 на M1a. У трех (4,8%) пациентов выявлены метастазы в
надпочечниках, у двух из них (3,2%) также дополнительно выявлены метастазы в
костях, у одного (1,6%) – метастаз в лимфатическом узле аорто-кавального промежутка; стадия заболевания была изменена с M0 на M1b, с III на IV. У двух
(3,2%) пациентов дополнительно выявлены метастазы в надключичных лимфоузлах, у одного (1,6%) пациента – метастазы в подключичных лимфоузлах, соответственно N2 категория была изменена на N3. У четырех (6,3%) пациентов дополнительно выявлены метастазы в костях (у двух из них стадия в результате изменена на M1b (IV), у одного (1,6%) дополнительно подтверждены метастазы в печени, у одного (1,6%) – подтверждены метастазы в костях и выявлены другие очаги). У одного пациента (1,6%) выявлен метастаз в чревном лимфоузле, что также
привело к рестадированию до IV стадии. Сравнительные данные о результатах
исследований КТ и ПЭТ/КТ представлены в Таблице 4.
Чувствительность, специфичность ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в выявлении метастазов в надпочечниках и экстраторакальных лимфатических узлах составили 100%,
КТ – 50% и 94,12%, соответственно. Общая диагностическая точность ПЭТ/КТ
составила 100%, КТ – 85,7%. Положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность ПЭТ/КТ составили 100%, КТ – 66,67% и
14
88,89%, соответственно. Сравнительные диагностические характеристики методов КТ и ПЭТ/КТ в выявлении метастазов в экстраторакальных лимфатических
узлах и надпочечниках представлены на Рисунке 2.
Таблица 4 – Сравнительные результаты исследований КТ и ПЭТ/КТ в первичной диагностике НМРЛ (n=63)
Результаты исследований
Локализация мтс
Контралатеральное легкое, n=1 (1,6%)
Надпочечник,
n=3 (4,8%)
Кости, n=2 (3,2%)
Надключичные лимфоузлы, n=2 (3,2%)
Подключичные лимфоузел, n=1 (1,6%)
Дополнительные метастазы в костях, n=4
(6,3%)
Печень, n=1 (1,6%)
КТ
Воспалительный очаг
M0
Аденома
M0
M0
N2
N2
+ (n=2) M1b
- (n=2) M0
ПЭТ/КТ
Метастаз
M1a
Метастаз
M1b
+
M1b
+
N3
+
N3
+
M1b
+
M1b
M0
M0
+
M1b
+
M1b
+
M1b
Чревный лимфоузел,
n=1 (1,6%)
Лимфоузел аортокавального промежутка,
n=1 (1,6%)
Следует отметить, что во всех наблюдениях в процессе химиотерапии зафиксирована положительная динамика по каждому из вышеуказанных очагов –
как в виде уменьшения размеров, так снижения/исчезновения метаболической активности, что подтверждает правильность диагностики по ПЭТ/КТ.
15
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Чувствительность
Специфичность
Точность
КТ
Положительная ПЦ Отрицательная ПЦ
ПЭТ
Рисунок 2 – Диагностические возможности методов КТ и ПЭТ/КТ в оценке
метастатического поражения экстраторакальных лимфатических узлов и надпочечников
В выявлении метастазов в костях ПЭТ/КТ также показала свои преимущества по сравнению с данными КТ: чувствительность, специфичность и диагностическая точность ПЭТ/КТ в выявлении метастазов в костях составили 100%, КТ –
14,29%, 100% и 90,4%, соответственно. Положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность ПЭТ/КТ составили 100%, КТ –
100% и 90,32%, соответственно. Сравнительные параметры методов ПЭТ/КТ и КТ
представлены на Рисунке 3.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Чувствительность Специфичность
Точность
КТ
Положительная Отрицательная ПЦ
ПЦ
ПЭТ
Рисунок 3 – Диагностические возможности методов КТ и ПЭТ/КТ в оценке
метастатического поражения костей
16
ПЭТ/КТ в оценке эффективности лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого. После первого курса химиотерапии по критериям RECIST
1.1 у 61 (96,8%) пациента из 63 отмечалась стабилизация опухолевого процесса
(сумма наибольших диаметров таргетных очагов существенно не изменилась), у 2
(3,2%) пациентов зафиксирован частичный ответ (регресс на 30% и более суммы
таргетных очагов). При этом по критериям PERCIST 1.0 у большинства пациентов
(34 пациента – 54%) уже после первого курса лечения зафиксирован частичный
метаболический ответ (уменьшение SULpeak на 30% и более), у 26 (41,2%) пациентов отмечалась метаболическая стабилизация, у 3 (4,8%) – метаболическое прогрессирование. Данные представлены в Таблице 5.
Таблица 5 – Сравнительные данные оценки эффективности химиотерапии
после первого курса лечения по критериям RECIST 1.1 и PERCIST 1.0 (n=63)
Параметры
RECIST 1.1
PERCIST 1.0
n (%)
n (%)
Частичный ответ
2 (3,2%)
34 (54%)
Стабилизация
61 (96,8%)
26 (41,2%)
Прогрессирование
-
3 (4,8%)
Как видно на таблице, критерии PERCIST 1.0 оказались чувствительнее в
ранней оценке эффективности лечения (преобладает группа с частичным метаболическим ответом), чем критерии RECIST 1.1 (у 96,8% пациентов – стабилизация
заболевания). Данные достоверны: p<0,01.
На втором этапе лечения 33 (52,4%) пациентам из 63 была продолжена лекарственная терапия в том же режиме. В этой группе пациентов после первого
курса ХТ были достигнуты следующие результаты по критериям RECIST 1.1: у 32
(97%) пациентов – стабилизация опухолевого процесса, у одного (3%) – частичный ответ. У одного (3%) пациента с частичным ответом по критериям RECIST
1.1 после первого курса химиотерапии был также достигнут частичный метаболический ответ по критерия PERCIST 1.0. Группа пациентов (97%) со стабилизацией заболевания по критериям RECIST 1.1 разделилась на следующие подгруппы в
17
соответствии с метаболическим ответом по данным ПЭТ: у 15 (45,5%) пациентов
достигнута метаболическая стабилизация, у 15 (45,5%) – частичный метаболический ответ, у двух (6%) – метаболическое прогрессирование в виде появления новых метаболически активных очагов в костях. Полученные данные представлены
в Таблице 6.
Таблица 6 – Сравнительные данные оценки эффективности химиотерапии
после первого курса в группе пациентов, получавших лекарственную терапию
(n=33)
Параметры
RECIST 1.1
PERCIST 1.0
n (%)
n (%)
Частичный ответ
1 (3%)
16 (48,5%)
Стабилизация
32 (97%)
15 (45,5%)
Прогрессирование
-
2 (6%)
После четырех курсов химиотерапии результаты лечения были оценены повторно по данным ПЭТ/КТ. По критериям RECIST 1.1 результаты лечения были
представлены следующим образом: стабилизация заболевания сохранилась у 14
(42,4%) пациентов, частичный ответ - у 16 (48,5%) пациентов, у 3 (9,1%) отмечено
прогрессирование заболевания. Стоит обратить внимание, что практически у всех
пациентов с частичным ответом и прогрессированием заболевания (15 пациентов
из 19 – 78,9%) результат лечения после 4 курсов химиотерапии по критериям
RECIST 1.1 соответствовал таковому по критериям PERCIST 1.0 после первого
курса химиотерапии.
По критериям PERCIST 1.0 после окончания лечения отмечаются следующие результаты: полный метаболический ответ достигнут у двух (6,1%) пациентов, частичный метаболический ответ - у 23 (69,7%), метаболическая стабилизация - у 2 (6,1%) пациентов, метаболическое прогрессирование – у 6 (18,1%) пациентов.
Оценивая результаты лечения по двум типам критериев, у пациентов с прогрессированием заболевания по критериям RECIST 1.1 выявлено метаболическое
прогрессирование (3 пациента – 9,1%). В группе пациентов со стабилизацией за-
18
болевания (14 человек – 42,4%) представлены три типа метаболического ответа: у
3 (9,1%) пациентов – метаболическое прогрессирование, у 2 (6,1%) пациентов –
метаболическая стабилизация, у 9 (27,2%) – частичный метаболический ответ.
Группа пациентов с частичным ответом по анатомическим характеристикам (16
пациентов – 48,5%) представлена двумя вариантами метаболического ответа: у 14
(42,4%) отмечается частичный метаболический ответ, у двух (6,1%) – полный метаболический ответ. Сравнительные данные о результатах лечения представлены
в Таблице 7.
Таблица 7 – Сравнительные данные в оценке результатов лекарственного
лечения больных НМРЛ по критериям RECIST 1.1 и PERCIST 1.0 (n=33)
RECIST 1.1
Частичный ответ
Стабилизация
Прогрессирование
n (абс.)
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
16
48,5%
14
42,4%
3
9,1 %
PERCIST 1.0
Полный
Частичный
Метаболическая
Метаболическое
ответ
метаболический
стабилизация
прогрессирование
ответ
n
n (отн.)
(абс.)
2
n
n (отн.)
(абс.)
6,1%
23
n
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
6,1%
6
18,1%
(абс.)
69,7%
2
На основании полученных данных можно сделать вывод: критерии
PERCIST 1.0, основанные на данных ПЭТ, уже после первого курса химиотерапии позволяют прогнозировать результат лечения. Стоит отметить высокий коэффициент корреляции (коэффициент Пирсона) между ранней оценкой эффекта
лечения по критериям PERCIST 1.0 и итоговой оценкой по критериям RECIST 1.1
и PERCIST 1.0 – r=0,853 и 0,887, соответственно.
ПЭТ/КТ в оценке эффективности химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. Группа пациентов, получавших химиолучевое лечение,
19
была представлена 30 (47,6%) больными (из 63). После первого курса химиотерапии у 29 (96,7%) из них по критериям RECIST 1.1 отмечалась стабилизация заболевания, у одного пациента (3,3%) – частичный ответ. По критериям PERCIST 1.0
группа пациентов со стабилизацией процесса по анатомическим параметрам была
представлена следующими вариантами метаболического ответа: метаболическая
стабилизация – 11 пациентов (36,7%); метаболическое прогрессирование – 1 пациент (3,3%), частичный метаболический ответ – 17 пациентов (56,7%). У одного
пациента (3,3%) с частичным ответом по критериям RECIST 1.1 также зафиксирован частичный метаболический ответ. Полученные данные отображены в Таблице 8.
Таблица 8 – Сравнительные данные оценки эффективности лечения после
первого курса химиотерапии в группе пациентов, получавших химиолучевое лечение (n=30)
Параметры
RECIST 1.1
PERCIST 1.0
n (%)
n (%)
Частичный ответ
1 (3,3%)
18 (60%)
Стабилизация
29 (96,7%)
11 (36,7%)
Прогрессирование
-
1 (3,3%)
Через два месяца после окончания химиолучевой терапии (двух курсов химиотерапии, дистанционной лучевой терапии и курса консолидирующей химиотерапии) пациентам было проведено повторное ПЭТ/КТ-исследование для оценки
результатов лечения. По критериям RECIST 1.1 у 5 (16,7%) пациентов (из 30) сохранялась стабилизация заболевания, у 20 (66,7%) пациентов был достигнут частичный ответ, в том числе у пациента с ранее зарегистрированным частичным
ответом, с дальнейшей положительной динамикой. У 4 (13,3%) пациентов достигнут полный ответ, у одного (3,3%) пациента отмечено прогрессирование заболевания в виде появления множественных новых метастатических очагов в печени, поджелудочной железе, правом надпочечнике, мягких тканях, костях (у этого пациента по критериям PERCIST 1.0 уже после первого курса химиотерапии
20
зарегистрировано метаболическое прогрессирование за счет появления нового
метаболически активного паравазального лимфатического узла (размеры до
1,5х1,0 см)). По критериям PERCIST 1.0 после окончания химиолучевой терапии
у большинства пациентов достигнут частичный метаболический ответ (63,4% - 19
пациентов) и полный метаболический ответ (10 пациентов – 33,3%). У одного пациента сохранялось метаболическое прогрессирование (3,3%), как и по критериям
RECIST 1.1.
После окончания химиолучевой терапии группы с частичным метаболическим эффектом, а также прогрессированием в одном наблюдении, количественно
идентичны по обоим типам критериев. Однако полный ответ по критериям
RECIST 1.1 установлен лишь в 13,3% наблюдений, в то время как по оценке
PERCIST 1.0 полный ответ выявлен в 33,3%. Таким образом, чувствительность
критериев PERCIST в выявлении полного ответа оказалась в 3 раза выше. Полученные результаты имеют тенденцию к достоверности (p=0,1).
На основании проведенного анализа в группе пациентов с местнораспространенным опухолевым процессом (30 больных - 47,6% от общего числа)
сведения о прогностических возможностях данных ПЭТ-исследования и соответственно критериев PERCIST 1.0 подтверждаются. В то же время следует отметить, что лучевая терапия играет существенную роль, влияя на результат лечения.
В отношении корреляции ранней оценки эффективности лечения по критериям PERCIST 1.0 и итоговой оценки по RECIST 1.1 можно сказать, что в данной
группе коэффициент Пирсона ниже, чем в группе пациентов, подвергшихся только химиотерапии: r=0,543 при оценке корреляции раннего ответа по PERCIST и
итогового ответа по RECIST; r=0,784 в оценке корреляции между первичной и
итоговой оценками по критериям PERCIST 1.0.
При сравнении эффективности терапии по критериям RECIST 1.1 и
PERCIST 1.0 отмечается либо соответствие результатов лечения, либо более выраженный результат по данным ПЭТ. Так, у 4 (13,3%) пациентов с полным ответом достигнут полный метаболический ответ, у 1 (3,3%) пациента с прогрессированием заболевания по RECIST 1.1 – метаболическое прогрессирование. В группе
21
пациентов с частичным эффектом у большинства достигнут также частичный метаболический ответ (75%), у остальных – полный метаболический ответ (25%). У
пациентов со стабилизацией заболевания также зарегистрирован частичный (80%)
и полный (20%) метаболический ответ.
Сравнительные данные по результатам лечения представлены в Таблице 9.
Таблица 9 – Сравнительные результаты ХЛТ по критериям RECIST 1.1 и
PERCIST 1.0
RECIST 1.1
Полный
Частичный ответ
Стабилизация
Прогрессирование
ответ
n
n
(абс.)
(отн.)
4
13,3%
n (абс.)
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
20
66,7%
5
16,7%
1
3,3%
PERCIST 1.0
Полный
Частичный
Метаболическое
метаболический
метаболический ответ
прогрессирование
ответ
n (абс.)
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
n (абс.)
n (отн.)
10
33,3%
19
63,4%
1
3,3%
Дополнительно 8 (26,7%) пациентам проведено контрольное ПЭТ/КТисследование через 4-15 месяцев после окончания химиолучевого лечения, среди
них у 4 (50%) больных эффект сохранялся стабильным в течение 4-12 месяцев.
Важно отметить, что всем пациентам ПЭТ/КТ-исследование для оценки эффективности ХЛТ проводилось спустя два месяца после завершения лучевой терапии. Это связано с тем, что специфичность 18F-ФДГ снижается ввиду развития
радиоиндуцированного воспалительного процесса в опухоли и смежных органах.
Избежать влияния воспаления на результаты диагностики можно за счет применения трейсеров, непосредственно отображающих клеточную пролиферацию,
например,18F-фтортимидина. По результатам трех наблюдений в нашем исследо-
22
вании можно отметить, что данные ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и 18F-фтортимидином в целом коррелируют между собой, хотя и отображают различные биологические
процессы. Возможность проведения исследования с 18F-фтортимидином сразу после завершения лучевой терапии обеспечивает преимущество данного метода в
ранней оценке эффективности лечения. Проведение исследований с
18
F-
фтортимидином является перспективным направлением и позволит в будущем
персонализировать химиолучевую терапию и прогнозировать более точный результат.
Таким образом, настоящее научно-практическое исследование, выполненное на самом большом в Европе клиническом материале, продемонстрировало
высокую диагностическую ценность метода ПЭТ/КТ как в стадировании процесса
у больных немелкоклеточным раком легкого, так и в ранней оценке эффективности терапии с прогнозированием ее результатов. Проведение ПЭТ/КТисследования после завершения лечения дает важную дополнительную информацию для определения дальнейшей тактики ведения пациентов.
Дальнейшее совершенствование метода ПЭТ/КТ, применение новых радиофармацевтических препаратов позволит улучшить качество первичной диагностики и оценки распространенности заболевания. Внедрение новых технологий
будет способствовать индивидуализации тактики лечения больных и повышению
качества оценки эффективности терапии за счет мультипараметрического анализа
изменений в опухолевой ткани.
23
ВЫВОДЫ
1.
ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ позволяет повысить качество стадирования немел-
коклеточного рака легкого. Метод обладает более высокими показателями чувствительности, специфичности и соответственно диагностической точности (до
100%) в сравнении с КТ при выявлении отдаленных метастазов НМРЛ – в надпочечниках и костях, в том числе в отношении очагов небольших размеров. В 19%
наблюдений дополнительно выявлены отдаленные метастазы.
2.
ПЭТ/КТ с
18
F-ФДГ обладает высокими показателями чувствительно-
сти (100%) и общей диагностической точности (93,6%) в выявлении метастатически измененных лимфатических узлов. Однако ввиду недостаточной специфичности метода (75%) рекомендуется морфологическая верификация ПЭТ-позитивных
лимфатических узлов для точного стадирования. ПЭТ-негативные увеличенные
лимфоузлы не требуют дополнительной морфологической верификации в связи с
высоким показателем отрицательной прогностической ценности метода (100%).
3.
ПЭТ/КТ является чувствительным методом в оценке раннего ответа
опухоли на терапию и позволяет прогнозировать ее результаты уже после первого
курса лекарственного лечения (на основании критериев PERCIST 1.0) (p<0,01).
Снижение метаболической активности менее 15-20% после первого курса химиотерапии, а также ее увеличение, можно считать неблагоприятным фактором прогноза.
4.
Результаты оценки эффективности химиотерапии по данным критери-
ев PERCIST 1.0 после первого курса коррелируют с последующей оценкой по
окончанию лечения по критериям RECIST 1.1 (r=0,853).
5.
По результатам настоящего исследования с помощью критериев
PERCIST 1.0 установлена большая непосредственная эффективность ХЛТ в сравнении с ХТ у больных местно-распространенным НМРЛ (p<0,01).
6.
Критерии PERCIST 1.0 обладают большей чувствительностью, чем
RECIST 1.1, в выявлении полного ответа опухоли на лечение, а также прогрессирования процесса, с тенденцией к достоверности (p=0,1).
24
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Для улучшения качества стадирования немелкоклеточного рака легко-
го всем больным оптимальным является выполнение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ до начала
лечения.
2.
Больным с III-IV стадиями НМРЛ следует выполнять ПЭТ/КТ с
18
F-
ФДГ для определения тактики лечения и дальнейшей оценки его эффективности.
3.
Выявленные ПЭТ-негативные регионарные лимфатические узлы при
НМРЛ наименьшим размером до 15 мм не нуждаются в морфологической верификации.
4.
При наличии ПЭТ-позитивных регионарных лимфатических узлов
необходимо морфологическое подтверждение их метастатического поражения.
5.
Больным НМРЛ, подвергающимся противоопухолевой лекарственной
терапии, второе исследование ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ рекомендуется проводить через
10-14 дней после первого курса химиотерапии для ранней оценки ее эффективности. После завершения четырех или шести курсов лекарственной терапии ПЭТ/КТ
с 18F-ФДГ рекомендуется выполнять не ранее чем через две недели для оценки результатов лечения и определения дальнейшей тактики.
6.
При назначении больным НМРЛ химиолучевой терапии оптимальным
временем выполнения контрольных ПЭТ/КТ-исследований с
18
F-ФДГ является:
через 10-14 дней после первого курса химиотерапии (для исключения прогрессирования и более точного планирования лучевой терапии), а также через 2 месяца
после окончания химиолучевого лечения для оценки его эффективности.
В соответствии с
результатами исследования
больным с местно-
распространенным и диссеминированным НМРЛ рекомендуется следующий алгоритм выполнения ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ (Рисунок 4):
25
ПЭТ/КТ 1
1 группа
IIIa, IIIb,
IV
1 курс
ХТ
2 курса
ХТ
14 дн
Стадирование
и выбор
тактики
лечения
ПЭТ/КТ 2 –
оценка раннего эффекта
14 дн
2 группа
IIb, IIIa,
IIIb
1 курс
ХТ
2 курса
ХТ
4 курса
ХТ
н
а
б
14 дн
л
ПЭТ/КТ 3 – ю
оценка эффекта д
е
2 мес
н
и
ДЛТ+3ий
е
курс ХТ
ПЭТ/КТ 1
Рисунок 4 – Алгоритм выполнения ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ больным с местнораспространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
По материалам диссертационной работы опубликовано 4 статьи в научнопрактических медицинских журналах, рекомендованных ВАК РФ:
1.
Мещерякова, Н.А. Роль ПЭТ/КТ в диагностике и оценке эффектив-
ности лечения немелкоклеточного рака легкого / Н.А. Мещерякова, М.Б. Долгушин, М.М. Давыдов, К.К. Лактионов, А.А. Оджарова, Д.И. Невзоров, Н.В. Еремин
// Российский онкологический журнал. – 2016. - №3 (21).- С. 160-164.
2.
Мещерякова, Н.А. Позитронная эмиссионная томография с 18F-ФДГ,
совмещенная с компьютерной томографией, в оценке эффективности лечения
больных немелкоклеточным раком легкого с III-IV стадией заболевания. Первые
результаты / Н.А. Мещерякова, М.Б. Долгушин, Т.Н. Борисова, М.М. Давыдов,
К.К. Лактионов, М.С. Ардзинба // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. – 2016. - №4
(27). – С. 81-87.
3.
Мещерякова, Н.А. Возможности ПЭТ/КТ с
18
F-ФДГ и
18
F-
фтортимидином в оценке эффективности химиолучевой терапии у больного немелкоклеточным раком легкого (клиническое наблюдение) / Н.А. Мещерякова,
26
М.Б. Долгушин, Т.Н. Борисова, М.М. Давыдов, К.К. Лактионов // Медицинская
визуализация. – 2017. - №1 (21). – С. 53-56.
4.
Лактионов, К.К. Таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого
при реаранжировке ROS1 / К.К. Лактионов, Е.В. Реутова, М.С. Ардзинба, Н.А.
Мещерякова // Медицинский совет. – 2017. - №6. – С. 51-55.
По теме диссертации опубликованы тезисы к научно-практическим клиническим конференциям:
1.
Борисова, Т.Н. ПЭТ-КТ в планировании и оценке возможностей со-
временной лучевой терапии больных немелкоклеточным раком легкого. Взгляд
радиотерапевта / Т.Н. Борисова, С.М. Иванов, Н.А. Мещерякова, С.И. Ткачев,
А.В. Назаренко, О.П. Трофимова, В.В. Глебовская, С.В. Медведев, С.Б. Алиева //
Вестник Российского Научного Центра рентгенорадиологии. – 2016. - №1 (16).
2.
Мещерякова, Н.А. Позитронная эмиссионная томография, совме-
щенная с компьютерной томографией, в оценке эффективности лечения НМРЛ /
Н.А. Мещерякова // Евразийский онкологический журнал. – 2016. – №2 (4). – С.
596.
3.
Борисова, Т.Н. Предикторная роль исходного SUVmax для прогнози-
рования эффективности стереотаксической радиотерапии больных раком легкого
I-II стадии / Т.Н. Борисова, А.В. Назаренко, С.И. Ткачев, С.М. Иванов, Н.А. Мещерякова, Ю.А. Герасимов, С.А Лораева // Материалы IX Съезда онкологов России. – 2017. – С. 28.
4.
Reutova, E.V. Non-Small Cell Lung Cancer Targeted Therapy in Case of
ROS1 Rearrangement / E. Reutova, K. Laktionov, M. Ardzinba, N. Meshcheriakova //
Journal of Thoracic Oncology. – 2017. – 12 (S1). – С. 620.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
5
Размер файла
663 Кб
Теги
0a30008041, uploaded
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа