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[5][_]
Molecule
(46/ 95)
[6][_]
GLUCOSAMINE
(13)
[7][_]
chloroform
(7)
[8][_]
carbon
(6)
[9][_]
dichloromethane
(6)
[10][_]
ethyl acetate
(5)
[11][_]
glucuronic acid
(3)
[12][_]
argon
(3)
[13][_]
water
(3)
[14][_]
COOMe
(3)
[15][_]
bromine
(2)
[16][_]
-OH
(2)
[17][_]
-OCOCH3
(2)
[18][_]
hexane
(2)
[19][_]
acetat
(2)
[20][_]
methanol
(2)
[21][_]
acetic anhydride
(2)
[22][_]
CDCl3
(2)
[23][_]
silver trifluoromethanesulfonate
(2)
[24][_]
D-GLUCURONic acid-D
(1)
[25][_]
DES
(1)
[26][_]
iduronic acid
(1)
[27][_]
2-N-sulphate
(1)
[28][_]
(2-N-acetyl)-6-O-sulphate
(1)
[29][_]
methyl-D-glucuronic acid
(1)
[30][_]
L-iduronic acid
(1)
[31][_]
Me
(1)
[32][_]
Bn
(1)
[33][_]
drierite
(1)
[34][_]
silver carbonate
(1)
[35][_]
sodium methanolate
(1)
[36][_]
diazomethane
(1)
[37][_]
pyridine
(1)
[38][_]
sulfuric acid
(1)
[39][_]
sodium bicarbonate
(1)
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NaCl
(1)
[41][_]
titanium tetrabromide
(1)
[42][_]
2-OAc
(1)
[43][_]
bromide
(1)
[44][_]
sym-collidine
(1)
[45][_]
triflate
(1)
[46][_]
hydrochloric acid
(1)
[47][_]
hydrogencarbonate
(1)
[48][_]
sodium sulfate
(1)
[49][_]
ethyl-hexane
(1)
[50][_]
Ph
(1)
[51][_]
H2
(1)
[52][_]
Physical
(37/ 42)
[53][_]
50 ml
(3)
[54][_]
10 ml
(2)
[55][_]
2 ml
(2)
[56][_]
3,5 Hz
(2)
[57][_]
866 mg
(1)
[58][_]
42 %
(1)
[59][_]
2M
(1)
[60][_]
20 minutes
(1)
[61][_]
20 ml
(1)
[62][_]
81,6%
(1)
[63][_]
100 ul
(1)
[64][_]
30 minutes
(1)
[65][_]
150 ml
(1)
[66][_]
26,5 g
(1)
[67][_]
400 ml
(1)
[68][_]
50 g
(1)
[69][_]
995 mg
(1)
[70][_]
213 mg
(1)
[71][_]
4 ml
(1)
[72][_]
50%
(1)
[73][_]
50 mg
(1)
[74][_]
60 pM
(1)
[75][_]
43 mg
(1)
[76][_]
50 pM
(1)
[77][_]
100 mg
(1)
[78][_]
15 minutes
(1)
[79][_]
70 M
(1)
[80][_]
30 ml
(1)
[81][_]
0,1 M
(1)
[82][_]
7 g
(1)
[83][_]
56 mg
(1)
[84][_]
70%
(1)
[85][_]
270 MHz
(1)
[86][_]
9 Hz
(1)
[87][_]
7,5 Hz
(1)
[88][_]
9.5Hz
(1)
[89][_]
11 Hz
(1)
[90][_]
Generic
(13/ 40)
[91][_]
disaccharide
(10)
[92][_]
TETRASACCHARIDES
(9)
[93][_]
OLIGOSACCHARIDE
(5)
[94][_]
monosaccharide
(3)
[95][_]
alcohol
(2)
[96][_]
acyl
(2)
[97][_]
halogen
(2)
[98][_]
halide
(2)
[99][_]
URONIC ACID
(1)
[100][_]
glycosyl ether
(1)
[101][_]
carbons
(1)
[102][_]
ether
(1)
[103][_]
carboxylic acid
(1)
[104][_]
Substituent
(10/ 29)
[105][_]
methyl
(5)
[106][_]
acetyl
(5)
[107][_]
hydroxy
(4)
[108][_]
benzyl
(4)
[109][_]
benzoyl
(3)
[110][_]
anhydro
(3)
[111][_]
benzyloxycarbonyl
(2)
[112][_]
amino
(1)
[113][_]
carboxy
(1)
[114][_]
ethyl
(1)
[115][_]
Polymer
(2/ 4)
[116][_]
MUCOPOLYSACCHARIDE
(2)
[117][_]
Heparin
(2)
[118][_]
Gene Or Protein
(3/ 3)
[119][_]
CES
(1)
[120][_]
Rt3
(1)
[121][_]
Etre
(1)
[122][_]
Chemical Role
(3/ 3)
[123][_]
ANTITHROMBOTIC
(1)
[124][_]
antithrombotic agents
(1)
[125][_]
reactants
(1)
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Publication
_________________________________________________________________
Number FR2521566A1
Family ID 33541079
Probable Assignee Choay Sa
Publication Year 1983
Title
_________________________________________________________________
FR Title NOUVEAUX TETRASACCHARIDES ET LEUR PREPARATION
EN Title ANTITHROMBOTIC OLIGOSACCHARIDE FRAGMENTS OF
MUCOPOLYSACCHARIDE PRODN. - BY REACTING URONIC ACID AND GLUCOSAMINE
UNITS
Abstract
_________________________________________________________________
TETRASACCHARIDES FORMES D'UN ENCHAINEMENT DE MOTIFS A STRUCTURE
D-GLUCURONic acid-D-GLUCOSAMINE-ACIDE L-IDURONIQUE-D-GLUCOSAMINE.
CES COMPOSES CONSTITUENT NOTAMMENT DES INTERMEDIAIRES EN SYNTHESE
OSIDIQUE.
16.2.82, 28.5.82, 22.6.82(2), 2.7.82 6.8.82, 20.9.82(2)-FR-001575,
002526, 009392 010891/2, 011679, 013804, 015803/4) Prodn. of
oligosaccharides (I) contg. or corresponding to fragments of acidic
mucopolysaccharides comprises reacting two cpds., consisting of (or
terminated by) units A of glucosamine (esp. in the D form) and of
units U of glucuronic acid (esp) or iduronic acid (esp. L). One of
units A and U is an alcohol with the hydroxy gp. at 3,4 or 6 position
(for A) or at 2,3 or 4 position (for U), while the other has an
activated anomeric carbon, i.e. an atom carrying a gp. reactive with
hydroxy to form a glycosyl etherbond. All atoms (except the activated
one) carry protected hydroxy, amino, or carboxy gps.(or their
precursors) and it is esp. pref. that several different protecting
gps. are used. This allows various substits. to be introduced
subsequently at various positions. Formation of the disaccharide
(2-N-sulphate or (2-N-acetyl)-6-O-sulphate-D-glucosamine)
(methyl-D-glucuronic acid). Intermediate oligosaccharides formed in
the process and similar cpds. in which 1-3 hydroxy gps. are
deprotected during the reaction are new. (I) are esp. useful as
antithrombotic agents and also as biological reactants. The process is
very generally applicable, and gives very pure prods. with the
required stereospecificity.
Description
_________________________________________________________________
"Nouveaux tetrasaccharides et leur preparation"
L'invention a pour objet de nouveaux tetrasaccha
rides.formes d'un enchalnement de motifs respectivement
a structure[acide D-glucuronique]-[D-glucosamine]-[acide
L-iduronique]-[D-glucosamine] de formule I
dans laquelle
-R1 a Rt3 representent des groupenents protecteurs, le
cas echeant differents, compatibles,
.R1 A R3, R8, R10 et R12 representant plus particu
lierement un groupe benzyl,
. R4 et R9' un groupe alcoyle, en particulier renfer
mant i a 3 atomes de carbon, de preference un groupe
methyl,
,R5 a R7 et R13, un groupe acyl, en particulier un
groupe acetyl, et
,R11 un groupe benzyloxycarbonyl.
Des tetrasaccharides preferes repondent a la formule
I ci-dessus dans laquelle R1 a R3, R8, R10 et R12 repre
sentent un groupe benzyl, R4 et R9, un groupe methyl et
R a R et R13 un groupe acetyl.
5 7
L'invention vise egalement un procede de preparation
de ces tetrasaccharides.
Ce procede comprend le couplage d'un disaccharide
A a structure acide[D-glucuronique]-[D-glucosamine] avec un
disaccharide B a structure[acide L-iduronique]-[Dglucosamine].
Ces disaccharides A et B repondent respectivement
aux formules II et III suivantes
dans lesquelles les substituants R1 a R13 presentent
les significations donnees ci-dessus et X represente un groupe reactif
en particulier un atome d'halogen de preference du bromine.
Pour preparer les tetrasaccharides preferes de l'invention, on met en
oeuvre des disaccharides A et B de formule II et III dans lesquelles
R1 a R3, R8,
R et R representent un groupe benzoyl, R4 et Rg,
10 12 un groupe methyl et R5 a R7 et R13 un groupe acetyl.
On observera que les disaccharides A et B mis en oeuvre sont des
derives semi-ouverts, dans lesquels les differentes positions
intervenant dans la reaction de glycosylation sont convenablement
bloquees par des groupes protecteurs, le cas echeant differents,
compatibles, ne reagissant pas dans les conditions de la reaction de
glycosylation effectuee.
Ces disaccharides ne comportent alors chacun qu'un groupement reactif
capable d'autoriser la reaction de glycosylation recherchee, ce
groupement reactif se trouvant sur le carbon anomere en position 1 du
motif glucosamine pour le derive A et sur le carbon en position 4 du
motif L-iduronic acid pour le derive B
L'obtention d'un derive A comportant un tel groupe reactif est
avantageusement realisee par reaction d'un monosaccharide a structure
D-glucuronic acid de formule V
avec un monosaccharide a structure D-glucosamine de formule VI
dans lesquels les substituants deja evoques presentent les
significations donnees ci-dessus et R14 represente un groupement
protecteur permettant l'introduction aisee de R5 et plus specialement
un groupe benzoyl.
On remarquera l'interet d'utiliser le monosaccharide de formule V dans
lequel les groupes -OH en positions 1 et 6 sont bloquees sous forme
anhydro, ce qui permet de disposer durant la synthese du disaccharide
A d'un motif constituant potentiellement un motif ayant une structure
D-glucosamine mais n'interferant pas avec les reactions mises en jeu
dans la synthese. Selon un autre aspect, ce bloquage par un groupe
anhydro permet l'introduction sur les carbons en positions 1 et 6 des
groupements preferes -OCOCH3 par ouverture du.pont anhydro et
acetylation.
On dispose alors d'un disaccharide dans lequel les differents groupes
-OH sont convenablement bloques et le substituant sur le carbon
anomere en position 1 peut etre traite aux fins d'introduction du
groupement reactif devant intervenir dans la reaciton de glycosylation
avec le derive
Pour la preparation de ce derive B, on a avantageusement recours au
procede de synthese decrit dans la demande de brevet FRNo 82 01575
deposee le 1er fevrier 1982 au nom de la Demanderesse.
L'invention vise egalement,en tant qu'inter sddiaireWles produits
nouveaux mis en oeuvre au cours du procede de l'invention.
Les composes de l'invention presentent notamment un grand interet en
tant qu'intermediaires en synthese osidique, plus specialement pour la
synthese d'oligosaccharides constitutifs de l'heparin ou de
l'hXparanesulfate.
Ils permettent ainsi d'obtenir par voie de synthese des
oligosaccharides a activite anti-Xa (Yin
Wessler) superieure a celle de l'heparin et a activite
USP pratiquement negligeable. Les tests Yin-Wessler et USP sont
rappeles notamment dans la demande de brevet FR 78 31357 du 6 novembre
1978 au nom de la
Demanderesse.
Les principales etapes et les produits inter mediaires obtenus,qui
font donc egalement partie de l'invention sont illustres dans les
figures i et 2
Les formules chimiques des composes de depart, des composes
intermediaires successivement obtenus et des composes finaux, donnees
dans ces figures portent des references numeriques, egalement utilises
pour designer les memes produits dans la description.
Les abreviations utilisees dans ces formules ont les significations
suivantes: Ac: un groupe acetyl; Me: methyl Bn: benzyl; Bz: benzoyl.
EXEMPLE
SYNTHESE DU DERIVE 4
Le-produit 2 (1g), en solution dans du dichloromethane (50 ml), est
agite en presence de drierite (6g) et de silver carbonate fraichement
prepare (4,5g), pendant 1 heure sous une atmosphere d'argon. On ajoute
alors l'halide 1 (2,8g) dissous dans du dichloromethane (10 ml). Apres
1 heure 1/2 on ajoute a nouveau 2,8g d'halide 1. Apres une nuit les
solides sont elimines par filtration et le residu obtenu apres
evaporation des solvants est purifie sur colonne de silice dans le
solvant ethyl acetate/chloroform (1/30 i v/v).
On obtient ainsi le produit 4 (866 mg; rendement 42 %). Il est
cristallise dans un melange hexane/acetat.e d'ethyl.
P.f.: 104-106 C; [&alpha]D20 =0 (c=1, chloroform).
L'analyse elementaire et le spectre RMN sont conformes a la structure
recherchee.
SYNTHESE du DERIVE 6
Le derive 4, (1,5g) est dissous dans un melange de chloroform et de
methanol (1/1; v/v).On ajoute ensuite 2 ml de sodium methanolate (2M
dans methanol). Apres 20 minutes, la solution est neutralisee par
addition de resine Dowex 50 conduisant au derive 5 qui n'est pas
isole. Apres filtration et evaporation, une methylation classique par
le diazomethane dans l'etherpermet de reesterifier la fraction
d'carboxylic acid eventuellement libere. Apres evaporation le residu
est traite par un melange de pyridine (20 ml)et d'acetic anhydride
(2ml) pendant une nuit. Apres evaporation, le residu est cristallise
dans de l'ethyl acetate/hexane donnant le produit 6 (1,125g; rendement
81,6%). 20
P.F.: 103-105 C I =+5,2 (c = 1; chloroform). D
L'analyse elementaire et le. spectre
RMN sont conformes a la structure recherchee.
En variante, on prepare le derive 6 en operant comme decrit ci-dessus
mais en mettant en oeuvre le derive 3 au lieu du derive 2.
SYNTHESE du DERIVE 7
Le compose 6 (lg) est dissous dans l'acetic anhydride (10ml) puis
refroidi a -200C sous argon. A la solution froide, on ajoute de
l'sulfuric acid concentre (100 ul). Apres 30 minutes, le melange
reactionnel est dilue par du
chloroform
(150 ml) puis verse sur une solution aqueuse de sodium bicarbonate
(26,5 g dans 400 ml). A la in du degagement gazeux la phase
chloroformique est lavee deux fois avec une solution saturee de NaCl
puis sechee et concentree. Apres chromatographie sur silide (50 g)
dans un melange d'ethyl acetate et de chloroform 1/20 v/v, on obtient
le compose 7 (995 mg, rendement 86,7*).
Ce compose se. presente sous forme d'une mousse blanche.
Le spectre et l'analyse elementaire confirment l'obtention de la
structure recherchee.
SYNTHESE du DERIVE 8
A du titanium tetrabromide (213 mg) on ajoute une solution du derive 7
(0,2g) dans du dichloromethane/ethyl acetate (9/1; v/v.4 ml). Apres
une nuit sous agitation suivie d'une dilution par du dichloromethane,
on verse sur un melange water glace (50 ml),puis on lave avec deux
fois 50 ml d'water glacee. Apres sechage et evaporation le sirop
obtenu est chromatographie sur silice dans le solvant ethyl
acetate/chloroforme 1/20; v/v. On obtient ainsi le derive 8 avec un
rendement de 25 a 50%.
Spectre de RMN: (ppm,CDCl3): 2,04; 2,11
3
2 singulets de 3 protons 2-OAc; 3,7: 1
singulet de 3 protons COOMe; 6,33: 1 doublet
de 1 proton H1.; J1,2 = 3,5 Hz.
SYNTHESE du DERIVE 10
Une solution de bromide 8 (50 mg,60 pM) et de l'alcohol9 (43 mg, 50
pM) dans du dichloromethane anhydre (1m1) est agitee a l'abri de la
lumiere sous atmosphere d'argon sec en presence de tamis moleculaire 4
(poudre, 100 mg) pendant 15 minutes. Apres refroidissement a - 100 C,
de la sym-collidine (11 1, 80 rM) et du silver
trifluoromethanesulfonate (triflate d'silver
trifluoromethanesulfonate, 18 Mg, 70 Mtriflate) sont ajoutes
successivement, et l'agitation est maintenue dans ces conditions
pendant 3 heures.Le melange reactionnel est alors dilue avec du
dichloromethane (30 ml), les solides sont essores, et le filtrat est
lave avec une solution 0,1 M d'hydrochloric acid glacee, avec de
l'eau,avec une solution aqueuse saturee d'hydrogenocarbonate de
soiduhydrogencarbonate, avec de l'water, seche (sulfate de sodium
sulfate), filtre et evapore.
Le residu est chromatographie sur une colonne de gel de silice (7 g).
L'elution par le melange ethyl-hexaneacetate (4:3, v/v) donne 56 mg de
tetrasaccharide 10 (rendement 70%) sous forme d'un verre incolore
qu'il n'a pas ete possible de cristalliser.
Caracteristiques du spectre RMN: (270 MHz' CDCl3): S: 7,25 (m,35 H, 7
Ph); 5,35 (d.ded.,1 H, H3" J2",3": HZ, J3",4" 9 Hz); 5,27 (d., 1H,H1",
J1",2": 3.5H); 4.31(d., 1H, H1'" J1'" 2'": 7,5 H )
z 3,68 (s, 3H, COOMe IDO); 3,59 (s, 3H,COOMe gluco); 3,37 (d.de d.,
1H, H2'", J1"', 2'": 7,5 Hz, J2"' 3"': 9.5Hz) 3,18 (d.de d., 1H, H",
J1", 2": 3,5 Hz, J2", 3": 11 Hz); 2,06 et 1,97 (2s, 9 et 3 H, 4 OAc).
Ce spectre est reporte sur la figure 3.
Claims
_________________________________________________________________
REVENDICATIONS
1. Tetrasaccharides, caracterises en ce qu'ils sont formes d'un
enchainement de motifs a structure [acide D-glucuronic
acid]-[D=glucosamine]-[acide L-iduronique] [D=glucosamine], de formule
Idans laquelle: Ri 8 R1 t13 -representent des groupements protecteurs,
lecas echeant, differents, compatibles,R1 A R.3' R8 R10 et R12
representent plus particulierement un groupe benzyl,. R4 et R9, un
groupe alcoyle, en particulier renfermant 1 a 3 atomes de carbon, de
preference un groupe methyl..R5 a R7 et R13' un groupe acyl, en
particulier un groupe acetyl, etR11 un groupe benzyloxycarbonyl.
2. Procede de preparation de tetrasaccharides selon la revendication
1, caracterise en ce qu'il comporte la reaction du disaccharide A avec
le disaccharideB, de formules II et III respectivesdans lesquelles les
substituants R1 a R13 presententles significations donnees ci-dessus
et X representeun groupe reactif en particulier un atome
d'halogen,depreference du bromine, dans des conditions permettant leur
couplage.
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