close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Неоадъювантная химиоиммунотерапия неоперабельных форм рака яичников IIIC–IV стадии

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
АРДЖА Анна Юрьевна
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОИММУНОТЕРАПИЯ
НЕОПЕРАБЕЛЬНЫХ ФОРМ РАКА ЯИЧНИКОВ IIIC–IV СТАДИИ
14.01.12 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону – 2018
2
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ
УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
(генеральный директор – член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор О.И. Кит)
Научный руководитель: член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,
профессор
Кит Олег Иванович
Официальные оппоненты: Антонеева Инна Ивановна – доктор медицинских наук, доцент, Государственное учреждение
здравоохранения «Областной клинический онкологический диспансер» (г. Ульяновск), заведующая гинекологическим отделением
Порханова Наталья Владимировна – доктор
медицинских наук, Государственное бюджетное
учреждение здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Министерства здравоохранения Краснодарского края, первое онкологическое отделение (гинекологическое), заведующая отделением
Ведущая организация:
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Защита диссертации состоится «____»____________2018 г. в _____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.02
при федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.rnioi.ru федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научноисследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Автореферат разослан: «______»_________2018 г.
Ученый секретарь совета по защите
докторских и кандидатских диссертаций
доктор биологических наук, доцент
Е.А. Дженкова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Рак яичников (РЯ) в структуре смертности от злокачественных новообразований женских гениталий занимает одно из лидирующих мест (Каприн А.Д., Старинский В.В. и соавт., 2016, 2017). Ведущим методом лечения рака яичников в настоящее время является хирургический, с которого и рекомендуется начинать лечение (Кузнецов В.В., 2016; Тюляндин С.А., и соавт., 2016; Penson R.T. et al., 1999; Сolombo N. et al., 2010; Kang S.,
Jong Y.H. et al., 2011). Однако у 70–80% больных выявляются распространенные стадии заболевания (Жордания К.И. и соавт., 2017; Wenham R.M., 2011;
Morgan R.J. et al., 2016), когда выполнить радикальную операцию не всегда бывает возможно без предварительной цитостатической терапии, которая позволяет не только уменьшить размеры опухоли, но и улучшить общее состояние
пациенток (Тюляндин С.А., Деньгина Н.В., 2016; Тюляндина А.С. и соавт.,
2017; Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., 2017; Thrall M.M. et al., 2011; Kehoe S. et al.,
2015). В настоящее время «золотым стандартом» при проведении курсов химиотерапии у больных РЯ является комбинация препаратов карбоплатин и
паклитаксел. С целью повышения возможностей и эффективности проведения
противоопухолевой лекарственной терапии она в настоящее время нередко дополняется иммуномодуляторами, что в свою очередь может значительно снижать токсический и иммуносупрессивный эффект противоопухолевых препаратов (Платинский А.В., 2010; Брюзгин В.В., 2014; Переводчикова Н.И., 2015;
Титов К.С., 2016; Nemunalis J., 1999). Современными авторами показана эффективность применения при некоторых заболеваниях химиотерапии в комбинации с рекомбинантным интерфероном-гамма, который известен своим иммуномодулирующим и цитостатическим действием (Платинский А.В., 2010; Кадагидзе З.Г., 2013; Пыльцин С.П., 2013; Шмелев В.А., 2013; Хрянин А.А., Решетников О.В., 2016; Решетников О.В., Присяжная Н.В. и соавт., 2016). С учетом
вышеизложенного представляется актуальным изучение применения интерферона-гамма в курсах неоадъювантной химиотерапии РЯ и сравнительная характеристика клинической эффективности и ряда лабораторных показателей при
различных способах введения иммуномодулятора.
4
Степень разработанности проблемы
Несмотря на постоянное усовершенствование методов лечения больных
IIIC–IV стадией, неоперабельным, распространенным раком яичников, результаты остаются неудовлетворительными (Новикова Е.Г, Московская Е.Ю., 2015;
Жорданиа К.И. и соавт., 2017; Пирмамедова С.С., Антонеева И.И., 2017, Ledermann J.A., Kristeleit R.S., 2010). Неоадъювантная химиотерапия занимает важное
место в лечении больных данной категории и позволяет улучшить непосредственные результаты проводимого лечения (Новикова Е.Г. и соавт., 2004; Павлова Т.Д., 2006; Мелько А.И. и соавт., 2006; Меньшенина А.П., 2009; Каирбаева М.Ж., 2009; Ашрафян Л.А. и соавт., 2015; Morice P. et al., 2003; Weinberg L.E.
et al., 2010; Menczer J. et al., 2011). Иммунотерапия в онкологии в настоящее время
доказала свою эффективность, однако стандартные подходы до сих пор не определены (Степура Л.А.1998; Платинский Л.В. и соавт. 2010; Брюзгин В.В. и соавт.,
2014; Хаитов Р.М., Кадагидзе З.Г., 2018; Vlad A.M. et.al.,2009; Ghoneum M. 2011).
Таким образом, поиск путей оптимизации и повышения эффективности лечения с
применением иммуномодуляторов, в частности препаратов интерферона-гамма у
таких больных остается актуальной проблемой онкогинекологии.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных распространенным, неоперабельным раком яичников IIIС–IV стадий, асцитной формой путем применения
неоадъювантной химиотерапии с рекомбинантным интерфероном-гамма.
Поставленная цель достигнута решением следующих задач:
1.
Разработать методику неоадъювантной химиоиммунотерапии с
применением рекомбинантного интерферона-гамма для лечения больных с
IIIС-IV стадией рака яичников и оценить непосредственные и ближайшие результаты проведенного лечения.
2.
Дать оценку иммунного статуса больных с IIIС–IV стадией рака
яичников при проведении химиотерапии с применением и без применения интерферона-гамма.
3.
Исследовать лекарственный патоморфоз, показатели пролиферации
и апоптоза в образцах удаленной опухоли у больных раком яичников после хи-
5
миотерапии с применением и без применения интерферона-гамма.
4.
Изучить
ДНК-цитометрические
показатели
рака
яичников
IIIС–IV стадий после химиотерапии с применением и без применения интерферона-гамма.
5.
Исследовать изменения характера адаптационных реакций и
морфоструктуры фаций сыворотки крови у больных раком яичников после химиотерапии с применением и без применения интерферона-гамма.
Научная новизна работы

впервые разработан и применен в клинической практике вариант
неоадъювантной химиоиммунотерапии с внутримышечным и внутрибрюшинным введением рекомбинантного интерферона-гамма больным с неоперабельной IIIС–IV стадией рака яичников (Патент на изобретение № 2624509 от
04.07.2017)

впервые выполнен сравнительный анализ эффективности внутри-
мышечного и внутрибрюшинного введения рекомбинантного интерферонагамма в комплексе с неоадъювантной химиотерапией у больных с IIIС–IV стадией рака яичников; проведена оценка результатов лечения, а также состояния
иммунной системы, структуры адаптационных реакций, иммуногистохимических, морфологических, ДНК-цитометрических изменений в опухоли; на основании полученных результатов лабораторных исследований с использованием
разработанного метода оценки прогнозирования рецидива по результатам ДНКцитометриии опухолевой ткани (Патент на изобретение № 2530556 от
10.10.2014) показана более высокая эффективность и меньшая токсичность химиотерапии в сочетании с интерфероном-гамма по сравнению с неоадъювантной химиотерапией без иммунотерапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
На основании проведенного исследования установлено усиление эффективности неоадъювантной химиоиммунотерапии IIIС–IV стадией рака яичников,
асцитной формы, при включении в лечение больных внутримышечного или внутрибрюшинного введения интерферона-гамма за счет его иммуномодулирующего, адаптагенного и антипролиферативного действия. Полученное улучшение
6
непосредственных и ближайших результатов позволяет рекомендовать метод для
лечения больных данной категории в онкологических стационарах.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне
открытого сравнительного проспективного исследования с использованием
анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов
исследования.
Внедрение в практику
Метод неоадъювантной химиоиммунотерапии внедрен и применяется в
отделении гинекологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.
Основное положение, выносимое на защиту
Применение неоадъювантной химиоиммунотерапии с интерферономгамма у больных распространенным неоперабельным раком яичников, асцитной формы, IIIС–IV стадии целесообразно, так как улучшает непосредственные
и ближайшие результаты лечения за счет снижения агрессивности опухолевого
процесса путем угнетения пролиферативной активности опухоли, усиления лечебного патоморфоза, иммуномодулирующего действия и формирования неспецифических адаптационных реакций антистрессорного типа.
Степень достоверности результатов
Определяется достаточным количеством обследованных больных в процессе исследования, формированием сопоставимых групп сравнения, адекватными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Сформированные в диссертации выводы, положение и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.
Апробация диссертации
Апробация работы состоялась 7 декабря 2017 года на заседании Ученого
Совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. По результатам исследования сделан устный доклад: на II Национальном научно-образовательном Конгрессе
«Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы», 14-16 февраля
7
2018 г., г. Москва и Первом всероссийском междисциплинарном онкологическом форуме с международным участием «Актуальные вопросы онкологической помощи», 20-21 апреля 2018 г., г. Алушта.
Соответствие диссертации паспорту специальности
Основные описанные положения диссертации и выводы, соответствуют
п. 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии и других) и п. 6 «Внедрение в
клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов» паспорта специальности 14.01.12 – «онкология».
Публикации
Основные положения диссертации опубликованы в 29 работах, их них 7 в
журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования России, получено
2 патента на изобретение РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов,
указателя литературы, включающего 366 источников, из них 220 отечественных
и 146 зарубежных. Работа содержит 56 таблиц и 35 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика материалов и методов исследования
В диссертационное исследование вошли данные клинических наблюдений и анализа непосредственных и ближайших результатов лечения 72 больных
асцитной формой рака яичников IIIС–IV стадии заболевания, находившихся на
лечении в ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России в период с 2013 по 2017 гг.
В зависимости от способа проводимой неоадъювантной химиотерапии,
больные были представлены основной и контрольной группами. Основная
группа разделена на две подгруппы: первая подгруппа – 22 больных, которым
проводилась неоадъювантная химиоиммунотерапия с внутримышечным введе-
8
нием интерферона-гамма (ВМХИТ); вторая подгруппа – 24 больных, которым
проводилась неоадъювантная химиоиммунотерапия с внутрибрюшинным введением интерферона-гамма (ВБХИТ); контрольная группа – 26 больных, которым проводилась химиотерапия по аналогичной схеме (ХТ) без введения интерферона-гамма. Группы больных были сопоставимы по возрасту, общему
статусу, стадии заболевания, гистологической структуре и градации опухоли,
все пациентки, получали одинаковую комбинацию химиопрепаратов по одной
схеме (карбоплатин, паклитаксел).
Наибольшее количество больных (65,3%) находились в возрасте от 50 до
69 лет. По степени распространения злокачественного процесса больные распределились следующим образом: у 53 больных (73,6%) установлена IIIC стадия заболевания, а IV – у 19 больных (26,4%). По гистологическому типу опухоли у всех больных была выявлена серозная цистаденокарцинома с низкой или
умеренной степенью дифференцировки. У 58,3% больных, поступивших на лечение, общее состояние по шкале ECOG-WHO было оценено в 2 балла, что соответствует состоянию средней степени тяжести.
При поступлении всем больным проводилась верификация диагноза путем
цитологического исследования асцитической жидкости (в случае, когда имелись
опухоли небольшого размера) или трепан биопсии опухоли яичника с последующим морфологическим исследованием; общеклиническое обследование; определение уровня маркера СА-125, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, фиброгастроскопия, ирригоскопия, при необходимости выполнялась спиральная рентгенконтрастная компьютерная томография (СРКТ) органов грудной клетки,
брюшной полости и малого таза.
После обследования и подтверждения диагноза больным всех групп проводилась химиотерапия по одинаковой схеме: паклитаксел 175мг/м2 внутривенно капельно, карбоплатин (AUC 6) внутривенно капельно, с интервалом
между курсами 21 день; в первой подгруппе (ВМХИТ) сначала проводили
внутримышечное введение рекомбинантного интерферона-гамма в 1 день
500 тыс. МЕ, во 2, 3, 5 дни по 1 млн. МЕ, в 4 день проводили курс полихимиотерапии; всего проводили 2–3 таких курса; во второй подгруппе (ВБХИТ) нео-
9
адъювантная химиоиммунотерапия проводилась по разработанной нами методике (Патент на изобретение № 2624509 от 04.07.2017), перед началом химиотерапии и после удаления асцитической жидкости, в брюшную полость вводился дренаж. Далее проводили внутрибрюшинное введение рекомбинантного интерферона-гамма (ингарон) предварительно растворив препарат в 20 мл 0,9%
физиологического раствора в 1 день 500 тыс. МЕ, во 2, 3, 5 дни по 1 млн. МЕ, в
4 день проводили курс полихимиотерапии; всего проводили 2–3 таких курса. В
контрольной группе проводилась полихимиотерапия по той же схеме, но без
введения интерферона-гамма, в среднем 3–4 курса. Критериями окончания неоадъювантной химиотерапии служили: резорбция асцита и плеврита, уменьшение размеров опухоли, появление ее подвижности, регрессия метастазов в заднем своде, снижение или стабилизация маркера СА-125. Эффективность терапии РЯ оценивалась по окончания неоадъювантного лечения.
Вторым этапом комплексного лечения больным проводили оперативное
вмешательство. В послеоперационном периоде больным обеих групп проводили адъювантную химиотерапию (6 курсов).
До начала и на этапах неоадъювантного лечения (через 3 недели после завершения курса химиотерапии) в крови больных определяли показатели иммунного статуса: популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов на
проточном цитометре FACS CantoII (BD) с панелью антител T-, B-, NK (CD45,
CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56), количественное содержание Т-регуляторных
(T-regs) клеток (CD4+CD25+CD127dim), процентное содержание «наивных»
Т-лимфоцитов, (Th0 - CD4+CD45RA+CD45RO-CD62L+, CD8+CD45RA+CD45ROCD62L+) и Т-клеток «памяти» (Tm - CD4+CD45RA-CD45RO+, CD8+CD45RACD45RO+). Определение уровня цитокинов TNF-α, IL-6, IL-8 проводили
ИФА-методом.
В те же сроки у больных проводили идентификацию типов интегральных
адаптационных реакций на основании лейкограммы мазков крови, окрашенных
по Романовскому-Гимзе с подсчетом на 200 клеток в соответствии с методом
Л.Х. Гаркави (1990, 2002).
Изменения морфоструктуры фаций сыворотки крови исследовали методами
клиновидной и краевой дегидратации (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001).
10
Во всех образцах удаленной опухоли был исследован лекарственный патоморфоз, экспрессия белка р53 и маркера пролиферативной активности Кi-67
иммуногистохимическим (ИГХ) методом. В свежем послеоперационном материале методом ДНК-цитометрии анализировали плоидность и распределение
клеток опухоли по фазам клеточного цикла и число клеток в фазах S и G2+M.
Вычисляли индекс ДНК (ИДНК) и индекс пролиферации (ИП).
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного
пакета программ STATISTICA 7.0 расчетом параметрических показателей:
среднее, стандартное отклонение (SD) и стандартная ошибка (SE), t-test Стьюдента для оценки уровня значимости различий. Для определения статистического уровня значимости различий между показателями использовали
t-критерий Стьюдента, критерий χ² Пирсона и непараметрический U-критерий
Манна-Уитни и Вилкоксона. Статистически значимым считали уровень р<0,05.
Оценку выживаемости проводили методом Каплана-Мейера.
Результаты исследования
В результате сравнения общего состояния больных до и после проведения
химиотерапии с интерфероном-гамма и без него было выявлено, что число
больных в удовлетворительном состоянии возросло в подгруппе больных с
ВМХИТ на 40,9% (с 18,2 до 59,1%) , а в группе с ВБХИТ – на 54,1% (с 12,5 до
66,7%) (р=0,01), в то время как в группе без иммунотерапии этот показатель
возрос (с 19,2 до 46,2%), т.е. всего на 27,0% (таблица 1).
Таблица 1 – Сравнительная характеристика изменения общего состояния больных РЯ исследуемых групп по шкале ECOG – WHO и по шкале Карновского, абс. ч. (%)
Шкала
(оценка в баллах)
ECOG
Карновского
-WHO
0
100
1 подгруппа
(ВМХИТ), n=22
до
после
лечения
лечения
2 подгруппа
(ВБХИТ) n=24
до
после
лечения
лечения
Контрольная группа
n=26
до
после
лечения
лечения
0
0
0
0
0
0
1
90–80
4 (18,2)
13 (59,1)*
3 (12,5)
16 (66,7)*
5 (19,2)
12 (46,2)*
2
60–70
12 (54,5)
7 (31,8)*
14 (58,3)
7 (29,2)*
16 (61,5)
11 (42,3)
3
40–50
6 (27,3)
2 (9,1)*
7 (29,2)
1 (4,1)*
5 (19,2)
3 (11,5)
4
20–30
0
0
0
0
0
0
Примечание. * – данные достоверны по отношению к данным до лечения (р≤0,05)
11
После проведения сравнительного анализа локального статуса больных
на фоне химиотерапии (таблица 2) установлено значительное уменьшение количества больных с асцитом, как в подгруппе с ВМХИТ так и в подгруппе с
ВБХИТ при сравнении с контрольной группой (р≤0,05). При этом применение
иммуномодулятора способствует статистически достоверному уменьшению
размеров опухолей: у больных, получавших интерферон-гамма, в большем
проценте случаев отмечены опухоли минимального размера (до 5 см), чем в
группе с ХТ (р≤0,05). Напротив, более крупные опухоли (размером от 5 до
10 см) реже встречались после ВБХИТ и после ВМХИТ, при сравнении с
больными, которым проводили химиотерапию без введения интерферонагамма (р≤0,05). Кроме того, если до лечения подвижных опухолей у больных
не отмечено ни в одной группе, то после проведения ВБХИТ достоверно увеличилось количество больных с подвижными опухолями, составив 62,5%, после ВМХИТ показатель составил 59,1%, тогда как стандартная ПХТ вызвала
увеличение показателя подвижности опухоли всего у 19,2% больных (р≤0,05).
Следует отметить, что в подгруппе с ВБХИТ процент больных с пальпируемым метастатически измененным большим сальником по окончании лечения
был статистически достоверно ниже, чем в группе без введения интерферонагамма (р≤0,05). Метастазы в задний свод сохранились после лечения у 25,0%
больных с ВБХИТ против 38,5% в группе ХТ.
Сравнивая способы лечения по нежелательным явлениям, стоит отметить развитие анемий. В подгруппе ВМХИТ анемия I–II степени наблюдалась
у 10 больных (45,5%), в то время как в подгруппе ВБХИТ выявлялась у
8 больных (33,3%), в группе ХТ – у 18 больных (69,2%). Лейкопения проявлялась намного чаще при стандартном варианте предоперационной химиотерапии. Так, у больных с ВМХИТ и ВБХИТ отмечена только лейкопения I степени у 27,3% больных и у 25% больных соответственно, тогда как у пациентов с
ХТ лейкопения I степени наблюдалась у 8 женщин (30,7%), лейкопения II степени – у 4 женщин (15,4%). Тромбоцитопения была выявлена лишь у 2 больных в подгруппе с ВМХИТ (9,1%) и у одной из подгруппы с ВБХИТ (4,1,%), в
группе ХТ у 4 больных (15,4%).
12
Таблица 2 – Сравнительная характеристика изменения локального статуса больных РЯ исследуемых групп, до и после лечения, абс. ч.(%)
ВМХИТ (n=22)
Локальный статус
до лечения
ВБХИТ (n=24)
после лечения
до лечения
ХТ (n=26)
после лечения
до лечения
после лечения
до 5см
8 (36,4±10,3)
13 (59,1±10,5)*
7 (29,2±9,3)
16 (66,7±9,6)* **
8 (30,8±9,1)
6 (23,1±8,3)
от 5 до 10 см
10 (45,4±10,6)
8 (36,4±10,3)*
13 (54,1±10,2)
7 (29,2±9,3)*
14 (53,8±9,8)
18 (69,2±9,0)
более 10 см
4 (18,2±8,2)
1 (4,5±4,4)
4 (16,7±7,6)
1 (4,2±4,1)
4 (15,4±7,1)
2 (7,6±5,2)
неподвижные
10 (45,5±10,6)
2 (9,1±6,1)**
8 (33,3±9,6)
2 (8,3±5,6)**
10 (38,5±9,5)
4 (15,4±7,1)
ограниченно
подвижные
12 (54,5±10,6)
7 (31,8±9,9)
16 (66,6±9,6)
7 (29,2±9,3)**
16 (61,5±9,5)
17 (65,4±9,3)
подвижные
0
13 (59,1±10,5)*
0
15 (62,5±9,9)*
0
5 (19,2±7,7)
Метастазы в задний свод
12 (54,5±10,6)
7 (31,8±9,9)
12 (50±10,2)
6 (25±8,8)
16 (61,5±9,5)
10 (38,5±9,5)
Метастазы в большой сальник
20 (90,9±6,1)
4 (18,2±8,2)**
22 (91,6±5,6)
4 (16,7±7,6)* **
24 (92,3±5,2)
14 (53,8±9,8)
Асцит
22 (100,0)
5 (22,7±8,9)* **
24 (100,0)
4 (16,7±7,6)* **
26 (100,0)
15 (57,7±9,7)
Плеврит
6 (27,3±9,5)
1 (4,5±4,4)**
6 (25±8,8)
0
7 (26,9±8,7)
3 (11,5±6,3)
Размер
опухоли
яичников
Подвижность
опухоли
Примечание. * – данные достоверны по отношению к группе без введения интерферона-гамма после лечения (р ≤0,05), ** – данные
достоверны по отношению к результатам до лечения (р≤0,05)
13
Помимо гематологической, выполняли оценку негематологической токсичности после проведения ПХТ. Побочные явления со стороны желудочнокишечного тракта были представлены тошнотой, рвотой, отсутствием аппетита.
В группе, где лечение проводилось с ВМХИТ и ВБХИТ, эти осложнения были
выявлены у 63,6 и 62,5% женщин соответственно, но стоит отметить, что среди
них преобладала гастроинтестинальная токсичность I степени, тогда как в
группе больных, прошедших лечение стандартным методом, наблюдались
осложнения в форме II и III степеней токсичности. Гепатотоксичность проявлялась у небольшого числа больных всех групп с одинаковой частотой. Нефротоксичности среди больных, получавших интерферон-гамма в комплексе с полихимиотерапией, не было выявлено, тогда как в контрольной группе она отмечалась у 2 больных (7,6%). Им была проведена дезинтоксикационная лекарственная терапия для нормализации уровня креатинина, который после стандартной химиотерапии повышался до 150 мкмоль/л.
Отдельно изучали нежелательные явления, связанные с применением интерферона-гамма. У большинства больных, получавших его внутримышечное
введение, отмечено повышение температуры тела: у 36,4% до субфебрильных
цифр, у 45,5% до фебрильных значений, спустя 6–8 часов от момента введения
интерферона-гамма, однако в большинстве случаев температура снижалась самостоятельно и не требовала назначения жаропонижающих препаратов. В группе с
внутрибрюшинным введением интерферона-гамма повышений температуры не
отмечено. Такие проявления гриппоподобного синдрома, как артралгия и миалгия
были выражены слабо и редко требовали дополнительных назначений. Следует
отметить, что с каждым последующим введением препарата выраженность гриппоподобного синдрома снижалась и в дальнейшем не наблюдалась вовсе.
Сравнивая непосредственные результаты лечения, мы выявили, что в
подгруппе с ВБХИТ общий положительный эффект лечения, включающий в
себя полную и частичную регрессию (первая составляет 37,5±9,9%, а вторая –
50,0±9,7%) был больше, чем в подгруппе с ВМХИТ, где данные показатели
равны 27,3±9,5 и 40,9±10,5% соответственно; тогда как в контрольной группе
эти показатели равны 7,7±5,2 и 38,5±9,1%. При этом только показатель полной
регрессии у больных, получавших ВБХИТ, оказался статистически достоверно
14
выше, чем в контрольной группе (р≤0,05). Кроме того, у 3,8% (1 пациентка)
группы с ХТ наблюдалось прогрессирование процесса, тогда как при применении интерферона-гамма женщин с прогрессирующими опухолями не наблюдалось (рисунок 1).
50
50
40,9
37,5
50
ВМХИТ
ВБХИТ
ХТ
38,5
31,8
40
27,3
%
30
12,5
20
7,7
3,8
10
0
0
0
Полная регрессия
Частичная регрессия
Стабилизация
Прогрессирование
Рисунок 1 Клиническая эффективность неоадъювантного лечения больных РЯ
с применением и без применения интерферона-гамма, %
Анализируя характер выполненных оперативных вмешательств, следует
подчеркнуть, что более высокий процент больных, которым была проведена
оптимальная и субоптимальная циторедуктивная операция наблюдался в подгруппе ВБХИТ – 87,5% (р≤0,05), несколько ниже в подгруппе ВМХИТ – 81,8%
(р≤0,05), против 34,6% в группе без иммунотерапии. Пробная лапаротомия была проведена одной больной из группы ХТ (рисунок 2).
100
81,8
ВМХИТ
87,5
ВБХИТ
61,5
80
%
60
ХТ
34,6
40
18,2
12,5
20
0
0
3,8
0
оптим/субоптим
циторедукция
неоптимальная
циторедукция
Лапаротомия
Рисунок 2 Оценка характера операции в зависимости от объема остаточной опухоли
у больных раком яичников с применением и без применения интерферона-гамма
15
При оценке ближайших результатов нами выявлено, что частота возникновения рецидива в подгруппе с ВМХИТ составила 59,09%, что значительно
ниже чем в группе без иммунотерапии, где показатель соответствует 76,9% и
достоверно ниже при сравнении с подгруппой, получавшей ВБХИТ – 25,0%
(р=0,0350) (рисунок 3).
Рисунок 3 Частота возникновения рецидива у больных РЯ IIIС–IV стадии
с применением и без применения интерферона-гамма, %
Средний срок безрецидивного периода у больных с ВМХИТ и ВБХИТ
составил 15,6±1,4 и 19,3±1,7 мес. соответственно, тогда как в контроле этот показатель составил 11,3±1,51 мес., что статистически достоверно ниже, чем в
подгруппе, получавшей ВБХИТ (р=0,0121).
С целью подтверждения результатов лечения проведен детальный анализ
лекарственного патоморфоза в ткани опухоли и обнаружено, что количество
дистрофически измененных клеток было выше после применения ВБХИТ и составляло 81,2±6,3‰, в группе без иммунотерапии этот показатель был
57,6±5,4‰ (р<0,05). Митотическая активность в группе с ВБХИТ составила
5,4±1,7‰ против 12,1±2,8‰ в группе без иммунотерапии (р<0,05). Кроме того,
ВБХИТ приводит к достоверному уменьшению площади паренхимы и увеличению площади стромы при сравнении с группой без введения интерферонагамма (рисунок 4), что свидетельствует о выраженном патоморфозе III–IV степени (р<0,05).
Патоморфоз сопровождался снижением пролиферативных процессов.
Так, экспрессия mt р53 в опухолевых клетках у больных в подгруппе с ВБХИТ
составила 12,3±2,1%, что в 2,2 раза ниже по сравнению с пациентами с
16
ВМХИТ, где этот показатель равнялся 27,2±5,6% (р<0,05) и в 4,3 раза ниже по
сравнению с больными без иммунотерапии где этот показатель составил
52,6±6,4% (р<0,05).
4,9%
3,6%
41,5%
56,4%
некроз
строма
паренхима
54,9%
38,7%
Основная 2 ВБХИТ
Контрольная -ХТ
Рисунок 4 Оценка выраженности лекарственного патоморфоза опухолей
больных РЯ с применением и без применения интерферона-гамма
(соотношение основных структурных компонентов опухоли яичников), %
Нами показано, что применение химиоиммунотерапии приводит к снижению пролиферативной активности опухоли. При оценке среднего значения
экспрессии Кi-67 ИГХ-методом выявлено, что в подгруппе ВБХИТ этот показатель составил 5,7±1,6%, что достоверно ниже по сравнению с пациентами
ВМХИТ и в группе ХТ, где этот показатель равен 14,8±4,1 и 27,2±3,4% соответственно
(р<0,05),
что
также подтверждается
при
оценке
методом
ДНК-цитометрии. Нами ранее был разработан способ прогнозирования рецидива рака яичников, заключающийся в том, что в опухолевой ткани яичников
определяют долю клеток в S-фазе клеточного цикла, при значении этого показателя менее 15,9% прогнозируют благоприятный, а при значении более 15,9%
– неблагоприятный исход (Патент на изобретение «Способ прогнозирования
рецидива рака яичников», RU №2530556; опубл. 14.08.2014 Неродо Г.А., Новикова И.А., Мордань А.Ю.). Анализ распределения клеток по фазам клеточного
цикла продемонстрировал превышение критического значения данного показателя в группе с ХТ (16,8±5,3%), а в подгруппах с ВБХИТ и с ВМХИТ он был
ниже этого значения (доля клеток в S-фазе 12,6±2,3 и 14,4±2,1% соответственно). Хотя количество диплоидных опухолей было выше у больных с примене-
17
нием химиоиммунотерапии, как в подгруппе с ВМХИТ (72,8%), так и с ВБХИТ
(83,4%) по сравнению с группой, получавшей ХТ (61,6%), статистически достоверные изменения отмечены только по индексу ДНК (ИДНК), а именно у больных после проведения ВБХИТ он составил 1,11±0,01, а у больных, получавших
ВМХИТ и ХТ – по 1,4±0,05 (р<0,05).
Нами изучена динамика показателей иммунного статуса у больных раком
яичников на этапах лечения. После окончания курсов неоадъювантного лечения у больных, выявлено увеличение по сравнению с исходными уровня
CD3+CD4+ клеток с 36,2±1,6% до 44,9±3,78% при ВМХИТ (р≤0,05); и до
50,6±5,9% при ВБХИТ (р≤0,05). Кроме того, внутрибрюшинное введение интерферона-гамма приводит к повышению уровня CD3+ лимфоцитов (с 62,1±2,8
до 77,9±2,94%, р<0,05). Следует отметить, что при ВБХИТ уровень CD16/56+
не снижался после лечения, в отличие от больных, получавших ВМХИТ и ХТ,
что говорит о большей сохранности NK-звена иммунной системы при таком
методе введения препарата (рисунок 5).
90
80
70
77,9*
%
до лечения
73,4
после ХТ (контрольная)
70,1
после ВМХИТ (основная 1)
62,1
после ВБХИТ (основная 2)
50,6*
60
44,9
39,2
50
36,2
40
28,1
25,7 25,7
20,3
30
20
23
18,8
18
12,5
11,8
10
16,9
14,3
20,7
8,06
6,37
7,1
6,2
0
CD3+
CD3+CD4+
CD3+CD8+
CD16/56+
CD3+CD16/56+
Лимф.
Рисунок 5 Показатели клеточного иммунитета у больных исследуемых групп
после химиотерапии с применением интерферона-гамма и без него, %
Изучение состава провоспалительных цитокинов сыворотки больных показало, что применение химиоиммунотерапии с интерфероном-гамма вызывает
снижение сывороточных уровней TNF-α с 4,0±1,1 до 1,7±0,03 пг/мл. Отмечено
18
снижение уровня IL-8 в группе с химиоиммунотерапией с 38,5±9,1 до
22,2±6,7 пг/мл, а в группе без иммунотерапии – его увеличение с 44,7±10,9 до
66,4±21,2 пг/мл (р≤0,05). Изменения уровня IL-6 носили сходный характер: в
группе с химиоиммунотерапией произошло его снижение с 19,6±5,7 до
13,0±4,2 пг/мл, а без применения интерферона-гамма – увеличение с 25,2±6,6
до 32,2±7,3 пг/мл (р≤0,05).
Исследование структуры интегральных адаптационных реакций при проведении полихимиотерапии рака яичников в сочетании с интерфероном-гамма
свидетельствовало об антистрессорном влиянии, сопряженном, по нашему мнению, с противоопухолевым и иммуномодулирующим эффектом, особенно при
внутрибрюшинном способе введения, которое обладает наиболее выраженным
адаптогенным действием, повышая частоту развития антистрессорных реакций
до 87,5%, а при внутримышечном введении до 75,0%; тем не менее, оба значения
были статистически достоверно выше, чем в кoнтрoльнoй группе бoльных РЯ –
32,2% (р≤0,05). Коэффициент соотношения АС/С (рисунок 6) в подгруппе с
ВБХИТ в 2,3 раза увеличился по сравнению с внутримышечным введением и в
14 раз – по сравнению с полихимиотерапией без интерферона-гамма.
8
7
6
5
ВМХИТ
4
ВБХИТ
3
ХТ
2
1
0
Исход.сост.
1 курс ПХТ
2 курс ПХТ
3 курс ПХТ
Рисунок 6 Динамика соотношения антистрессорных реакций и стресса (К АС/С)
при различных вариантах введения интерферона-гамма
На уровне морфологии жидких сред было также отмечено влияние интерферона-гамма как на формирование нормотипов фаций, так и на уменьшение частоты выявления маркеров патологических процессов (рисунок 7).
19
А
Б
С
Д
Рисунок 7 Фрагменты фаций сыворотки крови у больных распространенным РЯ:
А – до лечения. Б – у больных контрольной группы после химиотерапии. С – у больных раком яичников после химиоиммунотерапии с внутримышечным введением интерферонагамма. Д – у больных раком яичников после химиоиммунотерапии с внутрибрюшинным
введением интерферона-гамма
При анализе результатов исследования образцов сыворотки крови больных после ВМХИТ были получены статистически достоверные различия признаков упорядоченности и нормализации I и II уровня самоорганизации. Отмечается увеличение частоты фаций с нормотипом в 9,6 раз по отношению к фону (до
лечения) и 2,2 раза по отношению к контролю. Число нормотипов с неустойчивым системным ритмом было выше в 2,1–2,5 раз, чем в контроле, где доминировал патологически неустойчивый тип. Порядок симметрии в фации восстановился с частотой выявления в 1,9 раза выше, чем в контроле. Отмечалось снижение
частоты фаций патологических типов (циркулярного типа и двойной фации) в
1,6 и 3 раза соответственно по сравнению с контролем. Частота выявления маркеров ангиоспазма в фациях сыворотки крови у больных до лечения составляла
21 %, а после химиотерапии как в группе контроля, так и в подгруппе с ВМХИТ
достоверно снижалась до 14–16%. Значительно уменьшилась частота выявления
структурных маркеров интоксикации типа «языков Арнольда» и «ковров Серпинского», так при ВМХИТ эти маркеры определялись в 36 % случаев, в то время как до лечения и в контроле частота выявления этих маркеров была в 1,9 раза
20
выше (68,4%), что свидетельствовало об общем снижении белков воспаления в
сыворотке крови в подгруппе ВМХИТ. При анализе результатов исследования
образцов сыворотки крови в подгруппе больных с ВБХИТ также были получены
статистически достоверные различия признаков упорядоченности и нормализации I и II уровня самоорганизации по отношению к группам сравнения. Кроме
того, по сравнению с ВМХИТ было отмечено увеличение частоты выявления
нормотипа фаций на 20%, формирования фаций с симметрией радиального типа
в 1,8 раза; уменьшение частоты встречаемости фаций частично-радиального, иррадиального и циркулярного типов, а двойная фация, как крайне неблагоприятный критерий токсичности, вообще не определялась.
Больные всех исследованных подгрупп наблюдались нами на протяжении
2–3-х лет для изучения показателей общей выживаемости.
ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМ ОСТ Ь БОЛЬНЫХ
В Т РЕХ ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ
Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-M eier)
Com plete
Censored
1,0
контроль ная группа
1 подгруппа
2 подгруппа
Cumulative Proportion Surviving
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Время от начала лечения, мес.
Рисунок 7 Общая выживаемость по оценке Каплана-Мейера больных с ВМХИТ (1 подгруппа, n=22), ВБХИТ (2 подгруппа, n=24) и больных с ХТ (контрольная группа, n=26)
Как видно из рисунка 7, при применении интерферона-гамма было выявлено увеличение 2-летней общей выживаемости, которая в подгруппе с ВБХИТ
21
достигла 78,5±3,6%, в подгруппе с ВМХИТ 68,3±5,3% по сравнению с контрольной группой (50±4,5%; р≤0,05). Подгруппа, получавшая ВБХИТ, наблюдалась 2 года, так как была набрана несколько позже. Однако, судя по результату подгруппы с ВМХИТ, по которой удалось проследить трехлетнюю общую
выживаемость и установить ее возрастание до 62,7±7,5% по сравнению с контрольной группой (35,6±4,6%; p=0,04701), после применения ВБХИТ ожидается не менее эффективное увеличение данного показателя. Таким образом, из
вышеизложенного следует, что разработанная нами методика неоадъювантной
химиоиммунотерапии, используемая для лечения больных с неоперабельным
РЯ IIIC-IV стадии, с применением интерферона-гамма внутримышечно, и особенно внутрибрюшинно, обладает хорошей переносимостью, увеличивает эффективность проводимой химиотерапии, позволяет снизить частоту и выраженность ее побочных явлений, угнетает пролиферацию клеток опухоли, способствует усилению ее патоморфоза, корригирует показатели иммунного статуса,
проявляет антистрессорное действие, что приводит к улучшению непосредственных и ближайших результатов лечения, на основании чего метод может
быть рекомендован для лечения больных данной категории.
ВЫВОДЫ
1.
Проведение неоадъювантной химиоиммунотерапии с применением
интерферона-гамма является целесообразным для больных с неоперабельной
IIIC–IV стадией рака яичников, асцитной формой, так как приводит к улучшению непосредственных результатов лечения по сравнению с группой больных
без иммунотерапии: внутримышечное введение интерферона-гамма вызывает
полную регрессию опухоли у 27,3%, внутрибрюшинное – у 37,5%, а химиотерапия без интреферона-гамма – у 7,7% больных (р≤0,05 для внутрибрюшинного
введения), что создает возможность выполнения оптимальной и субоптимальной циторедуктивной операции у большего количества больных, получавших
интерферон-гамма (81,8, 87,5 и 34,6% больных соответственно; р≤0,05).
2.
Химиоиммунотерапия с внутрибрюшинным введением интерферо-
на-гамма вызывает уменьшение частоты возникновения рецидива (25,0 против
76,9% без иммунотерапии; р<0,05) и увеличение среднего срока безрецидивно-
22
го периода (19,3±1,7 и 11,3±1,51 мес. соответственно; р<0,05); при этом как
внутримышечное, так и внутрибрюшинное его применение приводит к повышению двухлетней общей выживаемости по сравнению с больными, не получавшими интерферон-гамма – (68,3±5,3, 78,5±3,6 и 50±4,5% соответственно;
р<0,05).
3.
Применение химиоиммунотерапии с интерфероном-гамма оказыва-
ет положительное влияние на показатели иммунного статуса больных: его
внутримышечное введение способствует повышению уровня CD3+CD4+ клеток в 1,2 раза (с 36,2±1,6 до 44,9±3,78%; р≤0,05), внутрибрюшинное – в 1,4 раза
(с 36,2±1,6 до 50,6±5,9%; р≤0,05) и повышению уровня CD3+ лимфоцитов в
1,3 раза (с 62,1±2,8 до 77,9±2,94%; р<0,05), а также проявляет протекторное
действие на уровень NК-клеток в процессе проведения курсов химиотерапии.
4.
Внутрибрюшинное введение интерферона-гамма в сочетании с нео-
адъювантной химиотерапией приводит к угнетению пролиферативной активности опухолевых клеток, выражающемуся в снижении индекса ДНК в сравнении
с группой без введения интерферона-гамма (1,11±0,01 против 1,4±0,05; р<0,05),
экспрессии Кi-67 (5,7±1,6% при внутрибрюшинном, 14,8±4,1% при внутримышечном введении интерферона-гамма против 27,2±3,4% в группе без введения
интерферона-гамма) и mt р53 (12,3±2,1, 27,2±5,6 и 52,6±6,4% соответственно).
(р<0,05).
5.
Внутрибрюшинное введение интерферона-гамма в сочетании с нео-
адъювантной химиотерапией вызывает усиление лекарственного патоморфоза
опухоли в сравнении с группой, получавшей химиотерапию без интерферонагамма: уменьшение площади паренхимы (до 38,7±5,3 и 54,9±4,2%, соответственно) и увеличение площади стромы (до 56,4±4,3 и 41,5±3,6% соответственно (р<0,05), что свидетельствует о выраженном патоморфозе III–IV степени.
6.
Антистрессорное действие химиоиммунотерапии с применением
интерферона-гамма проявляется в повышении частоты развития антистрессорных реакций до 87,5% при его внутрибрюшинном введении и до 75,0% при
внутримышечном по сравнению с группой без введения интерферона-гамма
32,2% (р<0,05), и в увеличении коэффициента антистрессорных реакций к
23
стрессу в 14 и в 6 раз соответственно по сравнению с группой без введения интерферона-гамма (р<0,05).
7.
Применение интерферона-гамма в курсе неоадъювантной химиоте-
рапии характеризуется лабораторными изменениями, свидетельствующими о
снижении ее токсичности, а именно, увеличением частоты формирования нормотипов фаций сыворотки крови в 2,2 и 3,1 раза при внутримышечном и внутрибрюшинном введении соответственно по сравнению с больными, не получавшими иммунотерапию, а также уменьшением в динамике сывороточных
уровней провоспалительных цитокинов: IL-6 в 1,5 раза (с 19,6±5,7 до
13,0±4,2 пг/мл), IL-8 в 1,7 раз (с 38,5±9,1 до 22,2±6,7 пг/мл), тогда как при проведении химиотерапии без интерферона-гамма их уровни нарастали в 1,3 раза
(с 25,2±6,6 до 32,2±7,3 пг/мл) и в 1,5 раза (с 44,7±10,9 до 66,4±21,2 пг/мл) соответственно, (р≤0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Лечение больных асцитной, первично неоперабельной формой рака яичников в IIIС–IVстадиях целесообразно начинать с неоадъювантной химиоиммунотерапии с внутримышечным или внутрибрюшинным введением интерферона-гамма, что способствует улучшению непосредственных и ближайших результатов лечения и лучшей переносимости противоопухолевой терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
ДНК-цитометрические параметры эпителиального рака яичников /
Г.А. Неродо, И.А. Новикова, М.А. Акименко, А.Ю. Мордань // Материалы VII
съезда онкологов и радиологов стран СНГ, г. Астана, 5-7 сентября 2012 г.
2.
Сравнительная характеристика показателей проточной цитометрии
при раке яичников / А.Ю. Мордань, Г.А. Неродо, И.А. Новикова, М.А. Акименко // Материалы XVI Российского онкологического конгресса в журнале «Злокачественные опухоли». – 2012. – Т.2, №2. – С. 151.
3.
Факторы локального клеточного иммунитета у больных раком яичников / Е.Ю. Златник, А.В. Бахтин, Г.А. Неродо, А.Ю. Мордань, Э.Т. Мкртчян
// Объединенный иммунологический форум (Нижний Новгород, апрель–
сентябрь 2013). Российский иммунологический журнал. – 2013. – Т.7 (16). –
№2-3. – C. 289.
4.
Морфоструктура асцитической жидкости как критерии прогноза
эффективности химиотерапии распространенного рака яичников / А.И. Шихлярова, Г.А. Неродо, А.П. Меньшенина, Т.А. Куркина, А.Ю. Мордань // Материа-
24
лы VIII Всероссийского съезда онкологов (Санкт-Петербург. 11-13.09.2013).
Том II. Вопросы онкологии. Приложение. – 2013. – Т. 59, № 3. – С.810.
5.
Comparative Analysis of DNA-Cytometric Indices of Primary and Relapsing Ovarian Cаncer / I. Novikova, G. Nerodo, A. Mordan // 2013 ASCO Annual
Meeting (May 31 - June 4, 2013) е16558
6.
Factors of local cellular immunity in patients with ovarian cancer / E.
Zlatnik, G. Nerodo, A. Mordan, E. Mkrtchyan // Abstract book. European Journal of
Cancer (EJC). – 2013. – ECCO 17. – Vol. 49, suppl. 2. – S. 733. – Р. 3069.
7.
Процессы самоорганизации плазмы крови больных раком яичников
на этапах комплексного лечения как критерий его эффективности / А.Ю. Мордань, Т.А. Куркина, А.И. Шихлярова // Материалы VIII Всероссийского съезда
онкологов (Санкт-Петербург. 11-13.09.2013). Т. II. Вопросы онкологии. Приложение. – 2013. – Т. 59, № 3. – С.757-758.
8.
Самоорганизация сыворотки крови больных с распространенными
формами рака яичников при химиотерапии в сочетании с ингароном / А.Ю. Арджа, Ю.В. Пржедецкий, Г.А. Неродо, А.И. Шихлярова, Т.А. Куркина // Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – №10, ч.2. – С.226232.
9.
Характеристика общего и локального клеточного иммунитета у
больных раком яичника / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, А.В. Бахтин, И.А. Новикова, Э.Т. Мкртчян, А.Ю. Арджа // Международный журнал экспериментального
образования.
–
2014.
–
№ 1.
–
С. 72–75.
URL:
www.rae.ru/meo/?section=content&op=show_article&article_id=4519
10. Предварительные данные применения Ингарона в комплексе с химиотерапией у больных III–IV стадией рака яичников / Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, А.Ю. Арджа // Тезисы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии,
г. Казань. Евразийский онкологический журнал. – 2014. – №3(03). – С.426.
11. Пат. 2530556 Российская Федерация, МПК G01N 33/52. Способ
прогнозирования рецидива рака яичников [текст] / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, А.Ю. Мордань; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (RU). - № 2013137090; заявл. 06.08.2013; опубл. 10.10.2014. Бюл. №28.
12.
Применение ингарона в комплексе с химиотерапией у больных
раком яичников III–IV стадий / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, Е.Ю. Златник,
А.Ю. Арджа // Фундаментальные исследования. – 2015. – №1(ч. 8). – С.
1649-1654.
13. Показатели клеточного иммунитета при применении ингарона
в качестве терапии сопровождения при раке яичников / Г.А. Неродо, Е.Ю.
Златник, И.А. Новикова, А.В. Бахтин, Г.И. Закора. А.Ю. Арджа, Э.Т.
Мкртчян // Российский иммунологический журнал. – 2015. – Т.9 (18), № 1. –
С.141-143.
14. Применение ингарона в качестве терапии сопровождения при раке
яичников / Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, А.Ю. Арджа, А.В. Бахтин / Труды международного форума клинико-иммунологические и аллергологические и меж-
25
дисциплинарные проблемы. 14-17 мая 2014 г. – Казань, 2014. – С.184-186.
15. Молекулярные и клеточные факторы локального иммунитета
в асцитической жидкости при раке яичника / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо,
И.А. Новикова, А.В. Бахтин, Г.И. Закора, О.Н. Селютина, А.Ю. Арджа //
Молекулярная медицина. – 2016. – Т. 14, № 3. – С.39-42.
16. Клиническое значение ДНК проточной цитометрии при раке
яичников / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, В.П. Никитина, А.Ю. Арджа, О.Е.
Кравцова, Е.Н. Черникова, Е.П. Ульянова, Е.С. Бондаренко // Современные проблемы науки и образования. – 2016.–№3.;URL: http://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=24485 (дата обращения: 25.07.2016).
17. Изучение ДНК-цитометрических параметров первичных и рецидивных опухолей яичников / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, А.Ю. Арджа, Э.Т.
Мкртчян, А.В. Бахтин, Е.П. Ульянова, В.П. Никитина, Е.В. Вереникина, О.Е.
Кравцова, Е.Н. Черникова // Евразийский онкологический журнал. – 2016. –
Т.4, №2. – С.460.
18. Применение иммуномодуляторов в лечении рака яичников III–IV
стадий // Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, А.Ю. Арджа, Г.И. Закора
// Евразийский онкологический журнал. – 2016. – Т.4, №2. – С.464.
19. Варианты химиоиммунотерапии рака яичников / А.Ю. Арджа, Г.А.
Неродо, Е.В. Вереникина, В.П. Никитина, О.Е. Кравцова / Тезисы II онкологического форума Юга России, посвященный 85-летию Ростовского научноисследовательского онкологического института (г. Ростов-на-Дону. 31.10.01.11.2016). – С.13.
20. Клиническое значение ДНК цитометрии при раке яичников / Г.А.
Неродо, И.А. Новикова, В.П. Никитина, А.Ю. Арджа, Е.Н. Черникова, О.Е.
Кравцова, Е.П. Ульянова, Е.С. Бондаренко / Тезисы II онкологического форума
Юга России, посвященный 85-летию Ростовского научно-исследовательского
онкологического института (г. Ростов-на-Дону. 31.10.-01.11.2016). – С.77.
21. Химиоиммунотерапия рака яичников / Г.А. Неродо, Е.В. Вереникина, В.П. Никитина, А.Ю. Арджа, О.Е. Кравцова / Материалы ХХ Российского
онкологического конгресса, Москва, 15-17 ноября 2016 г. – С.140-141.
22. Неоадъювантная полихимиотерапия в комплексном лечении больных распространенным раком яичников / В.П. Никитина, Г.А. Неродо, О.Е.
Кравцова, Е.В. Вереникина, И.С. Никитин А.Ю. Арджа // Сборник тезисов IX
Съезда онкологов России. 14-15.06.2017. Уфа. – С. 139.
23. Immunohistochemical changes in ovaries caused by chemoimmunotherapy / E. Nepomnyashchaya, G. Nerodo, A. Ardzha, I. Novikova, E.Ulianova, G. Zakora // 2017 ASCO Annual Meeting ( June 2-6, 2017) е17038
24. DNA cytometric parameters as prognostic factors of chemoimmunotherapy for ovarian cancer / G. Nerodo, O.I. Kit, I. Novikova, A. Ardzha, E. Verenikina,
V. Nikitina, O. Kravtsova, E. Bondarenko, S. Mezentsev // 2017 ASCO Annual
Meeting ( June 2-6, 2017) е17041
25. Пат. 2624509 Российская Федерация, МПК А61К 31/337. Способ
лечения неоперабельных асцитных форм рака яичников [текст] / О.И. Кит,
26
Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, В.П. Никитина, Е.В. Вереникина, А.Ю. Арджа; заявитель и патентообладатель Ростовский научноисследовательский онкологический институт (RU). - № 2016129898;
заявл. 20.07.2016; опубл. 04.07.2017. -Бюл. №19.
26. ДНК-цитометрические показатели у пациентов с раком яичников / Г.А. Неродо, И.А. Новикова, А.Ю. Арджа, В.П. Никитина, И.А. Косенко, О.Е. Кравцова, Е.С. Бондаренко // Казанский медицинский журнал.
– 2017. – № 4. – С.503-508.
27. Неоадъювантная химиоиммунотерапия неоперабельных форм
рака яичников / Г.А. Неродо, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, А.Ю. Арджа,
Е.В. Вереникина, В.П. Никитина, О.Е. Кравцова, Е.И. Золотарева, Е.С.
Бондаренко // Казанский медицинский журнал. – 2018. – № 1, Ч.99. – С.1016. DOI: http://dx.doi.org/10.17816/KMJ2018-010
28. Роль иммунологической памяти в формировании противоопухолевого иммунитета у больных раком яичников на этапе неоадъювантного лечения / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, А.Ю. Арджа, О.Н. Селютина, Е.С.
Бондаренко // ВЕСТНИК РГМУ. – 2017. – №5. – С.63-74.
29. Значение иммунологической памяти в формировании противоопухолевого иммунитета у пациентов с раком яичника при неоадъювантной химиоиммунотерапии / Н.С. Самойленко, Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, А.Ю. Арджа, Е.С. Бондаренко, О.Н. Селютина // Тезисы Х cъезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии, г. Сочи. Евразийский онкологический журнал. – 2018. –
Т.6, №1. – С 321.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
IL
– интерлейкин;
ИНФ – интерферон;
КТ
– компьютерная томография;
МЕ
– международные единицы;
МРТ – магнитно-резонансная томография;
НАХТ – неоадъювантная химиотерапия;
РЯ
– рак яичников;
ИГХ – иммуногистохимия;
ECOG-WHO – пятибалльная шкала оценки общего состояния онкологического
больного 0-4;
СРКТ – спиральная рентгенконтрастная компьютерная томография;
ИДНК – индекс ДНК;
ИП – индекс пролиферации;
TNF-α – фактор некроза опухоли –альфа.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
12
Размер файла
907 Кб
Теги
яичникова, рака, химиоиммунотерапия, стадии, неоперабельного, формы, неоадъювантной, iiic
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа