close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000101037

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
КОМИССАРОВА ОКСАНА ГЕННАДЬЕВНА
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПРОЦЕССА И ЭФФЕКТИВНОСТЬ
ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У БОЛЬНЫХ С
РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ ГЕНЕРАЦИИ ОКСИДА АЗОТА В
МОНОНУКЛЕАРАХ И НЕЙТРОФИЛАХ К Ю В И
14.00.26- фтизиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
щсссрющш на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук.
Москва 2005
Работа выполнена в Г У Центральном научно-исследовательском институте
туберкулеза Р А М Н (директор - заслуженный деятель науки РФ, членкорресповдеат Р А М Н профессор В.В£рохин).
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Мишин Владимир Юрьевич
Научный консультант:
доктор медицинских наук Абдуллаев Ризвав Юсиф оглы
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
Ксфвилова Зульфвра Хусаиновна
доктор медицинских наук, професс(Ч)
Селицкая Раиса Петровна
Ведущая организация:
Ярославский Государственный Медицинский Университет
Защита состоится «15» ноября 2005 г. в
диссертационного
совета
Д
001.052.01
13°" часов на заседании
в
Центральном
научно-
исследовательском институте туберкулеза Р А М Н по адресу: 107564, Москва,
ул. Яузская аллея, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ЦНИИТ РАМН.
Автореферат разослан «
Ученый се1фещ>ь
диссертационного совета
доктор медицинских наук,
профессор
^» октября 2005 г.
<1>ирсова В.А.
Актуальность исследования.
Шследвие годы в связн с ухудшением эпидемической свтуацив
отмечается рост заболеваемости туберкулезом легких, в том числе,
увеличивается число больных с рецвдивами туберкулезного щюцесса.
Эффективность
лечения
данной
категории
больных
остается
довольно низкс^ [Мипган В.Ю., Жестовсквх С.Н., 2004; Weis S.E. et
al.,I994]. Основной причиной низкой эффективности лечения больных с
рецидивами туберкулеза легких является приобретенная (втс^шчная)
лек1фственная устойчивость, сф<фмировавшаяся на предыдущих этапах
неадекватной химиотерапии рСоменко AJT., Мишин BJЮ.,1996; Iseman
MD.,1993; Crofton J . et al., 1997; Bastian I., Portaeb F.,2000].
В
период напряженной эпидемической ситуации разработка и
внедфенве новых режимов химиотерапии является iq>afiHe актуальным
вопросом фтизиатрии. Применяемый в настоящее цземя ставд^гпшй
режим химиотерапии у больных с рецвдивами туберкулеза легких состоит
из комбинации основных противотуб^псулезных прешфатов: изониазвда,
рифамшщина,
пиразивамида,
зтамбутола
и
стрептомицина
(режим
химиот^япии <(2а» по Приказу М З Р Ф №109 от 23 марта 2003г.),
ориентирован в основном на пациентов, с низким уровнем лек^хггвенной
устойчивости МБТ к противотуберкулезным щевярапям.
В настоящее время для больных с рецидивами туберкулеза легких
характерен высокий уровень развшпя лекарственной устойчивости МБТ, а
также тяжелые и распространенные процессы в легких [Мишин BJO.,
Жестовских C.R, 2004; Pablos-Mmidez А. et al.,199g]. Для этой категории
больных предусмотрев новый стандцтшй р^ким «26» химиотерапии
(изониазид, ртфампиция, пиразинамид,
этамбутол, фтсфхинолов
в
канамицин (амикацин)), за1феплеяный Приказом МЗ Р Ф № 109 от 23 марта
2003 г. Изучение эффеюсввности данного режима химиотерапии в
контролируемых клинических исследованиях не проводилось. СХпается
также до конца не изученной эффективность индивидуализированных
«•ос. КЛЦИОНАЛЬНАЯ 1
БИБЛИОТЕКА.. 1
—
С.Пе«-,рг7у'Я
оэ тф шжГ!^*
л
3
режимов хнмиотфапии рецидивов туберкулеза легких, основанных на
анамнестических
данных о лекарственной устобчивосга
МБТ
при
перю1чном заболевании. Подобных работ нам в литературе не встретилось.
Развитие рецидивов туберкулеза легких в значительной степени
определяется состоянием неспецифической реактивности организма
больного. Среди гуморальных систем, участвующих в ф<фмировании
неспецифической реактивности организма, важная роль принадлежит
функциональному статусу циркулирующих фагоцитов Kpova, которые
способны синтезировать разные биологически активные вещества
[Абдуллаев Р.Ю.,1999; Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., 2002; Ерохин
В.В., Земскова З.С.ДООЗ; Петрова JIJO., 2005].
Последние годы в развитии различных патологий все большее
значение придается свободно-радикальному соединению - оксиду азота.
№терес
к
оксиду
функциональных
азота
определяется
эффектов, к
широким
спектром
его
которым относятся бактерицидный,
сосудорасширяющий, иммуномодулирующий и др. [Реутов В.П., 2002;
Сахно Л.В., 2001; Agusti A.G.N. et al.,2003]. Экспериментальные данные
свидетельствуют о том, что устойчивость оргавязмл к МБТ прямо
зависит от уровня экспрессии в макрофагах индуцибепьной N0- синтазы
[Chan J . et al., 1995; Mac Miking J . , 1997].
Работы, посвященные изучению оксида азота при туб^жулезе,
единичны. Поэтому изучение оксида азота в циркулирующих фагоцитах
крови у больных с рецидивами туберкулеза легких представляется весьма
актуальным, что явилось основанием для проведения настоящего
исследования.
Пель иссяедов«ии«.
КЬучить клинические проявления, течение болезни и эффективность
стацдартных и ивдивидуализированных режимов химиотерапии у больных
4
С рецидивами туберкулеза легких при различном уровне
генерации
оксида азота в мононукле{фах и нейтрофилах 1фови.
Задачи исследования;
1. Изучить особенности клинических проявлений у больных с ранними и
поздними рещдивами туберкулеза легких в период напряженной
эпвдемическс^ ситуации.
2. Изучить эффективность нового стандафтного режима химиотерапии,
состоящего из изоаиазида, рифампицина, пиразинамцца, этамбутола,
фторхинолона
(офлоксацин,
ципрофлоксацин,
левофлоксацин)
и
канамицина (шкикацина) при лечении рецидивов туберкулеза легких.
3. Оценить взаимосвязь уровня генерахцга оксида азота и показателей
окислительного метаболизма в мовонукле{фах в нейтрофилах крови с
особенностями течения туберкулезного процесса и эффективностью
проводимой химиотерапии.
4. Изучить диагностическое и прогностическое значение определения
спонтанного и индуцированного уровней оксида азота в мононуклецрах
и нейтрофилах крови у больных с рецидивами туберкулеза легких.
Новизна исследования.
Вп^>вые изучены особенности клинических проявлений и течение
болезни у больных с ранними и поздними рецидивами туберкулеза легких.
Впервые изучена q)aBHHTenbHafl эффективность двух стаадсфтяых
режимов химиотерапии больных с рецидивами туберкулеза легких: «2а}>
режима
(изониазид,
рифампицин,
пиразинамид,
этамбугол
и
стрептомицин), «26» режима (изониазид, рифампицин, пиразинамид,
этамбуюл, канамицив (амикацин) и фторхинолон), а также эффективность
индивидулизярованного режима, оснсюанного на анамнестических данных
о лек^хттвеннойустойчивосгаМБТ при первичном заболевании.
Впервые изучено coAqmaHHe оксвда азота в мовонуклеарах в
нейтрофилах
1фови у больаых с рецидивами туберкулеза легких в
5
базальных условиях и после специфической стимуляции и сопоставлено с
течением болезни и эффективностью проводимой химиотерапии.
Практическая значимость.
Полученные данные установили высокую эффективность «26»
режима химиотерапии по сравнению с «2а» режимом при лечении больных
с
рецидивами туберкулеза легких, что позволяет рекомендовать «26»
режим, как новый стандартный режим лечения больных с рецидивами
туберкулеза легких. Кроме того, результаты исследования позволили
сформировать комплекс лабораторных методов для прогаозировавия
течения туберкулезного щюцесса.
Положення. вносимые на защиту;
• течение туберкулезного процесса у больных с ранними и поздними
рецидивами туберкулеза легких носит разный характер. При ранних
рецидивах по сравнению с поздними рецидивами чаще наблюдаются
распространенные и деструктивные формы туберкулеза легких с
наличием выраженной туберкулезной интоксикации и множественной
лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным преп^жтам.
• режим «26» химиотерапии, включающий изониазид, рифампицин,
пиразииамид, этамбутол, фторхинолон (офлоксацин, ципрофлоксацин и
левофлоксацин) и кавамицин (амикацин) в отличие от режима «2а»,
включающего изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и
стрептомицин
позволяет
преодолеть
начальную
лека^ютвенную
устойчивость МБТ к противотуберкулезным преп1фатам и является
наиболее эффективным режимом лечения больных
с рецидивами
туберкулеза легких.
• нитритохсидный и кислородзависимый механизмы бактерицидности в
лейкоцитах крови у больных с рецидивами туберкулеза легких имеют
разнонаправленный характер. В
моновукле^>ах частичная утрата
нитритоксидиого потенциала сочетается с адекватным наращиванием
способности клеток развивать кислс^дный взрыв. Напротив,
в
6
нейтрофилах
крови
нарастает
нитритоксидный
потенциал,
но
существенно снижается выраженность кислородного взрыва.
• сдвиги в показателях оксида азота в мононуклв^)ах и нейтрофилах
крови у больных с рецидивами туберкулеза легких в процессе
химиотерапии
сохраненной
взаимосвязаны
способности
с
эффективностью
мононуклеаров
лечения.
адекватно
При
наращивать
генерацию оксида азота при встрече с МБТ туберкулез легких на фоне
лечения протекает благоприятно, тогда, как при снижении этой
способности лечение оказывается менее эффективным.
• динамическое
определение уровня генерации оксида азота в
мононуклеарах и нейтрофилах
крови в процессе химиотерапии
позволяет контролировать ее эффективность, оценивать тенденции в
течении заболевания и, тем самым, своевременно корректировать
проводимое лечение.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы
терапевтических отделений ЦНИИТ Р А М Н , 12 ПТД и 16 ГГГД г. Москвы и
используются
в
учебном
процессе
преподавания
студентам
и
последипломном образовании врачей-фтизиатров на кафедре фтизиатрии
МГМСУ.
Аиробапия работы.
Апробация работы проведена на совместном заседании отдела
фтизиатрии, отделения биохимии ЦНИИТ Р А М Н и кафедры фтизиатрии
М Г М С У (2005). Материалы диссертации были доложены на 7-ом
Российском съезде фтизиатров (Москва, 2003), на 13-ом национальном
конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), на
научно-практической конференции «Туберкулез: проблемы диагностики,
лечения и профилактики» (Санкт-Пете)6ург, 2003), на Ш конференции
молодых ученых России (Москва, 2004), на 12-ом национальном
конгрессе «Человек и лексфство» (Москва, 2005).
Публикация.
По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ.
Объем и структура дисссптадии.
Диссертация изложена на 159 страницах машинописи, состоит из
введения, 5 глав с изложением материалов и результатов проведенных
исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и
указателя литературы. В диссертации представлено 50 таблиц и 27
рисунков. Библиографический указатель включает 121
наименование
отечественных и 120 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характервстика клинических наблюдений
и методы исследоваввя.
Для решения поставленных в рг^оте задач было проведено
исследование
127
больных
с
рецидивами
туберкулеза
легких,
находившихся в клинике ЦНИИТ Р А М Н в период 1999-2004 гг. Среди
обследованных больных преобладали мужчины.
Возраст
больных
варьировал от 18 до 73 лет. Ранние рецидивы туберкулеза легких вмели
место у
98 (77,2%), а поздние - у
29 (22,8%) больных. Наибольшую
фуппу обследованных больных представляли больные инфильтративным
туберкулезом легких. На кашель жаловались 102 (80,3%) больных.
Мокроту выделяли 82 (64,6%) пациента. Одышка отмечалась у 69 (54,3%)
больных. Катаральные явления
в легких (сухие и разнокалиберные
влажные хрипы) обшфуживались у 83 (65,3%) больных, ^ювох^канье
отмечалось у 6 (4,7%) больных. Симптомы туберкулезной интоксикации
выявлялись у
всех больных. Умеренно выраженная туберкулезная
интоксикация имела место у 90 (70,9%), а резко выраженная - у 37 (29,1%)
пациентов. При рентгенологическом исследовании у 76 (59,8%) пациентов
имело место одностороннее, у 51 (40,2%) - двухстороннее поражение
легких. У 20 (15,7%) больных протяженность туберкулезного процесса не
8
превышала 1 доли легкого, у 87 (68,6%) составила 1-2 доли и у 20 (15,7%)
распространялась на 3-5 долей. Деструктивные изменения в легких были
выявлены у 105 (82,7%) больных. Каверны размером до 2 см наблюдались
у 45 (42,9%), 2 - 4 см - у 39 (37,1%), более 4 см - у 21 (20,0%) пациента. У
97 (76,4%) больных в мокроте
методом микроскопии и посева были
обнаружены МБТ. Из них у 24 (24,8%) бактериовыделение было скудным,
у 8 (8Д%) - умеренным, и у 65 (67,0%) - обильньш. Чувствительность МБТ
к противотуберкулезным препаратам
больных.
Монорезистентность
co7q>aнялacь только у 3 (3,1%)
(устойчивость
к
одному
из
противотуберкулезных преп^атов) была выявлена у 15 (15,5%) больных.
Среди них устойчивость к стрептомицину выявлена у 6 (40,0%), к
изоииазиду - у 5 (33,4%), к рифампицину - у 2 (13,3%) и к офлоксацину у 2 (13,3%).
Полирезистентность (устойчивость к трем и/или более
противотуберкулезным препаратам, исключая комбинацию устойчивости к
нзониазиду и рифампицину) имела место у 37 (38,1%) больных. Из них у
26
(26,8%)
выявлена
устойчивость
к
нзониазиду
и
другим
химиопрвпаратам и у I I (11,3%) устойчивость к рифампицину и другим
химиопрешфатам.
Множественная
лекарственная
устойчивость
(устойчивость к нзониазиду и рифазлгацину, а также и сочетания этой
устойчивости
с
устойчивостью
к
друттл
противотуберв^лезным
преп^ютам) - у 42 (43,3%) больных. Следует отметить, что лек^хлвенная
устойчивость МБТ к противотуберкулезным преп^>атам наблюдалась в 53
комбинахщях.
Наиболее
часто
устойчивость
комбинации препаратов, состоящей яз
МБТ
развивалась
к
стрептомицина, изсшиазида,
рифампицина и этамбутола.
Всем больным в условиях стационара 1фоводипо(% детальное
клинико-рентгенологическое обследование. Для разрешения поставленных
в работе задач о<9гществлялв специальные исследования. Базальвую и
стимулированную генерацию N 0 изучали раздельно в мононуклеарах и
нейгрофилах 1фови. Клетки выделяли в градиенте плотности фшсолл-
9
верографин по методу Подосинникова И.С. и соавт. (1981). Интенсивность
генерации NO в мононуклеарах и нейтрофилах крови оценивали по
накоплению
его
использованием
стимулированного
устойчивых
реактива
метаболитов
Griess.
уровня
Для
— нитритов
оценки
(NOz)
базального
кислородаависимого
с
и
метаболизма
мононуклеаров и яейтрофипов крови использовали постановку НСТ-теста
в
спектрофотометрическом
в^ианте.
Статистическую
полученных данных проводили на PC Pentium I V
обработку
по щюгравше Excel,
версия ХР.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
При сравнении обследованных групп больных с ранними и поздними
рецидивами по полу было обнаружено, что частота встречаемости мужчин
среди больных с поздними рецидивами достоверно выше, чем среди
больных с ранними рецидивами: соответственно 89,6% и 6 6 3 % (р^>05).
Инфильтративный и фиброзно-кавернозный туберкулез в сравниваемых
группах наблюдались с одинаковой частотой. Так вгафильтративный
туберкулез при раннем рецидиве был диагностирован у 49%, при позднем
- у 55,2% (р>0,05), фиброзно-кавернозный туберкулез соответственно 16,3% и 13,7%; (р>0,05). Однако кавернозный тубджулез в 4,4 раза чаще
наблюдался в группе больных с ранним рецидивом (р<0,01),
а
диссвкганнрованвый в 3,9 раза чаще - у больных с поздним рецидивом
туберкулеза легких (р<0,05). Казеозная пневмония встречалась только у
больных с ранними рецидивами.
Односк^юнние и двусторонние поражения легких в сравниваемых
группах больных наблюдались приблизительно с одинаковой частотой:
при одностороннем поражении соответственно 61,2% и 55Д% (р>0,05) и
при двухстороннем - 38,8% и 44,8% (р>0,05). Вместе с тем, среди больных
с ранним рецидивом в 1,8 раз чаще отмечалось п<ч>ажение 3 и более долей,
а среди больных с поздним рецидивом
в 1,4 раза чаще наблюдалось
10
поражение
1-2 долей (р<0,01). Деструктивные изменения в легких
достоверно чаще были выявлены у больных с ранними рецидивами
туберкулезного процесса: соответственно 89,8% и 58,6% (р<0,01). При
этом каверны размером в диаметре до 2 см чаще наблюдались у больных с
ранними: соответственно 48,9% и 11,8% (р<0,01), а 2-4 см - у больных с
поздними рецидивами туберкулеза легких: соответственно 58,8% и 32,9%
(р<0,05). Следовательно, при ранних рецидивах туберкулеза легких по
сравнению с поздними рецидивами чаще наблюдаются распространенные
на 3 и более долей деструктивные формы туберкулеза с наличием каверн
диаметром до 2 см.
Умеренно
выраженная
туберкулезная
интоксикация
чаще
наблюдалась среди больных с поздними рецидивами туберкулеза легких
(при ранних рецидивах - 61,2% и при поздних рецидивах - 79,3%, р<0,05).
Однако резко выраженная ивтоксикахщя чаще встречалась среди больных
с ранними рецидивами процесса: соответственно 38,8% и 20,7%; (р<0,05).
Анализ частоты клинических проявлений заболевания в ср^ниваемых
группах больных показал, что на кашель в 2,2 раза, а на одьшшу в 1,3
раза чаще жаловались больные с поздними рецидивами туберкулеза
легких. Кат^)альные явления в легких (сухие и разнокалиберные влажные
хрипы) в обеих группах больных обнаруживались приблизительно с
одинаковой частотой: соответственно при ранних рецидивах - 63,3% и при
поздних -62% ( р>0,05).
При сопоставлении результатов микробиологического исследования
мокроты достоверных различий в частоте и характере бактериовыделения
среди больных с ранними и поздними рецидивами туберкулеза легких не
обн^тужили. При ранних рецидивах бактериовыделение наблюдалось у
754%, а при поздних - у 79,3% больных (р>0,05).
Анализ частоты и х^>ахтера лекарственной устойчивости МБТ к
щхутивотуберкулезным препаратам в сра]шиваемых группах
больных
показал, что монсфезистентность чаще наблюдалась джди больных
с
11
поздними рецидивами: при ранних - 47,9% и при поздних - 5,4% (р<0,01).
Полирезистентность МБТ к изониазиду и другим противотуберкулезным
препаратам в 2,4 раз чаще выявлялась среди больных с ранними
рецидивами туберкулеза легких (р<0,05). Полирезистентность МБТ к
рифампицину и другим противотуберкулезным препаратам при ранних
рецидивах наблюдалась у 13,5% , при поздних - у 4,3%. Множественная
лек^)ственная устойчивость у больных сравниваемых групп достоверно
не отличалась: соответственно 47,3% при ранних и 30,4% при поздних
рецидивах.
Устойчивость к стрептомицину при ранних рецидивах наблюдалась
у 71,6%, а при поздних - у 65,2% больных, к изониазиду соответственно у
83,8 и 34,8% больных (р<0,01), к рифампицину у 55,4 и 47,8% больных, к
этамбутолу - у 48,6 и 52,2%, к пиразинамиду - 31,7 и 8,7% (р<0,01), к
канамицину - у 28,3 и 13,2% больных, к рифабутину - 27,0 и 17,4%, к
циклосерину - 16,2 и 13,0% больных,
к амикацину - у 16,2 и 8,7%
больных, к этионамиду - 13,5 и 8,7% больных (рис.1). К
ПАСК
устойчивость МБТ отмечалась только у больных с ранними рецидивами
туберкулеза легких (2,7%).
Рис.1.
Характеристика лекарственной устойчивости МБТ к отдельным ПТП
у больных с ранними и поздними рецидивами туберкулеза легких (МШ)
100
■Ранний
■Поздний
12
Одной
из
задач
настоящего
исследования
было
изучение
эффективности разных режимов химиотерапии больных с рецидивами
туберкулеза
легких.
В
зависимости
от
проводимого
режима
химиотерапии все больные были разделены на 3 группы: 1-ю группу
составили 42 больных, которые лечились новым станд^ггаым режимом
химиотерапии («26» режим), который состоял из комбинации: изониазид,
рифамшщин,
пиразинамид,
этамбутол,
канамицин
(амикацина)
фторхннолон (офлоксацин, цшдюфлоксация и левофлоксащш). Во 2-ю
группу
вошли 33 больных, которые лечились стандартным режимом
химиотерагога
освовнызии
прешфатами
(изониазид,
рифампицин,
пиразинамид, этамбутол и стрептомицин - «2а» режим). В 3-ю группу
были включены 52 больных, у которых имелись анамнестические
сведения
о
лекгфственной
устойчивости
МБТ
при
первичном
заболевании. В этих случаях химиотерапия носила ицдивидуальный
х£фактер
согласно
этой
лек£фственной
чувствительности.
Режим
химиотерапии состоял из 4-5 основных или резфвных преш^>атов, к
которым было сохранена чувствипгельность МБТ. Во всех наблюдаемых
группах назначенный режим химиотерапии проводился в интенсивную
фазу лечения до получения микробиологических данных о лекарственной
устойчивости МБТ. Пря выявлении устойчивости к используемым
преп^мктам
обязательно
проводилась
соответствующая
коррекция
химиотерапии.
При оценке эффективности лечения основное внимание уделялось
следующим объективным критериям: динамике клинических проявлений
заболевания, частоте и срокам пpeIq>aщeния бактерновыделения, а также
срокам закрытия полостей распада. Было обнаружено, что в процессе
совремвгаой комплексной химиотерапии во всех трех группах
у
подавляющего большинства больных исчезли симптомы интоксикации и
кат^юльные явления в легких, нормализовалась температура тела,
произошло полное или частичное рассасывание инфильтративных и
13
очаговых изменений в легочной ткани, а также закрытие или уменьшение
размеров каверны.
Прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты через 3
месяца лечения в 1- ой группе наблюдалось у 86,2%, во 2-ой группе - у
62,5 % (р<0,05), а в 3-ей - у 20,4% больных. ( рис.2)
Рис.2.
Частота прекращения бактериовыделения по микроскопии мокроты у
больных с рецидивами туберкулеза легких через 3 и 6 месяцев лечения.
D Режим "26"
1 Режим "2а"
В Индивид,
режим
*- достоверность различий менаду "26" и "2м' реитиаииХТ
Через
6
месяца
лечения
прекращение
выделения
МБТ
по
микроскопии мокроты в 1-й группе было достигнуто у 100%, во 2-ой - у
91,6%, а в 3-й группе - у 68,2% больных.
Прекращение бактериовыделения по методу посева через 3 месяца
химиотерапии в 1-й группе наступило у 58,6%, во 2-й группе - 29,1%
больных (р<0,05), а в 3-ей - лишь у 6,8%(рис.З). Через 6 месяцев лечения
в 1-й группе абацилирование наступило у 100%, во 2-й группе - у 83,3%, а
в 3-й группе - у 59,1% больных.
14
Рис.3.
Частота прекращения бактериовыделения по посеву мокроты у больных с
рецидивами туберкулеза легких через 3 и б месяцев лечения.
3 Режим "26"
■ Режим "2а"
□Индивид,
режим
*- достоверность различий между "26' и '2а' режинами XT
Анализ частоты и сроков прекращения бактериовыделения в
зависимости от исходной лекарственной устойчивости МБТ установил,
что при наличии монорезистентности МБТ к противотуберкулезным
препаратам в интенсивной фазе лечения применение режима «26» (1-я
группа) химиотерапии у больных с рецидивами туберкулеза легких
позволяет добиться прекращения бактериовыделения методом посева у
всех пациентов уже на 2-ом месяце химиотерапии (табл.1). При
использовании режима «2а» (2-я группа) химиотерапии такой результат
был
получен
только
через
3 месяца
химиотерапии. Применение
индивидуализированного режима химиотерапии (3-я группа) позволил
добиться абациллирования мокроты на 3 месяце методом посева только у
60% больных с монорезистентностью МБТ к химиопрепаратам.
При
наличии
устойчивости
МБТ
к
изониазиду
и
другим
химиопрепаратам в 1-й группе больных (режим «26») в интенсивной фазе
лечения (на 3 месяце) бактериовыделение прекратилось методом посева
15
у
66,7%
больных,
во
2-й
(режим
«2а»)
и
3-й
группе
(индивидуализированный режим) - ни у одного больного (см. табл 1).
Таблица 1
Частота и сроки прекращения бактериовыделения по методу посева
мокроты в зависимости от исходной лекарственной устойчивости (ЛУ)
МБТ в наблюдаемых группах (Mdm)
Сроки прекращения бактериовыделения МБТ+
Группа ЛУ
Число
после
боль­
(мес.)
больных
6
ных
с
1
2
3
4
5
6
мес.
МБТ+
ЛУ- Абс.
0
%
0
б
6
ЛУ Абс.
"*
"
—
100
модо %
100
"
"
"
1-я
Абс.
9
%
100
-
4
44,5
2
22Д
2
22,2
ЛУ Абс.
5
R+
%
100
9
М Л У Абс.
%
100
-
2
40
-
"
2
40
-
3
100
-
-
ЛУ
Н+
ЛУ-
2-я
ЛУ
моно
ЛУ
Н+
ЛУ
R+
МЛУ
ЛУ-
3-я
ЛУ
моно
ЛУ
Н+
ЛУ
R+
МЛУ
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
Абс.
%
3
100
4
100
7
100
4
100
6
100
0
0
5
100
10
100
2
100
27
100
"
-
1
20
2
22;2
1
11,1
2
22,2
4
44,5
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4
100
-
-
-
-
-
-
-
3
42.8
1
25,0
3
50
2
28,6
1
25,0
-
1
14,3
1
25,0
1
16,7
1
14,3
1
25,0
2
33.3
-
1
-
-
20
-
-
-
-
2
20
-
-
-
4
40
1
50
4
14,8
1
10
-
-
2
40
3
30
1
50
1
3,7
-
-
2
40
-
6
16
59,3
1
11,1
22,2
16
При
наличии
устойчивости
МБТ
к
изониазиду
и
дфугим
химиопрепаратам в 1-й rpyime больных (режим «26») в интенсивной фазе
лечения (на 3 месяце) бактериовыделение прекратилось методом посева
у
66,7%
больных,
во
2-й
(режим
«2а»)
и
3-й
группе
(индивидуализированный режим) - ни у одного больного (см. табл 1).
Среди больных, выделяющих МБТ с устойчивостью к рифампицину и
другим противотуберкулезным препаратам, в 1-й группе (режим «26») в
интенсивной фазе лечения прекращения бактериовыделения методом
посева удалось добиться у 80% больных, во 2-й (режим «2а») и 3-й группе
(индивидуализированный режим) - ни у одного больного. ТЪря МЛУ в
интенсивной фазе лечения (к 3 месяцу) только у 1 1 % больных 1-й группы
отмечалось прекращение бактериовыделения (см. табл. 1).
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что
эффективность лечения больных с рецидивами туберкулеза лепсих
взаимосвязано с начальной лекарственной устойчивостью
МБТ к
химиопреп^>атам, что позволяет обосновать назначение режима «26»
химиотерапии. Высокая эффективность режима «26» химиотерапии была
связана с тем, что включение резервных препгфатов, входящих в этот
режим лечения позволило
преодолевать
начальную лека^хггвенную
устойчивость МБТ к химиопреп^мггам.
Закрытие полостей распада через 3 месяца лечения в 1-ой группе
произошло у 16,7%, во 2-ой - у 16,0%, больных. При применении
индивидуализированных режимов химиотерапии (в 3-й труппе) за1фытие
полостей распада через 3 месяца было достигнуто лишь у 8,0% больных.
Через 6 месяцев лечения закрытие полостей распада в 1-ой группе
произошло у 76,7%, во 2-ой - у 48,0% больных (р<0,05). ТЬра применении
индивидуализированных режимов химиотерапии (в 3-й группе) за1фытие
полостей распада через 6 месяцев лечения было достигнуто у
больных
32,0 %
17
В
рамках настояп^его исследования в динамике трехмесячной
химиотерапии у 92 больных были изучены базальный уровгаъ оксида азота
(NO) в мононуклеарах и нейтрофилах крови и способность этих клеток
шфащивать продукцию N 0 при встрече со специфическим возбудителем.
Проведенные исследования показали, что при рецидивах туберкулезного
процесса базальный уровень N 0 в мононуклеарах достоверно превышал
нормальные показатели (0,67±0,06 при норме 0,46±0,06; р<0,05). Иръ том
уровень N 0 после стимуляции возрастал примерно до тех же величин, что
и в контрольной группе и коэффициент стимуляции (КС) оказался
достоверно сниженным, отражая уменьшение функциональных резервов
клеток (4,0±0,23 при норме 5,8±0,70; р<0,05). В нейтрофилах крови
базальный
(0,37±0,02
при
норме
0,48±0,09
мкмоль/10*
кл.)
и
индуцированный (2,38±0,1 при норме 2,63±03 мкмоль/10* кл.) уровень N 0
у пащентов с рецидивами туберкулеза легких в среднем достоверно не
отличался от нормы, хотя обнаруживал значительный индивидуальный
разброс. При этом К С оказался достоверно выше нормы (6,4±0,48 при
норме 4,4гН),6; р<0,05).
Изучение окислительного метаболизма моноцитов и нейтрофилов
крови при помощи НСТ-теста показало, у больных с рецидивами
туберкулеза легких в моноцитах отсутствовали явл^шя базального
перераздражевия, и они н^ащивали свой бактерицидный потенциал
(стимулированный НСТ-тест 136,9±2,35 при норме 102,3±7,9 ед. опт.
пл./10^кл.). В нейтрофилах повышение базального уровня окислительного
метаболизма у обследованных больных сопровождался снижением уровня
окислительного
потенциала,
что
докумевггаровалось
достоверным
снижением К С (2Д±0,05 при яорис 3,87±0,4; р<0,01).
Корреляционный анализ показал, что между базальными уровня»га
генерации N 0 в мононуклеарах и нейтрофилах существовала прямая
зависимость (г = 0,49). Крометого,между интенсивностью генерации N 0
при контакте с БЦЖ в мононуклеарах и нейтрофилах была обнаружена
18
также
прямая
зависимость
(г
= 0,39).
Аналогичная
зависимость
существовала между показателями К С в обоих видах клеток (г = 0,31).
Следует отметить, что между показателями К С по НСТ- тесту
моноцитах и нейтрофилах крови также существовала
в
тесная прямая
зависимость (г = 0,45). Вместе с тем, корреляционный анализ выявил
прямую связь между показателями К С по НСТ- тесту
и N0
только в
нейтрофилах крови.
При анализе сдвигов в генерации NO в циркулируюа1их лейкоцитах
крови у больных с ранними и поздними рецидивами туберкулеза легких,
было обнаружено, что в мононуклегфах крови у больных с ранними
рецидивами туберкулеза легких повышение уровня NO в базальных
условиях
(0,8±0,06 при норне
сопровождалось
0,46±0,0б
мкмоль/10* кл.; р<0,01)
снижением их функциональных резервов (КС 3,4d^,16
при норме 5,8±0,7; р<0,01).
Пря поздних рецидивах в мононукле^>ах
отсутствовало явление базального перераздражения, и КС достоверно от
нормы не отличался (КС 4,65±0,2 при норме 5,8±0,7), свидетельствуя о
сохранности «нитритоксидвого» потенциала клеток.
В нейтрофилах крови у больных с ранними рецидивами туберкулеза
легких показатели базального и стимулированного N 0 находились в
норме.
Однако
при
поздних
рецидивах
нейтрофилы
наращивали
способность ген^ифовать NO при дополнительной стимуляции, что
документировалось достоверно высоюога значениями КС (8,0±0,48 при
норме 4,4±0,6; р<0,01).
Анализ показателей окислительного метаболизма моноцитов крови
показал, что у больных с ранними рецидивами туберкулеза легких его
базальный уровень достоверно превышал нормальные показатели (37,0±1,2
при норме 31Д±2,8 ед опт. ш1./10*кл.), а у пациентов с поздними
рециднвавш - находился в пределах вариантов нормы (31,1±2,1 при норме
31,2±2,8 ед опт. пл./10*кл.). Показатели стимулированного НСТ-теста в
моноцитах iq>OBH в среднем были достоверно повышены в обеих группах
19
больных, однако только у больных с поздними рецидивами из-за
отсутствия базального переразщ>ажения, клетки адекватно н^>ащивали
свой бактерицидаый потенциал (КС 4,5±0,24 при норме 3,28±0,24; р<0,01).
В нейтрофилах 1фови изменения в показателях НСТ-теста у больных с
ранними
и
поздними
однонаправленными
рецидивами
(рост
туберкулеза
базального
легких
уровня
оказались
окислительного
метаболизма, снижение КС). Однако эти сдвиги у больных с ранними
рецидивами носили более выраженный характер.
При сравнении показателей генерации N 0 в мононуклеарах крови у
больных с разными формами туберкулезного процесса обнаружилось, что
при инфильтративном, фиброзно-кавернозном и кавернозном туберкулезе
легких мононуклеары, несмотря на наличие базального перераздфажения,
сохраняли свои функциональные резервы и способность обеспечить
адекватный «нитритоксидный взрыв» при встрече со специфическим
возбудителем, о чем свидетельствовали нормальные значения КС. У
больных диссеминированвым туберкулезом и казеозной пневмонией
наличие
постоянного
сопровождалось
базального
перераздражения
мононуклеаров
истощением их функциональных резервов (при
диссеминированном туберкулезе К С 2,7±0,45 при норме 5,80±0,70; рО,01,
а при казеозной пневмонии - 3,4±0,99 при норме 5,8(ЫЮ,70; р<0,01). В
нейтрофилах крови базальный уровень генерахщи NO при всех формах
заболевания достоверно от нормы не отличался. Вместе с тем, у больных
инфильтративным и
нейтрофилов
фиброзно-кавернозным туберкулезом легких ответ
на дополнительную
стимуляцию
оказался достоверно
повьппенньш, тогда как при других формах туберкулеза - в среднем
адекватным. Цри сравнении показателей окислительного метаболизма в
моноцитах крови у больных с разными фор1|1ами туберкулеза легких
выяснилось,
что
в
клетках
отсутствовали
явления
базального
перераздражения, и они сохраняли способность развивать адекватный
кислородный взрыв при специфической стимуляции. Нейтрофилы 1фови
20
При ннфильтративном, диссеминированном, фиброзно-кавернозном и
кавернозном
туберкулезе,
находясь
в
состоянии
базального
перераздаажения, документированного повышением уровня спонтанного
кислородзависимого
метаболизма,
частично
утрачивали
свои
функциональные резервы, развивая сниженный кислородный взрыв при
встрече
со
специфическим
объектом
фагоцитоза. Особую
группу
составили больные казеозной пневмонией, у к(уюрых, несмотря на
отсутствие признаков базального перераздражения, резко снижалась
способность
генерировать
активированные
формы
кислсфода
при
дополнительной стимуляции (КС 2,44±0,15 при норме 3,87±0,4; р<0,01).
В динамике через 3 месяца лечения был обследован 51 больной с
рецидивами
туберкулеза
легких.
У
40
из
них
был
отмечен
положительный эффект в интенсивную фазу лечения: прекратилось
бактериовыделение, отмечалась выраженная положительная клиникорентгенологическая динамика процесса. У 11 больных интенсивная фаза
лечения оказалась малоэффективной: сохранялось бактериовыделение,
отсутствовала отчетливая положительная клинико-рентгенологическая
динамика или даже наблюдалось прогрессирование процесса. Результаты
динамических исследований показали, что у больных обеих групп до
начала лечения
характер изменений показателей NO полностью
соответствовал отгасанвой для всей группы больных с рецидивами
туберкулеза легких в цежш (табл.2).
Через
3
месяца
у
больных
с
эффективным
мононуклеарах iqx>BH полностью нормализовались
лечением
в
все показатели
спонтанной и индуцированной генерации N 0 и КС. В нейтрофилах крови
возрастал К С , отражая возросшие функциональные резервы клеток. У
больных при отсутствии эффекта лечения на первом этапе высокий
базальный уровень NO
приводил к истощению нитритоксидного
потенциала мононукле{фов и нейтрофилов крови (см. табл.2). Результаты
исследования окислительного метаболизма, у пациентов с быстрой
21
положительной динамикой процесса через 3 месяца химиотерапии
показали, что бактерицидный потенциал моноцитов iqx>BH находился в
это время в состоянии функциональной мобилизации (повышенной
готовности к действию).
Таблица 2.
Динамика показателей КОг в мононуклегфах и нейтрофилах крови у
больных с рецидивами туберкулеза легких в зависимости от эффективности
проводимой химиотерапии (МШ).
Показатели и ед.
Группы исследования
H3Mq)eBHfl
Положительный
Низкая эффектявностъ
Здоро­
или тфогрессирование
эффект
вые
процесса
п=40
п=20
IF=11
ЧеретЗ
До
Через 3
До
лечения
лечения
мес.
мес.
лечения
лечения
ill
i?!
ш.
ifl
Спонтанный,
0,46±0,06 0,62±0,05* 0,47±0,05 0,99±0,14'
р1-2<0,05
мкмоль/Ю' кл.
Pi-3«),02
0,93±0,1*
Р2-.<0,01
Стимулирю2,64±0,39 2,94±0,18
ванный,
мкмоль/Ю'кл.
1,61±0,37
рз.4<0,01
Р24<0,01
2,54±0,13
3,0±0,34
3,05±0,53* 1.75±031*
Pi.3<0,05
р2-.<0.01
Рм<0,05
0,б7±0,1
Спонтанный, 0,48±0,09 0,32±0,03 035±0,04 03^0,08
Р2ч<0,05
мкмоль/10^ кл.
Рз-<<0.05
Стимулщхь
2,63±03 2,46сШ,1б 2,96±0,04 2,48±0,25 U6±0,3*
ванный,
Рм<0,01
Pl-2<0,01
мкмоль/Ю'кл.
КС
5,8±0,7
4,1±0,5
5,4±0;27
КС
4.4±0,6
7,7±1,08*
8.5±1,1*
638±U
l,ftt0,08*
Р2.4<0,01
* - различия с нормой достоверны
В нейтрофилах
Рм<0.01
крови наблюдалась тенденция к нормализации их
бакт^шцидного попгеяциала. У пациентов с малоэффективным лечением
22
базальное перераздражение лейкоцитов крови сопровождалось утратой ими
способности развивать адекватный кислородный взрыв при встрече с МБТ.
ВЫВОДЫ
1.
Течение туберкулезного процесса у больных с ранними и поздаими
рецидивами 1убер1^леза легких носит разный характер. При ранних
рецидивах туберкулеза легких по сравнению с поздними рецидивами
чаще наблюдаются
(соответственно
туберкулеза
распространенные (3 и более долей) процессы
48,9% и 11,8%; р<0,01), деструктивные формы
(соответственно
89,8%
и
58,6%;
р<0,01)
и
бактериовыделение с полирезистевтностью МБТ к изониазиду и друпш
противотуберкулезным
преп^штам,
исключая
рифампицин
(соотаетственно 31,1% и 13,1%; р<0,05).
2.
У больных с рецидивами туберкулеза легких стандартный режим «26»
химиотерапии, включающий изовиазид, рифампицин, пиразинамид,
этамбутол,
фтсфхинолон
(офлоксацин,
ципрофлоксацин,
левофлоксацин) и канамицин (амикацин) по сравнению со стандартным
режимом «2а», включающий изониазид, рифампицин, пиразинамид,
этамбутол и
достоверно
стрептомицин через
чаще
добиться
3 месяца лечения позволяет
прекращения
бактерновыделения
по
мшфоскопии Moiq»Tbi (соответственно 86,1% и 62,5%; р<0,05), через б
месяцев - по посеву мокроты (соответственно 100% и 833%) и
закрытию каверн (соответственно 76,7% и 48,0%; р<0,05).
3.
Иря лечении больных с рецидивами туберкулеза легких, выделяющих
МБТ устойчивые к изониазиду и другим противотуберкулезным
препаратам (исключая рифампицин) применение стандЕфтного режима
«26» химиотерапии через 3 месяца приводило к пре1д>ащению
бакт^)иовыделения (меподом посева) в 66,7% случаев, а при лечении
станд^тшм режимом «2а» - ни в одном наблюдении. Авалогнчньш
образом применение режимов «26» и «2а» у больных, выделяющих
23
МБТ устойчивые к рифамшщину и другим химиопрепарам (исключая
изониазид)
через
бактериовыделения
3
в
месяца
сопровождалось
80% и 0%
пре1фащением
случаев. При множественной
лекарственной устойчивости эти показатели составили соответственно 11,1% и 0%.
4.
При рецидивах туберкулезного процесса в моиовукпегфах 1фови
высокий уровень генерации N 0 в базальный условиях (0,б7±0,06 при
норме 0,4640,06 мкмоль/10* кл.; р<0,05) приводит к частичной утрате
клетками способности нарапщвать его синтез при встрече с МБТ (КС
4,0±0,23 при норме 5,8±0,70; р<0,05). В нейтрофилах крови базальный
уровень генерации N 0 находится в норме, и клетки увеличивают свои
функциональные резервы (КС 6,4±0,48 при норме 4,4±0,6; р<0,01).
5.
Нитритоксидный и кислородзависимый механизмы баюгерицидности
в лейкоцитах крови у больных с рецидивами туберкулеза легких имеют
разнонаправленный характер. В
мононуклеарах частичная утрата
нитритоксидного потенциала сочетается с адекватным н^>ащиваяием
способности клеток развивать кислородный взрыв (КС 4,ldt0,12 при
норме ЗД8±0,24; р<0,05). Напротив, в нейтрофилах 1фови нарастает
нитритоксидный потенциал, но существенно снижается выраженность
кислородного взрыва (КС 2,2±0,05 при норме 3,87±0,4; р<0,01).
6.
Эффективная специфическая химиотерапия в течение трех месяцев
приводит к нормализации уровня нитритоксидного и окислительного
метаболизма в
мононуклеарах и нейтрофилах iqmBH,
возросшие функциональные резервы клеток.
отражая
Црогресофование
тубер1оглеза легких в процессе лечения сопровояздается ростом
базальвого уровня гешераат оксида азота и активир(»анных ф<фм
кислорода, результатом чего становится истощение нитритоксидного и
бактерицидного потенциала мовонуклеаров и нейтрофилов крови.
7.
Определение
уровня
спонтанного
и
стимулированного
NO
в
мононуклеарах и нейтрофилах 1фови позволяет оценить состояние
24
неспецифической реактивности организма, эффективность проводимой
химиотерапии
и прогноз заболевания у больных с
рецидивами
туберкулеза легких.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При лечении больных с рецидивами туберкулеза легких в интенсивную
фазу, до получения данных лекарственной чувствительности М Б Т ,
рекомендуется
использовать
станд^тгный
режим
химиотерапии,
состоящий из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида,
этабутола, фторхинолона и канамицина(амикацина).
2. Определение
показателей
базальвого
и индуцщюванного
уровней
оксида азота в мононукле^зах и нейтрофилах крови может быть
рекомендовано в качестве инфсфматишюго теста для оценки состояния
неспецифической реактивности оргавизиа, эффективности щюводимой
химиотерапии
туберкулеза
и прогноза заболевания у больных с рецидивами
легких,
что
является
важной
предпосылкой
для
своещ)емеяного внесения ко1Ч)ективов в план лечения.
С о в е т е опубликованных работ по теме диссертацнн:
1. Чуканов В.И., М и ш и н В.Ю., Комиссшюва О.Г. Частота и характер
побочных
реакций
при
химиотерапии
туберкулеза
легких.
//Химиотерапия туберкулеза: Сб. яяучиых трудов. - М . - 2000. - С. 7677.
2. М и ш и н
В.Ю.,
Комиссарова
О.Г.
Диагностика
лвк^хпвенной
непереносимости при комбинированной химиотерапии больных
туберкулезом легких. //Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы
борьбы с туберкулезом: Научные труды Московского городского
научно-практического Центра. - М.,2000. - С. 35-37.
3. Наумова A . R , Комисс{фова О Х . Уровень
оксида азота в
циркул1фующих фагоцитах крови у больных туберкулезом лепсих с
лекарственной устойчивостью
к резервньш противотуберкулезньпл
препаратам и рецидивами процесса. //XXV итоговой н^^таой
конференции молодых ученых К1ГМСУ: Сб. трудов - М . , 2003. - С. 2223.
4. Комиссшюва О.Г., М и ш и н B J O . , Абдуллаев P J O . Оксид азота в
циркулирующих
лейкоцитах крови у больных с рецидивами
туберкулеза. // Туберкулез сегодня: Материалы V I I Российского съезда
фгашатров - М.^003.- С.70-71
25
5. Мишин В.Ю., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г. Химиотерапия больных
с лек£фсгвенной устойчивостью httuberculosis к основным н резерпвым
преп^агам. //Туберкулез сегодня: Материалы V I I Российского съезда
фгазиатров - М.;2003.- С.257-258.
6. Абдуллаев Р.Ю., Каминская Г.О., Комиссгфова О.Г., Наумова А Л
Метаболиты оксида азота в клетках и плазме 1фовн у больных с
разными вариантами течения туберкулеза легких. //Туберкулез сегодня:
Материалы V I I Российского съезда фтизиатров - М.^003.- СбО.
7. Мишин В.Ю., Абдуллаев Р.Ю., Наумова А.Н., Комиссарова О.Г.
Содержание метаболитов оксида азота в цирулнрующих фагоцитах у
больных туберкулезом легких. //Туберкулез - проблемы диагностики,
лечения и профилактики: Труды BcqxKcnficKofi научно-практической
конференции - СПб., 2003. - С. 288.
8. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Мартынова Л Л . , Макиева В Т . , Наумова
А.Н., Ковшссарова О.Г. Эффективность левофлоксацииа при лечении
лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. //13-^ конгресс по
болезням органов дыхания: Сб. резюме, СПб., 2003. - С.284.
9. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Комиссарова О.Г., Наумова А.Н., Макиева
В.Г., Дрыга О.П, Нагорная Е.Д. Химиот^)апия полирезистентного
туберкулеза легких, //13-41 конгресс по болезням органов дыхания: Сб.
резюме, СПб., 2003. - С.284.
Ю.Комисарова О.Г. Наумова А.Н. Мишин В. Ю. Абдуллаев Р.Ю.
Показатели гаптоглобина (1^) и ai - протеазного ингибитсфа (tti ПИ) у больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью к
резервным противотуберкузным препаратам и рецидивами процесса.
//13-4i конгресс по болезням органов дыхания: Сб. резюме, СПб., 2003.
-С.284.
11.Мишин В.Ю., Комиссарова О.Г. Эффективность Пб режима
хнмиотерахгаи при лечении больных с рецидивами туберкулезом
легких.
//Междун^юдная
научно-практическая
конференция
Сибирского государственного медицинского университета: Сб. трудов Томск, 2004.-С. 115-116.
12. Мишин В.Ю., М^фтынова Л.П., Наумова А.Н., Комисс^юва О.Г.
Эффективность и переносимость левофлоксацииа в режимах
химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких с
множественной
лекарственной
устойчивостью ьшха/бяхгеру&Л
Атмосфера - 2004.- №3. - С.53-56.
13.Комисс^юва О.Г., Наумова А.Н. Содержание метаболитов оксида
азота в циркулирующих фагоцитах крови у больных туберкулезом
легких
с
лекарственной
устойчивостью
к
резервным
противотуберкулезным
прешфатам
и
рецидивами
процесса.
//Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Сб.
тезисов Ш конференции молодых ученых России с международным
участием. - М.Д004. - С.393.
26
M.Kaminskaya G.O., Abdullayev R.Y., Komissarova O.G., Машпоуа A.N.
Nitric oxide (NO) generation in blood mononuclear and polynuclear
leukocytes in pulmonary tuberculosis patients.//3-rd congress of European
re^on international union against tuboculosis and lung diseases and 14-th
National congress of lung diseases: Abstract book - М.Д004.- p.86.
15.Комисс^юва О.Г., Абдуллаев Р.Ю., Мипшн В.Ю., Аксенова К.И.,
Кононец А.С., Голубева Л.И., Страченкова Н.Н., Белобородова Н.Г.
Эффективность
лечения
больных
реццдишпга
тубер1^еза
легких7/Научные
труды
Всероссийской
научно-практической
конференции: «Актуальные вопросы диагностики и лечения
туберкулеза». - Санкт- 1Ьтербург.-2005.-С.144-145.
16.Мшаин В.Ю., Чуканов В.И.,
Аксенова К.И., Ксшиссарова О.Г.,
Кононец А.С., Страченкова Н.Н., Белобородою Н.Г., Голубева Л.И.
Побочные эффекты при лечении впервые тлявпеивых и больных
рецидивами туберкулеза легких. //Научаые труды Всеросшйской
научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагносгаки
и лечения туберкулеза». - Санкт- Петербург,-2005.-С.158-160.
17.МИШИН В.Ю., Чуканов В.И.,
Аксенова К.И., Наумова А.Н.,
Комисс^юва О.Г., Кононец А.С., Страченкова Н.Н., Голубева Л.И.,
Белобородова
НТ.
Побочные
эффекты
реэфвных
противотуберкулезных препаратов
при лечении лекарственноустойчивого туберкулеза легких. //Научные труды Всероссийской
научно-практической конференции: «Актуальные вопросы диагностики
и лечения туберкулеза». - Санкт- Петербург.-2005.-С.161-163
18.МШПИЯ В.Ю., Комиссс^ва О.Г., Аксенова К.И., Кононец А.С.,
Мякишева Т.В., Белобородова НТ., Голубева Л Л . , Наз^юва Н.В.,
Хорошилова Н.Е. Эффективность химиотерапии рецидивов туб^жулеза
легких.
//Клиническая
микробиология
и
антимикробная
химиогерапия.2005.- Том 7.- №2.- С. 44.
Р18573
РНБ Русский фонд
2006-4
19974
Заказ Xi719. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.
Отпечатано в ООО «Петроруш».
г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06
www.po8tator.ni
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 146 Кб
Теги
bd000101037
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа