close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103175

код для вставкиСкачать
На правах рукописи
Долженко Антон Владимирович
СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ,
ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ
АНГИДРИДОВ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации
на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь -2003
Работа выполнена в Пермскойгосударственнойфармацевтическое академии
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент
Научный консультант:
Колотова Н.В.
доктор медицинских наук, профессор
Сыропятов Б.Я.
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук,
профессор
Коркодинова Л.М.
доктор биологических наук,
заслуженный деятель науки России и Мари Эл,
профессор
Колла В.Э.
Ведущая организация:
Башкирскийгосударственныймедицинский университет
Защита диссертационной работы состоится 23 декабря 2003 г
в
ч на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при Пермской государственной
фармацевтической академии по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина 48.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермскойгосударственнойфармацевтической
академии.
Автореферат разослан «/«6> ноября 2003 г
Ученый секретарь диссертационного совета
Метелева Е.В.
гчиоъ
я-^^бб-п
3
Актуальность темы Важнейшей задачей фармацевтической химии и фармакологии
является создание высокоэффективных лекарственных препаратов Известно, что введение в
структуру соединений остатков дикарбоновых кислот позволяет снизить токсический эффект
потенциального препарата, улучшить его растворимость, а значит и биодоступность. Кроме того,
подобное изменение структуры приводит к появлению у соединений новых фармакологических
свойств. Известно, что амиды и гидразиды янтарной, малеиновой и фталевой кислот проявляют
широкий спектр биологической активности. Среди них обнаружены перспективные соединения,
оказьгеающие влияние на центральную нервную систему (ЦНС), сердечно-сосудистую систему,
свертывающую систему крови, углеводный и жировой обмен, различные ферментные системы
организма, ряд веществ проявляет противораковую, противомикробную и пестицидную
активности Учитывая это, поиск новых биологически активных соединений среди амидов и
гидразидов указанных дикарбоновых кислот представляется весьма перспективным. Известно
также, что взаимодействие малеиновых ангидридов с некоторыми нуклеофильными реагентами
приводит к образованию гетерилуксусных кислот Данный тип реакций изучен недостаточно, а
биологическая активность продуктов исследована в еще меньшей степени, что свидетельствует об
актуальности этого раздела работы.
Цель работы. Целью исследования является синтез, установление особенностей строения и
изучение биологической активности соединений, полученных на основе реакций взаимодействия
циклических ангидридов дикарбоновых кислот с нуклеофильиьпли реагентами, а также выявление
зависимости фармакологического действия от структуры веществ.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить
следующие задачи'
1 Провести синтез замещенных амидов и ацилгидразидов янтарной, малеиновой,
цитраконовой, фталевой и тетрахлорфталевой кислот.
2. Изучить возможности синтеза гетерилуксусных кислот на основе малеиновых ангидридов и
установить особенности строения продуктов реакций с помощью ИК-, 'Н и " С ЯМР
спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа.
3. Провести скрининг биологической активности среди полученных соединений и выявить
зависимости между строением соединений и их биологической активностью.
4 Провести углубленные исследования наиболее перспективных соединений.
Научная новизна.
1
Разработан новый доступный метод получишя 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-3-уксусных кислот.
2.
Разработан препаративный метод синтеза неописанной ранее гетероциклической
системы 2Я-фуро[3,2-6][1,4]бензотиазина.
3
Предложен метод получения (2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)уксусных
кислот и изучена их таутомерия.
4
Предложены способы получения (3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3ил)уксусных кислот.
5.
Впервые изучена биологическая активность продуктов реакций янтарного, малеинового,
цитраконового,
фталевого, тетрахлорфгалевого
ангидридов
с
аминами и
ацилгидразидами различного строения.
6.
С наиболее перспективными соединениями проведены углубленные исследования,
включающие изучение возможного механизма действия.
Практическая значимость. Синтезировано 127 соединений, в том числе 89 неописанных
ранее в литературе. Среди полученных соединений проведен скрининг гипогликемической,
гипертензивной, противосудорожной, противовоспалительной и противомикробной активностей.
Выявлены перспективные гипогликемические соединения, превосходящие современные
противодиабетические препараты по эффективности и безопасности применения. Обнаружены
высокоактивные гипертензивные вещества, что особенно актуально в ситуации практически
полного отсутствия специфических гипертензивных препаратов. Подано 5 заявок на получение
патентов на наиболее перспективные соединения, по одной из них к нас оящвму Mt>neiiT)f падунрн
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБЛИОТЕКА
С.Петербург
2!Н^РК
патент, еще по одной имеется положительное решение о выдаче патента. Выявлены некоторые
закономерности зависимости фармакологических эффектов от строения соединений.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на
конгрессах, конференциях различного уровня, в том числе 7-й международной электронной
конференции по органическому синтезу (ECSOC-7, 2003), I I Российской конференции молодых
учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической
медицины» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология:
эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), конкурсах студентов и
молодых ученых в рамках V I , V I I , VIII и К Российских национальных конгрессов «Человек и
лекарство» (Москва, 1999-2002), итоговых конференциях по результатам Российских конкурсов на
лучшую научную работу студентов 1998, 1999 гг по разделу «Медицинские науки» (Москва, 1999,
2000).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 статей, в том числе 15 в
центральных и международных журналах, 36 тезисов работ, получен один патент и одно
положительное решение на выдачу патента.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах
машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных
описанию результатов собственных исследований: синтезу, установлению структуры соединений
и изучению их фармакологической активности, двух методических глав: экспериментальной
химической части и материалов и методов фармакологических исследований, выводов,
рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 схемами, 34 таблицами, 24
рисунками. Список литературы включает 317 работ отечественных и зарубежных авторов.
На зашиту выносятся:
1 Синтез амидов и ацилгидразидов янтарной, малеиновой, цитраконовой, фталевой и
тетрахлорфталевой кислот.
2 Синтез гетерилуксусных кислот на основе реакций взаимодействия малеиновых
ангидридов с N,0(S)-бинyклeoфилaми и 2-аминопиридинами.
3. Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК, 'Н, '^С ЯМР
спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа
4. Результаты изучения влияния соединений на АД, уровень глюкозы в крови, ЦНС,
исследования противовоспалительной и противомикробной активностей. Выявление
зависимостей биологической активности от структуры соединений.
5. Результаты углубленных исследований наиболее перспективных гипертензивных и
гипогликемических соединений.
Основное содержание диссертации
С целью поиска биологически активных соединений получены замещенные амиды янтарной,
малеиновых и фталевых кислот. Синтез осуществлен реакцией ацилирования соответствующих
аминов циклическими ангидридами дикарбоновых кислот по известному методу (схема 1).
Схема 1
R-NH2
А—В
оЯЛо —
R
А—В
'
"°Y Г "
А—в = СН2-СН2 (1а-х), СН=СН (2а-р), С(СНз)--СН (За-з), 1,2-СвН4 (4а-п), 1 .Z-CeCU (5а-й)
R = Alk,Ar, Het
Структуру полученных соединений доказывали на основании спектральных данных и
сравнением с известными амидами дикарбоновых кислот.
Подобным образом были получены ацилгидразиды дикарбоновых кислот (схема 2).
Структура соединений установлена с помо1цью спектрального анализа и сравнением с известными
гидразидами этих кислот.
Схема 2
/^Л
R ^ N H NHz
А-В
- / " ^
А - В = СН2-СН2(1ц-ав), СН=СН(2с-х), С(СНз)=СН (Зи-к), 1,2-СбН4 (4р-х). 1,2-CeCl4 (5к-м)
R = Alk,Ar,4-Py
В мягких условиях реакция малеииового и цитраконового ангидрида с о-аминофенолами
протекает по типу N-ацилирования и приводит к получению 2-гидроксифениламидов
соответствующих кислот (схема 1). Такой тип взаимодействия обуславливается большей
нуклеофильностью аминогруппы по сравнению с гидроксильной i-руппой. Однако, кипячение этих
реагентов в метаноле в присутствии триэтиламина приводит к получению бензоксазинов ба-в
(схема 3). Структура полученных соединений подтверждена результатами 'Н ЯМР спектроскопии.
Так, характеристические сигналы диастереотопных геминальных протонов метиленовой фуппы
соединений 6а,б присутствуют в виде двух пар дублетов АВХ-системы при 2,97-2,99 м.д. (Нх;
JBX= 16,6 Гц, УАХ= 7,5 Гц) и 3,12-3,13 м.д. (Нв; /вх~ 16,6 Гц, /АВ= 4,1-4,5 Гц). Для соединения бв
сигнал протонов метиленовой группы появляется в виде двух дублетов при 2,77 и 3,12 м.д. ( J 16,2 Гц).
Схема 3
R1
°4^:их
ОН
R1 = Н, Me
NH2
EtsN, МеОН
*•
XX
ы^В
НА
СООН
-'^,
I
Н
6а
б
R =H
R = Me
Me
°4-^^C00R2
N-^O
I
H
6в
При взаимодействии малеииового ангидрида с о-аминотиофенолом (схема 4) в качестве
конечного продукта была выделена 3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-2-уксусная кислота
(7а). Реакция цитраконового ангидрида с о-аминотиофенолом в эфире при комнатной температуре
протекает относительно региоселективно (схема 4), приводя к получению смеси 76 с минорным
количеством 7г. Серией фракционных кристаллизации удается выделить чистую кислоту 76 В то
же время, кипячение о-аминотиофенола с цитраконовым ангидридом в метаноле в присутствии
серной кислоты ведет к образованию метилового эфира 7д (схема 4), что подтверждают два
дублета диастереотопных геминальных протонов метиленовой группы ЛВ-системы при 1,62 м.д. в
'Н ЯМР-спектре соединения.
Схема 4
R1
гЧ
cy^Q'-^o
i^V^
COOH
N-^O
1
H
Me
R1 = H, Me
SH
COOH
H^O
NHz
7a
76
в
R=H
R = CI
Me
"^^'^COORZ
7r
N-^O
1
H
Д
R2=H
R2 = Me
С целью изучения таутомерии цитраконовый ангидрид - итаконовый ангидрид и
влияния положения двойной связи в ангидриде на структуру продуктов реакции исследовано
ранее неописанное взаимодействие о-аминотиофенолов с итаконовым ангидридом (схема 5).
Установлено, что мягких условиях реакция протекает с образованием 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензотиазепин-З-уксусных кислот (8а,б) с высоким выходом (90-98%). Строение соединений
8а,б установлено на основании результатов ИК-, 'Н ЯМР, " С ЯМР спектроскопии и массспсктрометрии. В ' н ЯМР спектрах соединений присутствуют сигналы диастереотопных протонов
метиленовой группы цикла (положение С^) и метиленовой группы цепного фрагмента' каждый
протон представлен парой дублетов АВХ-системы.
Схема 5
СНг
SH
NH,
О-
СООН
8а
б
R =H
R = CI
Нами разработан способ получения неописанной ранее в литературе гетероциклической
системы 2Я-фуро[3,2-6][1,4]бензотиазина (схема 6). Ключевым этапом в синтезе 9а,б является
получение кислот 7б,в. Кипячение кислот 7б,в с тионилхлоридом в толуоле приводит к
образованию с хорошим выходом 3-метил-2Я-фуро[3,2-Ь][1,4]бензотиазин-2-она (9а,б) Вероятно,
после внутримолекулярной циклизации кислот 7б,в происходит окисление образующегося
лактона до 9а,б. Предполагаемый механизм окисления включает предварительную енолизацию
интермедиата с последующим присоединением тионилхлорида. Совместное отщепление
моноксида серы и хлороводорода приводит к 3-метил-2Я-фуро[3,2-6][1,4]бензотиазин-2-онам
(9а,б). Структура соединений 9а,б установлена на основании результатов ИК-, 'Н ЯМР и '^С ЯМР
спектроскопии и масс-спектрометрии.
Схема 6
Me
рАЛ^Ао
СООН
н
9а
6
7 б, г
MS: [М+1]+218,1
SOCb
^A^^AQAQ
7б,9а
R=H
7г. 96 R = CI
Реакция 2-аминопиридина с малеиновым ангидридом в соотношении 2:1 приводит к
получению соли, которая через присоединение Михаэля циклизуются с образованием (2-оксо-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)уксусной кислоты (10а) (схема 7). В водном растворе
соединения 10а на основании данных 'Н ЯМР была обнаружена только цвитгерионная форма А
(два дублета метиленовой группы при 3,32 и 3,37 м.д.; 7АВ=18,1 ГЦ). Однако, в растворе ДМСО
наряду с цвиттер-ином А (две пары дублетов метиленовой группы при 3,01 и 3,20 м.д.; Лв=17,0
ГЦ, УАХ=4,1 Г Ц , триплет С^Н при 4,70 м.д.; J=4J Гц) появляется ранее неописанная енольная
форма В (синглет метиленовой группы при 3,80 м.д. при отсутствии сигнала протона при С^Н).
Схема 7
н
NH2
а^г^-^с
д
^cod'
(♦r-N-^ " N H 2
Н
i:PhMe,25oc,2-6 4
НМеОН,50ОС,0,5-1 ч
'■' ООС.
10 а
б
в
R=H
R=CI
R=Br
СООН
Согласно 'Н ЯМР спектрам 6-галоген-замещенных аналогов 10б,в они представлены в
растворе ДМСО только еиольными формами В, что подтверждает синглет при 3,85 м д.,
относящийся к протонам соседней к к^оксилу метиленовой группе при отсутствии сигнала
протона фрагмента С'Н.
Добавление трифторуксусной кислоты к раствору 10а в ДМСО изменяет соотношение
таутомеров (А и В), что наблюдается в виде уменьшения интенсивности сигналов енольной
формы в спектрах 'Н ЯМР с одновременным увеличением интенсивности сигналов
цвиттеринонной формы. При применении подобной методологии к (6-галоген-2-оксо-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)уксусным кислотам (10б,в), в спектре 'Н ЯМР наряду с
характеристическими сигналами енольной формы В появлялись две пары дублетов,
соответствующие диастереотопным геминальным протонам метиленовой группы таутомера А при
3,46 м.д. и 3,75-3,76 м.д. (Лв= 18,8 Гц, Лх= 4,5 Гц) и триплет С'Н при 5,53-5,54 м.д.; /= 3,8 I ц).
Нами было также установлено, что взаимодействие 2-аминопиридина с цитраконовым
ангидридом в соотношении 1:1 (схема 8) в этилацетате в мягких условиях протекает
региоселективно с образованием (3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо-[1,2-а]пиридин-3-ил)уксусной кислоты (11а) с хорошим выходом. Тот же продукт был получен в этих же условиях из
таутомерией формы цитраконового ангидрида - итаконового ангидрида. Возможно, что
циклоприсоединение итаконового ангидрида к 2-аминопиридину происходит после его
предварительной таутомеризации до цитраконового
ангидрида. (3-Метил-2-оксо-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)уксусная кислота как в растворе, так и в кристаллической
форме существует только как цвитгер-ион (11а).
Схема 8
Me
о^^о^^о
СН2
СОО'"
N
NHz
11а
Подобным образом были синтезированы (схема 9) и после повторных кристаллизации
выделены в чистом виде метил-замещенные Иб-г.
Схема 9
Me
R2-^ ^ N - ^
^NHa
COO''
116R = Me.Rl = R 2 = H
в R=R2 = H,Rl=Me
г R = R 1 = H , R 2 = M€
Однако, в случае 5-галоген-2-аминопиридинов наиболее эффективным методом получения
кислот 11д,е явилось использование условий реакции, приведенных выше для синтеза 10а-в
(схема 10).
Схема 10
NHi
i. PhMe,25 ос, 2 ч
ii.MeOH,50 ос, 0,5 ч
Рентгеноструктурный
анализ
однозначно
установил,
что (3-метил-2-оксо-2,3дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)уксуеная кислота (11а) является цвиттер-ионом, в котором
положительный заряд делокализован по фрагменту N1-C9-N4 ['*'N1=C9-N4 <-» N1-C9=N4**'], а
отрицательный - по карбоксильной группе 02-С11-03 [02=С11-03''' •«-»■ ''Ъ2-С11=03].
Соединение 11а можно считать внутренней солью. Молекула 11а фактически плоская, за
исключением заместителей при асимметрическом атоме углерода СЗ, и имеет длинную цепь
сопряженных связей. Поворот карбоксильной группы вокруг связи СЗ-С10 определяется
стерическими факторами -отранс-положениек метильной группе (торсионный угол С12-СЗ-С10С И равен 173.9(1)°).
Рисунок. Молекулярная структура соединения 11а с 50% вероятностными эллипсоидами
анизотропных смещений
Кристалл Н а является рацематом. Молекулы в кристалле связаны очень прочной
водородной связью N1-H1N...03 [-х+1/2, у+1/2, -z+1/2] (N...0 2.586(2), Н...О 1.60(3) А, угол NН...0 176(1)°).
Материалы и методы фармакологических исследований
Экспериментальному изучению биологической активности было подвергнуто 127
соединений. В исследованиях использовано 337 мышей, 508 крыс, 211 кошек. Распределение
соединений и животных по видам активности представлено в табл. 1.
10
Распределение животных по сериям эксперимента
Вид активности
1 Влияние на уровень глюкозы в крови
а) Скрининг
б) Изучение на модели аллоксанового
диабета
в) Изучение на модели
инсулинорезистентности
2. Влияние на АД
а) Скрининг
б) Изучение механизмов
гипертензивного эффекта
3 Влияние на ЦНС
а) Изучение по тесту максимального
электрошока
б) Изучение по тесту «открытое поле»
4. Противовоспалительная
активность
соед.
животных
Вид
Кол-во
животных
Путь введения
54
6
крысы
крысы
384
65
в/б
п/о
1
крысы
24
п/о
78
5
кошки
кошки
186
25
в/в
в/в
24
мыши
183
в/б
мыши
18
35
п/к
в/б
Кол-во
2
крысы
мыши
96
40
мыши
J5
мыши
чи
6 Противомикробная активность
127
*- в/в -внутривенно, в/б - внутрибрюшинно, п/к -подкожно, п/о - перорально
5. Токсичность
Таблица 1
6
соед.*
в/б
в/в
В наибольшей степени оказались выражены гипогликемические и гипертензивные эффекты
соединений, именно они будут более подробно описаны ниже
Гипогликемическая активность Изучение гипогликемического действия веществ и
углубленное исследование противодиабетических свойств наиболее активных веществ проведено
на кафедре фармакологии Пермской государственной медицинской академии под руководством
д.м.н, профессора Котегова В . П . Гипогликемическая активность производных изучена на
здоровых нелинейных белых крысах обоего пола и крысах с аллоксановой моделью диабета
массой 200-280 г. Эффекты соединений сравнивали с действием гипогликемических препаратов
сульфонилмочевины (гликлазид) и бигуанидов (метформин). Концентрацию глюкозы в крови
определяли глюкозооксидазным методом. Результаты экспериментов обрабатывали статистически
с использованием коэффициента Стьюдента.
Эксперименты на модели инсулинорезистентности. При углубленных исследованиях
изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (4х) опыты проводили на белых нелинейных крысахсамцах, которым одновременно с введением изучаемого соединения или эталонного препарата в
течение 15 суток ежедневно внутрибрюпгинно инъецировали дексаметазона фосфат из расчета 100
мкг/кг. Определяли показатели, характеризующие липидный обмен (общий холестерин,
триглицериды, р-липопротеиды), перед моделированием и по его завершении через 15 суток. В
конце исследования изучали динамику ответа на введение инсулина и глюкозы. Инсулин
инъецировали внутрибрюшинно в дозе 1,0 Е Д / K I . Глюкозу вводили в виде водного раствора
перорально из расчета 2 г/кг. Через дискретные интервалы времени глюкозооксидазным методом
определяли концентрацию глюкозы в крови. Результаты экспериментов обрабатывали
статистически с использованием коэффициента Стьюдента.
Влияние на артериальное давление (АД). Опыты проведены на кошках под мединаловым
наркозом. Вещества вводили в бедренную вену в течение 2 мин, предварительно растворив в 3 мл
изотонического раствора хлорида натрия. А Д измеряли в сонной артерии прямым способом. В
качестве
препарата
сравнения
использовали
применяемый
в
клинической
практике
гипертензивный препарат мидодрина гидрохлорид. Эталонный препарат вводили в дозе, равной
0,1 от средней смертельной (ЛД50) при внутривенном введении белым мышам, 1,84 мг/кг
Результаты статистически обрабатывали разностным методом с использованием критерия
Стьюдента.
Изучение
возможных
механизмов
гипертензивного
действия.
Вовлеченность
симпатической регуляции в гипертензивную реакцию, вызванную введением соединений,
определяли по действию тестируемого вещества на фоне блокады а-адренорецепторов
фентоламином (10 MI/KT). Соединения вводили по достижению стойкой гипотензии через 15-20
мин после введения фентоламина.
Изучение влияния соединений на вазодилатирующий эффект натрия нитропруссида ( S N P )
осуществляли путем введения S N P в дозе 10 мкг/кг до введения тестируемого соединения и через
20 мин после его инъекции в дозе 5 мг/кг. Сравнивали разницу в гипотензивных ответах на S N P ,
значимость отличий оценивали статистически с использованием коэффициента Стьюдента.
Острая токсичность. Острую токсичность соединений и эталонных препаратов
определяли на нелинейных белых мышах массой 17-25 г при внутривенном или
внутрибрюшинном введении Вещества вводили в виде водного раствора или суспензии из расчета
0,5 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с
вычислением средней смертельной дозы (ЛДзо) при р=0,05.
Р е з у л ь т а т ы фармакологических исследований
Гипогликемическая
активность.
В табл. 2-6 представлены результаты изучения
гипогликемического действия, соединений, проявивших выраженную активность.
Таблица 2
Влияние на уровень глюкозы в крови у здоровых крыс замещенных амидов и ацилгидразидов
янтарной кислоты
Соединение
Доза, мг/кг.
Исходный уровень
Изменение концентрации
Кол-во
живот­
1г
Контроль
1ё
Контроль
1ц
Контроль
1ч
Контроль
1ш
Контроль
1э
Контроль
1ю
Контроль
1ав
Контроль
Гликлазид
Контроль
Метформин
ных
6
6
7
6
6
6
6
6
7
6
б
6
6
6
6
6
6
6
6
б
внутрибрюшинно
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
глюкозы в крови.
ммоль/л
5,3±0,1
5,4±0,2
6,0±0,2
5,4±0,2
4,8±0,1
4,7±0,2
4,0+0,1
4,1±0,2
5,4±0,1
5,4±0,2
4,4±0,1
4,7+0,2
4,01:0,3
4,7±0,2
4,б±0,1
4,7±0,2
4,3±0,1
4,0±0,1
5,0±0,1
4,7±0,2
глюкозы в крови, %
Через 5 ч
Через 3 ч
-7,5±2,2
-8,5±1,6
-15,0±3,8
-8,5±1,6
-15,5±2,2 **
-4,2±1,2
-12,б±1,9 **
-3,7+3,3
-17,0±0,6 **
-7,8±2,2
-23,3±3,8 ♦*
-7,8±2,2
-4,б±2,6
-8,9+2,8
-15,9±1,9
-13,5±4,3
-11,4+9,0
-22,2±!,8***
-7,8±2,2
-15,1±1,0***
-8,6±1,3
-8,9+2,8
-8,5±1,6
-4,2+1,2
-11,0±4,5
-4,2+1,2
-12,9+5,5
-4,2±1,2
-27,3±3,3 ***
-7,8+2,6
+4,3+4,1
Контроль
-4,2±1,2
Примечание
Значимость различий по сравнению с соответствующим контролем:
♦- р<0,05; **-р<0,01;**» ■-р<0,001.
-24,7±4,0 **
-8,9±2,8
-19,0±3,1 *
-8,9±2,8
-12,1±3,3
-15,8±2,5
+5,0+0,1 * * *
-8,9±2,8
12
Определение острой токсичности наиболее активных соединений (1ё,ш,ю) и препаратов
сравнения показало, что указанные 4-ацетофениламид (IE), метоксиацетилгидразид и 4аминобензоилгидразид (1ш,ю) имеют ЛДзо более 2000 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Для
гликлазида и метформина этот показатель составил 355 (290-420) мг/кг и 980 (903-1063) мг/кг,
соответственно. Приведенные результаты говорят о меньшей токсичности соединений по
сравнению с эталонными препаратами и перспективности их дальнейшего изучения, в связи с чем
нами был исследован их гипогликемический эффект на модели сахарного диабета (табл.7).
Таблица 3
Влияние на уровень глюкозы в крови у здоровых крыс замещенных амидов и ацилгидразидов
малеиновой кислоты
Соединение
Кол-во
Доза, мг/кг, Исходный уровень
Изменение;концентрации
живот­
внутриглюкозы в крови,
глюкозы в крови, %
ных
брюшинко
ммоль/л
Через 3 ч
Через 5 ч
2а
5
50
5,2+0,1
-3,8±7,1
-23,1±4,6**
Контроль
6
5,4±0,2
-8,5+1,6
-7,8+2,2
2в
5
50
5,2±0,3
-31,1±6,6**
-13,3±4,4
Контроль
6
5,1+0,1
-10,7±1,4
-12,9±2,7
2г
5
50
4,9±0,2
-34,7±5,3****
-22,4±5,2*
Контроль
6
4,7±0,2
-4,2+1,2
-8,9±2,8
2м
5
5
4,0+0,4
-25,0+5,1***
-22,5±3,1***
Контроль
6
4,1±0,2
-3,7+3,3
-13,5+4,3
Гликлазид
6
50
4,3±0,1
-27,3+3,3 ****
-12,1±3,3
Контроль
6
4,0+0,1
-7,8±2,6
-15,8±2,5
Метформин
6
50
5,0±0,1
+4,3+4,1
+5,0±0,1 ••**
Контроль
6
4,7±0,2
-4,2±1,2
-8,9±2,8
Примечание
Значимость различий по сравнению с соответствующим контролем:
*-р<0,05;** - Р < 0,02,***-р<0,01,' ••♦♦-р<0,001
Наиболее выраженное снижение уровня глюкозы в крови вызывают 2-гидроксиариламиды
(2в,г) и 4-пиридиламид (2м) малеиновой кислоты, причем максимальный эффект обнаружен у 2г
При изучении острой токсичности 2-гидрокси-5-нитрофениламида малеиновой кислоты
(2г), проявившего среди изученных производных малеиновой кислоты наиболее сильное
сахароснижающее действие, ЛД50 при внутрибрюшинном введении составила 1410 (1200-1700)
мг/кг. Таким образом, соединение 2г более активно в экспериментах на нормогликемических
животных и менее токсично, чем препараты сравнения, что явилось основанием для его
исследования в модельных опытах (табл. 7).
Среди производных цитраконовой кислоты обнаружено 4 гипогликемических (Зв,ёрк,к)
соединения. Наиболее сильное снижение уровня глюкозы в крови наблюдалось при применении 4пиридиламида (Зж) и изинокотиноилгидразида (Зк) цитраконовой кислоты, которые были
акгивнее эталонов. Изучение острой токсичности этих веществ показало, что ЛД50 Зк составляет
410 (350-470) мг/кг. Результаты исследования соединения Зк на крысах с аллоксановой моделью
диабета представлены ниже (табл. 7)
Шесть производных фталевой кислоты: гетериламиды (4з,й,к) и ацилгидразиды (4р,ф,х)
проявили
выраженную
гипогликемическую
активность.
Наиболее
эффективными
гипогликемическими агентами оказались соединения 4к и 4х. Высокая активность и низкая
токсичность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (4х) явились предпосылкой для его
изучения в опытах на животных с экспериментальным диабетом (табл.7).
13
Таблица 4
Влияние на уровень глюкозы в крови у здоровых крыс замешенных амидов и ацилгидразидов
цитраконовой кислоты
Доза, мг/кг,
Исходный уровень
Изменение концентрации
Соединение
Кол-во
живот­
Зв
Контроль
Зё
Контроль
Зж
Контроль
Зк
Контроль
Гликлазид
Контроль
Метформин
Контроль
ных
5
6
5
6
5
6
5
6
6
6
6
6
внутрибрюшинно
глюкозы в крови.
ммоль/л
-
5,5±0Д
4,8±0,4
4,7±0Д
3,8±0,3
50
50
-
5
-
50
-
50
-
50
-
5,5±0,1
4,1+0,2
3,4±0,1
3,5±0,1
4,3±0,1
4,0±0,1
5,0+0,1
4,7±0,2
глюкозы в крови, %
Через 3 ч
Через 5 ч
-7,3+7,4
-36,4±5,6**
-4,7±1,8
-6,3±4,9
Л2±1,2
-28.3±6,0**
-12,3±1,5
-18,8±3,0*
-3,7±3,3
-34,6±2,4***
-1,1±4,7
-8,9±2,8
-31,6±2,6**
-13,5+4,3
-29,9±6,9**
-2,9+2,3
-27,3±3,3 ***
-7,8±2,6
+4,3+4,1
-12,1±3,3
-15,8±2,5
+5,0±0,1 ***
-4,2±1,2
-8,9±2,8
Примечание
Значимость различий по сравнению с соответствующим контролем:
* - р < 0 , 0 5 ; " - Р < 0 , 0 1 , ♦ * * - р < 0,001
Таблица 5
Влияние на уровень глюкозы в крови у здоровых крыс замещенных амидов и ацилгидразидов
фталевой кислоты
Соединение
Кол-во
Доза, мг/кг.
Исходный уровень
Изменение концентрации
4з
Контроль
4й
Контроль
4к
Контроль
4р
Контроль
4ф
Контроль
4х
Контроль
Гликлазид
Контроль
Метформин
живот­
ных
5
6
6
6
6
6
5
6
5
6
6
6
6
6
6
6
внутрибрюшинно
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
50
глюкозы в крови,
ммоль/л
4,8±0,5
4,7+0,2
5,0 ±0,2
4,7+0,2
5,0±0,1
4,7±0,2
4,9±0,3
4,7±0,2
5,1±0,2
4,7±0,2
5,3±0,3
5,4±0,2
4,3+0,1
4,0±0,1
5,0+0,1
4,7±0,2
глюкозы в крови, %
Через 5 ч
Через 3 ч
-13,5±4,6
-4,2+1,2
-8,0 ±3,1
-4,2±1,2
-25,4±2,1**
-8,9±2,8
- 24,0 ± 4,0 *
-8,9±2,8
-25,0±4,2**
-28,0±5,3**
-4,2±1,2
-23,2±б,6*
-4,2±1,2
-23,1+4,1»»
-18,3±5,3
-8,9±2,8
-31,8±3,2**
-7,8±2,6
+4,3±4,1
-15,8±2,5
+5,0+0,1***
-4,2±1,2
-20,4±5,3*
-4,8±1,5
-27,3±3,3***
Контроль
-4,2±1,2
Примечание
Значимость различий по сравнению с соответствующим контролем:
*-р<0,02; ••-р<0,01; * * * -р<0,001.
-8,9±2,8
-6,1±4,1
-8,9±2,8
-6,5±6,0
-12,1±3,3
-8,9±2,8
14
Таблица 6
Влияние на уровень глюкозы в крови у здоровых крыс замещенных амидов и ацилгидразидов
тетрахлорфталевой кислоты
Исходный уровень
Изменение концентрации
Кол-во
Доза, мг/кг.
Соединение
5в
Контроль
5г
Контроль
5ё
Контроль
Гликлазид
Контроль
Метформин
Контроль
живот­
ных
6
6
5
6
6
6
6
6
6
6
внутрибрюшипно
50
-
50
-
50
-
50
-
50
-
глюкозы в крови,
ммоль/л
4,3±0,1
4,7±0,2
4,4±0,2
4,7±0,2
4,9±0,1
4,7±0,2
4,3±0,1
4,7±0,2
5,0±0,1
4,7±0,2
глюкозы в крови, %
Через 3 ч
Через 5 ч
-20,8±3,1****
-4,2±1,2
-28,9±4,7****
-4,2±1,2
-4,1+2,5
-31,0±4,4***
-8,9±2,8
-27,3±5,2**
-8,9±2,8
-20,4±2,8**
+4,3+4,1
-4,2±1,2
-8,9+2,8
-12,1±3,3
-8,9±2,8
+5,0±0,1***
-8,9±2,8
-4,2+1,2
-27,3±3,3***»
-4,2±1,2
Примечание
Значимость различий по сравнению с соответствующим контролем:
* - р < 0 , 0 5 ; * * - р < 0,02,»•* - р < 0,01, •*** - р < 0,001
Из протестированных производных тетрахлорфталевой кислоты у ариламидов (5в, 5г) и 3пиридиламида (5ё) выявлены выраженные гипогликемические свойства.
Применение 2-гидрокси-5-нитрофениламида фталевой кислоты (4г) приводило лишь к
небольшому снижению уровня глюкозы в крови, в то время как тетрахлорзамещенный аналог (5г)
проявлял четко выраженный достоверный гипогликемический эффект. Следует отметить, что 2гидрокси-5-нитрофениламиды янтарной (1г), малеиновой (2г) и цитраконовой (Зв) кислот также
оказывали
сахароснижающее
действие,
что
может
указывать
на
2-гидрокси-5нитрофениламидный фрагмент как на фармакофор для гипогликемической акгивности.
Среди 3-пиридиламидов янтарной (1о), малеиновой (2л), цитраконовой (Зё), фталевой (4к)
и тетрахлорфталевой (5ё) кислот три последних вещества вызывали снижение уровня глюкозы в
крови. Наиболее выражен эффект у соединения 4к.
Прослеживается уменьшение гипогликемического действия в ряду 4-пиридиламидов
цитраконовой (Зж), малеиновой (2м), фталевой (4л) кислот. При использовании 4-пиридиламида
тетрахлорфталевой кислоты (5ж) в той же дозе, что и в вышеназванных случаях, влияния на
уровень глюкозы не обнаружили, и лишь двукратное увеличение дозы соединения 5ж привело к
появлению у животных заметного гипогликемического ответа. Следует отметить, что 4пиридиламид янтарной кислоты (1п) повышал содержание сахара в крови животных.
Среди метоксиацетилгидразидов ярггарной (1ш), малеиновой (2т), цитраконовой (Зи) и
фталевой (4р) кислот концентрацию глюкозы в крови животных снижали производные янтарной и
фталевой кислот. В тоже время, салицилоилгидразиды фталевой (4с) и тетрахлорфталевой (5м)
кислот подобно своему аналогу, содержащему в качестве кислотной компоненты остаток
цитраконовой кислоты (Зж), вызывали у большинства животных гипергликемическую реакцию.
Замена атомов водорода в ароматическом кольце фталевой кислоты на атомы хлора
(соединение 5м) устраняло сахароснижающее действие, характерное для изоникотиноилгидразида
фталевой кислоты (4х). Изоникотиноилгидразиды цитраконовой (Зл) и в меньшей степени
янтарной (1ав) кислот, также снижали уровень глюкозы в крови, у их аналога - производного
малеиновой кислоты (2х) отмечена лишь некоторая тенденция к гипогликемическому действию.
По эффективности гипогликемического действия на животных с диабетом максимальная
активность бьиа выявлена у 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (1ю), который в дозе 100
мг/кг достоверно превосходил по эффекту препараты сравнения. 2-Гидрокси-5-нитрофениламид
15
малеиновой кислоты (2г) в этой же дозе был активнее гликлазида, а изоникотиноилгидразид
фталевой кислоты (4х) в одинаковой с препаратами сравнения дозе не уступал им по
выраженности эффекта, являясь при этом значительно менее токсичным. В качестве наиболее
перспективных с точки зрения создания гипогликемического препарата соединений для
углубленного изучения рекомендуются 4-амннобензоилгидразид янтарной кислоты (1го) и
изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (4х). Эти соединения по уровню безопасности
относятся к практически нетоксичным веществам и проявляют при этом гипогликемическую
активность на уровне препаратов сравнения и выше при введении здоровым животным и крысам с
аллоксан-индуцированным диабетом.
Таблица 7
Гипогликемическая активность некоторых наиболее перспективных производных дикарбоновых
кислот на модели аллоксанового диабета у крыс
Соединение
Доза, мг/кг.
Исходный уровень
Изменение концентрации
Кол-во
живот­
1ё
Контроль
1ш
Контроль
1ю
Контроль
2г
Контроль
Зл
Контроль
4х
Контроль
Гликлазид
Контроль
Метформин
Контроль
ных
6
6
6
6
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
перорально
100
-
100
-
100
-
100
-
100
-
50
-
50
-
50
-
глюкозы в крови,
ммоль/л
глюкозы в крови, %
Через 3 ч
Через 5 ч
9,6±0,8
-35,6±11,7"
-8,8±1,8
-22,4±5,4
9,5±1,6
9,1+1,3
12,0±1,5
-51,6±5,6"''-''
-8,8+1,8
-32,5±4,4'
9,1+1,3
12,5+1,1
12,3±0,9
12,3±0,9
9,4+2,0
9,1±1,3
12,0±1,0
11,9+0,7
11,9±0,6
11,9±0,7
13,7+1,3
12,3±0,9
-9,0±2,8
-9,0±2,8
-41,3+9,9"
-8,8±1,8
-37,4±2,4"
-13,8+2,4
-29,8+3,4 °
-13,8+2,4
-29,2+2,7'
-9,0+2,8
Примечание
Значимость различий по сравнению с соответствующим контролем:
'- р<0,05, ^- р<0,01, '- р<0,001;
значимость различий по сравнению с гликлазидом:''- р<0,01;
значимость различий по сравнению с метформином: '- р<0,01.
-54,3±6,8"
-12,5+2,8
-48,8+3,9'
-18,4±2,6
-63,6±5,8'-'
-12,5±2,8
-55,8±3,2'-'
-18,4+2,6
-37,7±3,2'
-12,5±2,8
-44,5±2,4 ■
-20,3±1,6
-40,5±3,6 ■
-20,3+1,6
-49,5±3,8 ■
-18,4+2,6
С одним из рекомендованных для углубленных исследований соединений (4х) проведены
эксперименты на дексаметазоновой модели инсулинорезистентности. Изучено влияние на
жировой обмен, чувствительность к инсулину и толерантность к нагрузке глюкозой
Подобно препаратам сравнения изоникотиноилгидразид
фталевой кислоты (4х)
предупреждал развитие диабетической дислипидемии. По выраженности и профилю
гиполипидемического действия соединение 4х близко к гликлазиду. Улучшение липидного
гомеостаза в сочетании с гипогликемическим эффектом может способствовать предупреждению и
лечению диабетических сосудистых осложнений. Соединение 4х наряду с выраженным
гипогликемическим эффектом у здоровых крыс и животных с моделированным сахарным
диабетом предупреждает развитие дислипидемии и инсулинорезистентности, повышает
толерантность к глюкозе. Выявленные эффекты соединения 4х свидетельствуют о необходимости
его дальнейшего изучения для создания на основе этого вещества нового эффективного
противодиабетического препарата.
16
Другим
перспективным
гипогликемическим
соединением
является
4аминобензоилгидразид янтарной кислоты (1ав), с которым в настоящий момент также проводятся
углубленные исследования.
Гипертензивная активность. Результаты изучения
гипертензивной активностью представлены в табл. 8-10.
соединений
с
выраженной
Таблица 8
Гипертензивная активность некоторых пиридиламидов янтарной кислоты
Продолжительность
Кол-во
Доза,
Повышение
Соединение
животных
гипертензивного
мг/кг, в/в
артериального
эффекта, мин
давления, мм рт. ст.
21,2±2,94**
1н
5
5,0
45
53,0±9,96**
240
1п
5
5,0
38,0±1,67***
30
5
5,0
1р
44,3+3,40***
90
1с
6
5,0
34,8±5,85**
30
1т
5
5,0
Мидодрин
1,84
24,8±4,03**
45
5
Примечание
Значимость различий по сравнению с исходным уровнем:
*-р < 0,02; **-р < 0,01; ***-р < 0,001.
Таблица 9
Гипертензивная активность некоторых пиридиламидов малеиновых кислот
Соединение
Кол-во
Доза,
Повышение
Продолжительность
животных
мг/кг, в/в
артериального
гипертензивного
давления, мм рт. ст.
эффекта, мин
35,6+4,45***
2к
5
5,0
15
54,0±18,91*
30
2м
5
5,0
60,6+9,92 ***
10
2н
5
5,0
60,418,23 ***
90
2о
5
5,0
22,8±3,38 ***
30
2п
5
5,0
49,6±11,09**
60
Зд
5
5,0
Мидодрин
1,84
45
24,8±4,03***
5
Примечание
Значимость различий по сравнению с исходным уровнем:
*-р < 0,05; **-р < 0,02; ***-р < 0,01.
Полученные результаты изучения влияния пиридиламидов дикарбоновых кислот на
артериальное давление показывают, что для этих соединений характерно гипертензивное
действие, сопоставимое с эффектом препарата сравнения, а у ряда веществ - превосходящее его.
Независимо от использованного для ацилирования ангидрида, 4-пиридиламиды дикарбоновых
кислот проявляют более выраженный и продолжительный эффект по сравнению с
соответствующими 2-пиридиламидами, в то же время 3-пиридиламиды в скрининговои дозе на
АД вообще не влияют.
Во всех случаях 4-метил-2-пиридиламиды дикабоновых кислот были активнее своих
аналогов с метальной группой в других положениях. З-Метил-2-пиридиламиды дикарбоновых
кислот превосходят соответствующие 6-метил-2-пиридиламиды по степени гипертензивного
эффекта, что находит максимальное проявление у производных малеиновой кислоты и наименее
выражено у производных янтарной кислоты.
17
Таблица 10
Гипертензивная активность некоторых пиридиламидов фталевой и тетрахлорфталевой кислот
Соединение
Кол-во
Доза,
Повышение
Продолжительность
животных
мг/кг, в/в
артериального
гипертензивного
давления, мм рт. ст.
эффекта, мин
4л
5
5,0
39,6±7,10**
45
31,2±4,41**
15
4м
5
5,0
22,4+2,64**
30
4о
5
5,0
29,0±7,78*
45
5з
6
5,0
51,0±8,05**
60
5и
5
5,0
22,0+3,63**
10
5й
5
5,0
Мидодрин _
1,84
.
.
24,8±4,03**
.
45
5
Примечание
Значимость различий по сравнению с исходным уровнем* р < 0.02; * * р < 0,01.
При сравнении гипертензивной активности метилзамещенных соединений с эффектами 2пиридиламидов соответствующих кислот без метильной группы в цикле обнаружено, что
введение метильной группы в кольцо 2-пиридиламида янтарной кислоты ведет к увеличению силы
гипертензивного действия, но уменьшает его продолжительность в 1,5 раза, 2-пиридиламид
малеиновой кислоты по уровню эффекта занимает промежуточное положение между имеющими
метильную группу аналогами. В о всех случаях введение метильной группы в четвертое положение
пиридинового кольца значительно увеличивает силу и продолжительность эффекта по сравнению
с незамещенными аналогами.
При изучении возможных механизмов гипертензивного эффекта соединений было
обнаружено, что предварительная блокада а-адренорецепторов фентоламином полностью
устраняла гипертензивное действие тестируемых веществ. При изучении влияния соединений на
действие экзогенного N 0 на А Д отмечено ослабление гипотензивного эффекта нитропруссида
натрия. Так, применение одного из самых активных гипертензивных агентов 4-пиридиламида
янтарной кислоты вызывало ослабление вазодилатирующего действия нитропруссида на 41,8%: у
интактных животных А Д снизилось на 40,7±5,33 мм рт. ст. и на 23,7±2,03 мм рт. ст. на фоне 4пиридиламида янтарной кислоты. Этот эффект, вероятно, связан с антагонизмом, который
характерен для неацилированного 4-аминопиридина и N 0 , реализующимся, по всей видимости,
через блокаду потенциал-зависимых калиевых каналов.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о перспективности
дальнейшего поиска гипертензивных соединений среди 2- и 4-пиридиламидов дикарбоновых
кислот.
ЛДзо 4-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты (2о) составила 44,7 (39,0-50,0) мг/кг,
близкое значение ЛД50 установлено у 4-метил-2-пиридиламина тетрахлорфталевой кислоты {5и) 51,5 (45,0-69,0) мг/кг. Таким образом, скрининговая доза 2о и 5и оказалась близкой к 0,1 ЛДзо. Для
препарата сравнения мидодрина гидрохлорида ЛД50 равна 18,4 (13,0-25,0) мг/кг.
Из токсикологических экспериментов следует, что наиболее перспективными для
дальнейших
исследований
являются
4-мегил-2-пиридиламиды
малеиновой
(2о)
и
тетрахлорфталевой (5и) кислот, которые в 2,5 раза менее токсичны, чем мидодрин и превосходят
его по выраженности и продолжительности гипертензивного действия.
вьшоды
1. Проведен синтез 127 гетерилуксусных кислот, замещенных амидов и ацилгидразидов
янтарной, малеиновой, цитраконовой, фталевой и тетрахлорфталевой кислот, в том числе
89 неописанных ранее в литературе.
2. Установлено, что реакция малеиновых ангидридов с о-аминофенолами в метаноле в
присутствии триэтиламина приводит к получению метиловых эфиров 3-оксо-3,4-дигидро2Я-1,4-бензоксазин-2-уксусных кислот.
18
3. Обнаружено, что взаимодействие малеинового ангидрида с о-аминотиофенолами проходит
с образованием 3-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензотиазин-2-уксусных кислот. Рассмотрена
региоселективность взаимодействия с цитраконовым ангидридом в зависимости от условий
реакций.
4. Разработан
новый
доступный
метод
получения
4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензотиазепин-3-уксусных кислот на основе реакции итаконового ангидрида с оаминотиофенолами.
5. Разработан препаративный метод синтеза неописанной ранее гетероциклической системы
2Я-фуро[3,2-6][1,4]бензотиазина, ключевым этапом которого является взаимодействие оаминотиофенола с цитраконовым ангидридом.
6. Предложены методы получения (2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)уксусных
кислот и изучены особенности их строения и таутомерные превращения в растворах.
7 Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие гипогликемической,
гипертензивнои, противосудорожной, противовоспалительной и противомикробной
активностью.
8. Проведенный скрининг, определение острой токсичности и модельные эксперименты
выявили два перспективных гипогликемических соединения (4-аминобензоилгидразид
янтарной кислоты и изоникотиноилгидразид фталевой кислоты), превосходящие по ряду
показателей препараты сравнения.
9. Скрининг гипертензивнои активности и дополнительные исследования, включающие
определение острой токсичности, обнаружил два перспективных соединения (4-метил-2пиридиламида малеиновой кислоты и 4-метил-2-пиридиламида
тетрахлорфталевой
кислоты), которые действовали сильнее и продолжительнее эталонного препарата
мидодрина, являясь при этом менее токсичными.
РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для углубленных
фармакологических
исследований в
качестве
потенциальных
гипогликемических средств рекомендуются 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты
(2Лю) и изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (2.4х).
2. Для углубленных
фармакологических
исследований
в
качестве
потенциальных
гипертензивных средств рекомендуются 4-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты (2.2о)
и 4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты (2.5и).
Основное содержание диссертацни опубликовано в следующих работах:
Колотова Н. В., Долженко А. В.. Козьминых В С , Котегов В. П., Година А. Т Замещенные амиды
и гидразиды 1,4-дикарбоновых кислот Сообщение 8. Синтез и гипогликемизирующая активность
замещенных амидов и гидразидов янтарной кислоты // Хим.-фарм. журнал - 1999. - Т.ЗЗ - Х512. С. 9-11.
2. Долженко А.В.. Сыропятов Б.Я., Колотова Н.В., Козьминых B.C. Гипертензивная активность
пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот // Молодежная наука Прикамья - Пермь, 2001. ВЫП.1.-С.50-55.
3. Колотова Н. В., Козьминых В. С , Долженко А. В. и др. Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 9. Фармакологическая активность продуктов взаимодействия 2аминопиридинов и 2-аминопиримидина с ангидридами дикарбоновых кислот // Хим.-фарм. журнал.
- 2001. - Т.35. - №3. - С. 26-30. - Та же статья в переводе: Kolotova N. V., Koz'minykh V. С ,
Dolzhenko А. V. et al. Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids. Part 9. Pharmacological
activity of the products of interaction of 2-aminopyridine with dicarboxylic acid // Pharm. Chem. J . - 2001.
- Vol.35.-№3.-P. 146-150.
4. Долженко A. В.. Колотова Н. В., Козьминых В. О. и др. Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 10. Синтез и фармакологическая активность замещенных амидов
и гидразидов янтарной кислоты // Хим.-фарм журнал. - 2002. - Т 36. - №2. - С 6-8. - Та же статья
в переводе; Dolzhenko А. У.. Kolotova N. V,. Koz'minykh V. О. et al. Substituted amides and hydrazides
of dicarboxylic acids. Part 10 Synthesis and pharmacological activity of substituted amides and hydrazides
of succinic acid // Pharm. Chem. i. - 2002. - Vol.36. - №2. - P. 58-60.
I
19
5. Долженко А. В.. Колотова Н. В., Козьминых В. О., Сыропятов Б. Я . Замещенные амиды и
гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение И . Синтез и фармакологическая активность ряда
пиридиламидов дикарбоновых кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т.Зб. - №3. - С. 17-19. - Та
же статья в переводе: Dolzhenko А. У.. Kolotova N. V,. Koz'minykh V. О., and Syropyatov В. Ya.
Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids. Part 11. Synthesis and pharmacological activity
of a series of dicarboxylic acids // Pharm. Chem. J . - 2002. - Vol.36. - №3. - P. 125-127.
6 Долженко A. В.. Колотова Н. В., Козьминых В. О. и др. Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 12. Синтез, гипогликемическая и гипертезивная активность
пиридиламидов и некоторых ацилгидразидов малеиновой и цитраконовой кислот // Хим.-фарм
журнал. - 2002. - Т.Зб - №4. - С. 11-12. - Та же статья в переводе: Dolzhenko А. V.. Kolotova N. V,.
Koz'mmykh V. О. et al Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids. Part 12. Synthesis and
hypoglycemic and hypertensive activity of some pyridylamides and acylhydrazides of maleic and
citraconic acid // Pharm. Chem. J . - 2002. - Vol.36. - №4. - P. 174-176.
7 Dolzhenko A. V.. Kolotova N V., Kozminykh V. O. et al. Hypoglycemic effect of several substituted
amides and acylhydrazides of succinic acid // Phaimazie. - 2002. - Vol,57. - №11. - P 776-778
8. Долженко A. В.. Колотова И В., Козьминых В. О. и др. Замешенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 13 Синтез и гипогликемическая активность некоторых
замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т.37. - № 1 .
- С. 21-23. - Та же статья в переводе: Dolzhenko А. V.. Kolotova N. V., Koz'minykh V О. et al.
Substituted amides and hydrazides of dicartjoxylic acids. Part 13. Synthesis and hypoglycemic activity of
some substituted amides and acylhydrazides of phthalic acid // Pharm. Chem. J . - 2003. - Vol 37 - №1. P. 19-21.
9 Долженко A В . Колотова Н В., Козьминых В. О. и др Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 14 Синтез, противомнкробная и противовоспалительная
активность 4-антипириламидов, 2-тиазолиламидов и 1-триазолиламидов некоторых дикарбоновых
кислот // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т.37 - №3. - С. 42-44. - Та же статья в переводе: Dolzhenko
А V.. Kolotova N. V., Koz'mmykh V. О. et al. Substituted amides and hydrazides of dicarboxylic acids.
Part 14 Synthesis and antimicrobial and antiinflammatory activity of 4-antipyrylamides, 2-thiazolylamides,
and 1-tnazolylamides of some dicarboxylic acids // Pharm. Chem. J . - 2003. - Vol.37. - №3. - P. 149-151
10. Долженко A. В ■ Колотова И. В , Козьминых В. О. и др. Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 15 Синтез и гипогликемическая активность некоторых амидов и
ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т.37. - №4 - С. 24-26
- Та же статья в переводе: Dolzhenko А. V.. Kolotova N. V., Koz'minykh V. О. et al. Substituted amides
and hydrazides of dicarboxylic acids Part 15. Synthesis and hypoglycemic activity of some amides and
acylhydrazides of tetrachlorophthalic acid // Pharm. Chem. J . - 2003. - Vol.37. - №4. - P. 186-188
11. Долженко A. В.. Козьминых В. О., Колотова И. В. и др. Замешенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот Сообщение 16 Синтез и противомнкробная активность некоторых амидов и
ацилгидразидов янтарной кислоты // Хим -фарм. журнал. - 2003 - Т.37 - №5. - С 10-12 - Та же
статья в переводе: Dolzhenko А V.. Ko7'minykh V. О , Kolotova N. V. et al. Substituted amides and
hydrazides of dicarboxylic acids. Part 16. Synthesis and antibacterial activity of some amides and
acylhydrazides of succinic acid // Pharm. Chem. J . - 2003. - Vol.37. - №5. - P. 229-231
12. Долженко A. В.. Козьминых В. О., Колотова И. В. и др. Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 17 Синтез и изучение антибактериальной и противосудорожной
активности некоторых замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты // Хим.-фарм
журнал. - 2003. - Т.37. - №7 - С. 7-9.
13. Долженко А. В.. Сыропятов Б. Я., Козьминых В. О. и др. Замещенные амиды и гидразиды
дикарбоновых кислот. Сообщение 18. Гипертензивное действие 3(6)-метил-2-пиридиламидов
некоторых дикарбоновых кислот//Хим.-фарм журнал.-2003 -Т.37 -№8 - С . 12-13.
14. Долженко А. В.. Котегов В. П., Година А. Т и др. Изучение гипогликемической активности
некоторых замещенных амидов и гидразидов янтарной кислоты // Эксп. клин фарм. - 2003. - Т 66
Х23.-С.36-38.
15 Dolzhenko А V.. Chui W.-K., Heng P. W. S A convenient synthesis of 2H-furo[3,2-b][l,4]benzothiazin2-one: a novel triheterocyclic ring system // Proceedings of ECSOC-7 - 2003. - CD-ROM edition ISBN 3906980-13-8. - M D P I , Basel, Switzerland.
Интернет: http://wwwmdpl.net/ec/Dapers/ec8oc-7/a015/a015.htm
20
16. Dolzhenko A . V.. Kolotova N . V., Kozminykh V O . et al Synthesis and structural studies o f (2-oxo-2,3dihydroinudazo[l,2-a]pyridine-3-yl)acetic acids // Heterocycles. - 2004. - Vol.63. - № 1 . - Интернет:
http://www.heterocycles.ip/heterohtml/JoumalMenu.litml (опубл. 14 нояб. 2003)
17 Долженко А . В . . Колотова Н В., Сыропятов Б.Я. и др. Синтез и биологическая активность некоторых
замещённых амидов и гидразилов 1,4-дикарбоновых кислот // 80 лет фармацевтическому
образованию и науке на Урале- итоги и перспективы Материалы юбилейной межвуз науч.-практ.
конф. проф.-препод. состава, посвящ. 275-летию города Перми и 80-летию фармацевтического
образования на Урале. Пермь, 1998. С. 52-53.
18. Долженко А . В . . Колотова Н.В., Одегова Т . Ф . , Новоселова Г.Н., Козьминых В О . Поиск
противомикробных средств сртди гетериламидов и гидразидов некоторых 1,4-ликарбоновых кислот
// Фармацевтическая наука и практика. Тез. науч.-практ. конф., посвяш. Х Х - л е т и ю фарм. факультета
К Г М А . Кемерово, 1999. - C.7I-72.
19 Котегов В П , Година А Т., Колотова Н.В., Долженко А . В . . К о з ь м и н ы х В . О Гипогликемизирующая
активность замещённых амидов и гидразидов янтарной кислоты // Проблемы здоровья семьи - 2000
Материалы 111 Междунар. науч. конф. Пермь, Хургада (Египет), 1999. - С.210-211.
20. Долженко А В.. Тимофеева Ю . П . , Ширинкина С.С. Поиск и изучение соединений, обладающих
гипотензивной активностью // Татьянин день Тез. итоговой конф. по результатам открытого Рос.
конкурса па л у ч ш у ю науч. работу студентов 1998 г по разделу "Медицинские науки" М , 1999. - С
62-63 Интернет- http /'www bcicnce-facultv net.ru/bmi/faiiTiacial3 htm.
21 Долженко А . В . Поиск и изучение новых соединений - потенциальных гипо- и гипертензивных
препаратов // Татьянин день. Тез итоговой конф по результатам Р о с конкурса на л у ч ш у ю науч.
работу студентов 1999 г по разделу "Медицинские науки". М . , 2000 - С.165-166.
22 Долженко А В.. Сыропятов Б . Я , Колотова Н.В., Козьминых В.О. Гипертензивное действие
некоторых амидов дикарбоновых кислот // Актуальные проблемы фармацевтической науки и
образования: итоги и перспектавы. Материалы юбил. межвуз науч.-практ. конф. проф -препод,
состава, посвящ 40 в ы п у с к у провизоров заочного обучения П Г Ф А . Пермь, 2000. - С.96-97.
23. Долженко
А.В.
Колотова
Н В.,
Козьминых
В.О
Взаимодействие
циклических
ангидридов
некоторых 1,4-дикарбоновых кислот с о-аминофенолами и о-аминотиофенолом // Молодёжная науч.
школа по органической химии. Тез. пленарных и стендовых докладов. Екатеринбург, 2000 - С . 182.
24 Сыропятов Б Я , Долженко А В , Колотова Н В., Козьминых В.О. Скрининг гипертензивных
соединений среди амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот // V I I Рос. национальный конгресс
"Человек и лекарство" Тез. докл. Москва, 10-14 апреля 2000 г. М . , 2000. - С.551
25, Долженко А В.. Козьминых В.О., Колотова Н.В., Одегова Т . Ф Антимикробная активность 3пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот // Студенческая медицинская наука 2000
Фестиваль Материалы X L V I I I итоговой студенческой науч. конф ( с междунар участием)
МГМСУ
М , 2000. - С.62.
26 Долженко А . В . . Козьминых В О., Колотова Н.В., Новосёлова Г . Н . Противомикробная активность
гетериламидов и гетерилгидразидов тетрахлорфтапевой кислоты // Студенческая медицинская наука
2000 Фестиваль
Материалы X L V I I I итоговой студенческой науч. конф. ( с междунар
участием).
М Г М С У . М . , 2000. - С.62.
27. Долженко А В Синтез и противомикробная активность ряда пяти- и шестичленных гетериламидов
некоторых дикарбоновых кислот // Молодёжная наука Прикамья - 2000. Областная науч. конф.
молодых учбных, студентов и аспирантов. Пермь, 15-18 дек 2000 г Тез. докл. Пермь, 2000. - Т 111 -
С1М.
28 Долженко А . В . Гипертензивная активность 2-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот //
Молодёжная наука Прикамья - 2000 Областная науч конф молодых учёных, студентов и
аспирантов. Пермь, 15-18 дек 2000 г. Тез. докл Пермь, 2000. - Т . Ш . - С.105
29 Томилов А Г , Долженко А . В , Русских В.А., Година А . Т Синтез и биологическая активность 5карбоксипентиламидов непредельных и ароматических дикарбоновьпс кислот // Молодёжная наука
Прикамья - 2000 Областная науч. конф. молодых учёных, студентов и аспирантов. Пермь, 15-18
дек. 2000 г. Тез. докл. Пермь, 2000. - Т . Ш . - С. 109.
30. Долженко А . В . . Година А . Т , Томилов А . Г . , Новикова В . В . Синтез и биологическая активность 2- и
3-пиридиламидов некоторьк 1,4-дикарбоновых кислот // Молодые у ч ё н ы е медицины, вступая в X X I
век. Ма-гериалы конф У ф а : Б Г М У , 2000 г. - Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - Спецвып.
№2.-С.174-177.
31 Долженко А . В . . Година A T , Колотова Н . В , Котегов В . П . , К о з ь м и н ы х В.О. Биологическая
активность гетероциклических моноамидов некоторых двухосновньлх кислот // Актуальные
21
проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины. 1-я Тихоокеанская
науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых медиков с междунар. участием, В Г М У
Владивосток, 2000. - С.6-7.
32. Долженко А.В- Година А.Т., Колотова Н.В., Котегов В.П , Козьминых В.О. Гипогликемизируюшая
активность в ряду арил- и гетериламидов ненасыщенных 1,4-дикарбоновых кислот // Актуальные
проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины 1-я Тихоокеанская
науч.-практ конф студентов и молодых ученьпс медиков с междунар участием, В Г М У
Владивосток, 2000. - С.8-9
33 Котегов В.П., Година А Т., Долженко А В и др. Связь структуры и гипогликемизирующей
активности в ряду гетериламидов 1,4-дикарбоновых кислот // Актуальные вопросы эндокринологии.
Тез докл. 3-й Всероссийской науч.-практ. конф. Пермь, 2000. - С.35-36.
34 Колотова Н.В, Долженко А . В . Козьминых В.О. Взаимодействие некоторых ангидридов 1,4дикарбоновых кислот с о-аминофенолами и о-аминотиофенолом // Актуальные проблемы
фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы Материалы юбил. межвуз науч.практ. конф. проф -препод, состава, посвящ. 40 выпуску провизоров заочного обучения П Г Ф Л
Пермь, 2000. - С.60-61.
35 Колотова Н.В., Котегов В . П , Долженко А.В.. Година А.Т., Козьминых В О Гипогликемическая
активность некоторьк амидов и гидразидов цитраконовой кислоты // Актуальные проблемы
фармацевтической науки и образования- итоги и перспективы Материалы юбил межвуз. науч практ конф. проф.-препод. состава, посвяш. 40 выпуску провизоров заочного обучения ПГФА.
Пермь, 2000. - С.100-101
36 Котегов В.П., Година А Т., Колотова Н В., Сыропятов Б.Я, Долженко А.В.. Козьминьге В О
Гипогликемическая активность производных аминопиридина // Проблемы здоровья семьи - 2000.
Материалы IV Междунар науч.-образовательной конф, Пермь (Россия) - СУСС (Тунис), 2000. С.94-95.
37 Долженко А.В. Новые гетериламиды дикарбоновых кислот как потенциальные средства лечения
артериальной гипотензии // Кардиология, эффективность и безопасность диагностики и лечения.
Рос. национальный конгресс кардиологов. М., 2001 - С.123.
38 Русских В.А, Долженко А . В . Колотова Н.В и др Влияние на уровень глюкозы в крови
метоксиацетилгидразидов некоторых дикарбоновых кислот // Фундаментальные науки и прогресс
клинической медицины. Материалы I I Рос конф молодых учёных России с междунар. участием
Москва, М М А им. И.М. Сеченова, 24-28 аир. 2001 г. T.I. М , 2001. - С.289.
39 Долженко А В.. Колотова Н В., Козьминых В О. и др. Синтез и биологическая активность некоторых
арил- и гетериламидов малеиновой кислоты // Фундаментальные науки и прогресс клинической
медицины Материалы II Рос конф. молодых учёных России с междунар. участием, Москва, М М А
им. И.М. Сеченова, 24-28 апр. 2001 г. Т.П. М., 2001. - С.259-260.
40. Долженко А В.. Година А Т., Котегов В.П., Колотова Н.В., Козьминых В.О. Гипогликемическая
активность 4-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот // Актуальные проблемы
фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. Материалы межвуз. юбил. науч практ. конф., посвяш. 85-летто высшего образования на Урале. Пермь, 2001. - С 40-41
41 Долженко А.В . Колотова И В , Козьминых В.О., Бурди Н З , Котегов В.П Синтез и изучение
противосудорожной активности новых N-морфолилэтиламидов некоторых дикарбоновых кислот //
Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования' итоги и перспективы Материалы
межвуз юбил науч-практ конф., посвящ 85-летию высшего образования на Урале. Пермь, 2001.С.41-42.
42. Долженко А.В.. Сыропятов Б.Я, Колотова Н В и др Гипертензивная активность 4-пиридиламидов
некоторых дикарбоновых кислот и их антагонизм с NO-донорами // Актуальные проблемы
фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы Материалы межвуз. юбил. науч практ. конф., посвяш. 85-летию высшего образования на Урале. Пермь, 2001. - С.42-43.
43 Долженко А В.. Томилов А.Г., Сыропятов Б.Я., Колотова Н.В., Козьминых В.О. Изучение влияния
на ориентировочно-исследовательскую активность 2- и 4-пиридиламидов янтарной кислоты //
Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. Материалы
межвуз. юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию высшего образования на Урале. Пермь, 2001 С.43-44.
44. Dolzhenko А У.. Kolotova N.V., Kozminykh V.O. et al. Evaluation of impact of several maleic acid amides
and hydrazides on electroshock-induced seizures // Ecology and life (Science, Education, Culture) Int J . 2002.-Issue7.-P.21-22
22
45 Сыропятов Б Я . , Долженко А . В . . Колотова Н.В , Козьминых В О , Година А Т Фармакологическая
активность замешенных амидов и гидразидов фталевой кислоты // Материалы науч сессии П Г М А
Пермь, 2002 - С.53.
46 Колотова Н . В , Козьминых В . О , Долженко А . В . Новоселова Г . Н , Хрусталев В Н. Синтез, строение
и противомикробная активность производных (3-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-3ил)уксусной кислоты // Антимикробная терапия. Тез. V Междунар. конф. М А К М А Х . - Клиническая
микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. - ТА. - П р и л . 1 . - С.27.
47 Долженко А . В . Бородин А . Ю , Захматов А В. Сравнительная характеристика гипертензивной
активности 3- и 6-метил-2-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот // Молодежная наука
Прикамья-2002, Тез докл областной науч конф. молодых ученых, студентов и аспирантов, П Г Т У .
Пермь, 2002. - С. 146.
48 Долженко А В . Колотова Н . В , Козьминых В О., В а с и л ю к М
В , Котегов В
П Синтез и
противовоспалительная активность 4-антипириламидов некоторых дикарбоновых кислот //
Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. Материалы
межвуз. науч -практ. конф. « В у з ы и регион», П Г Ф А Пермь, 2002. - С . 16
49. Долженко А В . Колотова Н . В , Козьминых В.О. и др. Синтез ряда амидов и ацилгидразидов
фталевой кислоты и изучение их влияния на судороги, индуцированные электрошоком //
Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы. Материалы
межвуз. науч.-практ. конф. « В у з ы и регион», П Г Ф А . Пермь, 2002. - С. 17.
50. Долженко А . В . . Колотова Н . В , Козьминых В.О., Година А.Т., Котегов В . П . Синтез и
гипогликемичсская активность некоторых замещенных амидов теграхлорф^алевой кислоты //
Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы Материалы
межвуз науч -практ конф. « В у з ы и регион», П Г Ф А Пермь, 2002. - С 18-19.
51. Долженко
А . В . . Котегов
В.П,
Рудакова
Г.В.
и др. Гиполипидемическая
активность
изоникотиноигидразида фталевой кислоты // Санкт-Петербургский науч форум - 2003, Материалы
I I I междунар науч -практ. конф молодых ученых и студентов - С П б . , 2003. - Т 2. - С 39-40
52 Рудакова Г В ,
Котегов В П , Долженко А . В . Колотова Н.В., Козьминых В О
Влияние
изоникотиноилгидразида фталевой кислоты на толерантность к углеводам // Санкт-Петербургский
науч. форум - 2003. Материалы Ш междунар науч -практ. конф, молодых ученых и студентов. С П б , 2003. - Т 2 - С 45-46.
53 Патенг России №2183625 (2002) / Долженко А . В.. Колотова И. В., Козьминых В О. и др
Изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность //
опубл 20 июня 2002, Б ю л . Nsll
54. Положительное решение о выдаче патента на изобретение по заявке №2001130537/15 от 12 11.01. /
Долженко А . В.. Колотова Н В , Козьминых В. О и др 2-Гидрокси-5-нитрофсниламид малеиновой
кислоты, проявляющий гипогликемическую активность.
РНБ Русский фонд
2006-4
24403
/■
0 9 RH3 2^3(
.4
Гс'*-- . '
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
0
Размер файла
1 182 Кб
Теги
bd000103175
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа