close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

bd000103182

код для вставкиСкачать
Н а правах рукописи
Сарвилина Ирина Владиславовна
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я ПРОФИЛАКТИКА
Х Р О Н И Ч Е С К О Й СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА
14.00.25-фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва-2003 г.
SJOOG-lj
гии^л
На правах рукописи
Сярвилина Ирина Владиславовна
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА
Х Р О Н И Ч Е С К О Й СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА
14.00.25-фврмякологня, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на сояскяиие ученой степени
дмсгора медицинских наук
Москва-2003 г.
аязб^^С
Работа выполнена в Институте новых технологий Р А М Н и
Ростовском государственном медицинском университете
НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:
член - корреспондент Р А М Н ,
лауреат Государственных премий СССР,
доктор медицинских наук, профессор
Каркищенко Николай Николаевич
доктор медицинских наук, профессор
Макляков Юрий Степанович
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
член - корреспондент Р А М Н ,
доктор медицинских наук, профессор
Шимановский Николай Львович
доктор медицинских наук, профессор
Лазебнвк Леонид Борисович
доктор медицинских наук, профессор
Стародубцев Алексей Константиновяч
В Е Д У Щ Е Е У Ч Р Е Ж Д Е Н И Е : Г У « Н И И фармакологии Р А М Н »
Защита диссергтации состоится "
"
2003 г. в
часов
на заседании Диссертационного Совета Д 208.072.01 при Российском государст­
венном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Р Г М У (117997, г. Моск­
ва, ул. Островитянова, д. 1.).
Автореферат разослан «
»
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
1>0С НАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБЛИОТЕКА
СПегервург
»вО(^РК
^2003 года
П.Х.Джанашия
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
темы. В настоящее время, несмотря на появляющиеся
эпидемиологические данные и результаты исследований, свидетельствующих о
наличии патогенетической взаимосвязи между метаболическими расстройства­
ми при СД и его гемодинамическими осложнениями, современные руководства
и международные рекомендавд1и не уделяют достаточного внимания лечению
Х С Н при СД. Одновременно во многих ретроспективных клинических исследо­
ваниях недооценивается роль предсуществующей А Г , поскольку по мере разви­
тия Х С Н А Д снижается, и то, что больной прежде страдал гипертонией, остается
невыясненным. А Г часто сочетается с СД: распространенность А Г среди диабе­
тиков вдвое превышает ее распространенность среди лиц, не страдающих СД.
[Weidmann Р., ВоеЫеп L.M., De Courten М., 1993 г.; Simonsson D.C., 1988 г.].
При этом необходимо отметить, что СД у пациентов с А Г может быть связан с
повышенньт риском развития Х С Н [Levy D, Larson M.G., Vasan R.S., ct al., 1996
г.]. Важность AT как фактора риска в возникновении и прогрессированни сер­
дечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности
достигает 50%, была признана 30 лет назад, когда антигипертензивные лекарст­
венные средства не получили еще широкого распространения. А Г уже давно
считается основным фактором риска Х С Н [Sanderson J.E., Chan S.K.W. et al.,
1995 г., Mattiew J , Davidson S., Narra L., et al., 1996 г.].
Существующие на сегодняшний день результаты исследования «Артериаль­
ная гипертензия при сахарном диабете» (Hypertension in Diabetes Study, HDS)
как части проспективного исследования СД в Великобритании ( U K Prospective
Diabetes Study, LTCPOS) и исследования «Антигипертензивная и гиполипидемнческая терапия для предотвращения кгфдиальных осложнений» (Antiiiypertensive
and Lipid-Lowerlng to Prevent Heart Attack Trial, A L L H A T ) определили опти­
мальные способы терапии пациентов с СД, способствующие устранению рези­
стентности к инсулину, которая обусловливает развитие А Г у этих больных. Не­
смотря на это, в докладе экспертов ОНК V I указано, что, начиная с 1991 года,
отмечается замедление темпов снижения смертности от ИБС, в частности, от
Х С Н , у пациентов с А Г даже при применении антигипертензивной терапии. Од­
нако эти данные касаются преимущественно пациентов с СД 2 типа и не затра­
гивают больных с СД 1 типа, у которых введение экзогенного инсулина, вероят­
но, приводит к формированию десинхроноза внутри эндокринной и иммунной
системы, что может являться патогенетической основой возникновения и прогрессирования А Г и ХСН. Наиболее ярко явление десинхроноза внутри эндок­
ринной системы у данного контингента больных проявляется в утренние часы с
последующим изменением фазограмм суточных ритмов показателей метаболи­
ческого профиля в дневные, вечерние и ночные часы, что, возможно, определяет
динамику гемодинамических расстройств в течение суток [Комаров Ф.И.,
1989г.; Blackard W.G., Barlascini C O . , Clore J.N., 1989г.; Дедов И.И., Дедов В Л ,
1992г.).
Одновременно в последние пять лет в медицинской литературе высказывается
мнение о том, что одной из составляющих патогенеза СД 1 типа является апоптотическое иммунодефицитное состояние (СД 1 типа подтип Б, с длительностью
заболевания к моменту появления потребности в инсулине не более 3-4 лет), ре­
жимы фармакологической коррекции которого отсутствуют. Как следует из экс­
периментальных и клинических данных, опубликованных за период с 1998 по
2002 год, в развитии эндотелиальной дисфункции при А Г и Х С Н важную роль
играют провоспалительные цитокины-ФНО-а, ИЛ-1 [Фрейдлин И.С, Денисенко
А.Д., 1998г.]. При этом отсутствуют данные по иммунотропным эффектам вазоактивных лекарственных средств, применяемых при Х С Н (гипотетически инги­
биторы А П Ф , регулирующие апоптотические процессы), а также исследования,
касающиеся использования лекарственных средств, целенаправленно воздейст­
вующих на иммунологические звенья патогенеза Х С Н при А Г и СД 1 типа.
Наконец, А Г при СД 1 типа сопровождается структурными изменениями со­
судов и ткани почек, сердца, головного мозга, которые приводят к срыву адап­
тации и развитию необратимых повреждений органов, что сопровождается воз­
никновением энергодефицита, и, вследствие этого, нарушением ресинтеза белка,
фосфолипидов и других структурных компонентов клетки, активацией свободнорадикального окисления [Захаров Ю.В. с соавт., 1999 г., Умаров С.З, 2000 г.].
При этом по-прежнему дискуссионным остается вопрос, касающийся примене­
ния лекарственных средств, обладающих нейрометаболическим действием, что
может способствовать улучшению нейронального метаболизма и стабилизации
физиологических механизмов ауторегуляции мозгового, кардиального и почеч­
ного кровообращения, которые нарушены в условиях энергетического дисба­
ланса при СД 1 типа.
Касаясь экономической стороны вопроса, в условиях отсутствия признания
причиной связи между А Г и Х С Н при СД 1 типа, существенно страдает оценка
стоимости лечения, которое проводится длительно. Недостаточное количество
экспериментальных и клинико-фармакологических исследований, касающихся
выявления защитного потенциала комбинированного применения эффективных
и безопасных антигипертензивных лекарственных средств из группы ингибито­
ров АПФ, иммунотропных и нейрометаболических лекарственных средств в ус­
ловиях СД 1 типа и АГ, осложненной Х С Н , является серьезным упущением.
На основании проведенного анализа медицинской литературы бьша поставле­
на задача исследования механизмов эффективности ингибиторов А П Ф разных
химических групп (каптоприл, рамиприл, фозиноприл) в условиях их комбини­
рованного применения с лекарственными средствами, обладающими иммуно­
тропным (глутоксим), нейрометаболическим (глиатилин) и актопротекторным
(бемитил) видами действия, в отношении исходно нарушенных нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий в эксперименте и у пациентов с Х С Н при
СД 1 типа и А Г .
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевых науч­
ных программ «Медико-биологические проблемы», «Разработка новых методов
клинической оценки действия лекарственных средств». Тема выполнена в НИР
Ростовского Г М У и Института новых технологий РАМН. Утверждена на заседа­
нии ученого Совета Ростовского Г М У (Протокол № 6 ог 18 июня 2002 года).
Номер государственной регистрации 01.200.205917. Зарегистрирована заявка на
изобретение «Способ лечения хронической сердечной недостаточности у боль­
ных с сахарным диабетом 1 типа и артериальной гипертензией»
(№2002110018/14(010439, Приоритет от 15.04.02 г.).
Целью настоящей работы является поиск новых путей лекарственной про­
филактики Х С Н у пациентов с СД 1 типа на основе исследования нейроиммуноэндокриняых сетевых взаимодействий, регулирующих гемодинамику, на фоне
применения СРТ, предусматривающего применение ингибиторов А П Ф разного
химического строения (каптоприла, рамиприла, фозиноприла), и лекарственных
средств-модификаторов биологического ответа (глутоксима, глиатилина, бемитила) в условиях экспериментального и клинико-фармакологического исследо­
вания.
Для достижения указанной цели представляется необходимым решение сле­
дующих задач:
- исследовать изменение показателей центральной, почечной, мозговой и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с СД 1 типа и А Г , осложненной Х С Н ,
на фоне разработанных режимов фармакотерапии;
- выявить роль гормональной составляющей (кортизола, инсулина, Тз, Тд, ТТГ,
А К Т Г ) в реализации фармакодинамических эффектов ингибиторов А П Ф раз­
ного химического строения (каптоприла, рамиприла и фозиноприла) в экспе­
рименте и клинике;
- исследовать динамику иммунодефицитного состояния при СД 1 типа и АГ, ос­
ложненной Х С Н , на фоне применения СРТ и при добавлении ингибиторов
А П Ф разного химического строения;
- выявить механизмы эффективности и безопасности применения глутоксима,
глиатилина и бемитила (модификаторов биологического ответа) с целью фар­
макологической коррекции нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодейст­
вий, лежащих в основе патогенеза Х С Н при А Г и СД 1 типа, в эксперименте и
клинике;
,.
-разработать методы обнаружения нейроиммуноэндокринной составляющей
механизма реализации фармакодинамических эффектов ингибиторов А П Ф
разного химического строения и модификаторов биологического ответа у
больных с СД 1 типа и АГ, осложненной Х С Н ;
- обосновать принципы хроноф^макологического подхода к лечению Х С Н у
пациентов с СД 1 типа и А Г как одного из направлений повьпиения эффектив­
ности лекарственной профилактики данной патологии;
- предложить интегральный показатель уровня адаптации организма пациента с
СД I типа и А Г , осложненной Х С Н , по результатам комплексной оценки эф­
фективности и безопасности представленных режимов лечения;
- представить фармакоэкономическое обоснование включения в СРТ Х С Н при
СД 1 типа и А Г ингибиторов А П Ф определенного химического строения и мо­
дификаторов биологического ответа.
Научная новизна работы определяется тем, что в ней предложен концепту­
альный подход к разработке новых режимов лекарственной профилактики Х С Н
при СД 1 типа и А Г в диапазоне топографии вазальной системы, предусматри­
вающий применение комплексной системы оценки динамики уровня адаптации
сердечно-сосудистой системы на основе параметров функционирования нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий на фоне приема СРТ, ингибито­
ров А П Ф разного химического строения (каптоприл, рамиприл, фозиноприл) и
модификаторов биологического ответа. Прогнозирование спектра фармакологи­
ческой активности лекарственных средств, применяющихся с целью устранения
патологической адаптации сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД 1
типа и АГ, осложненной ХСН, проводилось с применением компьютерных про­
грамм прогнозирования биологической активности химических веществ.
В диссертационной работе представлен подробный комплексный анализ из­
менения параметров центральной и регионарной гемодинамики (внутрисердечной, почечной, мозговой), а также корреляции гемодинамических показателей с
показателями гормонально-метаболического, иммунологического профиля па­
циентов, параметрами качества жизни пациентов с СД 1 типа и А Г , осложнен­
ной ХСН.
Новые методы подтверждения эффективности и безопасности разработанных
режимов фармакотерапии Х С Н при СД 1 типа и А Г выявили наиболее адекват­
ные показатели, которые позволили предложить интегральный коэффициент,
отражающий уровень адаптации у данного контингента больных.
В работе предложена методика экспериментального исследования, позво­
лившая предварительно выявить различную по степени выраженности динамику
гормонально-метаболического профиля крыс со стрептозотоциновым СД при
введении ингибиторов А П Ф разного химического строения (каптоприла, рамиприла, фозиноприла) и модификаторов биологического ответа (глутоксима,
глиатилина, бемитила) на фоне введения инсулина средней продолжительности
действия и экстраполировать полученные данные в клинику.
В клинико-фармакологической части работы впервые достоверно доказана с
позиций хронофармакологии эффективность применения тканеспецифичных
ингибиторов А П Ф и их комбинаций с модификаторами биологического ответа в
отношении реставрации инвертированных суточных ритмов показателей гемо­
динамики, гормонально-метаболических параметров и активности свободнорадикального окисления.
Впервые представлено фармакоэкономическое обоснование применения в
.клинической практике доминирующей альтернативы в режимах лекарственной
профилактики Х С Н у больных с СД 1 типа и АГ.
На основании полученных результатов экспериментального и клиникофармакологического исследования развита теория о механизмах адаптивного
эффекта лекарственных средств в разработанных режимах лечения в отношении
нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий на рецепторном, клеточносубклеточном и биохимическом уровнях, продемонстрировавшая участие мно­
гочисленных внутриклеточньк посредников в регуляции тонуса и морфологиче­
ской целостности сосудов, работы эндокринной части поджелудочной железы с
точки зрения концепции о роли апоптоза клеток в поддержании генетического
гомеостаза в организме.
Практическая значимость работы определяется тем, что предложенный
концептуальный подход к разработке новых режимов лекарственной профилак­
тики Х С Н при СД 1 типа и А Г в диапазоне фармакологической топографии вазальной системы позволяет решить следующие задачи в условиях клинической
практики:
- применения комплексной системы оценки эффективности и безопасности ле­
карственных средств, соответствующей современным представлениям о пато­
генезе Х С Н при СД 1 .типа и А Г и позволяющей включать их в фармакологиче­
скую часть Протокола ведения больных в соответствии с требованиями дока­
зательной медицины;
- распределения введения инсулина, приема ингибиторов А П Ф и модификато­
ров биологического ответа на фоне СРТ Х С Н у пациентов с СД 1 типа и А Г на
основании хронофармакологических данных в течение суток, когда их желае­
мый эффект будет оптимальным, а риск нежелательных явлений в отношении
гемодинамики и обмена веществ - минимальным;
- моделирования экономической эффективности разработанных режимов фар­
макотерапии Х С Н у пациентов с СД I типа и А Г в условиях максимальных из­
держек, связанных с применением каждого из возможных методов лечения;
- математического прогнозирювания скорости перехода фазы прогрессирования
в фазу стабильного течения Х С Н при СД 1 типа и А Г в условиях применения
новых режимов лечения.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Результаты экспериментального и клинико-фармакологического исследова­
ния эффективности и безопасности фармакологической коррекции нейроиммуноэндокринной составляющей патогенеза Х С Н при СД 1 типа и А Г ингибито­
рами А П Ф разного химического строения (каптоприлом, рамиприлом, фозиноприлом) и модификаторами биологического ответа (глутоксимом, глиатилином,
бемитилом) на фоне СРТ и интенсифицированного режима иисулинотерапии.
2. Разработанная комплексная система оценки уровня адаптации сердечно­
сосудистой системы, включающая расчет интегрального показателя на основе
анализа динамики параметров функционирования гормонально-метаболической,
иммунной и нервной систем на фоне предложенных режимов лекарственной
профилактики Х С Н при СД 1 типа и АГ.
3. Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств с
целью устранения десинхроноза в нейроиммуноэндокринной системе у пациен­
тов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН.
4. Механизмы информационного типа воздействия на нейроиммуноэндок-
ринные сетевые взаимодействия в условиях комбинированного применения ин­
гибиторов А П Ф разного химического строения и модификаторов биологиче­
ского ответа у пациентов с Х С Н при СД 1 типа и АГ.
5. Целесообразность фармакоэкономической оценки новых режимов лекарст­
венной профилактики Х С Н у больных с СД 1 типа и А Г как неотъемлемой части
комплексной оценки эффективности и безопасности применения лекарственных
средств.
Апробация работы.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции, по­
священной 200-летию В М А г. Санкт-Петербурга «От materia medica к современ­
ным медицинским технологиям (г. Санкт-Петербург, 1998 г.), на V, VI,VII,VUI,
I X Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва,
1998, 1999, 2000, 2001, 2002 гг.), на Пленуме правления Российского научного
общества фармакологов «Фармакология и современная медицина» (г. СанктПетербург, 1999 г.), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы кар­
диологии» (г.Ростов-на-Дону, 1999 г.), II и Ш Всероссийских Конгрессах «Фармакозкономика на рубеже тысячелетий» (г. Москва, 2000, 2001 гг.), междуна­
родном Конгрессе «Паллиативная медицина и реабилитация» (Анталия, 2000 г.),
международной конференции « Индивидуальная чувствительность к психотроп­
ным средствам» (г. Суздаль, 2001), Российском Национальном Конгрессе Кар­
диологов (г. Москва, 2001 г.), I V съезде иммунологов и аллергологов СНГ, Ев­
ропейском Конгрессе по астме (г. Москва, 2001 г.), научно-практических конфе­
ренциях Врачебно-санитарной службы Дорожной больницы С.К.ж.-д (г.Ростовна-Дону, 2000, 2001 гг.).
Реализация результатов исследования. Осуществлено внедрение результа­
тов клинико-фармакологической части выполненной диссерггационной работы
на базе отделений эндокринологии, невропатологии Дорожной больницы
С.К.ж.-д. и поликлиники С.К.ж.-д. Наиболее актуальные проблемы фармакоте­
рапии, которые нашли практическое решение в работе, отражены в рецензии на
Протокол ведения больных с сердечной недостаточностью, разрабатываемом
Протоколе ведения больных с синдромом диабетической стопы в соответствии с
регламентирующими документами (Приказ МЗ Р Ф № 303 от 09 08 1999 года
ОСТ «ПВБ. Общие положения», 91500.09.0001-1999). Результаты диссертаци­
онной используются в материалах лекций и практических занятий для студентов
3,5 курсов, интернов, ординаторов и врачей по фармакологии и клинической
фармакологии на кафедре РГМУ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ и 1 монография.
Объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики мате­
риалов и методов исследования, 16 глав собственных исследований, обсуждения
результатов, выводов, заключения, списка литературы. Работа изложена на 296
страницах машинописного текста, включает 28 рисунков, 124 таблицы и список
литературы го 314 наимевований (отечественные источники-115, зарубежные
источники- 119).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО И
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГОЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы экспериментального исследования
Для предварительной оценки выдвинутой гипотезы о наличии гормональнометаболической составляющей в механизме реализации эффектов ингибиторов
Л П Ф разного химического строения и возможности ее модуляции модификато­
рами биологического ответа с целью дальнейшей коррекции нейроэвдокринных
и иммуноэндокринных сетевых взаимодействий в эксперименте использовали
белых беспородных крыс (216), массой 200 - 240 грамм, разделенных на 3 ис­
следуемые группы. Гормонально-метаболическую составляющую механизма
действия изучали, используя экспериментальную модель диабета, вызванного
однократным внутрибрюшинным введением стрептозотоцина (фирма «Upjohn»,
США) в дозе 50 мг/кг. Исследование механизма формирования метаболического
эффекта ингибиторов А П Ф разного химического строения и модификаторов
биологического ответа при их сочетанном применении требовало сопоставления
чувствительности организма к глюкокортикоидам с чувствительностью к экзо­
генному инсулину. В связи с этим животные каждой исследуемой группы были
распределены на четыре подгруппы;
I группа лабораторных животных (73 крысы): 1а (10 крыс) - животные без
диабета, не получавшие лекарственных средств; 16 (Юкрыс) - животные со
стрептозотоциновым С Д которым вводили инсулин средней продолжительно­
сти действия "Хумулии 1Г (фирма ЕП Lilly, США) в переднюю брюшную стенку
в дозе 40 ЕД/кг после предварительного введения перорально изотонического
раствора хлорида натрия; 1в (20 крыс) - животные со стрептозотоциновым СД,
которым одновременно вводили перорально каптоприл в возрастающей дозе 0,35 мг/кг (подгруппа 1в1, 10 крыс), 1,1мг/кг (подгруппа 1в2, 10 крыс) - и "Хуму­
лии Н" в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг; 1г (33 крыс) - 1г1- живот­
ные со стрептозотоциновым'СД которым одновременно вводили перорально
каптоприл в дозе - 0,73 мг/кг, инсулин средней продолжительности действия
"Хумулин Н " в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг, глутоксим внутрибрюшинно в дозе 3 мг/кг (10 крыс); 1г2-животные со стрептозотоциновым СД,
которым одновременно вводили перорально каптоприл в дозе - 0,73 мг/кг, "Ху­
мулин Н" в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг, глиатилин внутрибрюшинно в дозе 14,2 мг/кг (10 крыс); ГгЗ - животные со стрептозотоциновым СД,
которым одновременно вводили перорально каптоприл в дозе - 0,73 мг/кг, "Ху­
мулин Н" в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД / кг, бемитил перорально
7,1 мг/кг (13 крыс);
I I группа лабораторных животных (72 крысы): Па (10 крыс) и Пб (10 крыс)
соответствовали la и 16 группам лабораторных животных; Ив (20 крыс) - живот­
ные со стрептозотоциновым СД, которым одновременно вводили перорально
рамиприл в возрастающей дозе - 0,02 мг/кг (подгруппа I I в1, 10 крыс), 0,07 мг/кг
(подгруппа 11в2, 10 крыс) - и "Хумулин Н" в переднюю брюшную стенку в дозе
40 ЕД / кг; Пг (32 крысы) - Пг! - животные со стрептозотоциновым СД, которым
одновременно вводили перорально рамиприл в дозе 0,05 мг/кг, "Хумулин Н" в
переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг, глутоксим внутрибрюшинно в дозе
3 мг/кг (10 крыс); 11г2-животные со стрептозотоциновым СД, которым одновре­
менно вводили перорально каптоприл в дозе - 0,05 мг/кг, "Хумулин Н" в перед­
нюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг, глиатилин внутрибрюшинно в дозе 14,2
мг/кг (11 крыс); ПгЗ- животные со стрептозотоциновым СД, которым одновре­
менно вводили перорально рамиприл в дозе 0,05 мг/кг, "Хумулин Н" в перед­
нюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг, бемитил перорально 7,1 мг/кг (11 крыс);
I I I группа лабораторных животных (71 крыса): Ша (10 крыс) и Шб (10 крыс)
соответствовали 1а и 1б группам лабораторных животных; Ш в (20 крыс) - жи­
вотные со стрептозотоциновым СД, которым одновременно вводили перорально
фозиноприл в возрастающей дозе - 0,14 мг/кг (подгруппа I I I B I , 10 крыс), 0,28
мг/кг (подгруппа 111в2, 10 крыс) - и "Хумулин Н" в переднюю брюшную стенку в
дозе 40 ЕД / кг, Шг (31 крыса) - Шг1- животные со стрептозотоциновым СД, ко­
торым одновременно вводили перорально фозиноприл в дозе - 0,22 мг/кг, "Ху­
мулин Н" в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД/кг, глутоксим внутрибрю­
шинно в дозе 3 мг/кг (10 крыс); Шг2 -животные со стрептозотоциновым СД, ко­
торым одновременно вводили перорально фозиноприл в дозе 0,22 мг/кг, "Хуму­
лин Н" в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД / кг, глиатилин внутрибрю­
шинно в дозе 14,2 мг/кг (10 крыс); ШгЗ- животные со стрептозотоциновым СД,
которь»! одновременно вводили перорально фозиноприл в дозе - 0,22 мг/кг,
"Хумулин Н" в переднюю брюшную стенку в дозе 40 ЕД / кг, бемитил перо­
рально 7,1 мг/кг (11 крыс).
В ходе эксперимента через 24 часа после инъекции выполнялись следующие
исследования: 1) глюкоза крови определялась в испытуемых группах до введе­
ния инсулина, ингибиторов АПФ, модификаторов биологического ответа и каж­
дый час после введения вышеперечисленных лекарственных средств до наступ­
ления инсулиновой комы. Исследование гликемии проводилось глюкозооксидазным методом с использованием стандартных наборов Био - Ла - тест (" Лахема ", Чехия); 2) кортизол сыворотки крови определялся с помощью стандартных
наборов РИА - кортизол - ПР (СП "Белорис"); 3) чувствительность к инсулину
оценивалась по латентности развития инсулиновой комы после введения инсу­
лина в дозе 40 ЕД / кг.
Протокол клииико-Фармакологического исследования
Клинико-фармакологическое исследование проводилось в соответствии с
«Правилами качественных клинических испытаний в Российской Федерации»,
утвержденных Фармакологическим Государственным комитетом МЗ Р Ф (Про­
токол N8 от 26 июня 1997 года). Настоящее исследование является проспектив-
10
ным сравнительным плацебо - контролируемым с параллельным дизайном.
Первичной (целевой) переменной интереса является интегральный показатель
- «степень адаптации», отражающий уровень адаптации сердечно - сосудистой
системы пациента СД I типа и АГ, осложненной ХСН, в условиях десинхроноза
внутри нейроиммуноэндокринной системы и его динамику на фоне приема ин­
гибиторов А П Ф и модификаторов биологического ответа.
"Суррогатными" переменными являлись показатели: а) центральной и регио­
нарной гемодинамики - СМАД, ВРС с данными форсированной ортостатической пробы, допплерЭхоКГ, ДГ сосудов мозга, радиоизотопной ренографии с
одновременным определением показателей СКФ, Ф Ф ; б) биоэлектрической ак­
тивности головного мозга - Э Э Г ; в) гормонально - метаболического профиля па­
циентов - уровни АКТГ, кортизола, ИРИ, I'll, Т4, Т3, транспортных белков альбуминов, транскортина, ТСГ; гликемии, HbAU, индекса инсулинорезистентности F. Саго, глутамата; показатели креатинина, микро - и макроальбуминурии,
протеинурии, активности системы ПОЛ - АОС; показателей КЩР; параметров
электролитного состава крови - натрия, калия, кальция, хлоридов; г) данные ис­
следования иммунологического статуса больных.; д) качества жизни пациентов
Х С Н и СД I типа по данным специальиьк меж^цународных опросников.
"Суррогатными исходами" настоящего исследования являлась динамика вы­
шеперечисленных показателей ("суррогатных" точек). Клинически значимыми
исходами исследования являлись снижение смертности и заболеваемости, час­
тоты госпитализаций по поводу Х С Н у данного контингента больных. Конечной
точкой исследования являлось достижение полной степени адаптации функцио­
нирования сердечно - сосудистой системы у пациентов с СД 1 типа и АГ, ос­
ложненной ХСН. Клинически значимой конечной точкой явилось уменьшение
прогрессирования Х С Н у данного контингента больных, снижение частоты гос­
питализаций по поводу Х С Н в результате применения разработанного режима
лекарственной профилактики.
В доказательствах превосходства разработанного режима фармакотерапии
Х С Н над стандартным согласно правилам ICN и другим документам по гармо­
низации статистического анализа использована двусторонняя гипотеза.
В настоящее клинико-фармакологическое исследование было включено 179
пациентов с СД 1 типа в фазе субкомпенсации с ХСН, 1-П стадии, ФК1-1П, (кри­
терии ОСТ "Протокол ведения больных. Сердечная недостаточность" МЗ Р Ф ) и
А Г I-III степени (классификация МОАГ-ВОЗ) согласно клинике - анамнестиче­
ской характеристике, представленной в таблице X» 1, и критериям включе­
ния/исключения из исследования. Критерии компенсации СД 1 типа в исследуе­
мой популяции пациентов соответствовали предложенным European Diabetes
Policy Group, 1998 г. Распределение групп больных СД 1 типа и ХСН, вызванной
АГ, включенных в клинико - фармакологическое исследование, проводилось
также по абсолютному и краевому абсолютному риску развития у них сердечно­
сосудистых заболеваний в течение ближайших пяти лет по сравнению с пациен­
тами без АГ.
II
в ходе клинико - фармакологического исследования больной получал инсулинотерапию по интенсифицированному режиму, подразумевавшему введение
инсулина короткого действия (Хумулин R ) и инсулина продленного действия
дважды в день (Хумулин Н). Доза инсулина короткого действия определялась из
расчета 1 ЕД на каждые 1,7 ммоль/л постпрандиальной гликемии выше 7,8
ммоль/л. Инсулин средней продолжительности действия назначался в начальной
дозе из расчета 0,2 - 0,5 Ед/кг веса и коррегировался в последующем по уровню
гликемии натощак 1 ЕД инсулина на каждые 1,1 ммоль/л, превышающие 7,7
ммоль/л.
Таблица № 1
Клинико-анамяестическая характеристика пациентов, включенных в ис­
следование
Целевая популяция
Показатель
(выборка)
98/81
Пол (мужчины/женщины)
45,2±1,4
Возраст ,годы
68,16±0,78
Масса тела, кг
25,54±0,В
Индекс массы тела. кг/см2
Рост, см
170.32±0.28
7,82±0.27
Длительность диабета, годы
Длительность АГ, годы:
1ст.
3,23±1,82
Ист.
6,86±U3
Шст.
9,85±1.62
5,77±0,10
Длительность приема инсулина, годы
2,41±0,09
Сроки возникновения потребности в инсулине, годы
диабетическая нефропатия, кол.:
147
16
стадия гиперфункции почек (I стадия)
57
стадия начальных структурных изменений (II стадия)
68
стадия начинающейся ДН (Ш стадия)
6
стадия выраженной ДН (IV стадия)
ХСН, Ф1С, кол.:
179
Ф К I класс
46
Ф К I I класс
95
ФК Ш класс
38
Диабетическая нейропатия, кол.
48
С Р Т Х С Н у пациентов с С Д 1 типа предусматривал назначение сердечных
гликозидов (дигоксин в среднесуточной дозе 0,25 мг), диуретиков (гипотиазид в
среднесуточной дозе 25 мг), нитратов (нитросорбид в среднесуточной дозе 40
мг).
Обоснование выбора методов оценки эффективности разработанного режима
фармакотерапии Х С Н у пациентов с СД 1 типа проводилось согласно ОСТ
12
"ПВБ. Общие положения" 91500.09.0001-1999 (Приказ МЗ Р Ф от 09.08.1999, №
303).
Дизайн исследования
1. Скрининг /сбор исходных данных (дни исследования "-10" - "-1").
Все пациенты обследуются в этот период на предмет соответствия критериям
включения настоящего клинике - фармакологического исследования и с целью
сбора исходных данных. Все больные, которым планировалось проведение дан­
ного режима подписывали «Согласие при ознакомлении». Заполнялись на осно­
вании полученных исходных результатов следующие карты испытуемого ("Ви­
зит - Г ) : «Анамнестические сведения», «Анамнез основного заболевания», «Физикальный осмотр», «Оценка качества жизни пациента», «СМАД», «ДопплерЭхоКГ», «ВРП», «ДГ сосудов мозга», «ЭЭГ», «Клинический анализ крови», «Био­
химический анализ крови», «Электролитный состав крови», «КЩР», «РИА гор­
монального профиля», .«Активность ПОЛ-АОС», «Иммунологический статус»,
«Анализ мочи на микро - макроальбуминурию, проба Реберга- Тареева». Обсле­
дование завершается заполнением формы «Клинический диагноз» и включение
в исследование.
2. Включение в исследование. Начало лечения (День исследования "О"). Про­
изводится компьютерное формирование рандомизированного списка пациентов,
включенных в исследование, стратификация по различным факторам, позво­
лившая сформировать сбалансированные группы пациентов и определяется
схема лечения для следующих групп: контрольная группа (40 чел), получавшая в
течение всего исследования фармакотерапию в следующем режиме
СРТ+ИТ+плацебо; исследуемая группа №1 (47 человек): СРТ+ инсулинотерапия
+ каптоприл + глутоксим + глиатилин-стационарный этап, СРТ + ИТ+ каптоприл + бемитил - амбулаторно - поликлинический этап; исследуемая группа №2
(46 человек) СРТ+ ИТ+ рамиприл + глутоксим + глиатилин -стационарный этап,
СРТ + ИТ+ рамиприл + бемитил - амбулаторно - поликлинический этап; иссле­
дуемая группа №3 (46 человек): СРТ+ ИТ + фозиноприл + глутоксим + глиати­
лин - стационарный этап, СРТ + ИТ+ фозиноприл + бемитил - амбулаторно - по­
ликлинический этап.
Заполняются следующие^формы: «Индивидуальный лист назначений» карты
испытуемого, «Критерии включения и исключения», «Клинический диагноз»,
«Нежелательные эффекты» и «Сопутствующее лечение» и, при необходимости,
вносятся записи в формы «Регистрация нежелательных эффектов» и «Сопутст­
вующая терапия»
В этот день контрольная группа принимала лечение в режиме:
ИТ+СРТ+плацебо; исследуемая группа № 1; ИТ+СРТ+каптоприл (12,5 мг 2 раза
в сутки в 8.00 и 22.00); исследуемая группа № 2 ИТ+СРТ+рамиприл (1,25 мг 1
раз в сутки в 22.00); исследуемая группа №3 ИТ+СРТ+фозиноприл (5 мг 1 раз в
сутки в 22.00).
Выбор дозы зависел от желаемого эффекта и индивидуальной переносимости
препарата пациентом после назначения разовой дозы, которая рассчитывалась
13
по уровню клиренса эндогенного креатинина. Для всех визитов: в случае реги­
страции каких - либо нежелательных эффектов, подробная информация о собы­
тии заполняется в форму «Регистрация нежелательных эффектов» в конце карты
испытуемого. Оценка тяжести нежелательных эффектов производится по шкале
Острой и Подосгрой токсичности ВОЗ.
3. Лечение и наблюдение /дни исследования ( " 1 " - "56").
Дни исследования "Г'-"14". В дни " 1 " -"5" продолжается лечение пациентов в
указанном режиме. В случае неэффективности дозы ингибитора А П Ф проводит­
ся титрование дозы каптоприла - 50 мг/сут - 25 мг утром/вечером; рамиприла 2,5 мг/сут вечером; фозиноприла - 10 мг/сут вечером. При необходимости за­
полняются формы «Регистрация нежелательных эффектов», «Форма сообщения
о нежелательных эффектах» и «Сопутствующая терапия». Пациенты продолжа­
ют лечение согласно разработанному режиму. Дни исследования "15" - "28".
Всем пациентам во время визита проводится клинический анализ крови, биохи­
мический анализ крови и анализ мочи. Во время осмотра определяется АД и
пульс, прюизводится оценка качества жизни пациента, оценка возможных Неже­
лательных эффектов. В случае необходимости титруется доза для каптоприла 75 мг/сут; 25 мг 3 раза в сутки; для рамиприла - 5 мг/сут; для фозиноприла - 15
мг/сут. Заполняются формы карты испытуемого при необходимости, заполняют­
ся формы: «Регистрация Нежелательных эффектов», «Форма сообщения о неже­
лательных эффектах» и «Сопутствующая терапия».
4. Дни исследования "29"- "56"
Выполняются исследования и заполняются формы карты испытуемого, пред­
ставленные на этапе скрининга/сбора данных. При необходимости заполняются
формы: «Регистрация нежелательных эффектов», «Форма сообщения о нежела­
тельных эффектах» и «Сопутствующая терапия». В день "56" осуществлялась
госпитализация пациентов согласно основному клиническому диагнозу.
5. Дни исследования: "з?"-"??".
Назначается глутоксим в дозе 10 мг/сут внутримышечно в 14.00 1 раз в 2 дня
(общая продолжительность лечения 20 дней), количество инъекций - №.10. В
день визита "67" проводятся исследования, представленные на этапе скринин­
га/сбора данных. Заполняются формы карты испытуемого, при необходимости
заполняются формы: «Регистрация нежелательных эффектов», «Форма сообще­
ния о нежелательных эффектах» и «Сопутствующая терапия». Осуществляется
добавление в режим терапии параллельно с глутоксимом глиатилина внутри­
мышечно в дозе 4 мг/сутки - 1 мл в течение 7 дней в 22.00. В день визита "74"
проводятся исследования, представленные на этапе скрининга/сбора данных.
Заполняются формы карты испытуемого, при необходимости заполняются фор­
мы: «Регистрация нежелательных эффектов», «Форма сообщения о нежелатель­
ных эффектах» и «Сопутствующая терапия».
6. Дни исследования "78"-"90"
В эти дни пациенты находятся на амбулаторно - поликлиническом этапе ле­
чения. СРТ, ИТ и прием ингибиторов А П Ф дополняются бемитилом в суточной
14
дозе 0.5 г/сут - 0,25мг утром в 8.00 и днем в 14.00 в течение 5 дней с последую­
щим интервалом в 2 дня и повторным курсом лечения. Заключительное обсле­
дование в день визита "ПО" завершается заполнением карт исследования, пред­
ставленных на этапе скрининга/сбора данных. Заполняются формы карты испы­
туемого, при необходимости заполняются формы: «Листинг нежелательных эф­
фектов», «Форма сообщения о нежелательных эффектах» и «Сопутствующая
терапия». Выносится медицинское заключение об эффективности и безопасно­
сти применения разработанного режима фармакотерапии Х С Н у пациентов с СД
1 типа и А Г . Схемы применения лекарственных средств в разработанном режи­
ме представлены в таблице № 2.
Таблица № 2
Схемы применения лекарственных средств
Введе­
Недели и дни исследования
ние пре­
0-5 день
14 день
57 день
67 день
77 день
парата
Доза
ИТ+СРТ+ ИТ+СРТ
ИТ+СРТ+ Добавле­ Добавление ИТ+СРТ+
(мг).
каптоприл +капто­ каптоприл - ние глуток- в режим те­ бемитил в
путь
(12,5 мг 2 прил - 50 75 мг/сут; сима в ре­
рапии па­
суточной
систем­ раза в сутки мг/сут- 25 мг 3 раза жимы те­ раллельно с дозе 0,5
ного
в 8.00 и
25 мг
всутки
рапии в
глутоксиг/сутвведе­
22.00);
8.00/22.00 8.00,14.00
дозе 10 мом глиати- OДSмгyтния пре­ ИТ+СРТ+
и 22.00;
мг/сут
лин внутри­ ром в 8.00
»
парата
рамиприл ИТ+СРТ ИТ+ СРТ+ внутримы­ мышечно в
и днем в
(1,25 мг 1 + рами­ рамиприл-5 шечно в
дозе 4
14.00 в те­
раз в сутки прил - 2,5 мг/сут в
14.00 1 раз мг/сутки -1
чение 5
в 22.00);
мг/сут в 22.00; ИТ+
в2 дня
мл в тече­ дней с по­
ИТ+СРТ+
22.00;
СРТ+ фоние 7 дней в следую­
фозиноприл фозино- зиноприл22.00.
щим ин(5 мг 1 раз в прил -10 15 мг/сут в
терваломв
сутки в
мг/сут в
22.00.
2 дня.
22.00)
22.00.
Система комплексной оценки уровня адаптации
Уровень адаптации пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной Х С Н , пред­
ставлен интегральным коэффициентом адаптации, который рассчитьгаался в
уравнении регрессии применительно к основному патологическому прюцессу:
А=ФК -н (ИП+ФВ+ИКЖ+ИР), где А - степень адаптации (полная при значениях
от 200 до 250, неполная - при значениях от 250 до 300, дизадаптация при значе­
ниях 300 и больше; Ф К - функциональный класс по N Y H A (1-4); ИПсоотношение CD4*/CD8*+ уровень ФНО-а+С1Э95*; Ф В - фракция выброса (в
% ) ; И К Ж - индекс качества жизни (в баллах) для пациентов с СД, рассчитанное
по специальным шкалам (шкала The Diabetes Quality of Life); ИР - индекс инсулинорезистентности (индекс F.Caro).
15
Суточное мониторирование АД
В настоящем исследовании СМАД проводилось с помощью системы «АВРМ04» (Венгрия) с программированием регистратора и расшифровкой данньге по­
сле завершения исследования с помощью компьютерной профаммы
("Meditech", Венгрия). К основным показателям, анализировавшимся при прове­
дении С М А Д относятся усредненные показатели САД, ДАД, среднего АД и
ч е с , а также максимальные и минимальные значения АД в различные периоды
суток и интервалы между ними, СИ, ИВ, ИП. Для сравнительной характеристи­
ки действия ингибиторов А П Ф разного химического строения в ночное и днев­
ное время был применен ИНД, предложенный Л. И. Ольбинской, Б. А Ханае­
вым (1997), отражающий равномерность снижения АД и длительность действия
препарата. В исследуемой когорте больных определялось преобладание сле­
дующих групп: dippers; non-dippers; over-dippers;"night-peakers.
Допплерэхокарднография
Оценка структурно - геометрических показателей левого желудочка сердца
проводилась на фоне разработанного режима лекарственной профилактики на
аппарате фирмы "Hewlett Packard" (США) в 1- и 2 - мерных режимах и допплерЭхоКГ по общепринятой методике. Определялись КДР и КДО левого желудоч­
ка, КСР и КСО левого желудочка, Т М Ж П , ТЗСЛЖ, М М Л Ж , Ф В , ОПСС по рас­
четной формуле. Диастолическая функция левого желудочка сердца оценива­
лась по максимальной скорости раннего диастолического кровенаполнения (Е),
максимальной скорости позднего диастолического кровенаполнения (А) и по их
отношению (Е/А). Пациенты распределялись в группы по типу спектра следую­
щих нарушений ТМП: гипертрофический тип спектра Т М П ; псевдонормальный
тип спектра Т М П ; декомпенсированный тип спектра ТМП. Одновременно опре­
делялись I V R T и rVCT-время изоволюметрического расслабления и время изоволюметрического сокращения; ЕТ - время выброса и DT - время замедления
потока в раннюю диастолу. Для сочетанной оценки диастолической и систоли­
ческой дисфункции предложен интегральный показатель сократимости миокар­
да (ИП).
Вариационная пульсометрия
При исследовании вегетативного тонуса с помощью В Р П получали записи 100
последовательных кардиоциклов во I I стандартном отведении со скоростью
движения ленты 50 мм/с на Э К Г ЭК1Т-03М2. Физиологическая интерпретация
показателей В Р П осуществлялась по методике Р. М. Баевского. При использова­
нии В Р П были выделены следующие основные параметры: мода - Мо (мс) основной уровень функционирования синусового узла; амплитуда моды - АМо
(%) - процентное содержание кардиоинтервалов в максимальном разряде гисто­
граммы по отношению ко всей выборке; дельта X (мс) - вариационный размах разница между максимальным и минимальным значениями интервала R R в гистофамме. Из данных параметров производился расчет индексов и производных
величин. Основным интефальным показателем являлся ИН.
16
Электроэн цефалография
Исследование биоэлектрической активности головного мозга проводили с
помощью компьютерного электроэнцефалографа Телепат -104 А. Запись Э Э Г
состояла из более или менее ритмизированных, двухфазных медленных волн в
полосе от 0,3 до 50 колебаний в секунду, разделенных на ряд диапазонов частот,
особых видов биоэлектрической активности, а также патологических образов
ЭЭГ.
Исследование биохимических показателей крови
Для оценки влияния ингибиторов А П Ф и модификаторов биологического от­
вета на фоне инсулинотерапии на глюкодинамику у больных А Г и СД 1 типа
определяли содержание глюкозы в капиллярной крови глюкозооксидазным ме­
тодом (аналитическая система «Betacheb>, США) натощак и в 9:00, 13:00, 17:00
(гликемический профиль больного). Степень выраженности инсулинорезистентности определяли по индексу F. Саго. Для оценки характера изменений концен­
трации глюкозы в капиллярной крови использовались критерии диагностики
диабета и других нарушений толерантности к глюкозе, предложенные амери­
канской ассоциацией диабета [Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus
and Other Categories of Glucose Intolerance. Diabetes 1979]. Уровень HbAlc опре­
деляли колориметрическим методом на полуавтоматическом фотометре с про­
граммным обеспечением ТЕСО-84 (США). Метод электрофореза позволил вы­
делить основные фракции белка кровяной плазмы; при этом получены фракции
транспортных для кортизола и тироксина белков - альбуминов, транскортина и
т е г . Для более точного определения концентрации транскортина в крови вос­
пользовались методом R.Doe и соавт. (1964). Влияние концентрации альбумина
на специфическое ядерное связывание кортизола оценивалось с помощью Peets
Е. с соавт. (1969). Подбор индивидуальной дозы ингибитора А П Ф проводился с
учетом клиренса сывороточного креатинина, уровень которого в сыворотке кро­
ви определяли кинетическим методом по реакции Яффе. Унифицированный ме­
тод определения общей активности ДЦГ предполагал проведение оптимизиро­
ванного оптического теста. Исследования концентрации глутаминовой кислоты
производились на аминокислотном анализаторе "Beckman" 6300 (США). Виды
биологической активности ^-лутаминовой кислоты прогнозировались с помощью
компьютерной системы PASS (версия 1.33).
Кинетический метод контроля ПОЛ.
Сущность метода состоит в окислении раствора липидов в присутствии ис­
точника свободных радикалов. В качестве показателя кислородной активности
липидов используют скорость поглощения кислорода. Источником свободных
радикалов является 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил (АИБН). Для оценки активно­
сти ПОЛ определяли содержание МДА в реакции с ТБК с образованием окра­
шенного комплекса, имеющего максимум светопоглощения при длине волны
535 им. Определение активности СОД проводилось на основании способности
фермента подавлять реакцию восстановления нитросинего тетразолия суперок­
сидным анион радикалом, генерированным in vitro в системе ксантин: ксанти-
17
ноксидаза.
Определение КЩР и электролитного состава крови.
Изменение К Щ Р но фоне применения режима лекарственной профилактики
Х С Н оценивалось на основании показателей stat-profile (рН, рСОг, рОг, ТСО2,
НСОЗ-, SBC, В В , B E , О2 сатурация). Динамика содержания натрия, калия, каль­
ция, магния в сыворотке крови больных СД 1 типа и Х С Н оценивалась с помо­
щью метода пламенной спектрофотометрии. Определение содержания магния в
плазме крови проводилось методом фотометрии. Определение ионов хлора в
сыворотке крови осуществлялось меркуриметрическим методом с индикатором
дифенилкарбазоном.
Радиоиммунологический анализ содержания гормонов в крови.
Для определения концентрации кс^гтизола, АКТГ, И Р И в сыворотке крови
больных СД 1 типа и АГ, осложненной Х С Н , с целью исследования нейроиммуноэндокринной составляющей механизма гемодинамического и метаболическо­
го эффектов ингибиторов А П Ф разного химического строения и модификаторов
биологического ответа были использованы стандартные наборы РИА КОРТИЗОЛ - ПР, РИА-АКТГ, РИА-ИНС-ПГ-125 СП "Белорис" Института био­
химии А Н Белоруси. Определение концентрации Тз, Т4, ТТГ, ТСГ проводилось с
помощью неизотопной технологии, в основе которой лежит конкурентный иммунометрическгий принцип с применением твердофазных носителей и моноклональных антител (метод усиленной люминесценции, система «Амерляйт»,
Великобритания).
Методика скрининга диабетической нефропатии,
С целью возможности применения разработанного режима лекарственной те­
рапии Х С Н при СД 1 типа для первичной, вторичной и третичной профилактики
ДН использовалась программа скрининга ДН, предложенная в рамках Сент Винсеятской декларации. Для скрининга использовали тест - полоски "Микраль
- тест" фирмы Boechringer Mannghaim. В настоящем исследовании для выявле­
ния М А У применен аппарат ДСА - 2000 (фирма "Байер"). Для избежания по­
грешностей при суточном сборе мочи использовался метод оценки М А У по от­
ношению альбумин / креатинин в утренней порции мочи (методика S. М.
Marshall). С К Ф в настоящем исследовании определяли рутинным методом в
пробе Реберга - Тареева. ЭПП, Э П К определяли при проведении радиоизотоп­
ной ренографии по клиренсу гиппурана, меченного l ' " . Фильтрационная фрак­
ция ( Ф Ф ) определялась соотношением между С К Ф и почечным плазмотоком.
Расчет Э П К осуществлялся по способу H.Bazzak (1967 г.).
Методы иммунологического мониторинга лекарственной терапии.
Выделение лимфоцитов проводилось в градиенте плотности (A.Boyum, 1968).
Определение IgG, IgA и IgM осуществлялось методом радиальной иммунодиффузиц. В настоящем исследовании поверхностные маркеры клеточной мембра­
ны выявлялись с помощью метода проточной цитометрии (проточный цитофлюориметр "Coulter Epics" фирмы "Beckman Coulter", США). Оценка пролифе18
ративиой активности лимфоцитов на действие поликлональных стимуляторов
митогенов отражала функциональную активность иммунокомпетентных клеток.
Определение ЦИК основано на изменении величины светового рассеяния рас­
твора полиэтиленгликоля вследствие осаждения им ЦИК из сыворотки крови.
Сывороточные уровни молекул адгезии измеряли с помощью коммерческого
набора (HIJSA, R & D Systems) и выражали в процентах но огношению к контро­
лю. Для определения синтеза ИЛ-1 и ФИО - а испольчовались иммуиофсрментный метод с применением мАТ против интерлейкинов («Протеиновый контур»,
Санкт-Петербург). Анализ результатов иммунологического исследования сопро­
вождался выделением 3 степеней иммунной недостаточности по методике A.M.
Земскова (1994).
Методологические приемы хронотерапии ингибиторами АПФ и мрдификаторами биологического ответа.
С целью индивидушщза1да[И лечения сердечхю - сосудистых осложгсений СД с
учетом особенностей временной организации физиологических функций opiaнизма и течения заболевания в настоящей работе на основахши концепции хронофармакологии F. Halberg и Е. Ilaus (1974,1989) использовались следующие
методологические приемы: превентивные; имитационные; метод "навязывания
ритма". На основании исходных параметров о смещенных биоритмах и резуль­
татах фармакокинетического исследования ингибиторов А П Ф - каптоприла, рамиприла и фозиноприла, а ткаже глутоксима, глиатилина, бемитила разработаны
режимы лекарственной профилактики.
Методы оценки качества жизни пациентов с ХСН при СД 1 типа и АГ
В качестве общего вопросника, использующегхюя для оценки качества жизни
пациентов с Х С Н на фоне испытания новой программы лечения, в настоящем
исследовании использовался НПЗ (Nottingham Health Profile, NHP). Применя­
лись специальные шкалы, разработанные для оценки качества жизни пациентов
с СД: ранжированная щкала для оценки отношения пациентов к своему заболе­
ванию, степени самоконтроля или трудностей самоконтроля СД - The Diabetic
Care Profile Scale; шкала отношения пациентов к заболеванию the Issues in
Coping with IDDM; структурированный опросник эффективности новой про­
граммы лечения в условиях-СД 1 типа The Self-Efficacy for Diabete.s Scale. Каче­
ство жизни оценивали по опроснику the Diabetes Quality of Life Выраженность
депрессии анализировали по шкале HAD оценки тревоги и депрессии Гамильто­
на.
Методы фармакоэкономического анализа
Применялись следующие методы фармакоэкономического анализа: анализ
полной стоимости болезни; анализ "затраты-эффективиость". Для сопоставления
стоимости лекарственного лечения в исследуемых группах больных, получав­
ших ингибиторы А П Ф разного химического строения-каптоприл, рамиприл, фозиноприл - была использована методология анализа решений и математическое
моделирование клинических ситуаций, возникающих при применении капто-
19
прила, рамиприла и фозиноприла, с построением древа решений. Степень тяже­
сти вновь зарегистрированных и выявленных Нежелательных эффектов оцени­
валась по шкале Нежелательных эффектов, предложенной ВОЗ. Проводился
расчет интегрального коэффициента эффективности с учетом ряда средневзве­
шенных коэффициентов (А.Л.Хохлов, А.Н.Яворский, 2001).
Методы статистического анализа.
Получение, обработка, анализ и публикация информации по теме диссертаци­
онной работы проводились с помощью методов медицинской статистики в два
этапа. Первичную и вторичную статистическую обрабсутку материала экспери­
ментального и клинико - фармакологического исследования осуществляли в
среде пакета Excel фирмы "Microsoft". Данные представлены как M±SEM, р вероятность допустимой ошибки. Достоверность различий оценивали по tкритерию Стьюдента. Закономерности, представленные в исследовании, полу­
чены на основе корреляционного анализа (. г-коэффициент корреляции).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И И Х
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты экспериментального исследования
Исследование гормонально-метаболической оси механизма развития фармакодинамических эффектов ингибиторов А П Ф разного химического строения и
модификаторов биологического ответа позволило обнаружить наличие того
диапазона концентраций кортизола в сыворотке крови (субпороговые концен­
трации), которые обеспечивают увеличение латентности развития гипогликемической комы при применении ингибиторов А П Ф разного химического строения
в возрастающих дозах и введении лабораторным животным модификаторов
биологического ответа (таблицы >fe 3, 4, 5).
Результаты клияико-фармакологического исследования
Изменение показателей центральной гемодинамики по данным СМАД.
Анализ результатов СМАД у пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной Х С Н ,
на фоне разработанных режимов лечения показал, что статистически значимая
положительная динамика значений максимумов, минимумов САД, ДАД, АДср.
СИ, ИВ, ИП достигается при длительном применении тканеспецифичных инги­
биторов А П Ф рамиприла и особенно фозиноприла. Добавление модификаторов
биологического ответа-глутоксима, глиатилина, бемитила - обеспечивало под­
держание стабильного гемодинамического эффекта ингибиторов А П Ф при от­
сутствии значительных колебаний вышеперечисленных показателей в течение
суток в диапазоне нормальных значений. Наиболее низкий ИНД отмечен в
группе пациентов, принимавших фозиноприл, тогда как добавление глутоксима,
глиатилина на стационарном этапе лечения и бемитила на поликлиническом
этапе сопровождалось достоверным снижением ИНД во всех группах.
Динамика показателей форсированной ортостатической
пробы и ВРП
Анализ динамики показателей САД, ДАД, ЧСС в ходе проведения форсиро-
20
ванной ортостатической пробы выявил наличие гипосимпатикотонического т и ­
па ортостатических нарушений на фоне приема экзогенного инсулина, который
преобразуется в нормотонический т и п в условиях приема рамиприла и фозиноприла, особенно в комбинации с модификаторами биологического ответаглутоксимом, глиатилином, бемитилом.
Таблица № 3
Показатели почасовой гликемии и кортизола в крови I группы лабораторI группа
лабораторных животных
и ее подгруппы
ных животных (73 )
Подгруппа 1а (контрольная, 10 крыс)
Время
экспери­
мента, ч
-
Подгруппа 16(10 крыс)
1
2
3
Подгруппа I в (20 крыс)
I в1 (10 крыс)
1
2
I в2 (10 крыс)
1
2
3
Подгруппа 1г (33 крысы)
1г1 (10 крыс)
1
2
3
4
5
1г2 (10 крыс)
1
2
3
4
5
1г2 (13 крыс)
1
2
3
Концентрация
кортизола,
нмоль/л
M±SEM
606±4,45
660,6±2.84
514±5,86
372,2±6,19
Концентрация
глюкозы,
ммоль/л
M±SEM
3,9±0,15
6,91±0,17
6,3±0,12
2,2±0,07
554±5,25
308,7±5,68
572 ±4,32
476,7±6.87
297±12,97
600,5±4,82
589,5±4,42
537,5±10,57
450,5±13,89
300^25±3,88
7,18±0,14
2,18±0.09
7,77±0,18
6,71±0,19
2,12±0,073
5,01±0,1б
6,03±0,09'
5,69±0,16
4,66±0,19
2,57±0,24
608,6±3,5
604,214,79
583,6±4,32
527,6±4,50
277,8±4,79
593+3,35
409,75±5,25
283+3,26
5,08±0,22
5,2б±0,19
2,01+0,08
4,69±0,14
4,51±0,15
5,03±0,14
4.38±0,13
2,3±0,14
Применение ингибиторов А П Ф разного химического строения сопровожда­
лось различными по степени выраженности изменениями вегетативного обеспе­
чения, тонуса и вегетативной реактивности в группе пациентов, принимавших
каптоприл, зарегистрирована тенденция к увеличению Мо и уменьшению АМо
при достоверном снижении И Н (р<0,001) и увеличении дельта X (р<0,01) как в
состоянии покоя, так и при проведении ортостатической пробы; в группе паци­
ентов, принимавших рамиприл, выявлены статистически достоверное увеличе­
ние Мо (р<0,001) и уменьшение ее А М о (Р'=^0,001), значимое увеличение дельта X
(р<0,001) и снижение П Н (р<0,001) при уменьшении соотношения ИН2/ИН1
21
(р<0,001), в группе пациентов, принимавших фозиноприл, выявлены статисти­
чески значимое увеличение Мо (р<0,001) при тенденции к снижению ее АМо,
достоверное увеличение дельта X (р<0,05) при снижении И Н (р<0,001), но в у с ­
ловиях проведения ортостатической пробы все вышеперечисле1шые показатели
изменялись достоверно (р<0,01; р<0,001).
Таблица № 4
Показатели почасовой гликемии и кортизола в крови I I группы лабораторII группа лабора горных жи­
иых животны» (72)
Время
Концентрация кор­
эксперимента,ч
Подгруппа Ua
(контрольная, 10 крыс)
Подгруппа I I 6 (10 крыс)
-
615±5,95
1
2
3
639,75±13,05
504,515,86
319,5±бД9
5,67±0,15
5,34±0,19
2,1±0,15
1
2
3
4
1
2
3
4
5
554±5,25
57б±4,11
419±9,74
296±10,49
594±3,39
585,33±3,31
525±2,62
436,33±5,21
290,33±7,66
5,67±0,18
б,33±0,18
5,15±0.17
1,97±0,12
4,42±О,08
6,17±0,18
4,88±0,14
4,73±0,21
2,15±0,11
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
612,5 ±6,29
608±5,79
589Д5±2,63
426,5±ЗДЗ
306±7,42
624,б±5,32
625,8+6,28
595,6±1,91
410,75+5,14
302±6,52
4,59±0,12
4.88±0,19
4,99±0,16
3,98±0,18
1,91±0,14
4,49±0,10
4,69±0,18
4,95±0,13
3,85±0,10
2,06±0,13
Подгруппа П в (20 крыс)
I I в1 (10 крыс)
П в2 (10 крыс)
Подгруппа Пг (32 крысы)
U r l (10 крыс)
иг2(111фыс)
11гЗ(11крыс)
тизола, нмоль/л
M±SEM
Концетрация
во! иых и ее подгруппы
601±2Д8
583,75±2,65
481,5±3,И
302.75±2,81
глюкозы.
ммоль/л
M±SEM
3,9±0,19
5,1±0,18
5,96±0,07
4,08±0,18
2,01±0.11
Добавление во всех исследуемых группах глутоксимз приводило к разнонаправленным изменениям показателей В Р П : в ipymie больных, получавших кап-
22
топрил - ассоциированную фармакотерапию не отмечено достоверных измене­
ний по сравнению с предыдущими показателями В Р П ; в группе пациентов, при­
нимавших рамиприл и фозиноприл, добавление глутоксима приводило к досто­
верному улучшению всех параметров В Р П (рК0,05; р<0,001). Применение глиатилииа на стационарном этапе лечения и бемитила на поликлиническом этапе
лече1гая обеспечивало отсутствие вегетативной дисфункции и поддержание
нормальных адаптивных и компенсаторно-приспособительных реакций.
Таблица № 5
П о к а з а т е л и почасовой г л и кс м и и и кортизоля в к р о в и I I I г р у п п ы лаборат о рных ж и в о т н ы х (71)
Время
Ш группа лабораторных ж и ­
Концентршц1я
вотных и ее цодаруппы
экспери­
коргизола, нмоль/л
мента, ч
M±SEM
Под1ру1ша Ша (ко1Г1рольная,
10 крыс)
Подгруппа Ш б (10 крыс)
-
606,25±4Д2
1
2
3
617,5±7,Н
499±5,68
291,25±4,89
4,68±0,14
3,69±0,18
1,98±0,09
602,67±3,31
599,33±5,36
327±3,56
609±6,02
602,67±5,76
595±4,49
325,67±9,53
5,41±0,18
5,98±0,12
1,93±О,07
Подаруппа I I I в (20 крыс)
Ш в1 (10 крыс)
1
2
3
га в2 (10 крыс)
1
2
3
4
Подгруппа U I г (31крысы)
Ш г1 (10 крыс)
1
2
3
4
Шг2(10крыс)
1
2
3
4
5
S
ШгЗ(11крыс)
Концеи1рация
глюкозы,
ммоль/л
M+SEM
620,67 ±7,78
612±3,77
596,67±3,31
329,33±11,52
1
2
3
4
3,85+0,12
4,4±0,09
4,93«),08
5,2±0Д
2,93±0,12
433±0,12
4,97±0,12
5,15±0,15
1,93±0,12
630,67±3,31
628±3,39
604,6±3,39
59МЗ±2,88
309,33±7,62
4,8±0,12
4,52±0,13
5,7±0,22
4,92±0,05
2,52±0,13
622±2,49
598,33+1,19
497,67±12,5
293,33±4,84
4,71±0,05
4,97±0,12
5,1±0,17
2,17±0,12
Динамика параметров
доппл^эхокардиографии
Результаты допплерЭхоКГ у пациентов с С Д 1 типа и А Г , осложненной Х С Н ,
в контрольной и исследуемых группах пациентов, обнаружили гапертрофическнй тип конфигурации спектра Т М П (92 больных); псевдопормальный тип
23
конфигурации спектра Т М П (85 больных). После курсового лечения каптоприлом пациентов с СД 1 типа и АГ, осложненной ХСН, не отмечено положитель­
ной динамики допплерЭхоКГ показателей. Добавление глутоксима и глиатилина
сопрювождалось положительной динамикой всех параметров допплерЭхоКГ:
увеличение УО, Ф В , ЕТ при снижении ОПСС, ЧСС, КДО, КСО, КДР, КСР,
VE/VA, IVRT, ТЗСЛЖ, Т М Ж П , М М Л Ж . В группе больных, получавших рамиприл, выявлена тенденция к увеличению УО, ЕТ и уменьшению КДО, КСО,
КДР, КСР, VE/VA, IVRT, ТЗСЛЖ, Т М Ж П , ММЛЖ. При этом ОПСС и ЧСС
имели незначительную тенденцию к увеличению.
Комбинированное применение рамиприла и глутоксима приводило к стати­
стически значимому увеличению УО, ЕТ и уменьшеншо КДО, КСО, КДР, КСР,
\ErVA, IVRT, ТЗСЛЖ, Т М Ж П , М М Л Ж , И П при тенденции к снижению ОПСС.
Добавление глиатилина сопровождалось увеличением ЕТ, поддержанием УО на
уровне, достигнутом на фоне терапии рамиприлом и глутоксимом, при выра­
женном снижении ОПСС, КДО, КСО, КДР, КСР, V E A ' A , IVRT, ТЗСЛЖ,
Т М Ж П , М М Л Ж , ИП. Применение бемитила совместно с рамиприлом обеспечи­
ло поддержание фармакодинамических эффектов, полученных на стационарном
этапе лечения.
На фоне монотерапии фозиноприлом зарегистрирована тенденция к увеличе­
нию УО, повышение ЕТ, достоверное снижение показателей ОПСС, КСО, КСР,
КДО, КДР, Ф В , VE/VA, IVRT, ТЗСЛЖ, Т М Ж П , ММЛЖ. Комбинированное на­
значение фозиноприла с глутоксимом и в дальнейшем с глиатилином способст­
вовало достижению значений вышеуказанных показателей, соответствующих
уровню здоровых лиц. Бемитил, обладающий актопротекторными свойствами, в
сочетании с фозиноприлом обеспечивал поддержание значений допплерЭхоКГ
на уровне здоровых лиц на этапе амбулаторно-поликлинической помощи.
Динамика показателей допплерографии сосудов мозга
Эффективность применения ингибиторов А П Ф разного химического строения
в режиме фармакотерапии Х С Н у пациентов с СД 1 типа и А Г в отношении уст­
ранения циркуляторных нарушений на уровне мозговой гемодинамики (увели­
чение диастолической составляющей скорости кровотока, снижение индексов,
отражающих повышение сосудистого сопротивления и затруднение перфузии в
сосудистой системе) различалась таким образом: фозиноприл > каптоприл > рамиприл. Вероятно, модификация гемодинамического и метаболического эффек­
тов вазоактивных лекарственных средств регуляторами биологического ответа с
иммунотропным, нейрометаболическим и актопротекторным свойствами спо­
собствовала усилению эффективности стандартной фармакотерапии Х С Н у па­
циентов с СД 1 типа и А Г в отношении морфофункциональных изменений как
на уровне центральной, так и на уровне мозговой гемодинамики.
Динамика показателей ЭЭГ
Э Э Г отражала усиление восходящих активирующих и нисходящих тормозных
влияний ретикулярной формации, свидетельствующих о нарушении адаптивных
функций ЦИС как проявления циркуляторной дисфункции на уровне головного
24
мозга у данного контингента больных. Назначение ингибиторов А П Ф разного
химического строения сопровождалось однонаправленными, но различными по
степени выраженности изменениями на Э Э Г : монотерапия фозиноприлом при­
водила к статистически достоверному увеличению частоты и амплитуды аритма при снижении частоты р- и G - ритма, монотерапия рамиприлом сопрово­
ждалась статистически значимым увеличением амплитуды а-ритма, снижением
частоты Р-ритма в сочетании с тенденцией к увеличению значений а-индекса и
частоты а-ритма и уменьшению показателей Р-индекса и амплитуды р-ритма, а
также параметров в - ритма и укорочения реакции угасания активации а-ритма;
монотерапия каптоприлом приводила к достоверному увеличению амплитуды аритма при тенденции к увеличению остальных параметров, статистически зна­
чимому уменьшению частоты Р-ритма в сочетании с тенденцией к снижению
значений р-и 8-индекса, амплитуды Р-и 6-ритма, а также частоты 9- ритма при
отсутствии достоверных изменений со стороны времени реакции угасания акти­
вации а-ритма. В группах пациентов, принимавших фозиноприл, глутоксим и
впоследствии глиатилин, а также каптоприл, глутоксим и глиатилин, наблюда­
лись статистически достоверные изменения показателей а-, р- и 9-ритма при на­
личии лишь тенденции к уменьшению времени реакции угасания активации аритма. У больных, получавших рамиприл, глутоксим и глиатилин, зарегистри­
рованы статистически достоверные изменения всех параметров а-, р- и 9активности на Э Э Г , за исключением показателя а- индекса и амплитуды рритма.
Добавление бемитила в СРТ Х С Н у пациентов с СД 1 типа и А Г всех иссле­
дуемых групп с применением ингибиторов А П Ф разного химического строения
не сопровождалось выраженными изменениями показателей биоэлектрической
активности головного мозга, зарегистрированных в ходе лечения с применением
глутоксима и глиатилина.
Параметры почечной гемодинамики
Полученные в ходе клинико-фармакологического исследования результаты,
касаюошеся функционирования почечной гемодинамики на фоне различных
режимов лечения, продемонстрировали различную эффективность ингибиторов
А П Ф разного химического строения в отношении основных параметров почеч­
ной гемодинамики и необходимости применения модификаторов биологическо­
го огвета с целью достижения максимальной эффективности и безопасности те­
рапии Х С Н у рассматриваемого контингента больных (таблица № 6, 7,8).
Динамика белкового спектра крови и мочи
В кошрольной и исследуемых группах пациентов обнаружены микро-, мак­
роальбуминурия и протеинурия с параллельным снижением концентрации аль­
буминов, транскортина и ТСГ в крови, при этом уровень креатинина сыворотки
крови оставался в пределах нормальных значений.
Применение каптоприла и рамиприла на фоне СРТ Х С Н не сопровождалось
достоверной динамикой показателей содержания альбуминов, транскортина,
ТСГ в крови. Терапия рамиприлом приводила к появлению лишь тенденции к
25
реставрации вышеперечисленных показателей при достоверном уменьшении
выраженности протеинурии, тогда как при лечении каптоприлом не отмечалось
каких-либо выраженных изменений в показателях протеинурии. Наирогив, при­
менение фозиноприла сопровождалось статистически достоверным снижением
выраженности протеинурии при увеличении уровня альбуминов и Т С Г в крови,
а также тенденцией к повышению концентрации креатинина в пределах физио­
логических значений Включение модификаторов биологического ответаглутоксима и глиатилииа в лечение Х С Н при С Д 1 типа и А Г способствовало
статистически значимому снижению выраженности протеинурии и концентра­
ции креатинина при одновременном достовер1Юм увеличении содержания аль­
буминов, транскортина и Т С Г .
Таблица № 6
Изменение показателей почечной гемодинамики у пациентов с С Д 1 т и п а и
Х С Н на фоне приема каптопрнла и модяфикато ров биологического ответа
Параметры
кашоприл каптоприл+ глу- каптоприл+
кантоприл
токИсходно После назна­ + глутокбемитил
сим+глиатилин
чения
сим
M±SEM
MtSEM
M±SEM
M±SEM
СКФ,мл/мин
109
111,02
115,22
116,95
116,27
±5,19
±5,92"
±4,46*
±3,03"
±3,43"
Э И К , мл/мин X
940,22
1027,63
810,95
1013,29
1023,09
1,73м^
±49,02
±49,65***
±49,59***
±44,73***
±43,77***
31111, мл/мин
417,29
383,34
407,38
431,64
307,35
±20,93***
±25,70***
±15.29
±9,29***
±19,68***
8975Д8
п е с , динхс/см'' 10640,84
9025,73
8%1,01
9308,43
±333,18***
±142,06**
±575,16
±335,10***
±262,15**
" - недостоверные различия; * -р<0,05; * * - р<0,01; * * * - р<0,001
Лекарственный препарат с актопротекторными свойствами бемитил у пациен­
тов, получавших каптоприл-ассоциированный режим фармакотерапии, обеспе­
чивал устранение протеинурии, вероятно, за счет альбуми!ювой фракции, тогда
как не обнаружены изменения в показателях содержания транскортина, Т С Г и
креатинина в сыворотке крови. В группе больных, получавших каптоприлассоциирова1тый режим фармакотерапии, даже при добавлении глутоксима и
глиатилина на стационарном этапе лечения, а также бемитила на поликлиниче­
ском этапе терапии не отмечена достоверная динамика микроальбуминурии. В
группе пациентов, полз^авших рамиприл, выявлен сомнительный уровень мик­
роальбуминурии при ее полном исчезновении при добавлении глутоксима, глиа­
тилина и бемитила в режим фармакотерапии Х С Н при С Д 1 типа и А Г . В группе
больных, длителыю принимавших фозиноприл, зарегистрировано статистически
достоверное устранение микроальбуминурии (р<0,001) с последующим сниже­
нием о п ю ш е н и я альбумин/креатинин мочи на фоне приема глутоксима и глиа­
тилина в условиях стационара и бемитила в условиях амбулаторнополшышнического приема.
26
Таблица № 7
Изменение показателей почечной гемодинамики у пациентов с С Д 1 т и п а и
А Г , осложненной X C I I на фоне приема рамиприла и модификаторов биоло­
гического опгвета
рамиприл
рамиприл+ рамтфШ1+
рамиприл+
глутокИсходно После назна­
глутоксим
бемитил
Параметры
сим+глиатш1
чения
M±SEM
M±SEM
ин
M±SEM
M±SEM
С К Ф , мл/мин
106,92
112,75
115,44
115,56
116,09
±6,90**
±4,82'
±3,63'
±3,5 Г
±6,61
Э П К , мл/минх
887,15
810,85
977,32
979,08
988,96
1,73м'
±52,25*** ±51,17***
±55,60
±25,26**
±22,32***
Э П И , мл/мин
320,19
351,99
306,62
347,43
354,50
±9,63"
±21,19±13,48***
±14,60***
±19,25*
10604,76
9956,73
9492,43
9408,21
9365^6
пес,
±424,65»
±215,09**
±178,04*
±534,47
±265.90**
динхс/см"'
' - недостоверные различия; * -р<0,05; ♦* - р<0,01; ♦♦* - р<0,001
Таблица № 8
Изменение показателей почечной гемодинамики у пациентов с С Д 1 типа и
А Г , осложненной Х С Н на фоне приема фозиноприла и модификаторов био­
Параметры
СКФ,мл/мин
Э П К , л/минх
1,73м'
Э П П , мл/мин
пес,
логического ответа
фозиноприл
фозиноИсходно После назна­
прил+ глу­
чения M ± S E M
токсим
M±SEM
115,86
105,02
115,66
±5,74
807,98
±52,65
307,83
±8,56
10806,48
±529,13
±5,19***
874,44
±50,97***
321,27
±11,35'
' 9915,75
± 520,19**
±3,37*
941,65
±32,73**
337,38
±12,99**
9414,97
± 163,01**
фозиноприл+
глутоксим+
глиатилин
M±SEM
117,07
±2,86*
955,42
±28,29***
345,63
±11,57***
9378,89
± 170,84**
фозиноприл
+бемитил
M±SEM
118,65
±2,67*
980,16
±23,41**
350,95
±10,41***
9243,60
±137,11**
динхс/см''
' - недостоверные различия; * -р<0,05; * * - р<0,01; * * * - р<0,001
Динамика показателей метаболического профиля и активности сис­
темы НОЛ-АОС
Фармакотерапия каптоприлом приводила к достоверному снижению средне­
суточного уровня глюкозы (р<0,001) при н ш т ч и и тенденции к уменьшению ее
максимального уровня. Однако агсутствовали статистически значимые измене­
ния показателей минимальной концентрации глюкозы, H b A l c , М Д А , С О Д ско­
рости образования Д К , лаг-периода, а также глутаминовой кислоты. Назначение
каптоприла приводило к возникновению тенденции к нормализации уровня Л Д Г
27
в крови. Применение тканеспецифичных ингибиторов А П Ф рамиприла и фозиноприла сопровождалось статистически значимым увеличением ЛДГ, однако не
достигшем показателя здоровых лиц. Включение в режим лечения Х С Н при СД
1 типа и А Г глутоксима и глиатилина на стационарном этапе лечения и бемитила на поликлиническом этапе приводило к возникновению нормальных показа­
телей содержания ЛДГ в крови в 8.00 и устраняло десинхроноз на уровне мета­
болической составляющей патогенеза Х С Н у данного контингента больных.
Назначение рамиприла сопровождалось достоверным снижением среднесу­
точного и максимального уровней глюкозы. Одновременно зарегистрировано
достоверное уменьшение концентрации МДА, продолжительности лаг-периода,
увеличение содержания СОД, а также глутаминовой кислоты. Применение фозиноприл-ассоциированного режима фармакотерапии Х С Н у больных с СД 1
типа и А Г приводило к статистически достоверному снижению среднесуточного
(р<0,001) и максимального (р<0,05) уровней глюкозы, Н Ь А Ь (р<0,001), концен­
трации МДА (р<0,05), уменьшению продолжительности лаг-периода (р<0,05) и
скорости образования ДК (р<0,001) с параллельным увеличением СОД (р<0,01),
а также повышению содержания глутаминовой кислоты (р<0,001) в крови. Мо­
дификация фармакодинамических эффектов ингибиторов А П Ф разного химиче­
ского строения глутоксимом и глиатилином в группе пациентов, принимавших
каптоприл, приводила к достоверному улучшению всех параметров гликемического профиля, содержания глутаминовой кислоты, показателей ПОЛ, за исклю­
чением минимального уровня глюкозы и продолжительности лаг-периода, кото­
рый удлинялся при включении глиатилина в режим фармакотерапии Х С Н у рас­
сматриваемого контингента больных. В исследуемых группах больных № 2 и ЛГ»
3 включение в режим лечения модификаторов биологического ответа сопровож­
далось статистически значимой стабилизацией гликемического профиля, пара­
метров ПОЛ и уровня глутаминовой кислоты.
Терапия бемитилом ия обеспечила поддержание фармакодинамического эф­
фекта, достигнутого при использовании СРТ Х С Н , ингибиторов А П Ф , глуток­
сима и глиатилина, в отношении метаболического профиля пациентов с Х С Н
при СД I типа и АГ. Однако необходимо отметить, что в группе больных, полу­
чавших каптоприл и бемитил, не наблюдалась стабилизация показателей НЬАЦ
иМДА.
Динамика показателей КЩР и электролитного баланса
Включение в р)ежим СРТ Х С Н ингибиторов А П Ф разного химического строе­
ния сопровождалось однонаправленными изменениями в показателях КЩР, од­
нако статистическая достоверность указанных изменений была различной: во
всех группах отмечались повышение рН, рСОг и снижение рОг при увеличении
концентрации SBC, сатурации Ог и уменьшении В В и B E . В группе больных,
получавших каптоприл, наметилась лишь тенденция к вышеперечисленным из­
менениям, тогда как у больньк, находящихся на лечении рамиприлом и фозиноприлом, выявлены статистически значимые различия параметров К Щ Р по срав­
нению с пациентами контрольной группы. При этом наиболее выраженный уро-
28
вень стабилизации К Щ Р бьш продемонстрирован в группах пациентов, полу­
чавших рамиприл и фозиноприл с модификаторами биологического ответа.
Каптоприл-ассоциированный режим терапии приводил к выраженному умень­
шению концентрации ионов хлора в сыворотке крови по сравнению с рамиприли фозиноприл-ассоциированным режимами лечения Х С Н у пациентов с СД !
типа и АГ. Применение рамиприла и фозиноприла сопровождалось более выра­
женным увеличением соотношения Na*/K*(p<0,05) и концентрации Mg**(p<0,Ql
и р<0,05 соотвественно) в сыворотке крови. Статистически значимое увеличение
соотношения Na*/IC*(p<0,001) и концентрации Mg'"(p<0,001) в сыворотке крови
наблюдалось при включении модификаторов биологического ответа в СРТ ХСН
на фоне лечения ингибиторами АПФ разного химического строения.
Особенности суточного гормонального профиля у пациентов с СД 1
типа иЛГ, осложненной ХСН
Анализ полученных результатов клинико-фармакологического исследования
эффективности и безопасности разработанных режимов лекарственной профи­
лактики позволили выявить наличие гормональной составляющей в механизме
реализации фармакодинамических эффектов ингибиторов А П Ф разного хими­
ческого строения, наиболее выраженную у тканеспецифичных их представите­
лей. Гормональная составляющая в механизме действия ингибиторов А П Ф оп­
ределяет метаболические и, возможно, иммунологические и психокоррегирующие эффекты этой группы лекарственных средств. Включение в режим лечения
Х С Н у пациентов с СД 1 типа и А Г лекарственных средств с актопротекторным,
иммуномодулирующим и нейропротекторным видами действия способствовало
устранению десинхроноза внутри эндокринной системы. При этом данный кон­
тингент больных имел более высокие значения содержания гормонов в утренние
часы, что согласуется с традиционными представлениями о циркадианной рит­
мике гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оси гипофизщитовидная железа у здоровых лиц.
Особенности динамики иммунного статуса у пациентов с СД 1 типа
и АГ, ослозкненной ХСН
Включение в режим фармакотерапии Х С Н у пациентов с СД 1 типа и А Г ин­
гибиторов А П Ф разного химического строения приводило к возникновению
различной по выраженности динамике иммунологических параметров. В группе
больных, получавших каптоприл, выявлены достоверное уменьшение показате­
лей общих лейкоцитов, лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, индекса CD4+/CD8+,
CD25+, CD72+, IgM, IgG, ЦИК при увеличении IgA, наличии лишь тенденции к
увеличению CD 16+ и уменьшению экспрессии HLA-DR и уменьшению апоптотических CD95+, уровня адгезионных молекул (рисунок №1), а также провоспалительных цитокииов - Ф Н О - а и ИЛ-1. При этом не претерпевали изменений
показатели спонтанной пролиферации, пролиферации с Ф Г А и индекса стиму­
ляции.
В группе пациентов, принимавших каптоприл, зарегистрирована тенденция к
29
уменьшению индексных гюказателсй Ig G/B, Ig А/В, IgM/П, Ig (G+A+M)/B. В
группе пациенгов, принимавших раминрил, обнаружены статистически досто­
верное увеличение показателей общих лейкоцитов, лимфоцитов, CD4+, CD4+,
CD8+, индекса CD4 ь/СП81, CD25+, CD72+, IgA при сохранявнюйся тенденции
к увеличению CD1 б^ и умепьп1еиию экспрессии IILA-DR, а также статистически
значимое уменьнюиие апоптотических CD95+, сывороточных молекул адгезии
(рисунок № 2), Ig М, G, ЦИК, ИЛ-1. Уровень ФИО- а имел лии1ь тенденцию к
уменьшению. Достоверно снижались показатели спонтанной и индуцировшпюй
Ф Г Л пролиферации при неизменном индексе стимуляции. В группе больных,
принимавших раминрил, отмечается статистически достоверное снижение ин­
дексных показателей Ig G/B, Ig А/В нри наличии тенденции к снижению индек­
сов Ig М'В, Ig (G+M+A)/B. В группе пациентов, принимавнгих фозииоприд, об­
наружены достоверные различия с контролыюй группой пациентов по показате­
лям содержания лейкоцитов, лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, индекса
CD4 ь/С08 Ь, CD25+, CD721, IgA, уровень которых сташстически значимо уве­
личивается при наличии лишь тенденции к 1ювыше1шю CD16+. Одновременно
отмечается статистически значимое уменьшение апоптотических CE)95+,IgM, G,
1ЩК, сывороточных молекул адгезии (рисупок № 3), экспрессии HLA-DR, а
также ФИО- а и ИЛ-1. Расчет индексных показателей в данной группе больных
показал, что на фоне приема фозииоприла отмечается снижение исходно повы­
шенной функциональной активности В-лимфоцитов.
Рисунок № 1
Сыворотоппмс уровпи молекул адгезии ( в % но отношепяю к контролю) у
больных с X C I I нри С Д 1 типа и А Г на фоне каптоприл-ассоциированного
режима фармакотерапии
Примечания: к - каптоприл; глу - глутоксим; глиа - глиатилин; бем - бемтил
При добавлении i лутоксима во всех исследуемых группах больных наблюда­
ется статисгически достоверная нормализация всех иммунологических парамет­
ров: увеличение обпщх лейкоцитов, лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, индекса
CD4+/CD8+, CD25+, CD72+, IgA, CD 16+ при снижении уровня Ig М, Ig G, ЦИК,
CD95+, сывороючньгх молекул ада-езии, HLA-DR, а также концентрации ФИО-
аиИЛ-1.
30
Рисунок № 2.
Сывороючные уронпи молеку-» адгезии ( в % но oiношению к контролю) у
больных с Х С Н нри СД 1 '1ипа и А Г на фоне рамиприл-ассоциированною
режима фарм8К01ераиии
(нтпу
ptmy+ти»
р+бим
Примечания: р -рамиприл.
Рисунок № 3
Сывороточные уровни молекул адгезии ( в % но oinoHienHio к кошролю) у
больных с Х С П при СД 1 типа и А Г па фоне фозипоприл -ассоциированного
режима фармакогерании
Примеча1шя: ф - фозипоприл.
Значения индексных показателей на фоне назначения глутоксима продемоисгрировали торможение исходно повышенной функциональной активности Влимфопитов. Введение в режим терапии глиатилина сопровождалось сохране­
нием статистически достоверными изменениями вышеперечисленных иммуно­
логических параметров. Применение бемитила сопровождалось сохранением
значений иммунологических показателей на уровне, дости! нутом на с1ациопарном этапе лечения.
Динамика показателей качества зкизпи
Анализ показателей качества жизни пациентов с Х С Н при СД 1 типа и А Г
продемонстрировал наличие различной по статистической достоверности дина­
мики парамефов качества жизни при использовании ингибиторов АПФ разногх)
химического строения и последовательного введения модификаторов биологи-
31
ческого ответа. У больных, находившихся на каптоприл-ассоциированном ре­
жиме фармакотерапии, обнаружена статистически недостоверная тенденция к
улучшению таких параметров НПЗ, как «Энергичность», «Сон», «Одышка». По
шкале Diabetes Care Profile отмечалась статистически недостоверная тенденция
к улучшению контроля СД 1 типа, усилению позитивного и уменьшению нега­
тивного отношения к проводимому лечению при наличии тенденции к улучше­
нию показателей по пунктам «Физические ограничения», «Поддержка», «Отно­
шение к оказываемой поддержке» и ухудшение показателя «Осознание необхо­
димости лечения».
Отсутствовали изменения по пункту «Самоконтроль» и по показателям шкапы
the Issues in Coping with IDDM, структурированному опроснику the Self-Efficacy
for Diabetes Scale, no опроснику the Diabetes Quality of Life и шкале HAD.
У пациентов, принимавших рамиприл-ассоциированиый режим фармако­
терапии, зарегистрированы статистически значимое улучшение по таким пара­
метрам НПЗ, как «Энергичность», «Болевые ощущения», «Эмоциональная реак­
ция», «Сон», «Физическая активность», «Одышка». Пациенты более позитивно
относились к своему заболеванию, отмечалось статистически достоверное
улучшение по таким пунктам шкалы Diabetes Care Profile, как «Контроль», «Са­
моконтроль», «Физические ограничения», «Поддержка», «Отношение к оказы­
ваемой поддержке» при наличии тенденции к увеличению значений таких пара­
метров, как «Социальные и личные факторы», «Осознание необходимости лече­
ния». Зарегистрирюваны увеличение самооценки эффективности лечения при
неизменном уровне психологических трудностей, разочарования, пониженного
настроения, средней степени дискомфорта и беспокойства, сохранении неудов­
летворительного качества жизни у 75 % пациентов и высоком балле выраженно­
сти депрессии по шкале HAD.
В группе больных, принимавших фозиноприл-ассоциированный режим фар­
макотерапии, выявлено статистически достоверное улучшение качества жизни
по всем параметрам НПЗ. Зафиксировано достоверное уменьшение негативного
отношения к заболеванию и проводимому лечению, усиление самоконтроля за
течением заболевания и лечением и осознания необходимости терапии при
уменьшении физических ограничений и положительном отношении к оказывае­
мой поддержке. Отмечено статистически достоверное улучшение оценки паци­
ентами эффективности новой программы лечения, отношения пациентов к сво­
ему заболеванию, качества жизни с СД 1 типа и снижение выраженности де­
прессии по шкале HAD. Добавление в каптоприл-ассоциированный режим фар­
макотерапии глутоксима сопровождалось статистически достоверными улучше­
ниями качества жизни по таким показателям НПЗ, как «Энергичность», «Эмо­
циональные реакции», «Сон», «Социальная изоляция», «Одышка». Одновремен­
но выявлено статистически достоверное увеличение значений по таким пунктам
шкалы Diabetes Care I'rofile, как «Контроль», «Социальные и личные факторы»,
«Позитивное отношение», «Самоконтроль», «Поддержка», «Отношение к ока­
зываемой поддержке», «Осознание необходимости лечения» при уменьшении
32
значений по таким параметрам, как «Негативное отношение», «Физические ог­
раничения». Наблюдались также позитивные изменения в самооценке эффек­
тивности лечения с СД, в оценке качества жизни при сохранении высокого уровеня психологических трудностей, связанных с наличием СД 1 типа.
Введение глутоксима в рамиприл- и фозиноприл-ассоциированный режим лек^зственной профилактики сопровождалось достоверными изменениями всех
параметров НПЗ. Обнаружено увеличение значений таких показателей, как
«Контроль», «Социальные и личные факторы», «Позитивное отношение», «Са­
моконтроль», «Осознание необходимости лечения», «Поддержка», «Отношение
к оказываемой поддержке» при статистически значимом снижении значений по­
казателей «Негативное отношение» и «Физические ограничения». Выявлены бо­
лее выраженные увеличение средней эффективности лечения, статистически
достоверное снижение уровня психологических трудностей, разочарования, уст­
ранение пониженного настроения, уменьшение средней степени дискомфорта и
беспокойства при увеличении числа больных с удовлетворительным качеством
жизни, а также снижение балла выраженной депрессии по шкале HAD.
Введение
глиатилина
в
каптоприл-, рамиприл- и
фозиноприлассоциированные режимы лекарственной профилактики сопровождалось стати­
стически достоверными изменениями всех параметров НПЗ, наблюдалось уве­
личение значений по таким пунктам шкалы Diabetes Саге Profile, как «Кон­
троль», «Социальные и личные факторы», «Позитивное отношение», «Самокон­
троль», «Осознание необходимости лечения», «Поддержка» и «Отношение к
оказываемой поддержке» при одновременном уменьшении значений по таким
пунктам, как «Негативное отношение» и «Физические ограничения». Зарегист­
рировано достоверное уменьшение тревожности у пациентов по шкале HAD. Во
всех исследуемых группах отмечалось статистически значимое улучшение пока­
зателей по шкале the Self-Efficacy for Diabetes Scale, опросникам the Issues in
Coping with IDDM, the Diabetes Quality of Life.
10-дневное применение бемитила в режиме каптоприл-ассоциированной фар­
макотерапии сопровождалось статистически достоверным улучшением по таким
параметрам НПЗ, как «Энергичность», «Болевые ощущения», остальные показа­
тели НПЗ оставались на уровне, соответствовавшем достигнутому на предыду­
щем этапе лечения. НаблгодгШоь увеличение таких параметров, как «Контроль»,
«Социальные и личные факторьп>, «Осознание необходимости лечения», однако
такие показатели, как «Позитивное отношение», «Самоконтроль», «Поддержка»,
«Отношение к оказываемой поддержке» имели тенденцию к уменьшению при
неблагоприятной тенденции к увеличению значений пунктов «Негативное от­
ношение» и «Физические ограничения». На прежнем уровне остались показате­
ли качества жизни по шкале the Diabetes Quality of Life и тревожности по шкале
HAD при использовании бемитила. При добавлении бемитила в рамиприлассоциированный режим фармакотерапии наблюдалось статистически значимое
улучшение по таким параметрам НПЗ, как «Энергичность», «Болевые ощуще­
ния» при отсутствии значимых различий с предыдущими значениями по пара-
33
метрам «Эмоциональные реакции», «Сон», «Социальная изоляция», «Физиче­
ская активность», «Одышка».
Параллельно отмечено продолжение наметившейся на предыдзтцих этапах
лечения тенденции к увеличению таких параметров шкалы Diabetes Care Profile,
как «Социальные и личные факторь»>, «Позитивное отношение» при незначи­
тельном повьппении «Негативного отиоше1гая», увеличения «Самоконтроля».
Выявлено уменьшение значений по пунктам «Осознание необходимости лече­
ния» «Поддержка», «Отношение к оказываемой поддержке».
Отмечено снижение параметра «Физические ограничения». Не выявлено ста­
тистически значимых изменений па параметрам шкалы the Sclf-Efficacy for
Diabetes Scale, the Issues in Coping with IDDM, HAD, a также опросника the
Diabetes Quality of Life. Включение бемитила в режим фозиноприлассоциированпой терапии сопровождалось достоверным улучшением по таким
пунктам НПЗ, как «Социальная изоляция», «Физическая активность». Зарегист­
рировано статистически достоверное увеличение значений по таким пунктам
шкалы Diabetes Care Profile, как «Негативное отношение» и «Физические офаничения». Огмечено снижение цифровых значений по таким пунктам, как «По­
зитивное отношение», «Самоконтроль», «Поддержка», «Отношение к оказывае­
мой поддержке». Применение бемитила не сопровождалось существенными
сдвигами в показателях оценки пациентами эффективности новой программы
лечения, параметрах отношения пациентов к заболеванию, показателях качества
жизни и выраженности депрессии.
Динамика показателя уровня адаптации
Значительные изменения показателя степени адаптации обнаружены при
включении глутоксима и глиатилина в режим фармакотерапии Х С Н у пациентов
с Л Г и СД 1 типа; значения коэффициента соответствовали уровню по/шой
адаптации, наиболее выраженной в rpjrime больных, принимавших фозиноприлассоциированный режим лечения. Применение бемитила на поликлиническом
этапе лечения способствовало сохранению уровня полной адаптации в условиях
назначения всех разработашплх режимов фармакотерапии.
Показатели корреляционного анализа.
Проведенный корреляционный анализ между показателями центральной и ре­
гионарной гемодинамики, с одной стороны, и содержанием кортизола, с другой
стороны, па фойе разработанных режимов терапии продемонстрировал няпи'ше
отрицательной обратной связи, степень выраженности которой изменялась в за­
висимости от применявшегося ингибитора А П Ф и включетгая модификаторов
фармакодинамических эффектов (таблица № 9).
Обнаруженные корреляционные взаимосвязи продемонстрировали гипотети­
ческую возможность участия кортизола в механизме реализации метаболическо­
го и антиоксидантпого эффектов ингибиторов А П Ф и модификаторов биологи­
ческого ответа у пациентов с Х С Н при СД 1 типа и А Г (таблица № 10).
34
Таблиц» № 9
Показатель
исход­
но
1
Среднее ДАД, мм
рт. ст.
2
-0,95
ч е с , уд. в мин.
ИНД, усл. ед.
ОПСС q).,
динхсмхс''
-0,99
г, коэффициент корреляции, кортизол
каптоприл
Р
ИАПФ
после назна­ ИАПФ+
ИАПФ+
чения И А П Ф глуток- глутоксим+
+
глиатилин бемитил
сим
3
4
5
6
7
<0,001
-0,96
-0,86
-0,78
-0,95
-
-0,57
-0.38*
-0,56
-0,90
-0,35*
-0,68
-0,55
-0,77
<0,001
-0,88
-0,45»*
КДР.см
КДО.мл
VE/VA
ИП, усл. ед.
ТЗСЛЖ, см
ММЛЖ,г
RI
ЭПК, мл/мин X
-0,44*»
-0,55
-0,83
-0,67
-0,76
-0.88
-0.80
-0,99
-0,42**
-0,84
-0,43
-0.51
-0,77
-0,57
-0,87
-0.92
-0.86
-0.59
-0,96
-0,63
-0,65
-0,85
-0,91
-0,67
-0,61
-0,90
-0,72
-0,46*»
-0,98
-0,89
-0,72
-0,84
-0,66
-0,63
<0,001
<0,0О1
<0.001
<0,001
<0.001
<0,001
<0.001
<0.001
1.73м^
п е с , дин X с/см-'
-0,85
-0,38*
-0.67
рамиприл
-0,67
-0,98
-0,91
-0,63
<0,001
-0,47**
-0,98
<0,001
Среднее ДАД, мм
рт. ст.
ч е с , уд. в мин.
ИНД, усл. ед.
ОПСС ср.,
дннхсмхс'^
-0,53
-0,45**
-0,32*
-0,62
-0,95
-0,56
-0,61
-0,96
-0,99
-
-0,87
КДР,см
КДО,мл
VE/VA
ИП, усл. ед.
ТЗСЛЖ, см
ММЛЖ,г
-0,68
-0,87
-0,74
-0,83
-0,94
-0,41**
RI
ЭПК, мл/мин X
1,73м^
-0,64
-0,94
п е с ЛИН X с/см''
-0,76
Среднее ДАД, мм
рт. ст.
-0,79
ч е с , уд. в мин.
-0,82
-0,41**
V
-0,80
<0,001
<0,001
-0,91
-0,79
-0,92
-0,35*
-0,76
-0,81
-0,62
-0,74
-0,72
-0,76
<0,001
<0,001
<0,001
-0,75
-0,82
-0,32*
-0,74
-0,63
-0,43**
-0,99
-0,72
-0,95
-0,89
-0,48
-0,70
-0,81
-0,89
-0,99
-0,37
-0,58
-0,89
-0,89
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
-0,54
-0,89
-0,77
-0,33*
-0,78
-0,98
-0,65
-0,31*
-0.68
-0,99
-0,90
-0,66
-0,90
-0,82
-0,76
фозино прил
-0,77
-0,81
-0,81
-0,72
<0,001
-0,46**
-0,89
<0,001
-0,78
-0,74
<0,001
-0,94
-0,93
-0,49
-0,95
35
<0,001
<0,001
ИНД, усл. ед.
-0,58
-0,65
-0,77
-0,89
-0.82
<0,001
ОПССср.,
динхсмхс'^
КДР,см
КДО.мл
•VETVA
ИП, уел ед
ТЗСЛЖ, см
ММЛЖ,г
-0.96
-0,76
-0,65
-0,85
-0,43**
<0,001
-0,80
-0,44»*
-0,91
-0,31*
-0,32*
-0,80
-0,83
-0,88
-0,74
-0,89
-0,57
-0,89
-0,66
-0,56
-0,87
-0,84
-0,96
-0,41**
-0,95
-0,36»
-0,88
-0,79
-0,94
-0,53
-0,77
-0,39*
-0.32*
-0,70
-0,83
-0,94
-0,92
-0,76
-0,60
-0,66
-0.86
-0,97
-0,78
-0,96
-0,68
-0,46**
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
-0,78
-0,61
-0,41**
-0,62
-0,33*
<0,001
1
И
Э П К , мл/мин X
1.73м^
ПСС,дин X с/см''
2
3
4
5
6
7
Т а б л и ц а № 10
Показатель
гликемия натощак, ммоль/л
МДА, мкмоль/л
скорость образования со­
пряженных диенов,
имольхл'' X мин''
СОД, усл. ед.
гликемия натощак, ммоль/л
МДА, мкмоль/л
скорость образования со­
пряженных диенов,
^
имольхл-' X мин''
С О Д усл. ед.
гликемия натощак, ммоль/л
МДА, мкмоль/л
скорость образования со­
пряженных диенов,
имольхл'' X мин''
СОД, уел ед.
г. коэффициент корреляции, корииол
каптоприл
ис­
после
ИАПФ
ИАПФ+
ИАПФ
ходно назна­
глуток+
+
чения
СИМ+
глутокбемитил
ИАПФ
-0,57
-0,70
-0,43*
-0,92
-0,96
-0.94
Р
сим
-0,94
-0,95
-0,92
глиатилин
-0,60
-0,58
-0,92
-0,46
-0,76
-0,58
<0,001
<0,001
<0,001
0,81
рамвприл
-0,69
-0,83
-0,88
-0,74
-0,95
-0,60
0,58
0,57
0,85
<0,001
-0,87
-0,92
-0,84
-0,89
-0,52
-0,88
-0,41**
-0,62
-0,53
<0,001
<0,001
<0,001
0,91
0,71
0,91
0,59
0,43**
<0,001
-0,88
-0,67
-0,78
-0,67
-0,76
-0,99
-0,89
-0,48**
-0,86
-0,50
-0,82
-0,95
<0,001
<0,001
<0,001
0,89
0,58
0,93
0,52
<0,001
0,67
-0,37*
-0,39
-0,55
(^юзинопрн1Л
0,98
♦р<0,05, •*р<0,01
Корреляционный анализ. проведенный между показателями содержания кор-
36
тизола в сыворотке крови и иммунологическими параметрами на фоне разрабо­
танных режимов фармакотерапии, продемонстрировал участие кортизола в ме­
ханизмах реализации иммунотропных эффектов ингибиторов А П Ф разного хи­
мического строения и модификаторов биологического ответа у пациентов с СД
1 типа и АГ, осложненной Х С Н (таблица № 11). Обнаруженная в ходе исследо­
вания динамика корреляционных взаимосвязей между уровнем глутаминовой
кислоты в крови и характеристикой а- (положительная корреляция), Р- и 9активности (отрицательная корреляция) на Э Э Г позволила предположить уча­
стие глутамата в изменении корковой активности, зарегистрированного на фоне
разработанных режимов лечения Х С Н при СД 1 типа и АГ, что, вероятно, явля­
ется материальной основой положительной динамики психофизиологических
показателей (таблица № 12).
Результаты фармакоэкономического исследования
Прямые медицинские затраты на оказание медицинской помощи данному
контингенту больных оказались наименьшими в группе пациентов, принимав­
ших фозиноприл-ассоциированный режим фармакотерапии. Анализ минимиза­
ции затрат, позволивший сопоставшъ альтернативные технологии в области
применения ингибиторов А П Ф у больных с Х С Н при СД 1 типа и АГ, вопервых, способствовал выбору наиболее дешевого коммерческого аналога в
группе лекарственных средств, во-вторых, продемонстрировал убывание стои­
мости курса лечения ингибиторами А П Ф разного химического строения в ряду
каптоприл>фозиноприл>рамиприл. По прошествии времени была получена эко­
номия по другим статьям: сокращение сроков госпитализации, уменьшение час­
тоты госпитализаций в связи с улучшением Ф К ХСН, уменьшение частоты и тя­
жести «дорогостоящих» осложнений, сокращение применения дополнительных
диуретиков, снижение частоты посещения кабинета скорой помощи. Анализ
вышеперечисленных показателей позволяет заключить, что наибольшее пере­
распределение средств наблюдалось в группах пациентов, принимавших фозиноприл, что позволило не только полностью компенсировать рост расходов на
лекарственные препараты, но и сэкономить финансы.На амбулаторнополиклиническом этапе лечения наблюдается сокращение затрат на лекарства и
медицинское
обслуживание
в
ряду
по убыванию
затрат каптоприл<фозиноприл<рамиприл. Наблюдение за больными в течение 2 лет показа­
ло, что происходит уменьшение показателя умерших за год на фоне приема рамиприл-и фозиноприл-ассоции[юванных режимов фармакотерапии.
Количество пациентов, находившееся на лечении по рамиприл-и фозиноприлассоциированному режиму и достигших целевой дозы превышало количество
больных, достигших целевой дозы на каптоприл-ассоциированном режиме. При
проведении расчетов коэффициентов эффективности оказалось, что наименее
затратно-эффективным является использование режима лечения ХСН у пациен­
тов с .СД 1 типа и АГ, включающего СРТ Х С Н , ИТ, фозиноприл, модификаторы
биологического ответа.
Представлены гипотетические механизмы реализации фармакодинамических
37
эффектов при комбинированном применении ингибиторов А П Ф разного хими­
ческого строения и модификаторов биологического ответа на пострецепторном,
клеточно - субклеточном и биохимическом уровнях.
Таблица № 11.
Показатель
CD4+, 109/л
СО8+,109/л
CD16+,%
СО72+)09/л
С1)95+109/л
1£А,Г/Л
IgM, г/л
IgG, г/л
ФНО-а, пг/мл
И Л - 1 , пг/мл
С1М+109/л
СО8+109/л
CD16+,%
CD72+109/л
CD95+109/л
IgA, г/л
IgM, г/л
IgG, г/л
ФНО- d, пг/мл
ИЛ -1,пг/мл
СЕ)4+109/л
СО8+109/л
CD 16+,%
CD72+109/л
CD95+109/л
IgA, г/л
IgM, г/л
IgO, г/л
ФНО- о, пг/мл
И Л - 1 , пг/мл
, ♦.
г, коэффициент корреляции, кортизол
каптоприл
исходно после на­
ИАПФ+
ИАПФ+
ИАПФ+б
значения
глуток- глутоксим+ емитил
ИАПФ
сим
глиатилин
0,84
0,90
0,68
0,89
0,86
0,82
0,31*
0,97
0,79
0,71
0,37»*
0,44**
0,49
0,57
0,47**
-0,96
-0,93
-0,84
-0,92
-0,52
-0,85
-0,39*»
-0,80
-0,62
-0,32*
0,94
0,84
0,92
0,73
0,35*
-0,34*
-0,84
-0,31*
-0,78
-0,82
-0,53
-0,64
-0,37**
-0,79
-0,50 J
-0,69
-0,48* ♦
-0,39**
-0,68
-0,76
-0,34»
-0,94
-0,79
-0,73
-0,88
рамиприл
0,77
0,64
0,72
0,82
0,76
0,86
0,58
0,37**
0,84
0,41**
0.47
0,73
0,34*
0,96
0,80
-0,98
-0,76
-0.81
-0,41**
-0.55
-0,56
-0,70
-0,92
-0,81
-0,78
0,86
0,38**
0,63
0,38**
0,56
-0,33*
-0,59
-0,75
-0,38**
-0,38*'
-0,82
-0,80
-0,61
-0,94
-0,89
-0.86
-0,82
-0,86
-0,77
-0,43»*
-0,39**
-0,63
-0,96
-0,85
-0,49
фозиноприл
0,86
0,77
0,55
0,88
0,46**
0,71
0,43**
0,77
0,46**
0.82
0.80
0,60
0,71
0,53
0,58
-0.64
-0,49
-0,82
-0,32*
-0,83
-0,75
-0,69
-0,67
-0,97
-0,51
0,95
0,45 ♦♦
0,93
0,91
0,53
-0,77
-0,78
-0,94
-0,67
-0,74
-0,94
-0,88
-0,89
-0.68
-0,31*
-0,77
-0,46**
-0,97
-0,32*
-0,55
-0,73
-0,64
-0,79
р<0,05, **р<0,01
38
-0,69
-0,89
Р
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0.001
<0.001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0.001
<0,001
<0,001
<0.001
<0.001
Таблица № 12
Показатель
а-ритм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
Р-ритм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
в-ритм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
а-ритм:
частота, колеб/с
ампл1ггуда,мкВ
Р-ритм:
частота, колеб/с
ампл1пуда,мкВ
в-ритм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
а-ритм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
р-ршм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
в-ритм:
частота, колеб/с
амплитуда, мкВ
г, коэффициеиг корреляции, глутамат
калтоприл
исходно
после
ИАПФ+
ИАПФ+
ИАПФ+
глуток- глутоксим+ бемитил
назначения
ИАПФ
сим
глиатилин
0,73
0,54
0,48
0,98
0,32
0,67
0,62
0,97
0,56
0,54
-0,86
-0,89
-0,45
-0,44**
-0,49
-0,74
-0,86
-0,78
-0,49
-0,56
-0,53
-0,96'
-0,37**
-0,81
-0,67
-0,83
рамиприл
-0,70
-0,80
-0,91
-0,71
0,44**
0,96
0,76
0,90
0,59
0,73
0,48
0,59
0,87
0,65
-0,81
-0,98
-0,61
-0,80
-0,93
-0,76
-0,77
-0,84
-0,35*
-0,85
-0,39*
-0,99
-0,84
-0,67
-0,58
-0,95
-0,93
-0,81
-0,79
-0,77
0,88
0,65
0,66
0,82
0,74
0,36*
0,68
0,59
0,77
0,82
-0,80
-0,48**
-0,77
-0,39»*
-0,94
-0,49
-0,75
-0,45**
-0,86
-0,34*
-0,95
-0,78
-0,84
-0,32*
-0,39**
-0,77
-0,37*
-0,81
-0,70
-0,92
фоэин оприл
Р
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
•- р<0,05, ••р<0.01
В механизме увеличения индекса адаптации пациентов с С Д 1 типа и А Г , ос­
ложненной Х С Н , ингибиторами А П Ф разного химического строения и модифи­
каторами биологического ответа присутствует гормональная составляющая,
включающая работу по оси гипофиз - кора надпочечников, гипофиз - щитовид­
ная железа во взаимосвязи с функциональными возможностями поджелудочной
железы к синтезу инсулина и реализующая возможности сердечно-сосудистой
системы пациентов к адаптации при обязательном участии следующих компо­
нентов: а) факторы сокращения и расслабления сосудистой стенки - констрикто-
39
ры - эндотелии - I, ангиотензин - I I , тромбоксан А2, простагландин Н2, норадреналин, кортизол, гиперинсулинемия - и дилататоры - NO, эндотелии, простациклин, EDHF; б) факторы, влияющие на ремоделирование - M-CSF, GM-CSF,
инсулин, ANP; в) нейроэндокринные модуляторы - АКТГ, кортизол, Рэндорфин, мет-энкефалин, серотонин, глутамат, дофамин, таурин; г) факторы,
влияющие на воспаление - стимуляторы - TNF-a, суперюксидные радикалы; ин­
гибиторы - NO, кортизол, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов. Фар­
макотерапия Х С Н у больных с СД 1 типа и А Г ингибиторами А П Ф разного хи­
мического строения нормализует уровни перекисных липидов и подавляет по­
вышенную адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, снижает продукцию
ФНО-а, ИЛ-1 в ряду каптоприл < рамиприл < фозиноприл. Полученные данные
позволили представить гипотетические схемы механизма реализации адаптив­
ного эффекта предложенных модифицированных режимов лекарственной про­
филактики в отношении нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий,
показавшие участие внутриклеточных посредников в регуляции тонуса и MOJ?фологической целостности сосудов, работе эндокринной части поджелудочной
железы с точки зрения концепции о роли апоптоза клеток в поддержании гене­
тического гомеостаза в организме. Появление физиологических концентраций
ФНО -а, зарегистрированное при Х С Н у пациентов с СД 1 типа и А Г на фоне
приема ингибиторов А П Ф и модификаторов биологического ответа, вероятно,
сопряжено со снижением содержаниия в клетке эндогенного NO и уменьшени­
ем гибели кардиомиоцитов в процессе апоптоза. Механизм достижения ста­
бильного профиля глюкозы на фоне приема рамиприла и фозиноприла в соче­
тании с глутоксимом, глнатилином и бемитилом обеспечивает предотвращение
прогрессирования нефропатии за счет антиглюкокортикоидного эффекта; отсут­
ствия пермиссивного эффекта глюкокортикоидов в отношении катехоламинов,
что, с одной стороны, способствует улучшению почечной гемодинамики, с дру­
гой стороны, приводит к угнетению активности контринсулярных гормонов; ингибирующего влияния на альдозоредуктазу, присутствующего у тканеспецифичных ингибиторов АПФ, что может опосредованно способствовать нормализации
почечной гемодинамики в связи с активностью полиолового механизма. Устра­
нение прямой глюкотоксичности способствует уменьшению прюницаемости со­
судистой стенки, устраненик) процессов склерозирования тканей, восстанавлению внутриорганной гемодинамики; снижению активности процессов ПОЛ, об­
ладающих цитотоксическими эффектами, уменьшению апоптоза и предотвра­
щению снижения массы нефронов в почках больных СД и АГ, осложненной
ХСН. Анализ механизмов психокоррегирующего действия ингибиторов АПФ,
глутоксима, глиатилина и бемитила у пациентов с СД 1 типа и ХСН, включаю­
щих усиление синтеза энергопродуцирующих, антиоксидантных ферментов, а
также восстановление физиологических концентраций дофамина, серотонина,
глутамата, Г А М К , таурина, ко-кальцигенина, А К Т Г и синтез мозгоспецифичных белков, что приводит к улучшению функционирования проведения нервных
импульсов, поддержания определенной пространственной ориентации и кон-
40
формации структурных единиц нейрона, образования синаптических структур,
функционирования синапсов, хранения и переработки информации, трансмем­
бранного переноса субстратов, нейромедиаторов; аксонального и ретроградного
тока. Анализ данных механизмов продемонстрировал существование реальной
возможности решения проблемы улучшения качества жизни пациентов с СД 1
типа и Х С Н посредством оптимизации фармакотерапии с целенаправленным
фармакологическим воздействием на ключевые звенья патогенеза, лежащих в
основе ухудшения параметров качества жизни. Анализ циркадианной организа­
ции показателей гемодинамики, гормонально - метаболического профиля, со­
стояния ПОЛ-АОС, а также, вероятно, иммунологических параметров, показал,
что целью лекарственной профилактики при СД и Х С Н является не только дол­
госрочная нормализация гемодинамики и концентрации глюкозы в крови, пол­
ная ее утилизация, но и восстановление суточных ритмов обмена веществ.
Представлен анализ участия следующих генов-кандидатов, которые могут
обусловливать чувствительность к развитию обнаруженных фармакодинамических эффектов тканеспецифичных ингибиторов А П Ф и модификаторов биоло­
гического ответа: генов РАС, генов антидепрессорной системы, генов системы
транспорта катионов, генов, продукты которых связаны с биохимическим де­
фектом Б М К и пролиферацией мезангия, генов полиолового пути обмена глюко­
зы, генов, продукты которых обеспечивают антиоксидантную защиту.
ВЫВОДЫ
1. Обнаружены высокая действенность, эффективность и безопасность разрабо­
танного способа лекарственной профилактики Х С Н при СД 1 типа, включавше­
го стандартный режим лечения ХСН, интенсифицированную инсулинотерапию,
тканеспецифичные ингибиторы А П Ф (рамиприл, фозиноприл) и модификаторы
биологического ответа (глутоксим, глиатилин на стационарном этапе лечения,
бемитил - на поликлиническом этапе лечения) и обеспечившего устранение и
предупреждение развития патологического уровня адаптации нейроиммуноэндокринного звена гемодинамических расстройств.
2. Доказана целесообразность комплексного подхода к оценке режимов фарма­
кологической коррекции нейроиммуноэндокринной составляющей патогенеза
Х С Н при СД 1 типа в диапазоне топографии вазальной системы.
3. Показано наличие корреляционных взаимосвязей между гемодинамическими
параметрами, показателями гормонально-метаболического и иммунного профи­
ля пациентов с Х С Н при СД 1 типа, свидетельствующих о присутствии нейро­
иммуноэндокринной составляющей в механизме действия тканеспецифичных
ингибиторов А П Ф и модификаторов биологического ответа, применявшихся с
целью предупреждения прогрессирования гемодинамических расстройств у
данного контингента больных.
4. Выявлена статистически достоверная активация антиоксидантных систем при
включении модификаторов биологического ответа в режим фармакотерапии
Х С Н у пациентов с СД 1 типа.
41
5. Доказана с позиций хронофармакологии и с учетом параметров фармакокинетики высокая эффективность режима лекарственной профилактики Х С Н у па­
циентов с СД 1 типа, включающего тканеспецифичные ингибиторы А П Ф и мо­
дификаторы биологического ответа в отношении реставрации инвертированных
суточных ритмов показателей гемодинамики, гормонально-метаболических па­
раметров и показателей системы ПОЛ-АОС.
6. Подтверждена гипотеза об участии в механизме реализации гемодинамического и метаболического эффектов разработанного режима лекарственной про­
филактики Х С Н при СД 1 типа нейроэндокринной и нейроиммунной состав­
ляющих на основании положительной динамики средних показателей качества
жизни пациентов, коррелировавших с изменениями в гемодинамическом, гор­
мональном, метаболическом (нормализация концентрации глюкозы, гликемического профиля, глутамата в крови) и иммунном статусе пациентов.
7. Представлены гипотетические схемы механизма реализации адаптивного эф­
фекта режима лекарственной профилактики Х С Н при СД 1 типа в отношении
нейроиммуноэндокринных
взаимодействий на рецепторном, клеточносубклеточном и биохимическом уровнях, продемонстрировавшие участие мно­
гочисленных внутриклеточных посредников в регуляции тонуса и морфологиче­
ской целостности сосудов, работе эндокринной части поджелудочной железы с
точки зрения концепции от роли апоптоза в поддержании генетического гомеостаза в организме.
8. Выявлена доминирующая альтернатива в представленных вариантах режи­
мов лекарственной профилактики Х С Н при СД 1 типа, которая соответствует
требованиям фармакоэкономических исследований и предусматривает включе­
ние на стационарном этапе лечения тканеспецифичного ингибитора А П Ф фозиноприла в среднесуточной дозе 10 мг/сут в 22.00, глутоксима в суточной дозе 10
Mi/сут внутримышечно один раз через двое суток в 14.00 в количестве 10 инъек­
ций, глиатилина в суточной дозе 4 мг/сут внутримышечно один раз в день в те­
чение 7 дней в 22.00; на поликлиническом этапе - добавление бемитила в суточ­
ной дозе 0,5 г/сут в 8.00 и 14.00 в течение 5 дней с последующим интервалом в 2
дня и повторным курсом в течение 5 дней.
9. Показана целесообразность прогнозирования спектра фармакологической
активности лекарственных средств, применявшихся для устранения патологиче­
ской адаптации нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий у пациентов
с СД и сердечно-сосудистыми осложнениями с применением компьютерных
систем прогнозирования биологической активности химических веществ с уче­
том полученных данных комплексной оценки.
Ю.Обнаружены в условиях эксперимента на стрептозотоциновой модели СД у
крыс закономерности в функционировании гормонально-метаболической оси,
позволившие предварительно предположить существование нейроиммуноэндокринной составляющей в возникновении сердечно-сосудистьрс осложнений
при СД 1 типа и предложить адекватный режим ее фармакологической коррек­
ции.
42
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Настоящее экспериментальное и клинико-фармакологическое исследование
продемонстрировали наличие общих причинно-следственных связей в патогене­
зе Х С Н у пациентов с СД 1 типа и АГ, а также новые возможности фармаколо­
гического воздействия на ключевые звенья механизма развития Х С Н у данного
контингента больных, что позволило выработать следующие практические ре­
комендации, касающиеся лекарственной профилактики данной патологии.
1. Предпочтительным является применение в фармакотерапии ХСН при А Г и
СД 1 типа тканеспецифичного ингибитора А П Ф фозиноприла, содержащего
фосфонильную группу, эффективно воздейстаующего на основные и общие ме­
ханизмы становления и прогрессирования этих заболеваний, обладающего низ­
ким ИНД (0-0,5), который свидетельствует об эффективности и равномерном
действии препарата на протяжении интервала между приемами и безопасности
применения доз и кратности приема препарата.
2.
Целесообразным является применение фармакологической коррек­
ции нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий у больных с СД 1 типа
аутоиммунного генеза модификаторами биологического ответа - глутоксимом,
глиатилинои и бемитилом, что существенно отражается на скорости прогресси­
рования А Г и Х С Н у данного контингента больных в режиме, представленном в
таблице № 13.
Таблица № 13.
Режим применения лекарственных средств
Введение
Дни лечения
препарата «0» - «5» день «14»
«57» день
«67» день
«77» день
день
Доза (мг). ИТ + ИТ + ИТ + ИТ + СРТ ИТ + СРТ + ИТ + СРТ + фо­
путь сис­ СРТ + СРТ + СРТ + + фозино- фозиноприл зиноприл + бемитемного фози- фози- фозино прил + глу- +глутоксим + тил в суточной
введения
ноноприл- токсим в
глиати лин
дозе 0,5 г/сут препарата прил прил15
дозе 10
внутримы­
0,25мг утром в
(5мг1
10 мг/сут в
мг/сут
шечно в дозе 4 8.00 и днем в
раз в мг/сут 22.00.
внутри­ мг/сутки -1 мл 14.00 в течение 5
супя
в
мышечно в в течение 7
дней с после­
14.00 1 раз дней в 22.00. дующим интерва­
в
22.00.
через двое
лом в 2 дня.
22.00)
суток
4.
В условиях повседневной клинической практики может быть реко­
мендован интегральный коэффициент адаптации, который рассчитывается в
уравнении регрессии применительно к основному патологическому процессу:
А=ФК + (ИП+ФВ+ИКЖ+ИР), где А - степень адаптации (полная при значениях
от 200 до 250, неполная - при значениях от 250 до 300, дизадаптация при значе­
ниях 300 и больше; Ф К - функциональный класс по N Y H A (1-4); ИП - соотно­
шение CD4+/CD8+ + уровень ФНО-а+С095+; Ф В - фракция выброса (в % ) ;
43
И К Ж - индекс качества жизни (в баллах) для пациентов с СД, расчитанное по
специальным шкалам (шкала The Diabetes Quality of Life); ИР - индекс инсулинорезистентности (индекс F.Caro).
5. Включение новых лекарственных средств в режимы лекарственной профи­
лактики Х С Н при СД 1 типа и А Г должно сопровождаться детальной фармакоэкономической оценкой, включающей следующие показатели: коэффициент затраты-эффективность, сроки госпитализации при разных режимах терапии, пря­
мые расходы при лечении данной сочетанной патологии на основании методо­
логии построения «древа решений».
6.
В клинической практике рекомендуется оценивать динамику показа­
телей качества жизни на фоне проводимой фармакотерапии с применением сле­
дующих специальных опросников: Ноттингемского Профиля Здоровья, ранжи­
рованной шкале для оценки отношения пациентов к своему заболеванию, степе­
ни самоконтроля или трудностей самоконтроля СД, структурированного опрос­
ника по оценке эффективности новой программы лечения в условиях СД 1 типа,
шкалы отношения пациентов к заболеванию, опртсника качества жизни пациен­
тов с СД 1 типа, шкале оценки тревоги и депрессии Гамильтона.
В итоге можно констатировать, что для проведения успешной профилактики
сердечно-сосудистых осложнений у больного с СД 1 типа, в частности, Х С Н ,
являющейся конечньпл этапом сердечно-сосудистого континуума, целесообраз­
но воздействовать лекарственными средствами, обеспечивающими реставрацию
нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий, нарушения в работе кото­
рых играют решающую роль в прогрессировании Х С Н у данного контингента
больных.
ПУБЛИКАЦИИ
1. Кардиопротекция у больных артериальной гипертензией, ИБС и сахарным
диабетом: использование сайт - и тканеспецифичного ингибитора А П Ф рамиприла и актопротектора бемитила.// Тез. докл. научи, конф. молодых ученых
«Актуальные вопросы кардиологии», г. Ростов-на-Дону, 1999. - Сб.
2. Комбинированная терапия рамиприлом и бемитилом - новый подход в ле­
чении больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией.// (Макляков
Ю.С., Хоронько В В.) - Тез. докл. Пленума Правления Российского научного
общества фармакологов «Фармакология и современная медицина», г. С- Пб.,
1999.- С.69-70.
3. О влиянии комбинированного приема эналаприла (Эднита) и орлистата
(Ксеникала) на нейроиммуноэндокринную составляющую патогенеза артери­
альной гипертензии у пациентов с ожирением.// (Нахрацкая О.И., Панова Е.А.,
Макляков Ю.С.) - V I Российский национальный конгресс «Человек и лекарст­
во», г. Москва, 1999. - С.326.
4. Оценка влияния Престариума на функцию левого желудочка и почечный
кровоток у больных с сердечной недостаточностью.//(Макляков Ю . С , Хоронько
В.В.) - V I Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва,
44
1999. - С. 12-13.
5. Bemitil pharmacological correction of neuroimmunoendocrine pathogenesis of
chronic heart failure in type I diabetic patients / / (Yu.Maclyakov, V.Khoronko)- 5th
ECNP Regional Meeting; St.Petersburg, 2000.- P.97.
6. Изучение клинической эффективности бемитила на фоне длительной тера­
пии периндоприлом у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной не­
достаточностью // (Макляков Ю.С, Нусинова Т.М.) - III Научная сессия Ростов­
ского государственного медицинского университета. Тез. докл. Изд. Ростовского
Г М У , 2000. - С.253-254.
7. Новые возможности лекарственной терапии артериальной гипертензии при
синдроме слабости синусового узла // (Макляков Ю. С , Сафроненко А. В., Ры­
ков И.Г.) - Научн. - практ. журнал «Паллиативная медицина и реабилитация»,
№1-2, 2000.-С.36-37.
8. Экономический анализ эффективности применения лизиноприла на фоне
приема норфлоксацина и глутоксима у пациентов с пиелонефритом.// (Макляков
Ю.С, Сухорукова Н.В.) - Научн. - практ. журнал «Проблемы стандартизации в
здравоохранении», № 4, 2000. - С. 104.
9. Оценка эффективности и безопасности тианептина (Коаксила) при лечении
депрессивных расстройств у пациентов с сахарным диабетом II типа//(Макляков
Ю . С , Сухорукова Н.В., Замлелая И.В.,Сафроненко А.В.) - Тез. докл. межд.
конф. «Индивидуальная чувствительность к психотропным средствам», г. Моск­
ва, 2001,-С98.
10. Новые возможности фармакологической коррекции метаболической дис­
функции миокарда у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом и
сердечной недостаточностью.// (Каркищенко В.Н., Хмара Л.Е.). - VIII Россий­
ский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 2001. - С.207.
11. Оценка влияния лизиноприла на гемодинамику у больных острым инфарк­
том миокарда, осложненным сердечной недостаточностью.// (Макляков Ю.С,
Куркчиян Т.В.) -Тез. докл. научн. - практ. конф. Врачебно-санитарной службы
С.К.Ж.-Д., г. Ростов-на-Дону, 2001. - С. 64-65.
12. Сравнительный анализ влияния каптоприла и периндоприла на выражен­
ность церебральной дисфункции у лиц молодого возраста с артериальной гипер­
тензией.// (Макляков Ю . С , Замлелая И.В., Морозов Н.М.) - VIII Российский на­
циональный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 2001. - С. 224.
13. Изменение гемодинамических и иммуно-гормональных соотношений у
пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне приема актопротекторов // (Макляков Ю.С, Куркчиян Т.В., Мурлычев СН.) - Материалы док­
ладов Российского Национального Конгресса кардиологов, г. Москва, 2001.^—
С.238.
^
14. Молекулярные аспекты эффективности фармакологической коррекции
фозиноприлом эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипер­
тензией и сахарным диабетом II типа.// Материалы докладов Российского На­
ционального Конгресса кардиологов, г. Москва, 2001. - с.339.
45
15. Новые технологии фармакотерапии вторичного иммунодефицита у паци­
ентов с метаболическим синдромом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом
// (Макляков Ю.С, Сухорукова Н.В.) - Научно-практ журнал «Аллергология и
иммунология»,2001. - с. 64-65.
16. Хронофармакологические аспекты применения актопротектора бемитила
у пациентов с ИЗСД аутоиммунного генеза и хронической сердечной недоста­
точностью.// (Макляков Ю.С.)- Научно-практ. журнал «Ученые записки Улья­
новского государственного университета», серия «Клиническая медицина», вы­
пуск 1(6), г. Ульяновск, 2002.- С. 110 -115.
17. Хронофармакологические аспекты эффективности и безопасности гипо­
тензивной терапии лизиноприлом больных мягкой и умеренной артериальной
гипертензией.// (Макляков Ю.С.,Саенко Н.Ю.) - I X Российский национальный
конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 2002. - С. 275.
18. Оптимизация показаний к терапии ингибиторами А П Ф лизиноприлом у
больных с артериальной гипертензией.// (Макляков Ю.С, Соколов О.Ю.) - IX
Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 2002. - С.
428.
19. Фармакоэкономические аспекты применения нейрометаболических лекар­
ственных средств с целью вторичной профилактики инсульта у пациентов с са­
харным диабетом 1 типа.// (Макляков Ю.С, Саядова З.С, Замлелая И.В.) - IX
Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», г Москва, 2002. - С.
276.
20. Фармакоэпидемиологическая составляющая эффективности и безопасно­
сти комбинированного применения системных антибиотиков и фюзафюнжина у
подростков с рецидивирующим и обострением хронического риносинуита//
(Макляков Ю С , Гордиенко Е.В., Сухорукова Н.В., Хмара Л.Е.) - Педиатрия, №
1,2002.-С. 74-77.
21. О роли цитокинов в механизме развития гемодинамического эффекта ин­
гибиторов АПФ разного химического строения у пациентов с СД I типа и хро­
нической сердечной недостаточностью // Научн. - практ. журнал «Цитокины и
воспаление», №2,2002 .- С. 100-110.
22. Способ лечения хронической сердечной недостаточности у больных с са­
харным диабетом 1 типа пЬдшпа Б и артериальной гипертензией.// Заявка №
2002110018/14(010439), Приорихет от 15.04.2002.
23. Эффективность и безопасность нового режима лекарственной профилак­
тики сердечной недостаточности при сахарном диабете I типа // (Макляков
Ю.С, Каркищенко Н.Н.) - Вестник РАМН, №4, 2003 .-С 20-23.
24. Новые возможности лекарственной профилактики хронической сердечной
недостаточности при сахарном диабете I типа// (Макляков Ю.С, Каркищенко
Й.Н.) - Медицинская иммунология, Т. 4, №4-5, 2002.- С. 645-651.
25. Диабетическая нсфроматя: новые возмож1юс1и фармакологической кор­
рекции// (Макляков Ю.С, Каркищенко Н.Н.) - Пробл. эндокринологии, №3,
2003.-С.44-47.
46
.26. Влияние ингибиторов А П Ф разного химического строения на иммуноэндокринную составляющую патогенеза хронической сердечной недостаточности
при СД 1 типа и артериальной гипертензии// Клин, фармакология и терапия,
№2-3, 2003.-С.64-70.
27. Лекарственная профилактика церебральной ишемии ингибиторами
АПФ//(Каркищенко Н.Н., Макляков Ю.С). Рекомендовано к печати редакционно-издательским советом Президиума РАМН, «Ростиздат»:Р-н-Д, 2003.-140 с.
28. Исследование нейроиммуноэндокринной составляющей механизма разви­
тия психокорригирующего эффекта мелаксена у пациентов с СД 1 типа.//(Макляков Ю.С.).-Тез. докл. II Съезда фармакологов, г.Москва,2003.-С.126.
47
с п и с о к УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АГ
АД
АКТГ
АПФ (АСЕ)
ANP
АДМ
Адср
АОС
Ат
AT- рецепторы
BMP
ВРС
вне
ГТНС
ГМК
НЬА|с
ДН
ДК
ДАД
EDHF
ИЛ (IL)
ИБС
ИРИ
ИВ
ИНД
ИП
Ig
ИТ
КЩР
КДР
КДО
КСР
КСО
ЛДГ
лек
МОК
МАУ
МОАГВОЗМДА
МИФ
ММЛЖ
NK
NO
- артериальная гипертензия
- артериальное давление
- адренок^хтикопропный гормон
- ангиотензин-превращающий фермент
- атриальный натрийуретический пептцд
- адреномедуллин
- артериальное давление среднее
- антиоксидантная система
-антитела
- рецепторы к ангиотензину
- мозговой натрийуретический пептид
- вариабельность ритма сердца
- вегетативная нервная система
- гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковая система
- гладкомышечные клетки
- гликозилированный гемоглобин
- диабетическая нефропатия
- диеновые конъюгаты
- диастолическое арт^>иальное давление
- эндотелиальный фактор гиперполяризации
- интерлейкин
- ишемическая болезнь сердца
- иммунореактивный инсулин
- индекс времени
- индекс нестабильности действия
- индекс площади
- иммуноглобулин
- интенсифицированная иисулинотерапия
- кислотно-щелочное равновесие
- конечно - диастолический размер
- конечно - диастолический объем
- конечно-систолический размер
- конечно - систолический объем
- лактатдегидрогеназа
- линейная скорость кровотока
- минутный объем кровотока
- микроальбуминурия
- Международное общество по лечению артериальной гипертония
- Всемирная Организация Здравоохранения
- малоновый диальдегид
- фактор, ингибирующий миграцию макрофагов
- масса миокарда левого желудочка
- клетки естественные киллеры
- оксид азота
48
НПЗ
NADH
ОНК
ОСТ
ОПСС
ПОЛ
рОг
пес
ПВБ
РИА
РААС
СОД
С Д I типа
СКФ
сне
СВ
си
САД
СМАД
СРТ
CD
ТЗС Л Ж
ТМП
ТМЖП
ТТГ
Тз
Т4
тег
ТГ
ТКД
ТБК
Th
УО
ФНО а
ФК
ФВ
ФФ
ХСН
ЦНС
СОг
чес
ЭЭГ
ЭхоКГ
ЭПП
ЭПК
- Нотгингемский Профиль Здоровья
- никотинамидадеяиндинуклеотидфосфат
- Объединенный Национальный Комитет
- отраслевой стандарт
- общее периферическое сосудистое сопротивление
- перекисное окисление липидов
- парциальное напряжение кислорода
- почечное сосудистое сопротивление
- протокол ведения больных
- радиоиммунологический анализ
- ренин-ангиотензин-альдостероновая система
- супероксиддисмутаза
- сахарный диабет I типа
- скорость клубочковой фильтрации
- симпатическая нервная система
- сердечный выброс
- суточный индекс
- систолическое артериальное давление
- суточное мониторирование артериального давления
- стандартный режим терапии
- кластеры дифференцировки
- толщина задней стенки левого желудочка
- трансмшральный поток
- толщина межжелудочковой перегородки
- тиреотропный гормон
-трийодгиронин
- тироксин
- тироксинсвязывающий глобулин
- тиреоглобулин
- транскраниальная допплерография
- тиобарбитуровая кислота
- Т-хелперы
- ударный объем кровотока
- факгор некроза опухоли-аяьфа
- функциойальный класс
- фракция выброса
- фильтрационная фракция
- хроническая сердечная недостаточность
- центральная нервная система
- углекислый газ
- частота сердечных со1фащений
- электроэнцефалография
- эхокардиография
- эффективный почечный плазмсток
- эффективный почечный кровоток
49
Тип ?Щ. Сдано в набор 11.03 03 г
Подписано в печап 11.03 03 г
Формат 60 X 90 '/,j Б у н а п офсетнаа.
Печап офсетная Зах № 125 Тираж 100.
1
РНБ Русский фонд
2006-4
24411
'
:
^
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
2 571 Кб
Теги
bd000103182
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа