Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения России» На правах рукописи Буй Минь Зиеп СВЯЗЬ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОСЛОЖНЕННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ 14.01.05 – Кардиология Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Лебедева А.Ю. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2014 г ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений……………………………………………………………….6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность……………………………………………………………………...8 Цель исследования………..………………………………………………….…10 Задачи исследования…………………………………………………………....11 Научная новизна ……………………………………………….…………….....11 Практическая значимость работы……………………………………..….……12 Положения, выносимые на защиту…………………………………………….12 Внедрение результатов работы в практику…………………………..………..14 Апробация работы………………………………………………………….…...14 Структура и объем диссертации…………………………………………….…14 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………...…….15 1.1 Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца……………………...………………………………………….….15 1.2 Состояние системы гемостаза при ишемической болезни сердца….….25 1.3 Вегетативная регуляция системы гемостаза…………………………….30 1.4 Связь вариабельности сердечного ритма и показателей гемостаза…………………………………………………………………………...36 1.4.1 Общие сведения о связи вариабельности сердечного ритма и показателей гемостаза…………………………………………………....36 1.4.2 Связь вариабельности сердечного ритма и показателей системы гемостаза у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями…….…38 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………………….……….41 2.1 Характеристика обследованных больных…………………………………....41 2.2 Методы исследования……………………………………………..…………..44 2 2.2.1 Оценка клинического состояния……………………………………….44 2.2.2 Оценка клинического состояния по шкале ШОКС…………………….45 2.2.3 Проба с 6-минутной ходьбой……………………………………………46 2.2.4 Электрокардиография………………………………………………….47 2.2.5 Суточное мониторирование ЭКГ с определением ВСР……………..47 2.2.6 Эхокардиография в покое………………………………………………52 2.2.7 Оценка показателей гемостаза……………………...…………………52 2.2.8 Статистическая обработка данных……………………………..………54 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ……55 3.1 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от функционального класса ХСН………………………………………………55 3.2 Сравнительная оценка временных показателей ВСР у больных основной и контрольной группы………………………………………………………………...57 3.3 Сравнительная оценка временных показателей ВСР у больных основной группы в зависимости от функционального класса ХСН………………….59 3.4 Сравнительная оценка спектральных показателей ВСР у больных основной и контрольной группы………………………………………………………………...60 3.5 Сравнительная оценка спектральных показатели ВСР у больных основной группы в зависимости от функционального класса ХСН…………………..62 3.6 Сравнительная оценка конфигурации скаттерограмм у больных основной и контрольной группы………………………………………………………………...64 3.7 Сравнительная оценка показателей гемостаза у больных основной и контрольной группы………………………………………………………………...65 3.8 Сравнительная оценка показателей гемостаза у больных основной группы в зависимости от функционального класса ХСН……………………………66 3.9 Корреляционная взаимосвязь временных показателей ВСР и показателей гемостаза………………………………………………………...…………………..68 3 3.10 Корреляционная связь спектральных показателей ВСР и показателей гемостаза……………………………………………………………………….……69 3.11 Влияние относительных показателей спектрального анализа ВСР на показатели гемостаза, клиническое течение у больных ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………………………………….….…71 3.11.1 Связь суточного LFn c параметрами гемостаза у больных основной группы……………………………………………………………………….….72 3.11.2 Связь суточного LFn c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН………………………………………………………………………….……73 3.11.3 Связь дневного показателя LFnд c параметрами гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН…………………………..………………………..…..75 3.11.4 Связь дневного показателя LFnд c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН…………………………….…………………..……………76 3.11.5 Связь ночного показателя LFnн c параметрами гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН…………………………….………………………....77 3.11.6 Связь ночного показателя LFnн c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН……………………………………………………….…..…78 3.11.7 Связь суточного показателя LF/HF c параметрами гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………….…80 3.11.8 Связь суточного показателя LF/HF c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН……………………………………………………………...81 3.11.9 Связь дневного показателя LF/HFд c параметрами гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН……………………………………………………….83 3.11.10 Связь дневного показателя LF/HFд c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН……………………………………………………….….…84 3.11.11 Связь ночного показателя LF/HFн c параметрами гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН………………………………………………………85 3.11.12 Связь ночного показателя LF/HFн c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН……………………………………………………….…….87 4 3.11.13 Связь ЦИ LF/HF c параметрами гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН……………………………………………………………..88 3.11.14 Связь ЦИ LF/HF c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………….,………..……………...89 3.12 Особенности ВСР у больных с отклонениями в системе гемостаза…..…..91 3.13 Оценка сердечно-сосудистых событий за период наблюдения у больных ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………………...92 3.14 Особенности временных показателей ВСР у больных прогрессирующего течения ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………93 3.15 Особенности спектральных показателей ВСР у больных прогрессирующего течения ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………95 3.16 Особенности показателей гемостаза у больных прогрессирующего течения ИБС, осложненной ХСН…………………………………………………………...96 4.0 Клинические примеры……………………………………………………..…..97 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………………….….107 ВЫВОДЫ………………………………………………………………………..…120 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………...122 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………...….123 5 Список сокращений Hb - гемоглобин крови ВНС HCT - гематокрит система NT-proBNP – предшественника мозгового натрийуретического вегетативная нервная ВСР - вариабельность сердечного N-концевой фрагмент – ритма ВЭМ-проба – велоэргометрическая пептида проба – NYHA New York ВОЗ Heart классификация Association, Всемирная - организация здравоохранения сердечной недостаточности Нью- ДДЛЖ Йоркской дисфункция левого желудочка кардиологической ассоциации PAI-1 - ЖЭС ингибитор активатора - тканевого – диастолическая желудочковая экстрасистолия плазминогена 1 типа tPA – ЗСЛЖ – задняя стенка левого активатора желудочка плазминогена ИБС - ишемическая болезнь сердца vwF - фактор фон Виллебранта КАГ - коронароангиография АД – артериальное давление КДР АДФ - аденозиндифосфат размер АКШ КСР – аорто-коронарное шунтирование - конечно-диастолический - конечно-систолический размер АПФ - ангиотензинпревращающий ЛЖ – левый желудочек фермент ЛКА – левая коронарная артерия АСК - ацетилсалициловая кислота ЛП - левое предсердие АТIII - антитромбин III, МЖП АТФ - аденозинтрифосфат перегородка АЧТВ - активированное частичное НЖЭС тромбопластиновое время экстрасистолия – - межжелудочковая наджелудочковая ОИМ – острый инфаркт миокарда 6 ОКС острый - коронарный УЗИ синдром – ультразвуковое исследование ОНМК - острое нарушение ФВ – фракция выброса мозгового кровообращения ФК – функциональный класс ПП – правое предсердие ХМ ПСНС мониторирование парасимпатическая - – холтеровское нервная система ХСН ПТИ – протромбиновый индекс недостаточность ПТВ – протромбиновое время ХБП – хроническая болезнь почек РААС цАМФ – ренин-ангиотензин- хроническая - сердечная циклический - альдостероновая система аденозинмонофосфат РФМК – растворимые фибрин- ЦИ – циркадный индекс мономерные комплексы ЧД – частота дыхания САС ЧКВ - чрескожное коронарное – симпатоадреналовая система СНС вмешательство симпатическая - нервная ЧСС – частота система сокращений СРБ – С-реактивный белок ШОКС ССЗ клинического состояния - сердечно-сосудистые - сердечных шкала заболевания ЭКГ - электрокардиограмма ТВ – тромбиновое время ЭхоКГ– эхокардиография ТШХ – тест 6-минутной ходьбы 7 оценки ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – одна из нерешенных глобальных проблем современного здравоохранения. Несмотря на на быстрое развитие медицины, она остается лидирущей причиной смертности и инвалидизации трудоспособного населения развитых стран. В 2009 г Всемирная организация Здравоохранения (ВОЗ) опубликовала отчет, в котором прозвучала необнадеживающая статистика – всего в мире умерло по причине сердечно-сосудистых заболеваний 17,3 млн человек, что составило 30% от всех случаев смерти в мире, из них 7 млн смертей обусловлено ИБС [33]. По прогнозам к 2020 г ежегодно от ССЗ будет умирать 11 млн человек. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – неотъемлемая часть сердечно-сосудистого континуума, еще в 1991 г V. Dzau и E. Braunwald рассматривали ее как одно из последних звеньев, ведущих непосредственно к летальному исходу больных ССЗ и ИБС в частности [27]. С развитием медицины достигнут определенный успех в изучении патогенеза и возможных способов лечения этого заболевания, однако до сих пор оно является ведущей причиной госпитализации в стационары пациентов старше 65 лет, а его распространенность составляет 1,5-2,0% в общей популяции, достигает 6-10% в более возрастной категории (>65 лет), и с каждым годом число больных неуклонно растет. Особенно актуален вопрос борьбы с ХСН в России [5], где по данным эпидемиологических исследований в 2002 г насчитывалось 8,1 млн больных с симптомной ХСН, из них тяжелая ХСН ФК III-IV встречалась у 3,4 млн человек, а за год умирает до 29% (880 000 – 986 000 человек) [26]. Теория вовлечения нейрогуморальных механизмов в патогенез ИБС на современном этапе является ведущей [156]. Недаром в 1989 E. 8 Braunwald охарактеризовал ХСН как «… комплекс гемодинамических и нейрогуморальных реакций на дисфункцию сердца…» Вся лекарственная терапия на сегодняшний день по сути направлена на ингибицию чрезмерного синтеза компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой системы (САС), либо на блокаду рецепторов к ним [2, 94, 154, 195 ]. Достаточно изучено влияние этих систем на большинство органов-мишеней. Однако несмотря на ключевое значение нарушений гемостаза при данных заболеваниях, влияние РААС и САС на баланс свертывающей и противосвертывающей системы зачастую обходят стороной [114]. В то же время тромбоэмболические осложнения при ХСН встречаются у 1,6-14,5% больных ХСН, при этом снижение фракции выброса (ФВ) на каждые 5% дает повышение риска тромбоэмболий на 18% [38, 43, 49, 99]. В этой работе нами рассматривается влияние САС на систему гемостаза. Гиперактивация симпатоадреналовой системы занимает одну из ведущих ролей в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе хронической сердечной недостаточности Вначале [144]. так как это имеет компенсаторно-приспособительный характер, обеспечивается достаточный сердечный выброс, поддерживается на должном уровне артериальное давление и перфузия органов и тканей. Однако по мере прогрессирования заболевания этот механизм выпадает из оптимума регуляции, что приводит к ещё большему прогрессированию болезни, а гипоксическое повреждение органов в свою очередь поддерживает повышенный нейрогормональный фон, тем самым замыкая «порочный круг». Помимо всех прочих негативных последствий гиперактивации симпатической нервной системы (СНС), под её влиянием изменяются параметры свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системы крови. Изучение вклада СНС в формировании тромботических состояний особенно становится перспективным в свете того, что несмотря на многочисленные исследования в 9 сфере хронической сердечной недостаточности, до конца понять механизмы гиперкоагуляции крови при данном состоянии ещё не удалось [127]. Знание этих механизмов необходимо для выделения контингента больных, который в большей степени нуждается в антикоагулянтной терапии, в то время как использование антикоагулянтов у общей популяции больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненным синусовым ритмом не даёт большого преимущества в сравнении с монотерапией антиагрегантами в связи с возникновением у них геморрагических осложнений [81]. На современном этапе одним из перспективных методов оценки функционирования вегетативной нервной системы (ВНС) является исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР). Исследования в различных областях медицины позволяют сделать вывод об универсальности этого метода, он может быть использован для оценки адаптативных процессов практически при любых заболеваниях, так как циклическая деятельность сердца является своеобразным индикатором суммарного взаимодействия всех регуляторных систем организма. Кроме того, это технически доступное и что немаловажно – неинвазивное исследование состояния здоровья, у которого нет противопоказаний, что позволяет использовать его при необходимости практически у любых пациентов. Учитывая эти предпосылки, становится привлекательной идея о том, что нарушения свертывания крови можно прогнозировать путем оценки вегетативной регуляции неинвазивным способом, используя метод анализа ВСР. Цель исследования Оценить связь изменений вариабельности сердечного ритма и состояния системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью 10 Задачи исследования 1) Определить временные и спектральные характеристики вариабельности сердечного ритма, конфигурацию скаттерограмм у больных ХСН на фоне ИБС. 2) Оценить показатели свертывающей системы крови (спонтанная и АДФиндуцированная агрегация тромбоцитов, протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, тромбиновое время (ТВ), противосвертывающей (антитромбин III - АТIII) и фибринолитической системы (плазминоген) у больных ИБС, осложненной ХСН. 3) Выявить связь ВСР и показателей гемостаза. 4) Проанализировать связь показателей ВСР с клиническим течением заболевания. 5) Выявить особенности ВСР и гемостаза у больных с прогрессированием симптомов ИБС, осложненной ХСН. Научная новизна Впервые у больных ХСН на фоне ИБС выявлено нарушение циркадности взаимодействия симпатической и парасимпатической нервной системы (ПСНС), что ухудшает течение заболевания. Впервые доказано, что псевдонормализация показателей ВСР с повышением таких параметров как pNN50%, RMSSD, абсолютное значение быстроволнового компонента HF днем при недостаточном приросте среднего значения кардиоинтервала meanNN ночью ассоциируется с прогрессированием симптомов ИБС. Впервые при использовании анализа ВСР как неинвазивного метода оценки ВНС выявлен вклад СНС в повышение потенциала коагуляционного 11 и агрегационного гемостаза, выражающийся в укорочении протромбинового времени (ПТВ), повышении спонтанной агрегации тромбоцитов, увеличении гематокрита. Впервые показано, что при соотношении вклада медленноволного компонента ВСР LFn более 60 н.ед., отвечающего за активность СНС, снижается индуцированная 0,5 мкМоль АДФ агрегация тромбоцитов. Практическая значимость работы Полученные в ходе нашего исследования данные позволяют выделять больных с более тяжелым течением ИБС, осложненной ХСН, используя показатели ВСР и гемостаза, а также определять у них риск прогрессирования симптомов ИБС. Верифицированные данные о связи СНС и системы гемостаза позволяют выявлять больных с повышенным риском тромбообразования. Более активная и дифференцированная тактика лечения таких больных позволит повысить эффективность лечения, предотвратить осложненное течение хронической сердечной недостаточности, а значит, сократить экономические затраты на стационарное лечение за счет снижения частоты госпитализации и сроков пребывания в стационаре. Положения, выносимые на защиту 1. Больным ИБС, осложненной ХСН, необходимо проводить суточный анализ ВСР, так как с нарастанием функционального класса ХСН, признаки вегетативного дисбаланса нивелируются, однако усугубляются циркадные нарушения взаимодействия ПСНС и СНС.. 2. Дневная симпатикотония у больных ИБС, осложненной ХСН, вызывает повышение прокоагулянтного потенциала крови - при величине показателя дневного симпатовагального взаимоотношения LF/HFд более 12 2,0 протромбиновое время укорачивается на 12,2%, (коэффициент корреляции Спирмена r=-0,466). 3. Ночная симпатикотония у больных ИБС, осложненной ХСН, вызывает повышение гематокрита - повышение ночного LF/HFн более 2,0 дает увеличение гематокрита на 10,2% (коэффициент корреляции Спирмена r=0,617) 4. У больных с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов отмечается косвенный признак ночной симпатикотонии - средний кардиоинтервал ночью у таких больных ниже на 9,1%. 5. Более высокие показатели активности ПСНС в дневное время и недостаточное удлинение кардиоинтервалов ночью, а также более высокое число тромбоцитов в периферической крови и укорочение АЧТВ характерны для больных с прогрессированием симптомов ишемической болезни сердца. Внедрение результатов работы в практику Основные положения используются в работе диссертационной работы внедрены и кардиологического отделения №20 и отделения анестезиологии и реанимации №9 ГКБ №15 им. О.М.Филатова г.Москвы, а также в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ. Апробация работы Апробация работы состоялась 19 декабря 2013 года на совместной конференции кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ и сотрудников кардиологических отделений № 2, 6, 20; отделения анестезиологии и 13 реанимации №9, терапевтического отделения №23 ГКБ№15 им.О.М.Филатова г.Москвы. Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 145 страницах и состоит из введения, результатов обзора литературы, собственных материалов исследований и и методов обсуждения исследования, полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 26 таблиц, 11 графиков, 2 рисунка, 1 схему, 2 клинических примера. Библиографический список включает в себя 59 отечественных и 138 иностранных источников. 14 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца При ишемической болезни сердца (ИБС) ряд морфофункциональных перестроек ведут к непременному изменению нейрогуморального фона, что так или иначе влияет на ритм сердца. Наряду с активацией ренинангиотензин-альдостероновой системы рассматривается гиперактивация симпатической нервной системы (СНС) как одно из основных звеньев патогенеза ИБС. Из всех возможных механизмов влияния СНС на ритм сердца следует отметить непосредственную стимуляцию b1- адренорецепторов, находящихся в сердце. Это приводит к повышению проницаемости мембран для входа ионов Na+ и Ca2+ и снижает проницаемость для ионов K+, что ускоряет медленную спонтанную деполяризацию пейсмейкеров и положительно влияет на хронотропную и инотропную функцию. Очевидно усугубление течения ИБС при симпатикотонии является результатом многих факторов - с одной стороны это увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) с укорочением фазы диастолы, усиление сокращения кардиомиоцитов, повышение общего периферичекого сопротивления сосудов вследствие стимуляции α- адренорецепторов в стенках резистивных артерий, приводящие к повышению потребления кислорода кардиомиоцитами; а с другой - катехоламининдуцированный коронарный вазоспазм, усугубляющий ишемию. При длительной гиперактивации СНС наблюдается прямое токсическое действие катехоламинов на кардиомиоциты, перегрузка кардиомиоцитов ионами Са2+, повышение активности свободнорадикального окисления липидов и токсическое влияние на миокард свободных радикалов. В клинической практике наиболее распространены следующие методы исследования уровня функционирования симпатоадреналовой системы 1) Лабораторные методы: 15 - непосредственное измерение уровня катехоламинов крови (адреналин, норадреналин) - исследование суточной экскреции с мочой метаболитов катехоламинов (ваниллилминдальная кислота ) 2) Вариабельность ритма сердца. В настоящее время существует множество методов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, из них большую долю Компьютеризация занимают методы обеспечивает с использованием оптимальный и компьютеров. достаточно точный результат при снижении затраты времени и сокращении вероятности ошибок, вызванных так называемым человеческим фактором. Одним из этих методов является оценка вариабельности сердечного ритма, который является перспективным направлением в последние десятилетия. С помощью математического анализа ритма сердца можно в частности оценить регуляцию сердечной деятельности, в том числе выявить преобладание центральных либо автономных механизмов регуляции, превалирование влияний симпатической либо парасимпатической активности вегетативной нервной системы и многое другое. Показатели ВСР высокочувствительны к проявлениям гиперактивации симпатической нервной системы - повышается мощность низкочастотных волн с диапазоном 0,15-0,04 Гц (LF), очень низкочастотных волн с диапазоном 0,04-0,015 Гц (VLF), либо происходит изменение соотношений вклада компонентов спектрального анализа в сторону увеличения относительного вклада низкочастотных волн (LFn), показателя вагосимпатического взаимодействия LF/HF. Из временных характеристик в типичных случаях отмечается укорочение среднего интервала RR (meanRR), повышение стандартного отклонения средних значений NN-интервалов (SDANN), снижение стандартного отклонения NN интервала (SDNN). На гистограмме распределения RR-интервалов отмечается высокое значение амплитуды моды (Амо), смещение моды (Мо) в сторону низких значений. Наряду с этим, наблюдается альтерация и 16 парасимпатической активности в сторону снижения её активности, что проявляется в уменьшении мощности высокочастотных волн с диапазоном 0,4-0,15 Гц (HF), процента пар соседних NN-интервалов, различающихся более чем на 50 мс (pNN50%), квадратного корня из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами (RMSSD), уменьшение вариационного размаха X на гистограмме распределения RRинтервалов [8]. Со временем при длительном и осложненном течении ИБС маркеры гиперактивации СНС могут быть менее выражены. Это может быть связано с двумя причинами. Одна из них – редуцирование числа βадренорецепторов в синаптическом аппарате сердца при одновременном их увеличении на поверхности кардиомиоцитов, что приводит к снижению эффективной стимуляции симпатическими нервами (при физической и психоэмоциональной нагрузке) на фоне исходной избыточной стимуляции кардиомиоцитов катехоламинами межклеточной жидкости. Вторая гипотеза предполагает истощение резервов симпатоадреналовой системы на надсегментарном уровне. Наряду с этим, следует помнить, что несмотря на противоположность эффектов СНС и ПСНС, их сложное взаимодействие не есть простое математическое сложение. Ранее существовавшее единое мнение о реципрокности их взаимодействия (при усилении влияний одного отдела ослабляют влияния другого) на современном этапе дополняется теорией об акцентированном антагонизме – при повышении тонуса одного отдела реакция миокарда на воздействие другого отдела усиливается. Возможно длительная патологическая активация СНС приводит к некоторому усилению ответа кардиомиоцитов на медиаторы ПСНС, за счет чего и происходит сглаживание показателей гиперактивации СНС. В целом, при глубокозашедшем патологическом ремоделировании миокарда наблюдается редукция всех спектральных и временных характеристик ритма, поэтому большее значение приобретают относительные показатели волновой активности – LFn и HFn, LF/HF. 17 У больных ИБС исследование ВСР используется для следующих целей: 1) Оценка тяжести патологического процесса и функционального резерва сердечно-сосудистой системы 2) Стратификация риска развития фатальных аритмий и других осложнений 3) Выбор терапии и оценка её эффективности. В доказательство тому, что симпатическая нервная система непосредственно играет роль в развитии стенокардии, Tygesen H. и соавт. провели исследование, в ходе которого 57 пациентам со стенокардией проводилась эндоскопическая трансторакальная симпатэктомия. После операции отмечалось усиление парасимпатических влияний на ритм сердца – достоверно повысилась мощность HF при отсутствии значимых изменений со стороны LF, при этом частота и продолжительность приступов стенокардии уменьшились [176]. При изучении ВСР у данных больных отмечается корреляция между степенью снижения общей мощностью спектра (TP), SDNN и степенью поражения коронарного русла, частотой приступов стенокардии, риском развития инфаркта миокарда [14]. В.М.Михайлов (2000 г) предлагает схему учета изменений ВСР для определения тактики ведения больного со стабильной стенокардией напряжения. Риск осложнений считается высоким при TP<400 мс2, SDNN<20-25 мс, у таких больных предпочтительно проведение коронароангиографии с последующим инвазивным лечением ИБС. При значениях выше указанных автор считает обоснованным проведение велоэргометрии, и при выявлении средней или высокой толерантности к нагрузкам, риск осложнений считается низким, этим больным рекомендовано проводить медикаментозную терапию с учетом HF, LF, VLF, данных ЭХОКГ [35]. Степень выраженности альтерации вегетативной регуляции ритма сердца зависит также от степени и локализации стеноза коронарных артерий. 18 Так, по данным Жемайтите Д. и соавт. (2000 г), наиболее выраженные изменения ВСР наблюдаются у больных ИБС со стенозом левой коронарной артерии и передней нисходящей коронарной артерии, в то время как стенозирование правой коронарной артерии вызывает менее значимые нарушения вегетатиной регуляции сердца [196]. По данным Довгалевского П.Я. и соавт. при одинаковом функциональном классе стенокардии у пациентов с более тяжелым поражением коронарных артерий ВСР редуцировалась в большей степени [14]. У больных нестабильной стенокардией выявлена положительная корреляция показателей LF, HF c длительностью межприступного периода. При исследовании нелинейных зависимостей с помощью нейронных сетей выстроен ряд показателей ВСР по значимости вклада в прогнозирование частоты стенокардии в порядке убывания – ЧСС – HF – КВ (коэффициент вариации) – LF [7]. Эти показатели могли в 77,4-81,3% случаев с ошибкой до 10% предсказать частоту приступов стенокардии за 1-3 дня. При снижении SDNN ниже 70 мс вероятность возникновения острого инфаркта миокарда (ОИМ) повышается в 8,8 раз [56]. У больных, перенесших ОИМ, наблюдается схожая тенденция в изменении ВСР, но со своими особенностями в зависимости от времени с момента возникновения ИМ и локализации некроза кардиомиоцитов. Сразу же после развития ИМ происходит перераспределение мощностей волн при спектральном анализе – наблюдается сдвиг максимума мощности в сторону VLF и LF, и несмотря на снижение их абсолютного значения, увеличивается их относительный вклад в общую мощность спектра на фоне ослабления HF и TP. Это говорит об относительной активации СНС при ослаблении ПСНС. Само по себе наличие участков некротизированного несокращающегося миокарда вызывает механическое растяжение адренорецепторов и усиленную афференцию импульсов по симпатическим нервам, что в свою очередь подавляет вагусную эфферентную 19 импульсацию к сердцу. Максимальные изменения ВСР отмечаются примерно к 10 суткам ИМ, после чего отмечается частичное восстановление TP за счёт HF, однако в целом изменения ВСР остаются достоверно ниже показателей у здоровых людей. Что касается SDNN, ещё в 1978 г Wolf et al. при проведении кратковременных записей сердечного ритма, отметили худший прогноз у больных ИМ с меньшими значениями SDNN [194]; аналогичную зависимость, но уже при суточной записи сердечного ритма выявили Kleiger et al в 1987 г, G.Gasolo и соавт. - увеличение смертности при снижении SDNN ниже 50 мс [7, 118]; A.Pipilis - снижение SDNN менее 50 мс повышает вероятность развития сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде с чувствительностью 83% и специфичностью 63% [151]. В дальнейшем при попытке выявить показатель, обладающий наибольшим прогностическим потенциалом, мнения исследователей разделились, т.к. практически все показатели ВСР так или иначе влияли на прогноз [67, 82, 92, 116, 140, 146, 160, 193]. С развитием учения ВСР появившиеся нелинейные методы также нашли отражение в исследованиях ВСР при ИМ, фрактальные методы некоторыми авторами ставились выше по прогностической ценности, чем временные и спектральные показатели (103, 167). В 1980 г окончилось одно из крупнейших исследований по выявлению факторов неблагоприятного прогноза у больных ИМ – MPIP, включавшее 866 больных. VLF менее 180 мс2, LF менее 35 мс2, HF менее 20 мс2, LF/HF менее 0,95 было связано с развитием фатальных осложнений ИМ [108]. Манак Н.А., проведя анализ ВСР у больных с постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) выявил достоверные различия в группах с консервативным лечением ОИМ, с ангиопластикой и группой контроля. Триангулярный индекс, характеризующий общую ВСР был снижен у всех больных с ПИКС, в то время как SDNN был достоверно ниже в группе консервативной терапии, а в группе больных, подвергшихся стентированию была такой же, как у здоровых людей. Показатели вегетативного равновесия 20 соответствовали общему представлению о течении ИБС [28]. Предлагаются различные способы оценки риска летального исхода после инфаркта миокарда. Предложенный Явеловым И. С. и соавт. [57] прогностический индекс (ПИ) коррелировал со смертностью - при ПИ более 25,8 ед. смертность 1,5%; при ПИ 25,1-25,8 - 8,8% пациентов, при ПИ ниже 25,1 – 42,4%. Способ подсчета ПИ учитывает meanRR, наличие либо отсутствие левожелудочковой недостаточности (ЛЖН), конечно-диастолический объём (КСО) и мощность VLF: ПИ = 5 х ln(meanRR)-1,7 x ЛЖН-1,3 х ln(КСО)-0,5 х ln(VLF). Изменения ВСР при развитии хронической сердечной недостаточности на фоне ИБС аналогично общим закономерностям нарушения регуляции сердечного ритма при ИБС и отличается от инфаркта миокарда тем, что восстановления показателей со временем не происходит. Напротив, степень снижения временных и спектральных показателей прямо пропорционально функциональному классу ХСН и длительности заболевания [9]. Уже в начальных, клинически малосимптомных стадиях выявляется нарушение вегетативного баланса [14], как правило больше HF, по мере нарастания ФК по NYHA, происходит редуцирование и LF-волн, хотя соотношение LF/HF как правило остается повышенным по сравнению с контрольной группой [9]. Нарушения в вегетативной сфере подтверждается и при проведении функциональных тестов: при проведении ортостатической пробы отмечается сниженная, либо даже парадоксальная реакция, при проведении теста с фиксированным темпом дыхания – слабое усиление парасимпатических влияний на ритм либо полное его отсутствие, а при проведении теста с 6минутной ходьбой отмечается чрезмерная активация симпатоадреналовой системы [56]. Изучение ВСР у данной категории лиц позволяет стратифицировать риски внезапной смерти, смерти от прогрессирования ХСН. Отмечено, что SDNN<67 мс наряду с кардиоторакальным индексом более 60% являются независимыми предикторами общей смертности у 21 больных ИБС, а LF<3.3 ln мс2 – внезапной смерти [97]. M.Galinier и соавт на основании проведенного ими исследования полагают, что временные характеристики ритма являются независимыми предикторами общей смертности у больных с ХСН, в то время как спектральные показатели больше коррелируют с риском внезапной смерти. Наибольшие изменения отмечают при сочетании ХСН с ПИКС (Q-образующим инфарктом в анамнезе) – у таких больных отмечается более выраженное напряжение регуляторных систем [20]. Напротив, стимуляция ПСНС приводит к улучшению показателей сократимости миокарда и снижению ФК ХСН [82, 164]. При отсутствии технической возможности анализа ВСР при наличии аппаратуры Холтеровского мониторирования, Чухнин Е.В. и соавт. предлагают ориентироваться на минимальную ЧСС ночью – ночная ЧСС выше 64 уд в мин предполагает снижение SDNN менее 100 мс (коэффициент корреляции r=-0,74) [1]. Повышение ЧСС как маркер активации СНС, по данным метаанализа 35 рандомизированных исследований, является независимым предиктором неблагоприятного исхода у больных ХСН [95]. Исследования ВСР при таком осложнении ИБС как мерцательная аритмия (МА) в основном направлены на поиск обоснованной терапии. По типу изменений ВСР, патогенетически предшествующих возникновению приступа мерцательной аритмии выделяют симпатическую и вагусную формы. Huang J.L. и соавт. исследованных больных делили на 3 группы: у 1 группы без органического поражения сердца они регистрировали значительное повышение HF и снижение LF/HF непосредственно перед приступом МА, что расценивалось как вагусный тип МА; во 2-ой группе перед началом пароксизма регистрировались обратные изменения – снижение HF и повышение LF/HF – симпатический тип МА, чаще всего был ассоциирован с органическим поражением сердца [106]. Напротив, в своей работе Сетынь Т.В. отмечает, что симпатический тонус не имеет отношение к повторному развитию пароксизма фибрилляции предсердий у больных с 22 впервые возникшей мерцательной аритмией [45]. Herweg B. выявил увеличение спектральной мощности HF в большинстве случаев ночных приступов МА[104], среди этих пациентов большинство также были молодыми людьми без структурной сердечной патологии. В то же время, были пациенты, у которых возникновение пароксизма МА не был четко связан с альтерацией ВСР. Gallagher M.M. отметил увеличение временных показателей перед восстановлением ритма [98]. Большое количество работ посвящено медикаментозной терапии при МА. Влияние β-блокаторов и кордарона считается эффективным при повышении ВСР относительно исходных значений, стойким клиническим эффектом считается прирост на 20%. При наличии МА слишком высокие значения разброса кардиоинтервалов (pNN50%, X, SDNN, SDNNi, RMSSD) обусловливают гемодинамические усилением нарушения клинических дифференцированный со снижением сердечного симптомов. подход к В связи выбору с этим терапии у выброса и предлагается больных с пароксизмальной МА и урежающей терапии при постоянной форме МА, основанный на различном влиянии сердечных гликозидов, β- адреноблокаторов и антиаритмиков III класса на функцию расброса сердечного ритма [18]. В целом у больных ИБС осложненного или неосложненного течения при преобладании симпатического звена регуляции ритма сердца и преобладании LF-волн предпочтительней использование β-блокаторов, парасимпатического (усиление мощности HF) – антагонисты Са-каналов дигидропиридинового ряда, а при усилении гуморальных механизмов (VLF) – добавление к стандартной терапии ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина. На фоне адекватно подобранной терапии ИБС, в особенности β-блокаторами, отмечается достоверное улучшение показателей ВСР. Так, SDNN в группе больных, принимающих β-блокаторы, достоверно увеличивался на 4,5±0,1%, SDАNN – на 2,3±0,1% после 6 месяцев терапии 23 [19], а по данным спектрального анализа у этих больных показатели TP больше на 82%, мощность ULF на 59%, HF на 41% [64]. По результатам исследования Чабан Т.И. выявила некоторые закономерности изменения ВСР при использовании различных препаратов при ХСН. Так, использование нитроглицерина не улучшает общую вариабельность ритма; напротив, неконтролируемое симпатического его использование индекса LF/HF, в ведёт связи с к чем повышению автор ваго- предлагает индивидуально оценивать реакцию на нитроглицерин путём исследования ВСР до приема препарата и после него. С другой стороны, нитроглицерин так же, как и иАПФ и β-блокаторы способен нормализовать барорефлекторный ответ при ортостатической пробе [50]. Ингибиторы АПФ и β-блокаторы доказали благотворное влияние как на общую ВСР, так и на парасимпатическое звено. На фоне длительного приёма ингибитора АПФ – эналаприла (эднит) наблюдается достоверное увеличение SDNN на 13%, а SDANN – на 29% [15]. В отличие от иАПФ β-блокаторы (метопролол) способны снижать симпатическую гиперактивацию и устранять парадоксальную активацию СНС ночью. К тому же, проводятся попытки улучшить показатели ВСР с помощью немедикаментозных методов воздействия. Так, M.C.Iliou и соавт. [54] получили достоверное увеличение SDNN и LF/HF у больных ХСН после проведения курса физических тренировок, предполагается, что этот метод может быть использован для индивидуальной оценки эффективности реабилитационной программы. Масин А.Н. и соавт. также предполагают благоприятное влияние физических тренировок на состояние вегетативной системы у больных ХСН [31]. В целом, все исследователи в этой области призывают к контролю ВСР изначально и на фоне лечения, чтобы добиться более оптимальных результатов. Таким образом, рассмотренный выше метод может быть использован для оценки адаптативных процессов, происходящих в организме под 24 воздействием патологического процесса, такого как ИБС, так как циклическая деятельность сердца является своеобразным индикатором суммарного взаимодействия всех регуляторных систем организма. Это технически доступное и, что немаловажно, – неинвазивное исследование состояния здоровья, у которого нет противопоказаний, что позволяет использовать его при необходимости практически у любых пациентов. Зачастую исследование ВСР прогностически и диагностически даже более информативно, чем отдельно взятый другой метод исследования ССС. К примеру, у больных ИБС даже при нормальных данных ЭКГ покоя, обнаруженные изменения в ВСР указывают на необходимость дальнейшего обследования, т.к. в 60% подобных случаев при проведении дополнительных методов исследования выявляются диагностически значимые изменения ССС [44]. Оценка LF/HF наравне с определением пикового потребления кислорода pVO2 может говорить о тяжести течения ХСН [Bilge A.R., Jobin E; Kruger C.]. Важно отметить, что по прогностической ценности оценка ВСР (а именно SDNN) превосходит оценку фракции выброса левого желудочка и VO2 [120]. Доказана целесообразность мониторирования ВСР в динамике для стратификации риска осложнений ИБС и оценки эффективности терапии. 1.2 Патология гемостаза при ИБС, осложненной ХСН. При ИБС создаются все предпосылки, входящие в триаду Вирхова, повышающие риск тромбоза. Во-первых, это непосредственно внутрисердечный и внутрисосудистый стаз. Нарушение внутрисердечной гемодинамики обуловлено нарушением пространственной организации структуры полостей сердца – их расширение, асинергичное сокращение различных отделов миокарда при развитии зон гипокинеза и акинеза, аневризм левого желудочка после ОИМ, что приводит к замедлению кровотока внутри полостей. В таких условиях часто возникают пристеночные внутрисердечные тромбы, способные 25 (хоть и нечасто) вызывать артериальную тромбоэмболию по большому кругу кровообращения. Внутрисосудистый стаз возникает вторично из-за нарушения насосной функции сердца с возникновением застоя по малому и большому кругу кровообращения. накоплению в Выраженное местах замедление тромбообразования кровотока способствует активированных факторов свертывания крови с одной стороны, а с другой – замедляется доставка ингибиторов свертывания. Нарушение гемореологии проявляется и в повышении вязкости крови, которое по мнению многих исследователей усугубляет течение стенокардии, а также непосредственно способствует развитию инфаркта миокарда [17]. Второе условие триады Вирхова – альтерация сосудистой стенки, также имеет место при ИБС. Атеросклеротические бляшки, как морфологический субстрат для развития данной патологии, повреждают сосудистую стенку, способствуя поддержанию хронического воспаления эндотелия [129]. Характерная для ИБС прогрессирующая дисфункция эндотелия [69], выражающаяся в сниженном синтезе эндотелий-зависимого фактора релаксации (NO), простациклина (ПГI2) с одновременным повышением продукции эндотелина, тромбоксана А (TxA) и других вазоконстрикторов, вызывает вазоспазм [9, 129], что в совокупности с повышением ЧСС и активацией симпатоадреналовой системы при физической нагрузке приводит к активации тромбоцитов в ответ на ускорение коронарного кровотока и гемодинамическому удару с дестабилизацией атеросклеротической бляшки в коронарном сосуде [31, 51]. При этом может происходить её надрыв с образованием тромба, и это служит основой для развития острого коронарного синдрома (ОКС). Микротромбы же при атеротромбозе могут не вызвать клинически значимого ухудшения состояния больного, однако их формирование с последующей организацией и частичным отложением молекул фибрина и д-димера в интиме сосудов способствует увеличению размера бляшки с формированием 26 гемодинамически значимого стеноза [91]. К тому же Moreno PR, Bernardi VH и соавт. при исследовании препаратов из атеросклеротических бляшек выявили достоверно более высокое содержание тканевого фактора и число макрофагов у больных с нестабильной ангиной, при регрессионном анализе выявлена сильная связь между этими двумя показателями, что по мнению авторов может говорить о тромбогенности даже неповрежденных бляшек [134] В усилении протромботического потенциала крови, как третьей составляющей триады Вирхова, большую роль играет активация тромбоцитарного гемостаза [6]. Доказано, что увеличенное количество тромбоцитов при ИБС отрицательно влияет на её течение. Отчасти это связано с повышением количества синтезируемых тромбоцитами гранул, содержащих прокоагулянтые факторы. Показано увеличение риска развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти при наличии тромбоцитоза, в то время как уменьшение числа тромбоцитов уменьшает зону некроза в экспериментальной модели инфаркта миокарда. Имеет большое значение не только расширение циркулирующего пула тромбоцитов, но и размер тромбоцитов. Отмечается тенденция повышения числа увеличенных в объеме гиперактивных тромбоцитов, которые несут на своей мембране большее количество гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, рецепторов АДФ, что сопровождается спонтанным образованием циркулирующих тромбоцитарных микроагрегатов; увеличенное количество CD40L на поверхности таких тромбоцитов ведет к образованию тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов, что также негативно влияет на гемореологию. Доказана роль актививизированных тромбоцитов в формировании атеросклеротических бляшек. Тромбоцитарный фактор 4 обнаружен в макрофагах и эндотелиальных клетках, и его концентрация зависит от степени поражения артерий и наличия симптоматического атеросклеротического заболевания [152]. Наблюдаемая у больных ИБС 27 гипертромбинемия помимо своих непосредственных точек приложения, опосредованно воздействует на состояние сосудистой стенки: под ее влиянием активизируется синтез тромбоцитами тромбоксанов, при метаболизме которых образуются продукты перекисного окисления липидов, непосредственно повреждающих эндотелий, что облегчает проникновение нагруженных липидами моноцитов в субэндотелиальные слои [11]. Таким образом возникновение дефекта в системе «эндотелий-гемостаз» вызывает изменения во всех ее составляющих, формирующих «порочный круг», который вместе с развившимся хроническим воспалением сосудистой стенки и является причиной дальнейшего прогрессирования атеросклероза как морфологического субстрата ИБС. Возможно смещение весов в сторону коагуляции связано не только с повышением прокоагулянтного потенциала крови, но и в силу снижения активности антикоагулянтной и фибринолитической системы. По данным Люсова В. А. и соавторов (1973), фибринолитические свойства крови у больных инфарктом миокарда редуцированы за счет повышения антиплазминов и нарушения образования плазминогена, а соответственно и плазмина. При развитии ХСН на фоне ИБС патология гемостаза представлена более развернуто. При нарастании симптомов ХСН ухудшается толерантность к нагрузке, что сопровождается ограничением физической подвижности больного. Гиподинамия наряду с замедлением кровотока приводит к еще большему застою крови и способствует развитию тромботических осложнений, из которых наиболее часто встречается тромбоз глубоких вен, являющийся в свою очередь причиной тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА). С возрастанием функционального класса ХСН (ФК) частота тромбоэмболических осложнений увеличиваются. В исследовании V-HeFTI V-HeFTII при наличии ХСН ФК II-III частота инсульта в течение года был равна 1,8% [85], в то время как у больных ХСН ФК IV в исследовании CONSENSUS она была разы больше – 4,6% [171]. 28 Частота возникновения тромбоэмболий достоверно увеличивается при снижении минимального потребления кислорода [85], а при снижении фракции выброса (ФВ) на каждые 5%, риск инсульта возрастает на 18% [128] Известно, что наличие мерцательной аритмии увеличивает риск артериальных тромбоэмболий, связанных с внутрисердечным тромбозом. Однако частота развития тромбоэмболий при синусовом ритме у больных систолической сердечной недостаточностью существенно не отличается от таковой при мерцательной аритмии, таким образом снижение фракции выброса является независимым предиктором тромбогенеза [157]. Механический аспект замедления кровотока – лишь один из факторов, образования тромбов в полостях сердца и сосудах. Пи стазе крови снижается «напряжение сдвига»,что дает активацию молекул адгезии тромбоцитов – VCAM-1, E-селектина, тромбоцитарного звена а также PECAM-1 гемостаза [61, 165]. подтверждается Стимуляция повышением b- тромбоглобулина и P-селектина [99, 139]. В крови у больных ХСН обнаруживается увеличение фактора фон Виллебранта (vwF), который одновременно является маркером эндотелиальной дисфункции и активации гемостаза [9, 39, 99, 157], уровень его обратно коррелирует с величиной фракции выброса и связан прямой корреляционной связью с легочнососудисым сопротивлением и концентрацией эндотелина-1 [161]. Относительно уровня фибриногена при ХСН имеются противоречивые данные – в целом отмечается гиперфибриногенемия, что связывают не только с активацией гемостаза, но и с хроническим иммуновоспалительным процессом в эндотелиальной выстилке; однако в далеко зашедших случаях ХСН при нарастании застоя в печени и снижения синтетической функции гепатоцитов, напротив, отмечается гипофибриногенемия [99]. Определенный вклад в систему гемостаза у больных ХСН имеет и кардиоренальные взаимоотношения – у больных ХСН, ассоциированной с хронической болезнью почек (ХБП), отмечается корреляционная связь VWF и СКФ, что 29 говорит на активацию гемостаза на фоне более выраженной эндотелиальной дисфункции [34]. Учитывая все эти наблюдения, в настоящее время иследователи сходятся в выводе, что маркеры гипероагуляции могут служить предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, поэтому важно изучить все механизмы, приводящие к повышению прокоагулянтного потенциала крови. 1.3 Вегетативная регуляция системы гемостаза Помимо широко известных висцеральных функций, симпатическая нервная система (СНС) оказывает влияние и на систему гемостаза. Еще в 1911 г . von den Velden R выявил, что при внутривенном введении адреналина, время свертывания укорачивалось. von Känel R, Dimsdale JE в поисках способа лечения гемофилии А выявили повышение до 200% фактора FVIII:C в ответ на введение адреналина [181]. FV:C активность увеличивается при этом до 130%, а содержание комплексов тромбинантитромбин III в крови возрастает. Эти же авторы объяснили синтез 60% тромбина при остром стрессе выбросом катехоламинов в кровь[184]. Лизис эуглобулина в тестах с введением адреналина в кровь ускоряется до 49% от изначальных значений [181]. Поиски причинно-следственных взаимоотношений между симпатической нервной системой и гемостазом ведутся до сих пор. Moussouttas M, Bhatnager M, Huynh TT et al в 2013 г, ПГI2 исследуя зависимость концентрации норадреналина в ликворной жидкости у больных субарахноидальным кровотечением с частотой развития венозного тромбоэмболизма, пришли к выводу о тесной взаимосвязи центрального отдела симпатической системы и гемокоагуляции [135]. Как известно, острый и хронический стресс сопровождается значимой стимуляцией симпатадреналовой системы (САС), поэтому многие авторы для уточнения механизмов влияния вегетативной системы на 30 гемостаз проводили исследования именно на таких больных [174, 188]. В 1989 г Jern C, Eriksson E и соавторы в экспериментах с острым ментальным стрессом отметили повышение содержания FVII:C, FVIII:C с одной стороны и повышение концентрации и активности tPA с другой стороны [111]. Zgraggen L, Fischer JE при проведении теста с острым социальным стрессом, включающим в себя решение задач, проведение собеседования у работодателя, счет в уме, также отметили повышение активности VII:C, VIII:C, увеличение гематокрита (HCT), гемоглобина крови (Hb), уменьшение объема плазмы фибриногена и достоверности. крови д-димера, При симпатоадреналовой возможным [197], отмечалась однако возникновении системы повреждениям тенденция изменения стрессовых не ситуаций готовность однако здоровом в повышению достигли обеспечивает [65], к уровня активация организма организме к до возникновения таковых гиперкоагуляции не происходит, так как под влиянием образовавшихся катехоламинов мобилизуются не только факторы свертывания, но и фибринолиза [181]. В то же время несколько другие изменения происходят, если стрессовое воздействие происходит на фоне атеросклероза коронарных артерий. Исходя из работы Лавреновой Н.Ю., у больных ИБС на фоне СД при наличии депрессивных расстройств, отмечаются достоверные различия в системе гемостаза по сравнению с контрольной группой здоровых людей. Отмечалось повышение уровня фибриногена у больных с выраженной степенью тревоги, который составил 495+12,3 мг%, снижение уровня гепарина до 3,2+0,16 МЕ/мл, снижение уровня антитромбина до 69,0+1,3%, увеличение агрегационной активности тромбоцитов - 85,2+2,2%, повышение концентрации -тромбоглобулина до 43,7+1,5 нг/мл [22]. Способность фибринолитической системы расщеплять образованные тромботические массы при воздействии хронического стресса снижаются, что происходит в результате снижения активности tPA с одновременным повышением уровня 31 ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), в то время как у здоровых индивидумов при остром стрессе уровень PAI-1 не изменяется [183]. Интересно отметить, что регулирующие эффекты СНС на систему гемостаза (а именно изменения со стороны Д-димера и фибриногена) после психического стресса являются даже более продолжительными, чем изменения со стороны гемодинамики, включающей АД и ЧСС [168, 189]. Изменения гемостаза при стрессе во многом обусловлены катехоламининдуцированным глубоким повреждением эндотелия [41], и наиболее развернуто реализуется у пожилых больных в виде неадекватного усиления гемостатического потенциала (повышение вязкости крови, уровня фибриногена, агрегационной активности эритроцитов) в ответ на менее сильные раздражители [16]. Вторая наиболее распространенная модель исследования влияния СНС на гемостаз – физические тренировки. Известно, что дозированные физические нагрузки для здоровых людей полезны, однако у больных с атеросклерозом коронарных артерий гемодинамический удар при этом может быть причиной разрыва атеросклеротической бляшки с коронароспазмом и тромбозом, что приводит к ОИМ или внезапной смерти [32, 60, 109, 131, 186]. Выдвинуто предположение, что в формировании тромбоза участвуют не только гемодинамические сдвиги, но и непосредственное участие СНС в изменении гемостаза. Об этом говорит повышение FVIII:C [131], фибринолитической активности, vWF, Д-димера после 4-часового марафона у спортсменов, при этом повышение 2 последних показателей и укорочение АЧТВ сохраняется и на следующее утро [166]. Наблюдается повышение тромбоцитокрита, связанное с их высвобождением из депо – селезенки, костного мозга, легких. Влияние СНС на фибринолитическую систему не так однозначно: у здоровых наряду с активацией свертывания крови отмечается повышение уровня тканевого активатора плазминогена (tPA), снижение PAI1; у тренированных спортсменов при острых физических нагрузках 32 прокоагулянтный потенциал сдерживается, поэтому считается, что регулярные тренировки благотворно влияют на состояние системы гемостаза и снижает риск сердечно-сосудистых событий. Наряду с этим, доказано, что PAI-1 депонируется в везикулах нейрональных аксонов вместе с катехоламинами и при возбуждении симпатических волокон высвобождается в синаптическую щель [112]. Стоит отметить, что при изолированной стимуляции β2-адренорецепторов формирование фибрина не происходит, для этого необходима одновременная стимуляция блокада α2-адренорецепторов. β-адренорецепторов Неспецифическая ограничивает медикаментозная стресс-индуцированное высвобождение FVIII:C, vWF, но также тормозит фибринолиз [84]. При изучении влияния ВНС на агрегационный гемостаз в зависимости от времени суток, Eisensehr I выявил корреляцию утренней концентрации адреналина крови с агрегацией тромбоцитов. В этих же экспериментах было подтверждено ускорение образования тромбина и растворимых фибринмономерных комплексов под действием СНС [88].. При острой гипоксии мобилизация катехоламинов в кровь сопровождалась в экспериментах повышением агрегации тромбоцитов, которая нивелировалась сразу после двусторонней адреналэктомии и вновь повышалась после в/в введения адреналина [125]. Высокие физиологические дозы адреналина (20 нМоль/л) способствуют формированию микроагрегатов крови в результате экспрессии активированных GPIIb-IIIa комплексов на поверхности тромбоцитов [136]. Кроме того, Sverre E. Kjeldsen; Alan B. Weder и соавт. выявили интересный факт – при в/в инфузии адреналина здоровым людям в течение 60 минут отмечалось достоверное увеличение числа и размеров тромбоцитов, однако агрегация их in vitro уже парадоксально снижалась в ответ на индукцию адреналина, в то время как при добавлении АДФ или коллагена, оставалась неизменной. Это дает возможность предполагать, что при острой гиперкатехоламинемии мобилизованные тромбоциты сдерживают агрегацию 33 за счет снижения адреналин-индуцированного высвобождения ß- тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора 4 [117]. Petidis K, Douma S также отметили, что при острой физической нагрузке несмотря на высвобождение тромбоксана В2 (TXB2) из активированных тромбоцитов наблюдается снижение их агрегации с АДФ и коллагеном, что более выражено у здоровых наблюдаемых, чем у больных гипертонической болезнью и ИБС, что по мнению авторов объясняется эндотелиальной дисфункцией у последних групп пациентов с нарушением баланса в системе TXB2/PGI2, снижением уровня NO [147]. Все эти факты можно рассматривать в рамках распространенной на современном этапе концепции о том, что свертывание крови происходит постоянно в организме и уравновешивается влияниями противосвертывающей системы. При наличии заболевания этот баланс нарушается в сторону гиперкоагуляции [86] Суммируя все вышесказанное, можно выделить основные точки гемостаза, на которые воздействует активация СНС: А. Влияние на свертывающую систему. 1) Усиление образования апопротеина III (моноцитами и макрофагами), высвобождение из сосудистой стенки тромбопластина. 2) Активация высвобождения фосфолипидов из эритроцитов и других форменных элементов крови, из эндотелия. 3) Повышение числа и функциональной активности тромбоцитов, увеличение гематокрита 4) Спазм сосудов 6) Активированные через альфа-2-адренорецепторы тромбоциты переводят фактор Хагемана (XII) в активную форму XIIа [87], что приводит к запуску внутреннего механизма образования протромбиназы 8) Увеличение активности V, VII, VIII фактора [77, 181] 9) Повышается уровень фактора фон Виллебранда [77, 181] Б. Влияние на фибринолитическую и антикоагулянтную систему: 34 1) При активации СНС из эндотелия выделяются тканевой активатор плазминогена (tPA). 2) Аксонами симпатических нервов синтезируется тканевой активатор плазминогена (tPA), активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) [62, 113, 163] 3) Стимуляция Хагеман-зависимого фибринолиза 4) Разнонаправленные изменения со стороны PAI-1 наблюдаются в зависимости от характера воздействия СНС, его продолжительности и наличия либо отсутствия атеросклеротического поражения артерий [113, 142] 5) Высвобождение протеина S из эндотелиоцитов, однако одновременно происходит снижение экспрессии протеин S-связывающих участков, что блокирует активность системы протеина С [70]. Основные положения мы попытались суммировать на схеме 1 Схема 1. Влияние СНС на систему гемостаза 35 1.4. Связь вариабельности сердечного ритма и показателей гемостаза 1.4.1. Общие сведения о связи вариабельности сердечного ритма и показателей гемостаза При оценке уровня функционирования вегетативной нервной системы ранее использовались преимущественно лабораторные методы, такие как прямое определение катехоламинов крови и их метаболитов в моче. Лабораторное исследование маркеров функционирования симпатадреналовой системы весьма затруднительно в связи со следующими факторами: 1) Дорогостоимость реактивов 2) Быстрый метаболизм и инактивация катехоламинов, в связи с чем определение их уровня в плазме крови может иметь большие погрешности. В то же время определение (ваниллилминдальная кислота) метаболитов имеет катехоламинов ограниченную в моче диагностическую ценность при снижении фильтрационной функции почек, что часто наблюдается у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [175]. 3) Суточный ритм колебаний катехоламинемии 4) Большая чувствительность к смене внешних условий при заборе крови (температура окружающей среды, субъективные переживания пациента, неприятные ощущения от венепункции) Исследование функционирования вегетативной нервной системы может проводится и с помощью вариабельности сердечного ритма. В отличие от лабораторного измерения катехоламинов и их метаболитов, при анализе ВСР не требуется дорогих расходных материалов, при суточном мониторировании с помощью аппаратов Холтеровского мониторирования учитывается не только тонус симпатического звена в определенный момент времени, но и базовый фон функционирования его на протяжении всего периода, тем более кажется целесообразным разделение на дневной и ночной 36 баланс ПСНС и СНС, так как это два кардинально различающихся времени суток по уровню физической и психоэмоциональной активности пациентов. К тому же исследование не приносит каких-либо неудобств пациенту, что снижает искажение результатов. Таким образом, на современном этапе ВСР представляет намного больший интерес в плане оценки ВНС, включая исследование роли ВНС в формировании нарушений коагуляции крови. Вегетативная регуляция гемостаза вызывает определенный интерес в разных отраслях медицины. Сурина С.В., исследуя беременных, страдающих гестозом в третьем триместре беременности, отметила, что гиперкоагуляция крови наряду с умеренным изменением показателей ВСР (повышение индекса напряжения) является физиологичным явлением, в то время как резкая альтерация ВСР, сопровождающаяся снижением числа тромбоцитов расценивается как срыв адаптации организма [90]. В своей работе Гудков Г.В, Куценко И.И. и соавт. выявили, что у беременных с выраженным преобладанием парасимпатической регуляции значительно чаще встречалась гипокоагуляция (81,5%) с угнетением фибринолиза, в то время как при однонаправленной гиперсимпатикотонии наблюдались состояния с гиперкоагуляцией (37,0%); у беременных с большим объемом кровопотери в родах и послеродовом периоде всегда встречалась односторонняя гиперактивация симпатического либо парасимпатического отдела, в то время как в подгруппах с меньшим объемом кровопотери, а также в контрольной группе, состоящей из беременных с физиологическим течением беременности, чаще наблюдалось вегетативное равновесие либо смешанная активация обоих звеньев вегетативной нервной системы [13]. Connes P, Hue O у 23 больных серповидно-клеточной анемией наблюдали положительную корреляцию между VLF и вязкостью крови, и отрицательную – между ригидностью эритроцитов и pNN50% [78]. У больных, оперированных по поводу рака щитовидной железы также 37 обнаружена достоверная положительная корреляция между HF и ПВ и ТВ, LF/HF и РФМК, отрицательная связь VLF, LF, LF/HF и АЧТВ [52]. 1.4.2. Влияние гиперактивации симпатической нервной системы на гемостаз при сердечно-сосудистых заболеваниях. В патогенезе многих заболеваний, в особенности сердечно-сосудистых, одну из ведущих ролей играет длительная гиперактивация симпатоадреналовой системы [66], в связи с этим возможно влияние её на систему гемостаза весьма значимо. Об этом косвенно говорят доказательства об увеличении частоты состояний, характеризующихся повышением свертываемости крови, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями при наличии депрессии и хронического стресса [89, 148, 149, 170, 178, 183, 190, 191], а также отчетливая тенденция развития кардиоваскулярных событий в ранние утренние часы [89, 115, 124] и благоприятное влияние неселективных β-блокаторов на систему гемостаза [23, 180]. Так, при сравнении эффектов метопролола и карведилола у больных ХСН, de Peuter OR, Verberne HJ, Kok WE и соавт. отметили достоверно большее снижение симпатической активности и уровня vWFво второй группе [83]. Используя указанные методы, некоторые исследователи производят попытки ответить на вопрос, насколько значим вклад СНС в изменения гемостаза у больных кардиоваскулярной патологией. Ozdemir O и соавт., исследуя вегетативную регуляцию ритма сердца у больных с митральным стенозом и сохраненным синусовым ритмом, сделали вывод о том, что гиперактивация СНС и снижение ВСР – важные детерминанты формирования феномена спонтанного эхо-контрастирования левого предсердия, при этом большую роль играет активация тромбоцитов [143]. Jafri S.M. и соавторы отмечали наряду с повышенным уровнем норадреналина плазмы повышение 38 концентрации β-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4, фибринопептида А, Д-димера у больных ХСН вне зависимости от этиологии заболевания [110]. Otowa K, Takamura M выявили, что со старением организма усиление активности САС приводит к активации ингибитора активатора плазминогена PAI-1, что может способствовать увеличению частоты кардиоваскулярных событий [142]. Grignani G, Soffiantino F выявили более выраженную АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных с ишемической болезнью сердца при воздействии эмоционального стресса, сопровождающегося повышением уровня катехоламинов крови, в отличие от контрольной группы [170]. Hamaad A, Sosin MD и соавт. отметили связь ВСР с изменениями маркеров гемостаза после острого коронарного синдрома, как в острой фазе, так и в периоде реабилитации – уровень растворимого P-селектина и Ддимера коррелировал с величиной среднего RR-интервала [102]. Большое внимание данной проблеме посвятил Ronald von Kanel. Исследуя зависимость состояния системы гемостаза от активности симпатической нервной системы, он отметил повышение уровня Д-димера и фибриногена в зависимости от уровня метаболитов адреналина и норадреналина в собранной за ночь моче [182]. Также он показал, что снижение ВСР и нарушения в автономной регуляции ассоциированы с протромботическим состоянием у женщин с коронарной болезнью сердца, выявив независимую связь мощности LF-диапазона с уровнем фибриногена крови, фактором Виллебранда; HF-диапазона с VIIа-фактором, фибриногеном. VLF, LF, индекс LF/HF при этом коррелировал с PAI-1 активностью [185]. В последующей серии экспериментов in vivo у больных артериальной гипертензией Von Kanel R отметил повышение уровня фактора фон Виллебранда при неспецифической стимуляции бета-адренорецепторов изопротеренолом, а при введении 39 неселективного бета-блокатора пропранолола, повышение уровня фактора фон Виллебранда нивелировалось. Таким образом было выдвинуто предположение, что активация адренорецепторов у больных гипертонией может провоцировать тромботические осложнения [84]. И напротив, снижение активности ПСНС (снижение RMSSD в ночное время) по данным von Känel R, Thayer JF, Fischer JE объясняет 7,8% повышения фибриногена (P = 0.007), при этом корреляция наиболее четко прослеживалась у женщин по сравнению с мужчинами, а на каждое снижение RMSSD на 1 мс наблюдалось повышение фибриногена на 0,41±0,13 мг/дл у всей группы, 0,28±0,13 мг/дл у мужчин, и 1,16±0,41 мг/дл у женщин [187]. В современной кардиологии большое внимание уделяется проблеме синдрома ночного апноэ и его связи с возникновением сердечно-сосудистых событий. Так, Волов Н.А., Шайдюк О.Ю. и Таратухин Е.О. (2008 г) указывают на возможность повышения прокоагулянтного потенциала крови и агрегационной способности тромбоцитов при повышении активности СНС, непременно сопровождающую гипоксемию во время эпизодов ночного апноэ [10]. Все эти результаты исследований наталкивают на мысль о значимости СНС в формировании тромбозов у сердечно-сосудистых больных [101, 183]. 40 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Характеристика исследованных больных Исследование проводилось на базе ГКБ№15 им.О.М.Филатова. Всего обследовано 115 больных 20 и 8 кардиологического отделений. Критериями включения были: наличие подписанного информированного согласия на исследование, для включения в основную группу - наличие ИБС, осложненной ХСН ФК II-IV по NYHA, в контрольную группу включались больные без ИБС и ХСН. Критериями исключения были: острая сердечная недостаточность, давность инфаркта кровообращения миокарда менее 1 либо месяца, острого нарушения онкологические мозгового заболевания, установленные наследственные коагулопатии, мерцательная аритмия на момент обследования, частая желудочковая или наджелудочковая экстрасистолия, способная искажать результаты вычисления вариабельности сердечного ритма, синоатриальные, атриовентрикулярные блокады высоких градаций, беременность, острые инфекции, отравления, травмы. 31 больной был исключен из исследования по причине частой экстрасистолии на ХМ ЭКГ, пароксизмов наджелудочковой тахиаритмии, наличию пауз ритма, не поддающихся исключению; 3 больных исключено в связи с тем, что диагноз ИБС не был подтвержден при дальнейшем обследовании. 2 больных исключено в связи с необходимостью длительного приема антикоагулянтов. Таким образом, всего включено в исследование 79 пациентов. Основная группа – 62 больных с ХСН на фоне ИБС (из них 44 мужчин, 18 женщин, средний возраст 63,5±7лет). Основная группа представлена больными ИБС: 44 пациента с постинфарктным кардиосклерозом (70,9%), 43 пациента со стенокардией напряжения (69,3%), аортокоронарное шунтирование перенесли 9 пациентов 41 (14,5%), чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) – 8 пациентов (12,9%). Средняя длительность ИБС у больных составила 6,1±3,4 лет. У всех больных ИБС развивалась на фоне артериальной гипертонии (100%). Из сопутствующей патологии чаще всего встречались ожирение II-III ст. – у 29 пациентов (46,7%), цереброваскулярная болезнь –у 22 (35,4%), хронический бронхит – у 15 (24,1%), хронический гастрит – у 15 (24,1%), сахарный диабет (СД) 2 типа – у 9 (14,5%), варикозная болезнь вен нижних конечностей – у 7 больных (11,9%) По функциональному классу (ФК) сердечной недостаточности распределение больных основной группы было следующим: ФК II – 55% (n=33), ФК III- 39% (n=24), ФК IV – 8% (n=5). Летальный исход за период стационарного лечения был у одной больной основной группы. У данной пациентки наблюдалась тяжелая хроническая сердечная недостаточность ФК IV, осложнившая течение ИБС. При проведении коронароангиографии у больной выявлено многососудистое поражение коронарных артерий с критическим стенозом ствола левой коронарной артерии более 90%. В госпитальном периоде у больной произошел острый инфаркт миокарда, проведена операция АКШ, осложнившаяся в раннем послеоперационном периоде тромбозом шунта, который и послужил причиной смерти. Группа контроля была отобрана для сравнения показателей ВСР и гемостаза, в нее вошли 17 пациентов, не страдающих ИБС (9 женщин, 8 мужчин, средний возраст 55±6 лет). Из сопутствующей патологии в этой группе чаще всего встречались: артериальная гипертония – у 17 пациентов (100%), ожирение II-III ст – у 6 пациентов (35,2%), хронический бронхит – у 3 (17,6%), хронический гастрит – у 3 (17,6%), сахарный диабет (СД) 2 типа наблюдался у 1 больного (7%), варикозная болезнь вен нижних конечностей – у 2 больных (11,7%) Характеристики групп представлены в табл. 1 42 Таб. 1. Характеристика больных основной и контрольной группы, * p<0,05 Основная группа Контрольная группа число больных, n=62 число больных, n= 17 ПИКС 44 (70,9%) стенокардия 43 (69,3%) Пароксизмы МА 8 (12,9%) ЧКВ в анамнезе 8 (12,9%) АКШ в анамнезе 9 (14,5%) - ЦВБ 22 (35,4%)* СД 2 типа 9 (14,5%) Ожирение 29 (46,7%) Хронический бронхит 15 (24,1%) хронический гастрит 15 (24,1%) нижних конечностей После сбора и 17 (100%) 1 (7%) 1 (5,8%) 6 (35,2%) 3 (17,6%) 3 (17,6%) 7 (11,9%) жалоб - Атртериальная гипертония 62 (100%) Варикозная болезнь вен - 2 (11,7%) анамнеза, физикального осбледования, определяли наличие ХСН, осложнившей течение ишемической болезни сердца, опираясь при этом на Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности третьего пересмотра (2010г). В период стационарного лечения проводили ЭКГ, ЭХОКГ. 43 Определение функционального класса ХСН с учетом шкалы оценки клинического состояния (ШОКС), теста с 6-минутной ходьбой проводились в те же временные промежутки. Через 12 месяцев больные приглашались на визит для опроса о прошедших сердечно-сосудистых событиях, госпитализации в стационары за время наблюдения. 2.2 Методы исследования 2.2.1 Оценка клинического состояния Проводилась оценка объективного статуса по стандартным алгоритмам. За время стационарного лечения оценивалась динамика состояния здоровья пациента, наличие осложнений заболевания и летальных исходов. Функциональный класс определялся в соответствии с классификацией НьюЙоркской кардиологической ассоциации (1964 г): I ФК - Ограничений в физической активности нет. Обычная физическая нагрузка не вызывает выраженного утомления, слабости, одышки или сердцебиения II ФК - Умеренное ограничение физической активности. В покое какие-либо патологические симптомы отсутствуют. Обычная физическая нагрузка вызывает слабость, утомляемость, сердцебиение, одышку и др. симптомы III ФК - Выраженное ограничение физической активности. Больной комфортно чувствует себя только в состоянии покоя, но малейшие физические нагрузки приводят к появлению слабости, сердцебиения, одышки и т.п. IV ФК - Невозможность выполнять какие-либо нагрузки без появления дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности имеются в покое и усиливаются при любой физической нагрузке 44 2.2.2 Оценка клинического состояния по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) При включении больного в исследования помимо объективного обследования, проводился опрос больных по рекомендованной в третьем пересмотре Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН (2010 г) шкале ШОКС. ШОКС (модификация Мареева В.Ю., 2000 г): 1 Одышка 0 - нет, 1 - при нагрузке, 2 - в покое 2 Изменился ли за последнюю неделю вес 0 - нет, 1 - увеличился 3 Жалобы на перебои в работе сердца 4 В каком положении находится в постели 0 - горизонтально, 1 - с 0 - нет, 1 - есть приподнятым головным концом (2+ подушки), 2 - плюс просыпается от удушья, 3 - сидя 5 Набухшие шейные вены 0 - нет, 1 - лежа, 2 - стоя 6 Хрипы в легких 0 - нет, 1 - нижние отделы (до 1/3), 2 - до лопаток (до 2/3), 3 - над всей поверхностью легких 7 Наличие ритма галопа 0 - нет, 1 - есть 8 Печень 0 - не увеличена, 1 - до 5 см, 2 - более 5 см 9 Отеки 0 - нет, 1 - пастозность, 2 - отеки, 3 - анасарка 10 Уровень САД 0 - >120, 1 - (100-120), 2 - <100 ммрт.ст. После опроса и объективного обследования баллы суммировались и в зависимости от их количества, оценивался ФК ХСН по следующим критериям: 0 баллов - полное отсутствие признаков ХСН. I ФК < 3 баллов; II ФК - 4-6 баллов; III ФК - 7-9 баллов; IV ФК > 9 баллов. 45 2.2.3 Проба с 6-минутной ходьбой При проведении 6-минутной шаговой пробы больному ставилась задача пройти как можно большую дистанцию за 6 мин в комфортном для него темпе, после чего измерялось пройденное расстояние. Пациентам разрешено было останавливаться и отдыхать во время теста; и после отдыха возобновлять ходьбу, когда сочтут это возможным. Перед началом и в конце теста оценивали одышку по шкале Борга (в зависимости от выраженности одышки, от 0 до 7), пульс и АД. Определение ФК ХСН в соответствии с пройденной дистанцией: Функциональный класс, Дистанция, пройденная NYHA в течение 6 мин, м Потребление О2 (VO2 max), мл/(кг х мин) 0 >551 >22,1 I 426-550 18,1-22,0 II 301-425 14,1-18,0 III 151-300 10,1-14,0 IV <150 <10 46 2.2.4 Электрокардиография Электрокардиографию с регистрацией 12-ти стандартных отведений проводили с помощью аппарата Shiller (Швейцария) при поступлении. Оценивался источник ритма, выявлялись нарушения ритма и проводимости, наличие ишемии миокарда, признаки перенесенного ОИМ, гипертрофии миокарда левого желудочка. ЭКГ-контроль проводился несколько раз за время госпитализации и непосредственно перед выпиской. Оценка ЭКГ проводилась по стандартной методике, рекомендованной ВОЗ. 2.2.5. Суточное мониторирование ЭКГ с определением ВСР Оценка ВНС проводилась при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру (аппарат суточного мониторирования ЭКГ КР-01, «Медиком»). 7 электродов портативного твердотельного кардиорегистратора прикреплялись к предварительно выбритой коже передней грудной стенки. Регистрация ЭКГ проводилась в 3 отведениях: V2, V6, avR, длительность непрерывной записи - 24 часа, после чего данные считывались через оптический кабель на персональный компьютер (ПК). В день исследования больные были примерно в одинаковых условиях – исключалось проведение других инструментальных обследований, больным предлагалось вести себя более расковано в плане физической активности, так, чтобы это было приближено к реальным условиям быта вне больницы; старались ограничить стрессовые ситуации. Данные мониторирования оцифровывались на ПК, проводилась автоматическая обработка ЭКГ, после чего при ручной обработке исключались артефакты, участки с нарушениями ритма и проводимости (допускалось наличие изолированных экстрасистол менее 60 в час, что статистически не влияло не результаты исследования). При исследовании ВСР использовалось определение временных (SDNN, SDANN, RMSSD, meanNN и др) и спектральных (абсолютные значения LF, HF, LF/HF, VLF, циркадный индекс (ЦИ) LF/HF, относительный вклад в 47 общий спектр LFn, HFn) характеристик вариабельности сердечного ритма, конфигурации скаттерограмм, оценка проводилась с учетом рекомендаций Рабочей группы Европейского Кардиологического Общества и СевероАмериканского общества стимуляции и электрофизиологии, 1996 г [4]. ВЫЧИСЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА Статистические методы RMSSD [мс] - Квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами. PNN50 [%] - процентное отношение NN-интервалов, разностные характеристики которых (хi-хi-1,)>50 мс, к общему количеству NNинтервалов. SDNNi [мс] - Стандартное отклонение средних NN интервалов, вычисленных за 5-минутные интервалы. Отражает высокочастотные компоненты ритма. Увеличение SDNNi происходит при усилении парасимпатической регуляции, уменьшение говорит о превалировании симпатических влияний. SDANN [мс] - Стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи. Отражает низкочастотные компоненты MeanNN [мс] – средний кардиоинтервал за сутки ЦИ meanNN [отн.ед.] – циркадный индекс, рассчитанный как отношение дневного meanNNд к ночному meanNNн Спектральный анализ. TP [мс2] - Общая мощность спектра ВСР. Мера мощности влияний нейрогуморальной регуляции VLF [мс2] - Мощность очень низкочастотного домена спектра ВСР. отражает активность центральных эрготропных, 48 гуморально-метаболических механизмов, функционирование надсегментарного уровня регуляции сердечного ритма. По другим данным - мера активности преимущественно симпатического звена регуляции LF [мс2] - Мощность низкочастотного домена спектра ВСР. Мера активности преимущественно симпатического звена регуляции HF [мс2] - Мощность высокочастотного домена спектра ВСР. Мера активности парасимпатической нервной системы (ПСНС) LFn [н.ед.] - Относительная мощность низкочастотного домена спектра ВСР. Относительный уровень активности симпатического звена HFn [н.ед.] - Относительная мощность высокочастотного домена спектра ВСР. Относительный уровень активности парасимпатического звена LF/HF [отн.ед.] - Отношение мощностей низко- и высокочастотного доменов. Мера баланса низко- и высокочастотных звеньев, (мера симпатовагального баланса) ЦИ LF/HF [отн.ед.] - Отношение LF/HF дневного к LF/HF ночному При реализации этого метода на компьютере используют дискретное преобразование Фурье и, в частности, быстрое преобразование Фурье, при этом используют следующие две формулы: N - количество отсчетов, Δt - - шаг спектра в частотной области, который определяется по формуле: 49 Расчет показателей спектрального анализа проводится в четырех частотных диапазонах ΔfHF, ΔfLF, ΔfVLF, ΔfULF • высокочастотные 0,4+0,15 • Гц низкочастотные 0,15+0,04 • колебания очень • Гц низкочастотные По ультранизкочастотные спектральным LF колебания сек); в диапазоне: VLF сек); в (25+66 колебания Гц оценкам диапазоне: (7+25 Гц 0,015+0,003 в (2-6,6 колебания 0,04+0,015 HF ULF сек); в (66+333 рассчитываются диапазоне: следующие диапазоне: сек). показатели: • HF, LF, VLF, ULF - мощности спектров в частотных диапазонах ΔfHF, ΔfLF, ΔfVLF, ΔfULF соответственно. В каждом из частотных диапазонов ΔfHF, ΔfLF, ΔfVLF и ΔfULF находятся максимальные значения спектральных оценок мощностей гармоник (HFmx, LFrnx, VLFmx и ULFmx). Мощность спектра HF (суммарная мощность в частотном диапазоне ΔfHF) вычисляется по формуле: где QHF (LHF) и QHFL - номера спектральных оценок, соответствующих границам диапазона ΔfHF. Мощности спектров LF, VLF, ULF (в частотных диапазонах ΔfLF, ΔfVLF, ΔfULF) вычисляется аналогично, суммарная мощность спектра: 50 Все формулы приведены из рекомендаций рабочей группs Европейского Общества Кардиологов и Северо-Американского общества Стимуляции и Электрофизиологии [172]. 51 2.2.6 Эхокардиография в покое Эхокардиографическое исследование проводилось по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1981) на аппарате «Logic-400» (США) на 5-14 сутки со дня госпитализации, определялись размеры и объемы полостей, масса миокарда, индекс массы миокарда, давление в легочной артерии, оценка систолической функции левого желудочка (ЛЖ) по методу Simpson по формуле ФВ=(EDV-ESV)/ED (%), где EDV, ESV – конечно-диастолический и конечно-систолический объем соответственно, оценивали диастолическую функцию ЛЖ с определением показателей E/A методом Appleton (1988), при допплер-ЭХОКГ оценивалось наличие и степень клапанной регургитации. Анализ локальной сократимости проводился по методике, предложенной Schiller et. al (1989) с условным делением левого желудочка на 16 сегментов. 2.2.7. Оценка показателей гемостаза. Оценивались противосвертывающей агрегация следующие системы: тромбоцитов протромбиновый индекс с 0,5 показатели спонтанная мкмоль (ПТИ), и АДФ, свертывающей и АДФ-индуцированная 5,0 протромбиновое мкмоль время АДФ, (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексв (РФМК), плазминогена. Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) исследовали на коагулометре “HumaClot” фирмы “HUMAN GmbH” (Германия) c набором реагентов HemoStat aPTT-EL. Образец плазмы инкубируется с тромбопластиновым реагентом в течение 3 минут при температуре 37 ºС. Затем добавляется раствор хлористого кальция и фиксируется время образования сгустка. Референтные значения АЧТВ от 26 до 36 с. 52 Тромбиновое время (ТВ) - определялось по свертыванию плазмы при добавлении к ней низкой или средней концентрации тромбина. ТВ определяется в основном количеством и качеством фибриногена и присутствием антикоагулянтов в плазме. Референтные показатели ТВ 16-26 с. Определение протромбина по Квику - способ оценки дефицита факторов протромбинового комплекса и активности внешнего пути свертывания. Результаты теста, при нормальном содержании и качестве фибриногена, зависят от содержания факторов II, V, VII, X (активности протромбинового комплекса). Синтез этих факторов свертывания в печени зависит от присутствия в организме витамина K. Референтные показатели протромбина по Квику 70-120%. Среднее значение 107±11,5%. Регистрация антитромбина III (АТIII) проводилась с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» коагулометрическим методом по Абильдгаарду. Термической обработкой удалялся фибриноген плазмы, поле чего добавляли тромбин с инактиватором гепарина. После инкубационного периода в смеси выявляли остаточную (после взаимодействия с АТ III) активность тромбина по калибровочному графику, в котором время образования сгустка фибрина прямо пропорционально активности АТ III. Референтные показатели активности АТ III в плазме у пациентов составляет 75-125%. Определение концентрации фибриногена выявляли на аппарате “Multifibren U” фирмы “Dade Behring” (Германия) с реагентами этой же фирмы по методу Клауса. Тромбиновый реагент добавляется в пробирку с исследуемой плазмой, регистрируется скорость свертывания с дальнейшей экстраполяцией на график для определения количества фибриногена. Референтные показатели колеблются от 2,0 - 4,0 г/л. Регистрацию плазминогена осуществляли на приборе ФП-901 (“LabSystems”, Финляндия) с хромогенными субстратами фирмы “Dade 53 Behring” (Германия). Концентрация комплекса плазминоген-стрептокиназа определяется кинетическим методом, регистрируются изменения абсорбции при 405 нм. Референтные показатели колеблются от 80-140%. Агрегационную способность тромбоцитов определяли на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «230-LA» (НПФ «Биола») (Россия). Метод основан на анализе флуктуаций светопропускания (ФСПметод), вызванных случайным изменением числа частиц в оптическом канале. Относительная дисперсия таких флуктуаций пропорциональна среднему размеру агрегатов, и используется для исследования кинетики агрегации. Метод определения спонтанной агрегации на данном анализаторе был запатентован Габбасовым З.А. Референтные значения спонтанной агрегации тромбоцитов у здоровых пациентов составляют 1,0-1,4 ед. При исследовании индуцированной агрегации тромбоцитов использовали 0,5 и 5 мкмоль АДФ. При добавлении АДФ в концентрации 0,5 мкмоль происходит обратимая агрегация, в то время как в присутствии АДФ в концентрации 5 мкмоль - двухфазная агрегация. Референтные показатели для индукции 0,5 мкмоль АДФ составляют 1,5-3,5 ед., для 5 мкмоль АДФ - 30-70%. 2.2.8 Статистическая обработка данных Обработка данных осуществлялась в программах Microsoft Excel, Statistica 8.0. Показатели в сравниваемых группах представлены как среднее значение ±стандартная ошибка (M ± m). Для относительных величин - (Р±m). Для сравнения средних использовался критерий Стьюдента, для сравнения относительных величин использовался точный критерий Фишера. Достоверными считали различия при значении p<0,05. Для анализа корреляционной зависимости расчитывали Спирмена [42] 54 значение коэффициента ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от функционального класса ХСН Структура основной группы п функциональному классу ХСН была такова: ФК II – 55% (n=33), ФК III - 39% (n=24), ФК IV – 8% (n=5). Распределение больных показано на диаграмме 1. ФК II (n=33) ФК III (n=24) ФК IV (n=5) Диаграмма 1 Распределение больных по ФК ХСН Больные были сопоставимы по возрасту: у больных ХСН II ФК средний возраст составил 62,4±8,6 года, у больных ХСН III ФК - 65,6±9,4 года, у наиболее тяжелых больных средний возраст был несколько выше, 69,2±6,9 лет, однако разница была недостоверна (p>0,05). 10 из 17 женщин (58,8%) страдали ХСН ФК II, 6 (35,3%) – ХСН ФК III, 1 женщина (5,9%) – ХСН ФК IV. Из 45 мужчин 23 (51,1%) страдали ХСН ФК II, 18 (40%) – ХСН ФК III, 4 (8,9%) – ХСН ФК IV. Больные отличались выраженностью симптомов ХСН, степенью ограничения физической активности; при проведении обьективной оценки тяжести ХСН достоверные различия выявлены по среднему количеству баллов по ШОКС, которое у больных ХСН ФК II составило 4,0±0,6, ХСН ФК III - 7,4±0,9, ХСН ФК IV - 8,8±1,4 баллов (p<0,01) 55 Пройденная дистанция по результатам ТШХ составила у больных ХСН ФК II - 419,6±13,8 м, ХСН ФК III - 259,6±60,6 м, и ХСН ФК IV - 163,7±52,5 м (p<0,05). Фракция выброса была достоверно ниже у больных ФК III и ФК IV (40,1±10,9% и 37,2±4,4%) в сравнении с больными ФК II (46,7±9,6%), р<0,05. Разница ФВ при сравнении больных ФК III и ФК IV была несущественной и недостоверной (табл.2) Диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) при наличии ХСН II ФК встречалась реже (48,4%), чем у больных ХСН III-IV ФК (62,5% и 60,0% соответственно). Все больные получали стандартную терапию, включающую ингибитор АПФ, β-блокатор (за исключением 3 больных, имевших противопоказания) и аспирин, при необходимости добавлялся диуретик. 9 больных в анамнезе подвергались оперативному лечению ИБС – АКШ проведено 5 больным ХСН II ФК, 3 больным ХСН III ФК, 1 больному ХСН IV ФК. ЧКВ в анамнезе перенесли 8 человек, из них 5 больных ХСН II ФК, 3 больных ХСН III ФК. Данные представлены в табл. 2 Табл. 2 Клиническая характеристика групп больных в зависимости от функционального класса ХСН. *- p(II-III)<0,05, ** - p(III-IV) )<0,05, *** - p(II-IV) )<0,05 жен ХСН II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК (n=33) (n=24) (n=5) 30% (n=10) 25% (n=6) PII-III PIII-IV PII-IV 0,442 0,104 20% (n=1) Пол муж Возраст, лет 70% (n=23) 75% (n=18) 80% (p=0,679) (p=0,813) (p=0,647) 62,4±8,6 65,6±9,4 69,2±6,9 56 (n=4) 0,189 Среднее баллов кол-во по шкале 4,0±0,6* 7,4±0,9** 8,8±1,4*** <0,001 0,010 <0,001 0,006 <0,001 ШОКС, балл Пройденная 419,6±13,8* дистанция ТШХ, м 259,6±60,6** 163,7±52,5*** <0,001 ФВ, % 46,7±9,6* 40,1±10,9 37,2±4,4*** 0,018 0,612 0,042 ДДЛЖ, % 48,4% (n=16) 62,5% (n=15) 60,0% (n=3) 0,296 0,917 0,637 3.2 Сравнительная оценка временных показателей ВСР у больных основной и контрольной группы. Сравнивая временные характеристики ВСР основной и контрольной группы, мы получили достоверно значимое снижение показателей, которые отвечают за парасимпатический тонус ВНС. Так, среднесуточный SDNNi в основной группе составил 37,2±12,6 мс, в контрольной – 53,3±11,6 мс (p<0,01); то же самое наблюдалось при сравнении дневного SDNNiд 35,1±11,9 мс в основной группе против 50,8±12,1 мс в контрольной (p<0,01) и ночного SDNNiн – 41,4±16,0 мс в основной группе и 56,6±15,9 мс в контрольной группе (p<0,01). Среднесуточный показатель pNN50% был существенно ниже у больных основной группы – 4,8±4,7 % против 8,3±5,8 % (p<0,05). Ночной pNN50%н при этом также был достоверно ниже в основной группе – 6,5±7,5% против 12,4±8,5% (p<0,01), в то время как по дневному показателю уровень значимости p<0,05 не достигнут. Отмечалась тенденция к снижению ночного RMSSDн, однако значение р также оказалось чуть выше 0,05. ЦИ meanNN в основной группе оказался меньше, чем в контрольной – 0,89±0,09 против 1,05±0,19 соответственно (p<0,01), что означает, что в основной группе снижение ЧСС ночью происходило в большей степени, чем у больных контрольной группы. 57 Анализируя SDANN, мы отметили, что этот показатель ночью достоверно меньше у больных основной группы – 107,0±45,9 мс против 145,9±55,6 мс (p<0,01). Все вышесказанное суммированно в табл.3 Таблица 3. Сравнительная характеристика временных показателей ВСР. Подчеркнуты статистически значимые различия Основная группа, n=62 контрольная группа, n=17 Значение Р meanNN, мс 905,4±120,6 891,0±110,7 0,656 meanNNд, мс 857,8±132,5 826,6±119,1 0,382 meanNNн, мс 966,1±114,7 986,4±129,7 0,532 ЦИ meanNN, 0,89±0,09 1,05±0,19 0,000019 SDNNi, мс 37,2±12,6 53,3±11,6 0,000011 SDNNiд, мс 35,1±11,9 50,8±12,1 0,000008 SDNNiн, мс 41,4±16,0 56,6±15,9 0,0008 SDANN, мс 101,2±81,1 122,0±31,0 0,305 SDANNд, мс 93,2±81,2 108,9±21,7 0,432 SDANNн, мс 107,0±45,9 145,9±55,6 0,004 RMSSD, мс 21,8±10,7 25,6±8,9 0,192 RMSSDд, мс 20,3±11,1 24,1±9,3 0,207 RMSSDн, мс 25,0±12,2 30,9±10,7 0,075 pNN50%, % 4,8±4,7 8,3±5,8 0,011 pNN50%д, % 4,0±4,3 6,7±5,0 0,070 pNN50%н, % 6,5±7,5 12,4±8,5 0,007 58 3.3 Сравнительная оценка временных показателей ВСР у больных основной группы в зависимости от функционального класса ХСН При исследовании характера изменения временных показателей ВСР с возрастанием ФК ХСН, отмечено некоторое увеличение meanNN за сутки в целом за счет дневных показателей, который составил 889,2±128,4 мс при ХСН ФК II, 922,5±110,4 мс при ХСН ФК III и 941,2±118,2 мс при ХСН ФК IV, однако данные недостоверны. При сравнении суточных, дневных и ночных показателей SDNNi, SDANN, RMSSD и pNN50% отличия были незначительны и недостоверны (p>0,05) (см. табл.) Таблица 4. Временные показатели ВСР в зависимости от функционального класса ХСН. ХСН II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК (n=33) (n=24) (n=5) 889,2±128,4 922,5±110,4 meanNNд, мс 827,6±132,3 888,8±126,1 meanNN, мс PII-III PIII-IV PII-IV 941,2±118,2 0,307 0,446 0,234 928,6±134,1 0,082 0,563 0,423 meanNNн, мс 963,4±122,9 970,7±109,9 962,6±90,3 0,820 0,989 0,989 SDNNi, мс 37,8±9,4 34,8±13,6 36,8±18,1 0,311 0,797 0,132 SDNNiд, мс 35,1±9,0 33,6±12,4 34,3±16,0 0,605 0,923 0,232 SDNNiн, мс 43,0±13,2 37,2±16,9 42,0±23,9 0,154 0,672 0,249 SDANN, мс 97,4±24,5 105,5±127,2 107,8±54,3 0,717 0,489 0,489 SDANNд, мс 86,3±20,1 99,8±126,9 111,4±69,2 0,544 0,096 0,096 SDANNн, мс 116,6±37,7 94,0±56,4 99,8±28,3 0,076 0,397 0,397 RMSSD, мс 20,5±6,4 21,8±9,4 18,6±9,8 0,541 0,540 0,321 RMSSDд, мс 18,4±5,2 20,9±9,5 17,6±8,7 0,191 0,522 0,324 RMSSDн 25,0±10,1 23,4±12,1 21,0±26,1 0,596 0,715 0,203 pNN50%, % 4,1±3,8 4,6±5,2 3,0±4,3 0,662 0,571 0,321 59 pNN50%д, % 3,1±3,3 4,4±5,2 2,0±2,3 0,257 0378 0,345 pNN50%н, % 6,2±7,2 5,3±7,4 5,6±9,7 0,673 0,948 0,543 3.4 Сравнительная оценка спектральных показателей ВСР у больных основной и контрольной группы. Мы получили значимое и достоверное снижение волновой активности сердечного ритма практически по всем абсолютным показателям. Общая мощность спектра TP за сутки составила 1936,6±1264,2 мс2 в основной группе против 3690±1994 мс2 в контрольной (p<0,01). Среднесуточное значение VLF в основной группе составило 1134,7±676,7 мс2, в контрольной 2828,3±2156 мс2 (p<0,01), дневной VLFд и ночной VLFн также были снижены по сравнению с контрольной группой – 928,4±578,1 мс2 против 1990,2±1263,1 мс2 (p<0,01) и 1539,7±1028,7 мс2 против 2828,3±2156,9 мс2 (p<0,01). Среднесуточный LF, дневной показатель LFд были ниже в основной группе – 518,6±483,6 мс2 против 916,8±449,4 мс2 (p<0,01) и 414,4±445,1 мс2 против 842,6±477,1 мс2 (p<0,01) соответственно. Та же тенденция наблюдалась при анализе ночного LFн, однако требуемый уровень достоверности не достигнут. Среднесуточный HF и ночной показатель HFн были ниже в основной группе – 314,5±284,4 мс2 против 471,1±205,0 мс2 (p<0,05) и 419,7±386,4 мс2 против 673,4±360,3 мс2 (p<0,05) соответственно. Днем HFд в основной группе достоверно не отличался от контрольной. Изолированная оценка абсолютных значений не была бы столь объективной без анализа относительного вклада каждого параметра спектральной структуры ритма сердца. И здесь также были получены достоверные различия сравниваемых групп. Относительный вклад медленноволнового компонента ВСР LFn был снижен в основной группе за 60 сутки и днем – 62,4±9,1 н.ед. против 67,6±6,4 н.ед. (p<0,05) и 62,2±9,5 н.ед. против 71,5±6,6 н.ед. (p<0,01) сооветственно. Относительный вклад быстроволнового компонента HFn был выше у основной группы, за сутки этот показатель составил 37,4±9,3 н.ед. против 32,5±6,3 н.ед. в контрольной группе (p<0,05). Необходимо отметить, что данная закономерность была обусловлена изолированным повышением относительного вклада дневного HFnд – 37,0±9,2 н.ед. против 28,5±6,4 н.ед. (p<0,01), в то время как ночной показатель HFnн был одинаков у обеих групп. Показатель симпатовагального баланса LF/HF был ниже у больных основной группы – в среднем за сутки LF/HF составил 2,5±1,4 3,3±1,2 против в контрольной группе (p<0,05), такая разница полностью была обусловлена более низким дневным показателем LF/HFд в основной группе 2,3±1,3 против 4,0±1,7 в контрольной группе (p<0,01), в то время как ночью данные различия нивелировались. Получив такие разнонаправленные различия в спектральных показателях днем и ночью, мы сравнили ЦИ LF/HF – в основной группе показатель был значимо и достоверно ниже, чем в контрольной группе – 1,0±0,5 против 1,7±0,6 (p<0,01). Это означает, что несмотря на наличие активации САС в обеих группах, в основной группе в ночное время не происходит адекватного прироста активности ПСНС в отличие от контрольной группы. Все данные суммированы в табл.5 Таблица 5. Сравнение спектральных показателей ВСР у больных основной и контрольной группы. Подчеркнуты статистически значимые различия Основная группа, n=62 TP, мс 2 1936,6±1264,2 контрольная группа, n=17 Значение р 3690,4±1994,8 0,00002 61 VLF, мс 2 1134,7±676,7 2302,4±1433,7 0,000008 928,4±578,1 1990,2±1263,1 0,000003 1539,7±1028,7 2828,3±2156,9 0,0008 518,6±483,6 916,8±449,4 0,003 2 414,4±445,1 842,6±477,1 0,0008 2 721,6±632,8 1069,4±695,6 0,053 314,5±284,4 471,1±205,0 0,037 2 254,1±294,1 362,3±185,8 0,154 2 419,7±386,4 673,4±360,3 0,017 LFn, н.ед 62,4±9,1 67,6±6,4 0,030 LFnд, н.ед 62,2±9,5 71,5±6,6 0,0003 LFnн, н.ед. 62,3±11,6 58,6±12,3 0,178 HFn, н.ед 37,4±9,3 32,5±6,3 0,049 HFnд, н.ед 37,0±9,2 28,5±6,4 0,0006 HFnн, н.ед 37,5±11,8 38,0±6,1 0,871 LF/HF, 2,5±1,4 3,3±1,2 0,029 LF/HFд, 2,3±1,3 4,0±1,7 0,0007 LF/HFн, 2,6±1,7 2,4±0,7 0,525 ЦИ LF/HF, 1,0±0,5 1,7±0,6 0,00003 VLFд, мс 2 VLFн, мс LF, мс 2 2 LFд, мс LFн, мс HF, мс 2 HFд, мс HFн, мс 3.5 Сравнительная оценка спектральных показатели ВСР у больных основной группы в зависимости от функционального класса ХСН При сравнении спектральных характеристик ВСР, достоверных различий между больными разных ФК ХСН не выявлено, однако самые низкие значения маркеров ПСНС были у больных ХСН ФК IV (HF 212,2±161,3 мс2, HFд 161,8±110,0 мс2, HFн 333,6±316,2 мс2), и у них же происходила наибольшая централизация регуляции ритма сердца со смещением максимума мощности спектра в сторону VLF, LF (VLF 62 1254,00±919,8 мс2, VLFд 1028,5±764,4 мс2, VLFн 1720,3±1368,7 мс2; LFн 746,1±879,0 мс2) Таблица 6. Спектральные показатели ВСР в зависимости от функционального класса ХСН. ХСН II ФК ХСН III ФК ХСН IV ФК (n=33) (n=24) (n=5) 1163,2±567,5 1040,3±777,9 1254,00±919,8 0,489 0,623 0,364 2 928,4±507,9 881,1±635,9 1028,5±764,4 0,754 0,679 0,333 2 1629,2±886,7 1333,7±1177,9 1720,3±1368,7 0,285 0,558 0,499 447,1±208,8 461,8±349,2 428,8±434,7 0,841 0,866 0,234 2 334,26±161,9 387,0±311,0 298,73±278,2 0,403 0,599 0,742 2 667,7±402,7 578,1±504,7 746,1±879,0 0,461 0,586 0,346 265,8±163,8 274,9±214,5 212,2±161,3 0,855 0,582 0,634 2 193,2±82,5 231,5±159,9 161,8±110,0 0,238 0,412 0,373 2 405,0±352,9 350,7±397,3 333,6±316,2 0,590 0, 936 0,283 LFn, н.ед. 64,9±9,3 61,9±10,6 60,9±9,7 0,259 0,868 0,569 LFnд, н.ед. 64,2±9,3 61,3±9,6 60,6±11,2 0,258 0,898 0,480 LFnн, н.ед. . 63,8±12,3 62,6±13,1 60,7±8,8 0,724 0,780 0,954 HFn, н.ед. 36,3±9,4 38,0±10,4 38,4±10,1 0,515 0,944 0,676 HFnд, н.ед. 36,0±9,3 39,1±9,8 39,9±11,5 0,237 0,886 0,453 HFnн, н.ед. 36,0±9,3 37,7±13,2 39,8±9,0 0,579 0,775 0,847 LF/HF, 2,6±1,3 2,4±1,5 2,0±1,0 0,664 0,597 0,573 LF/HFд, 2,6±1,3 2,2±1,4 2,0±1,1 0,267 0,795 0,459 LF/HFн, 2,6±1,6 2,8±2,3 1,9±0,9 0,793 0,455 0,676 ЦИ LF/HF, 1,1±0,6 0,9±0,4 1,1±0,2 0,334 0,942 0,447 VLF, мс 2 VLFд, мс VLFн, мс LF, мс 2 LFд, мс LFн, мс HF, мс 2 HFд, мс HFн, мс 63 PII-III PIII-IV PII-IV TP, мс 2 1876,2±815,7 1777,2±1273,9 1895,9±1487,0 0,720 0,868 0,625 3.6 Сравнительная оценка конфигурации скаттерограмм у больных основной и контрольной группы. По конфигурации скаттерграмм в обеих группах преобладали типы, характерные для симпатикотонии: в основной группе вытянутая/точечная скаттерограмма наблюдалась у 69 % (n=43), в контрольной группе такая конфигурация представлена у 70 % (n=12); округлая форма/эллипс в основной группе наблюдалась у 31 % (n=19), в контрольной группе - у 30 % (n=5) (диаграммы 2,3). Таким образом, по конфигурации скаттерограмм сравниваемые группы не отличались, p=0,937 без симпатикотонии n=19 (31%) симпатикотония n=43 (69%) Диаграмма 2. Доля больных с признаками симпатикотонии признаков симпатикотонии в основной группе 64 и без без симпатикотонии n=5 (30%) симпатико тония n=12 (70%) Диаграмма 3. Доля больных с признаками симпатикотонии и без признаков симпатикотонии и контрольной группе 3.7 Сравнительная оценка показателей гемостаза у больных основной и контрольной группы. По показателям гемостаза, у основной группы наблюдалось достоверное увеличение ПТИ (83,4±22,2% против 70,3±15,2% p<0,05), что говорит о склонности к гиперкоагуляции в целом во всей группе за счет повышения уровня факторов свертывания крови либо их активности. В основной группе также отмечалось усиление индуцированной агрегации тромбоцитов с 0,5 мкМ АДФ (1,38±0,40 ед. против 1,01±0,48 ед. p<0,01), удлинение ТВ (18,7±6,0 с против 13,5±2,4 с, p<0,01). Уровень плазминогена был ниже у больных ИБС, однако значение р оказалось чуть выше 0,05. (табл. 7) Таблица 7. Сравнение показателей гемостаза у больных основной и контрольной группы. Подчеркнуты статистически значимые различия Основная Фибриноген, г/л группа, контрольная группа, n=62 n=17 3,7±1,2 3,2±0,9 65 Значение р 0,157 РФМК, г/л 8,6±5,2 6,6±5,3 0,270 АЧТВ, с 24,5±5,0 24,2±6,1 0,882 ПТИ, % 83,3±22,2 70,3±15,2 0,031 Спонтанная агрегация т/ц, 2,0±5,3 1,0±0,4 0,570 1,38±0,40 1,01±0,43 0,009 13,9±11,4 12,3±14,1 0,681 ПТВ, с 12,3±2,0 12,6±1,0 0,572 ТВ, с 18,7±6,0 13,5±3,4 0,002 Плазминоген, % 87,3±14,4 100,7±12,4 0,072 HCT, 0,41±0,03 0,42±0,03 0,429 T/ц, 10*9 /л 229,7±56,2 255,9±68,6 0,109 MPV, фл 8,5±1,1 8,7±1,2 0,594 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 3.8 Сравнительная оценка показателей гемостаза у больных основной группы в зависимости от функционального класса ХСН Анализируя зависимость показателей гемостаза от ФК ХСН, мы отметили, что постепенно с нарастанием симптомов ХСН, прокоагулянтный потенциал крови снижается, что выражается в снижении ПТИ с 89,3±21,2% при ХСН ФК II до 76,5±21,7% при ХСН ФК III (достоверно, р=0,034) и 70,4±21,3% при ХСН ФК IV (р=0,101, недостоверно), при этом ПТВ при сравнении больных ХСН ФК III, IV было удлинено по сравнению с больными ХСН ФК II и составило 13,5±2,4 с и 13,5±0,7 с против 11,6±1,7 с (p<0,05), что также говорит о развитии тенденции к гипокоагуляции при прогрессировании ХСН. При исследовании агрегационного гемостаза мы отметили значительное увеличение площади тромбоцитов с повышением ФК ХСН – при ФК II данный показатель составил 7,9±0,9 фл, ФК III - 8,7±1,2 фл (p=0,05), у больных ХСН ФК IV он достиг верхней границы нормы 10,1±0,6 66 фл, в сравнении с больными ХСН ФК II, разница была достоверной (p<0,05). По агрегационным способностям тромбоцитов достоверных различий не было, однако наблюдалась недостоверная тенценция к снижению индуцированной агрегации тромбоцитов с 5,0 мкм АДФ - 16,8±12,9 ед., 11,1±7,4 ед. и 3,2±1,9 ед. соответственно ХСН ФК II, II, IV (табл.8). Таблица 8. Показатели гемостаза в зависимости от функционального класса ХСН. *- p(I-II)<0,05, ** - p(II-III) )<0,05, *** - p(III-IV) )<0,05 ХСН II ФК ХСН III ХСН (n=33) ФК ФК (n=24) (n=5) IV PII-III PIII-IV PII-IV Фибриноген, г/л 3,8±1,1 3,6±1,4 3,4±0,8 0,565 0,842 0,577 РФМК, г/л 8,7±5,1 8,6±5,9 7,2±0,3 0,970 0,751 0,700 АЧТВ, с 24,5±5,3 24,8±4,4 21,8±5,6 0,829 0,242 0,348 ПТИ, % 89,3±21,2 76,5±21,7 70,4±21,3 0,034 0,611 0,101 АТIII 93,1±23,4 89,8±25,7 86,5±0,0 0,818 0,912 0,799 1,2±0,3 1,4±0,4 1,2±18,5 0,741 0,413 0,231 1,3±0,3 1,4±0,4 1,2±0,1 0,695 0,458 0,458 16,8±12,9 11,1±7,4 3,2±1,9 0,116 0,092 0,085 ПТВ, с 11,6±1,7 13,5±2,4 13,5±0,7 0,020 0,673 0,042 ТВ, с 20,0±5,4 17,1±6,7 19,8±4,6 0,102 0,518 0,941 Плазминоген, % 88,4±7,1 86,8±17,7 HCT, 0,42±0,03 0,41±0,03 0,41±0,02 0,184 0,978 0,464 T/ц, 10*9 /л 232,1±57,7 233,7±69,7 239,0±65,9 0,921 0,890 0,825 MPV, фл 7,9±0,9 8,7±1,2 10,1±0,6 0,055 0,065 0,0002 Спонтанная агрегация т/ц, ед. Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 67 - 0,890 - - 3.9 Корреляционная связь временных показателей ВСР и показателей гемостаза. Для того, чтобы выявить взаимосвязь всего массива данных ВСР и гемостаза, мы анализировали коэффициенты корреляции Спирмена, с учетом того, что часть данных не соответствовало законам нормального распределения. Полученные взаимосвязи были разделены по характеру на прямые и обратные, по силе – на слабые, средние и сильные. При расчете коэфициента Спирмена для выявления взаимосвязей временных показателей ВСР и гемостаза, достоверных корреляций не выявлено (табл.9) Таблица 9. Корреляционная связь временных показателей ВСР и показателей гемостаза. фибр иног АЧТВ ПТИ ен 0,5 АТII спонт. мкМ I Агр АДФ 5,0 мкМ АДФ ПТВ ТВ плазм иноге HCT н PLT MPV NN 0,011 -0,195 -0,182 0,286 -0,300 -0,104 -0,043 0,279 0,016 -0,536 -0,086 0,042 0,111 NN днем 0,007 -0,242 -0,181 0,286 -0,307 -0,147 -0,101 0,280 0,027 -0,536 -0,172 0,079 0,183 NN ночью 0,026 -0,175 -0,140 0,429 -0,330 -0,101 0,066 0,007 -0,464 -0,072 0,079 -0,018 ЦИ 0,055 -0,170 -0,414 0,069 0,239 SDNNi 0,162 -0,017 0,047 0,286 -0,118 -0,138 -0,061 -0,070 0,066 -0,571 0,263 0,164 0,070 SDNNi д 0,162 -0,036 0,036 0,321 -0,018 -0,034 0,002 -0,571 0,217 0,156 0,116 SDNNi н 0,122 0,041 -0,017 0,216 -0,032 -0,091 -0,032 -0,000 -0,045 -0,214 0,294 0,140 0,043 0,084 68 0,224 -0,162 0,492 -0,218 -0,259 -0,157 0,022 0,431 -0,111 0,080 -0,078 0,172 0,015 0,429 -0,067 -0,178 0,185 -0,295 0,174 -0,429 0,271 0,040 -0,196 SDANN -0,144 0,159 0,007 д 0,429 -0,113 -0,177 0,148 -0,233 0,193 -0,429 0,236 0,073 -0,027 SDANN 0,017 0,020 н 0,429 0,021 -0,278 0,120 -0,464 0,307 0,068 -0,325 0,214 -0,124 -0,055 -0,069 -0,029 0,136 -0,571 0,024 0,104 0,211 SDANN 0,165 RMSSD 0,169 -0,098 0,052 -0,050 0,288 RMSSD 0,107 -0,204 -0,022 0,250 -0,041 0,029 д RMSSD 0,244 0,041 н -0,066 0,018 0,093 -0,464 -0,005 0,053 0,268 0,062 0,107 -0,140 -0,057 -0,012 -0,059 0,096 -0,464 0,065 pNN50 % 0,165 -0,075 0,073 0,250 -0,160 -0,070 -0,049 -0,050 0,184 -0,464 -0,071 0,155 0,140 pNN50 %д 0,109 -0,133 0,031 0,234 -0,081 -0,034 -0,062 -0,084 0,201 -0,357 -0,022 0,093 0,166 pNN50 %н 0,270 0,017 0,143 -0,171 -0,055 -0,007 -0,092 0,184 -0,396 -0,040 0,207 0,062 0,138 0,167 0,118 3.10 Корреляционная связь спектральных показателей ВСР и показателей гемостаза. При анализе корреляционной связи показателей спектрального анализа с параметрами гемостаза выявились следующие закономерности: ПТВ достоверно было связано средней обратной связью с дневным LFnд (r=-0,445, p=0,006), cредней прямой связью с дневным HFnд (r=0,452, p=0,005), средней обратной связью с дневным LF/HFд (r=-0,466, p=0,004). Выявлена корреляция HCT c такими маркерами активации СНС как VLF – средняя прямая связь (r=0,354, p=0,04), LF – средняя прямая связь (r=0,396, p=0,02), LFn - средняя прямая связь (r=0,473, p=0,004), дневной 69 LFnд - средняя прямая связь ((r=0,353, p=0,037), ночной LFnн – сильная прямая связь (к=0,603, р=0,001), суточный LF/HF – средняя прямая связь (r=0,518, p=0,001), причем в ночное время LF/HFн коррелировал с HCT с большей силой (r=0,617, р=0,0001), в то время как дневной LF/HFд коррелировал с HCT c меньшей силой и достоверностью (r=0,363, р=0,032), ЦИ LF/HF был связан средней обратной связью с HCT (r=-0,419, p=0,14); также отмечена средняя обратная связь с дневным HFnд (r=-0,351, p=0.039), средней силы обратная связь с суточным HFn (r=-0,473, p=0,004)средняя обратная связь с ночным HFnн (r=-0,599, p=0,0001). Таблица 10. Корреляционная связь спектральных показателей ВСР и показателей гемостаза. Подчеркнуты статистически значимые различия фибр иноге рфмк АЧТВ ПТИ н VLF АТIII спонт . Агр 0,5 5,0 мкМ мкМ АДФ АДФ плаз ПТВ ТВ мино HCT PLT MPV ген 0,177 0,152 0,010 0,038 0,536 -0,137 -0,170 -0,075 -0,071 0,104 -0,536 0,305 0,161 -0,018 VLF д 0,207 0,033 -0,028 0,060 0,607 -0,088 -0,089 0,014 -0,126 0,130 -0,643 0,199 0,179 0,042 VLF н 0,088 0,220 0,073 -0,027 0,464 -0,024 -0,123 -0,008 -0,020 -0,022 -0,250 0,354 0,115 -0,109 LF 0,120 0,037 -0,025 0,065 0,179 -0,093 -0,095 -0,053 -0,090 0,093 -0,321 0,309 0,115 0,076 LF д 0,098 -0,048 -0,060 0,098 0,143 -0,056 -0,044 -0,014 -0,157 0,187 -0,536 0,236 0,137 0,143 LF н 0,158 -0,076 0,092 0,078 0,143 0,028 0,003 -0,040 -0,114 0,023 -0,143 0,396 0,049 0,120 HF 0,234 -0,012 -0,036 0,107 0,250 -0,043 0,004 -0,023 -0,081 0,119 -0,321 0,075 0,180 0,286 HF д 0,193 -0,039 -0,182 0,001 0,250 0,022 0,039 -0,053 -0,030 0,064 -0,107 0,049 0,081 0,334 HF н 0,280 0,102 0,069 0,115 0,214 -0,097 -0,032 0,003 -0,104 0,073 -0,429 0,076 0,223 0,077 LF n -0,163 -0,070 0,121 0,121 0,036 0,021 -0,217 -0,018 -0,299 0,105 -0,250 0,473 -0,076 -0,252 LF n дн LF н n -0,081 -0,063 0,181 0,266 -0,143 -0,007 -0,141 0,108 -0,445 0,217 -0,607 0,353 -0,011 -0,366 -0,163 -0,221 0,026 -0,012 -0,036 0,018 -0,260 -0,208 -0,161 -0,023 0,571 0,603 -0,159 -0,128 70 HF n HF n дн HF n н 0,162 0,075 -0,122 -0,123 -0,036 -0,028 0,207 0,015 0,302 -0,110 0,250 -0,473 0,078 0,244 0,082 0,057 -0,180 -0,270 0,143 0,013 0,147 -0,106 0,452 -0,224 0,607 -0,351 0,014 0,366 0,168 0,223 -0,030 0,017 0,036 -0,021 0,256 0,207 0,162 0,038 -0,571 -0,599 0,155 0,123 LF/HF -0,085 -0,044 0,153 0,167 0,071 0,009 -0,207 -0,048 -0,321 0,103 0,250 0,518 -0,054 -0,189 LF/HF д LF/HF н ЦИ LF/HF TP -0,071 -0,006 0,181 0,286 -0,107 -0,051 -0,199 0,065 -0,466 0,206 -0,607 0,363 -0,016 -0,347 -0,128 -0,117 0,032 0,019 0,000 -0,017 -0,295 -0,220 -0,199 -0,002 0,559 0,617 -0,170 -0,119 0,067 0,180 0,162 0,259 0,429 0,046 0,267 0,337 -0,177 0,209 -0,893 -0,419 0,275 -0,086 0,115 -0,154 -0,055 0,034 0,218 -0,216 -0,221 -0,070 -0,073 0,043 -0,500 0,312 0,078 0,077 3.11 Сопоставление относительных показателей спектрального анализа ВСР с показателями гемостаза и клиническим течением заболевания у больных ИБС, осложненной ХСН. Нами гемостаза проанализирована и клиническими связь симпатикотонии особенностями больных. с параметрами Для решения поставленной задачи, больные делились по каждому показателю ВСР, характеризующему тонус СНС, на группы с симпатикотонией и без таковой Учитывая широкий диапазон нормы абсолютных показателей спектрального анализа ВСР, в этой части исследования мы решили ограничиться делением основной группы по относительным показателям спектрального анализа на подгруппу А (с признаками симпатикотонии) и подгруппу Б (без признаков симпатикотонии). 71 3.11.1 Связь показателя LFn c показателями гемостаза у больных основной группы При сравнении подгрупп, отличающихся по относительному суточному вкладу медленноволнового компонента LFn, мы отметили, что в подгруппе А со значением LFn>60 н.ед. (подгруппа А, n=38) отмечались более высокие цифры гематокрита - HCT 0,42±0,04 против HCT 0,40±0,04 (p=0,037) в подгруппе Б со значениями LFn<60 н.ед. (n=26). Таким образом разница в HCT составила 4,7% Таблица 11. Показатели гемостаза в зависимости от LFn. Подчеркнуты статистически значимые различия подгруппа А подгруппа Б Значение р (n=38) (n=24) Фибриноген, г/л 3,8±1,1 3,6±1,3 0,578 РФМК, г/л 7,2±3,2 11,1±7,5 0,059 АЧТВ, с 24,9±5,6 23,8±3,7 0,404 ПТИ, % 80,1±21,7 87,9±22,4 0,186 АТ III, % 95,9±26,7 83,9±11,9 0,368 1,23±0,37 3,10±8,22 0,241 1,3±0,3 1,5±0,4 0,072 11,5±10,9 17,3±11,5 0,091 ПТВ, с 12,2±2,1 12,5±1,8 0,599 ТВ, с 18,7±5,9 18,8±6,4 0,971 Плазминоген, % 87,2±15,9 88,0±12,6 0,947 HCT, 0,42±0,04 0,40±0,04 0,037 Спонтанная агрегация т/ц, ед. Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 72 T/ц, 10*9 /л 220,3±53,0 244,2±59,0 0,106 MPV, фл 8,5±1,2 8,6±1,1 0,752 3.11.2 Связь показателя LFn c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. Доля больных с тяжелой сердечной недостаточностью (ФК III-IV) не отличалась от таковой в группе Б и составила 44,7% (n=17) и 46,1% (n=12) соответственно. Стенокардия напряжения чаще встречалась в подгруппе А 63,1% (n=24), чем в подгруппе Б - 42,3% (n=11), (статистически недостоверно p=0,25), стенокардия напряжения III-IV ФК также встречалась чаще в подгруппе А – 28,9% (n=11) , чем в подгруппе Б – 15,3% (n=4) (статистически данные различия также были недостоверны p=0,61). ОИМ в анамнезе переносили 73,6% (n=28) подгруппы А и 57,6% (n=15) в подгруппе Б. (p=0,29) (граф.4). Пройденная дистанция при проведении ТШХ, среднее количество баллов аортокоронарного по шкале ШОКС, шунтирования (АКШ) ФВ, и частота проведения транслюминальной ангиопластики (ТЛАП), наличие внутрисердечного тромба, частота развития ДДЛЖ в сравниваемых подгруппах достоверно не отличались (табл. 5). 73 LFn<60 отн.ед. LFn>60 отн.ед. 9,6 в\с тромбоз 19,3 41,9 ДДЛЖ 67,7 43,1 43,9 ФВ 12,9 ТЛАП 8,3 9,6 АКШ 19,3 15,3 Стенокардия ФК III-IV 28,9 42,3 Стенокардия 63,1 46,1 44,7 ХСН ФК III-IV 73,6 ПИКС 57,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % График 4. Связь показателя LFn c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. Таблица 12. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по LFn подгруппа А подгруппа Б (n=24) Значение р (n=38) пройденная дистанция ТШХ, м Средний балл по шкале ШОКС 353,5±94,0 329,5±95,9 0,891 5,5±1,9 5,7±1,9 0,852 74 3.11.3 Связь дневного показателя LFnд c показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. В подгруппах, выделенных по дневному LFnд, связи с гематокритом, равно как и с другими показателями гемостаза, не прослеживалось. Отмечалась недостоверная тенденция к увеличению РФМК в подгруппе Б (10,3±7,0 г/л против 7,4±3,4 г/л, p=0,134), снижение в этой же подгруппе концентрации АТ III (79,6±15,0% против 101,4±23,6%, p=0,078), повышение плазминогена (106,6±13,6% против 81,8±9,4%, р=0,063), среднего размера тромбоцитов (8,9±1,2 фл против 8,2±0,9 фл, p=0,075) Таблица 13. Показатели гемостаза и клиническая характеристика больных с симпатикотонией и без (по LFnд) Подгруппа (n=35) А Значение Подгруппа Б (n=27) р Фибриноген, г/л 3,6±1,1 3,8±1,3 0,651 РФМК, г/л 7,4±3,4 10,3±7,0 0,134 АЧТВ, с 24,9±5,7 23,8±3,8 0,397 ПТИ, % 84,0±22,6 82,3±22,0 0,778 АТ III, % 101,4±23,6 79,6±15,0 0,078 Спонтанная агрегация т/ц, ед. 1,27±0,36 2,87±7,85 0,311 1,37±0,38 1,39±0,44 0,885 13,2±11,7 14,7±11,2 0,668 ПТВ, с 12,2±2,2 12,5±1,7 0,632 ТВ, с 19,3±5,6 17,8±6,7 0,388 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 75 Плазминоген, % 81,8±9,4 106,6±13,6 0,063 HCT, 0,42±0,03 0,40±0,03 0,223 T/ц, 10*9 /л 225,1±51,3 235,8±62,7 0,466 MPV, фл 8,2±0,9 8,9±1,2 0,075 3.11.4 Связь дневного показателя LFnд c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. LFnд>60 отн.ед. LFnд<60 отн.ед. 11,1 14,2 в\с тромбоз 55,5 54,2 ДДЛЖ 43,1 43,8 ФВ 11,1 14,2 ТЛАП 18,5 АКШ 11,4 25,9 22,8 Стенокардия ФК III-IV 55,5 57,1 55 Стенокардия ХСН ФК III-IV 40 66,6 ПИКС 71,4 0 10 20 График 5. Связь показателя 30 40 50 60 70 80 % LFnд c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. Различий в частоте встречаемости ХСН III-IV ФК достоверно не прослеживалось и составило в подгруппе Б - 55% (n=15), в подгруппе А 40% (n=14), p=0,245. ПИКС наблюдался у 71,4% (n=25) в подгруппе А и 66,6% (n=18) в подгруппе Б, p=0,686. Стенокардия напряжения была у 57,1% 76 (n=20) в подгруппе А и 55,5% (n=15) в подгруппе Б (p=0,900), стенокардия напряжения III-IV ФК у 22,8% (n=8) и 25,9% (n=7) (p=0,249) соответственно, таким образом по данным показателям подгруппы были сопоставимы. Другие клинические характеристики в сравниваемых подгруппах также существенно не отличались (граф.4, табл. 14). Таблица 14. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по LFnд Подгруппа (n=35) А Подгруппа Б (n=27) Значение р пройденная дистанция ТШХ, м 355,7±98,1 320,0±98,2 0,163 Средний балл по шкале ШОКС 5,2±1,8 6,0±1,9 0,117 3.11.5 Связь ночного показателя LFnн c показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. Далее основная группа была разделена на подгруппы: с более высоким уровнем функционирования СНС ночью при LFnн>60 н.ед. (подгруппа А, n=41) и с меньшим уровнем функционирования СНС ночью при LFn<60 н.ед. (подгруппа Б, n=21). В подгруппе А отмечалась та же закономерность, что и в подгруппах, выдленных по суточному показателю LFn - гематокрит достоверно выше был в подгруппе А - 0,42±0,03 против 0,40±0,03 в группе Б (p=0,04). Отмечалось недостоверное увеличение РФМК в подгруппе Б - 11,4±8,5 г/л против 7,5±3,1 г/л, р=0,75 77 Таблица 15. Показатели гемостаза и клиническая характеристика больных с симпатикотонией и без (по LFnн). Подчеркнуты статистически значимые различия Подгруппа А Подгруппа Б Значение р (n=41) (n=21) Фибриноген, г/л 3,6±1,1 3,8±1,3 0,537 РФМК, г/л 7,5±3,1 11,4±8,5 0,075 АЧТВ, с 25,0±5,3 23,3±4,1 0,238 ПТИ, % 82,2±22,3 85,5±22,3 0,596 АТ III, % 94,6±25,3 83,9±13,8 0,449 Спонтанная агрегация т/ц, ед. 1,22±0,35 3,56±9,19 0,160 1,31±0,32 1,54±0,50 0,071 13,3±10,9 15,0±12,5 0,652 ПТВ, с 12,2±2,1 12,5±1,8 0,643 ТВ, с 18,4±6,4 19,7±4,9 0,488 Плазминоген, % 87,1±15,4 89,2±12,2 0,904 HCT, 0,42±0,03 0,40±0,03 0,040 T/ц, 10*9 /л 230,5±57,3 228,1±55,2 0,875 MPV, фл 8,5±1,1 8,5±1,1 0,968 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 3.11.6 Связь ночного показателя LFnн c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. При сравнении клинических характеристик больных сравниваемых подгрупп, доля больных с тяжелой сердечной недостаточностью (ФК III-IV) 78 существенно не отличалась и составила 43,9% (n=18) в подгруппе А (LFnн>60 ) и 52,3 % (n=11) в подгруппе Б (LFnн<60 ), p=0,532. Стенокардия напряжения встречалась с одинаковой частотой в подгруппе А – 58,5% (n=24) и в подгруппе Б – 52,3% (n=11), p=0,643; стенокардия напряжения IIIIV ФК незначительно и недостоверно превалировала в подгруппе А – 26,8% (n=11) против 19,0% (n=4) в подгруппе Б, p=0,499. ОИМ в анамнезе достоверно значительно чаще переносили пациенты подгруппы А - 78,0% (n=32) в отличие от пациентов в подгруппе Б - 52,3% (n=15), p=0,042. частота проведения АКШ и ТЛАП, пройденная дистанция при проведении ТШХ, среднее количество баллов по шкале ШОКС, ФВ, наличие внутрисердечного тромба, частота развития ДДЛЖ в сравниваемых подгруппах существенно не отличались (табл. 16, граф.6). LFnн>60 отн.ед. LFnн<60 отн.ед. 19 в\с тромбоз 12,1 52,3 56 ДДЛЖ 40,3 43,7 ФВ 9,5 ТЛАП 14,6 18,5 17 19 АКШ Стенокардия ФК III-IV 26,8 Стенокардия 52,3 ХСН ФК III-IV 52,3 58,5 43,9 52,3 ПИКС 78* 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % График 6. Связь показателя LFnн c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. *-p<0,05 79 Табл 16. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по LFnн Подгруппа А Подгруппа Б Значение р (n=41) (n=21) пройденная дистанция ТШХ, м 355,2±98,4 320,0±98,2 0,29 Средний балл по шкале ШОКС 5,5±2,0 5,7±1,8 0,27 3.11.7 Связь суточного показателя LF/HF c показателями гемостаза у больных основной группы Аналогичным способом основная группа делилась на подгруппы по суточному, дневному и ночному показателю симпатовагального баланса LF/HF. В подгруппах А этот показатель был больше 2,0 , что означает более высокий уровень активности СНС в сравнении с подгруппой Б, где показатель был менее 2,0. Подгруппа А с суточным показателем LF/HF более 2,0 состояла из 37 больных, подгруппа Б с суточным LF/HF<2,0 – из 25 больных. При сравнении показателей гемостаза, гематокрит был достоверно выше в подгруппе А – 0,43±0,03 против 0,39±0,05 (р=0,042) в подгруппе Б. По другим показателям гемостаза достоверных различий не выявлено. Таблица 17. Показатели гемостаза и клиническая характеристика больных с симпатикотонией и без (по LF/HF). Подчеркнуты статистически значимые различия Подгруппа А Подгруппа Б Значение р (n=37) (n=25) Фибриноген, г/л 3,8±1,5 3,8±0,9 0,885 РФМК, г/л 7,5±6,5 9,9±3,4 0,249 80 АЧТВ, с 25,2±3,8 24,8±5,8 0,797 ПТИ, % 82,5±21,1 82,1±22,9 0,950 АТ III, % 100,2±33,6 94,6±25,2 0,797 Спонтанная агрегация т/ц, ед. 1,27±0,45 1,28±0,37 0,950 1,29±0,55 1,57±0,29 0,067 11,6±13,8 15,7±9,7 0,326 ПТВ, с 11,7±2,6 12,9±1,5 0,106 ТВ, с 18,3±6,3 18,9±6,5 0,798 Плазминоген, % 86,8±12,7 97,0±17,4 0,613 HCT, 0,43±0,05 0,39±0,03 0,036 T/ц, 10*9 /л 223,8±51,3 236,8±52,6 0,422 MPV, фл 8,5±1,1 8,9±1,1 0,434 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 3.11.8 Связь суточного показателя LF/HF c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. Высокий уровень функционирования СНС за сутки ассоциировался с более высокой встречаемостью ПИКС - 78,3% (n=29) против 56,0% (n=14), p=0,070, достоверно более частым проведением - ТЛАП 16,2% (n=6) против 8% (n=2), p=0,049. В подгруппе без признаков симпатикотонии (Б) недостоверно чаще встречалась ХСН ФК III-IV - 56,0 % (n=14) против 40,5% (n=15), p=0,234; ДДЛЖ - 72% (n=18) против 43,2% (n=16), p=0,291, внутрисердечный тромбоз присутствовал у 24% (n=6) больных, в то время как в подгруппе А данное состояние встречалось у 8,1% (n=3), p=0,086 . По остальным сравниваемым параметрам подгруппы были сопоставимы. 81 Таблица 18. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по LF/HF Подгруппа А Подгруппа Б Значение р (n=37) (n=25) пройденная дистанция ТШХ, м 358,0±90,6 320,0±98,2 0,292 Средний балл по шкале ШОКС 5,4±1,9 6,0±1,9 0,162 LF\HF>2,0 LF\HF<2,0 24 в\с тромбоз 8,1 72 ДДЛЖ 43,2 45,1 42,5 ФВ 8 ТЛАП 16,2* 16 13,5 АКШ 24 Стенокардия ФК III-IV 16,2 56 56,7 56 Стенокардия ХСН ФК III-IV 40,5 56 ПИКС 78,3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % График 7. Связь показателя LF/HF c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. *-p<0,05 82 3.11.9 Связь дневного показателя LF/HFд c показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. Подгруппа А с дневным показателем LF/HFд более 2,0 состояла из 31 больного, подгруппа Б с дневным LF/HFд<2,0 – также включала 31 больного. При анализе показателей гемостаза отмечалось укорочение ПТВ в подгруппе А до 11,4±2,6 против 12,8±1,5 в подгруппе Б (р=0,04). По остальным сравниваемым параметрам гемостаза подгруппы были сопоставимы. Таблица 19. Показатели гемостаза у больных с симпатикотонией и без (по LF/HFд). Подчеркнуты статистически значимые различия подгруппа (n=31) Фибриноген, г/л РФМК, г/л АЧТВ, с ПТИ, % А Значение подгруппа Б (n=31) р 3,9±1,5 3,7±1,5 0,757 8,9±5,6 7,8±6,5 0,583 25,3±3,8 86,3±21,1 24,8±4,3 0,734 78,9±20,1 0,281 АТ III, % 97,5±33,6 98,7±28,7 0,953 Спонтанная агрегация т/ц, ед. 1,21±0,45 1,29±0,4 0,820 1,36±0,55 1,45±0,5 0,575 15,8±13,8 11,7±12,0 0,327 11,4±2,6 12,8±2,4 0,047 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. ПТВ, с 83 ТВ, с 18,4±6,3 18,6±6,4 0,911 Плазминоген, % 79,0±11,2 95,3±15,5 0,217 HCT, 0,42±0,03 0,40±0,10 0,293 T/ц, 10*9 /л 228,4±51,3 230,5±55,6 0,900 MPV, фл 8,2±1,1 8,9±1,0 0,141 3.11.10 Связь дневного показателя LF/HFд c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. При сравнении клинических особенностей у больных с разным уровнем функционирования СНС, достоверных различий не выявлено. Клинически больные подгруппы Б недостоверно чаще страдали тяжелой ХСН ФК III-IV - 58,0% (n=14) против 35,4% (n=11), p=0,079. они достоверно различались по средней дистанции, проходимой в ТШХ 314,6±98,4 против 366,0±94,0, p=0,041; у них недостоверно чаще встречались ДДЛЖ - 67,7 % (n=21) против 41,9% (n=13), p=0,457, тромбоз внутрисердечной локализации -19,3% (n=6) против 9,6% (n=3), p=0,281; эти же больные чаще переносили операцию АКШ - 19,3% (n=6) против 9,6% (n=3), p=0,281, (граф. 8, табл.20) Табл 20. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по LF//HFд Подгруппа А Подгруппа Б (n=31) р (n=31) пройденная дистанция ТШХ, м 366,0±94,0 Средний балл по шкале ШОКС Значение 5,1±1,9 84 314,6±98,4 0,041 6,0±1,9 0,07 LF\HFд<2,0 LF\HFд>2,0 9,6 в\с тромбоз 19,3 41,9 ДДЛЖ 67,7 43,1 43,9 ФВ 12,9 12,9 ТЛАП 9,6 АКШ 19,3 22,5 25,8 Стенокардия ФК III-IV 58 54,8 Стенокардия 35,4 ХСН ФК III-IV 58 74,1 ПИКС 64,5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % График 8. Связь показателя LF/HFд c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. 3.11.11 Связь ночного показателя LF/HFн c показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. Подгруппа А с ночной активацией СНС при LF/HFн>2,0 состояла из 38 человек, подгруппа Б – из 23. У больных подгруппы А индуцированная агрегация тромбоцитов с 0,5 мкМоль АДФ была достоверно ниже– 1,29±0,57 ед. в отличие от больных подгруппы Б – 1,61±0,30 ед. (р=0,047), а гематокрит был достоверно больше и составил 0,43±0,05 против 0,39±0,03 (р=0,042) соответственно. Отмечалось недостоверное удлинение ПТВ у больных подгруппы Б 13,2±1,5 с против 11,7±2,6 с, p=069, что может указывать на снижение коагуляционного потенциала крови функционирования СНС. 85 у больных с низким уровнем Таблица 21. Показатели гемостаза у больных с симпатикотонией и без (по LF/HFн). Подчеркнуты достоверные различия подгруппа А подгруппа Б Значение р (n=38) (n=23) Фибриноген, г/л 3,8±1,6 3,8±0,9 0,867 РФМК, г/л 7,5±6,5 9,9±3,4 0,249 АЧТВ, с 25,0±3,8 25,1±5,8 0,925 ПТИ, % 83,1±21,1 81,2±22,7 0,787 АТ III, % 97,3±25,9 99,4±29,6 0,924 Спонтанная агрегация т/ц, ед. 1,24±0,47 1,32±0,37 0,598 1,29±0,57 1,61±0,30 0,047 12,6±12,4 14,7±11,5 0,634 ПТВ, с 11,7±2,6 13,2±1,5 0,069 ТВ, с 18,4±6,5 18,6±6,4 0,951 Плазминоген, % 90,8±21,3 81,9±16,0 0,561 HCT, 0,43±0,05 0,39±0,03 0,042 T/ц, 10*9 /л 216,7±46,2 247,4±52,7 0,054 MPV, фл 8,5±1,1 8,9±1,1 0,434 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 86 3.11.12 Связь ночного показателя LF/HFн c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. Клинически тяжелее были больные подгруппы А, с ночной симпатикотонией – такие больные достоверно чаще страдали стенокардией напряжения - она наблюдалась у 63,1% (n=24) больных подгруппы А и у 43,4% (n=10) подгруппы Б, p=0,041, ПИКС - 76,3% (n=29) против 60,8% (n=14) (недостоверно, p=0,203), доля больных со стенокардией высоких классов недостоверно преобладала в подгруппе ночной симпатикотонии – 28,9% (n=11) против 17,3% (n=4), p=0,311. Больные данной подгруппы в 2 раза чаще подвергались ТЛАП - 15,7% (n=6) против 8,6% (n=2) (недостоверно, p=0,427). Напротив, ДДЛЖ недостоверно чаще встречалась у больных подгруппы Б - 65,2% (n=15) против 47,3% (n=18), p=0,179. По встречаемости внутрисердечного тромбоза группы не отличались (граф. 9) Доля больных с ДДЛЖ была недостоверно выше в подгруппе Б. (граф.9). LF\HFн<2,0 LF\HFн>2,0 15,7 в\с тромбоз 13 47,3 ДДЛЖ 65,2 43 44,4 ФВ 13,1 17,3 ТЛАП 13,1 АКШ 17,3 28,9 Стенокардия ФК III-IV 17,3 63,1* Стенокардия 43,3 42,1 ХСН ФК III-IV 52,1 76,3 ПИКС 60,8 0 График 9. 10 Связь 20 30 показателя 40 50 LF/HFд осложненной ХСН. 87 60 70 клиническим 80 90 % течением ИБС, Пройденная дистанция ТШХ была несколько ниже у подгруппы Б 318,0±99, против 360,7±88,6, однако данные недостоверные (р>0,05) Таблица 22. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по LF//HFн подгруппа А подгруппа Б (n=23) Значение р (n=38) пройденная дистанция ТШХ, м 360,7±88,6 318,0±99,8 0,092 Средний балл по шкале ШОКС 5,4±1,9 5,9±1,9 0,293 3.11.13 Связь ЦИ LF/HF c показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. По параметру ЦИ LF/HF больные основной группы были разделены на 2 подгруппы – подгруппа А с ЦИ LF/HF<1,0, что означало парадоксальную ночную активацию СНС, и подгруппу Б с ЦИ LF/HF>1,0, соответствующим снижению активности СНС в ночное время. По показателям гемостаза в подгруппе А отмечалось некоторое увеличение размера тромбоцитов 8,7±1,1 фл против 8,0±1,2 фл в подгруппе Б, однако данные не достоверны. Тромбиновое время было недостоверно больше в подруппе Б 20,6±5,3 с против 17,7±6,3 с в подгруппе А, p=0,101 88 Таблица 22. Показатели гемостаза у больных с симпатикотонией и без (ЦИ LF/HF). подгруппа А подгруппа Б Значение р (n=37) (n=24) Фибриноген, г/л 3,7±1,2 3,8±1,18 0,688 РФМК, г/л 8,2±5,4 9,5±5,32 0,549 АЧТВ, с 24,2±4,4 25,1±5,8 0,539 ПТИ, 80,6±22,4 87,8±22,0 0,236 АТ III 91,9±21,0 90,7±25,8 0,930 Спонтанная агрегация т/ц, 2,39±6,6 1,34±0,47 0,545 1,34±0,3 1,51±0,49 0,165 13,4±11,0 15,4±12,5 0,573 ПТВ, с 12,5±2,3 12,0±1,4 0,369 ТВ, с 17,7±6,3 20,6±5,3 0,101 Плазминоген, % 92,5±13,7 77,0±11,3 0,135 HCT, 0,42±0,04 0,41±0,03 0,559 T/ц, 10*9 /л 223,9±57,1 244,0±65,5 0,209 MPV, фл 8,7±1,1 8,0±1,2 0,084 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 3.11.14 Связь ЦИ LF/HF c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. В подгруппе А была достоверно выше встречаемость ДДЛЖ (77,7%, n=24, против 38,2%, (n=10), p=0,003, а также недостоверно чаще наблюдались случаи ПИКС 81,4%, (n=22), против 61,7%, (n=21), p=0,099, ТЛАП 11,1%, (n=3), против 8,8%, (n=6), p=0,767. Таким образом, подгруппа 89 больных с парадоксальной ночной активацией СНС была более неблагоприятной в сравнении с подгруппой Б, где активность СНС ночью снижалась. ЦИ LF\HF<1,0 ЦИ LF\HF>1,0 14,7 14,8 в\с тромбоз 38,2 ДДЛЖ 77,7* 44,3 42 ФВ ТЛАП 8,8 11,1 АКШ 11,7 18,5 20,8 Стенокардия ФК III-IV 27 47,0 Стенокардия 66,6 41,1 ХСН ФК III-IV 51,8 61,7 ПИКС 81,4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % График 10. Связь показателя ЦИ LF/HF c клиническим течением ИБС, осложненной ХСН. *-p<0,05 90 Таблица 23. Клиническая оценка тяжести ХСН в зависимости от наличия (подгруппа А) либо отсутствия (подгруппа Б) признаков симпатикотонии по ЦИ LF//HF подгруппа А подгруппа Б (n=34) Значение р (n=27) пройденная дистанция ТШХ, м Средний балл по шкале ШОКС 350,8±88,1 338,8±107,9 0,657 5,7±1,9 5,4±2,0 0,549 3.12 Особенности ВСР у больных с отклонениями в системе гемостаза Анализируя особенности ВСР при отклонении каждого параметра гемостаза, статистически значимые различия мы выявили только при сравнении групп с повышенной и нормальной спонтанной агрегацией тромбоцитов. В группе с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов ночью средний кардиоинтервал был достоверно ниже, то есть ЧСС была выше, что говорит о недостаточном снижении ночной активности СНС у таких больных – meanNN в этой группе составил 893,1±111,5 мс против 982,7±66,7 мс (p=0,033). При сравнении остальных групп достоверных изменений не выявлено в силу малого числа пациентов с явными отклонениями в показателях гемостаза. 91 893,1 982,7 1000 980 960 940 920 900 880 860 840 meanNNн, мс мс повышенная спонтанная агрегация т\ц нормальная спонтанная агрегация т\ц График 11. Особенности ВСР в зависимости от спонтанной агрегации тромбоцитов. 3.13 Оценка сердечно-сосудистых событий за период наблюдения у больных ИБС, осложненной ХСН. За год наблюдения был утерян контакт с 11 пациентами. Остальные 46 через год были вызваны в стационар для опроса о произошедших сердечнососудистых событиях и выявления прогрессирования ИБС. Мы отметили у пациентов следующие сердечно-сосудистые события: у 2 больных было острое нарушение мозгового кровообращения (3,2%), прогрессирование ХСН отмечалось у 13 больных (20,9%), было 3 летальных исхода (4,8%), в том числе 1 летальный исход за период стационарного пребывания непосредственно после включения в исследование из-за развития ОИМ с последующим АКШ и тромбозом шунта, и 2 смерти за период наблюдения после выписки из стационара в результате декомпенсации ХСН. Прогрессирование стенокардии наблюдалось у 4 больных, из них ЧКВ перенес 1 больной (1,6%), 3 перенесли АКШ (4,8%). Общее число госпитализаций в стационар по поводу прогрессировани ХСН составило 15. Больные с прогрессированием ИБС были изначально более тяжелыми клинически – доля больных ХСН ФК III-IV у данной категории составила 80% (n=12), ХСН ФК II лишь 20% (n=3), p<0,05, пройденная дистанция по 92 ТШХ была достоверно меньше - 259,2±98,8 м против 359,4±90,4 м, p=0,001; а ФВ – ниже, 41,0±11,5% против 48,1±9,5%, p=0,032 (см. табл. 24) Таблица 24. Дистанция, пройденная при ТШХ и ФВ у больных с прогрессированием симптомов ИБС Больные с прогрессированием сиптомов ИБС Больные со стабильным течением ИБС Значение р Дистанция ТШХ, м 259,2±98,8 359,4±90,4 0,001 ФВ, % 41,0±11,5 48,1±9,5 0,032 3.14 Особенности временных показателей ВСР у больных с прогрессированием симптомов ИБС. Мы проанализировали осложненное течение ИБС особенности ВСР в наблюдения. периоде у больных имевших Для решения поставленной задачи все больные, которых мы наблюдали год спустя выписки, делились на две группы: группа с прогрессированием симптомов ИБС включала больных с повышением ФК ХСН и стенокардии, перенесших ОИМ, тех, кому потребовалось проведение АКШ и ТЛАП, умерших больных. Во вторую группу вошли больные со стабильным течением ИБС. Показатель meanNN не отличался в сравниваемых группах, однако ЦИ NN-интервалов у группы с прогрессированием симптомов ИБС был достоверно выше (0,96±0,11 ), чем в группе стабильного течения (0,89±0,08 отн. ед.), p=0,009. Это означало менее выраженное удлинение кардиоинтервалов ночью и соответственно большую ЧСС ночью у больных с прогрессированием симптомов ИБС. При анализе суточных, дневных, ночных показателей SDNNI, SDANN существенной разницы не верифицировано. Однако дневной показатель RMSSDд в группе А оказался достоверно 93 выше, чем в группе неосложненного течения ИБС - 26,5±17,9 мс против 19,3±8,0 мс, p=0,050. Другой показатель парасимпатической активности pNN50% также был достоверно выше днем у больных осложненного течения ИБС - 7,3±10,2 против 3,2±3,8%, p=0,043. В то же время эти же суточные и ночные показатели не имели достоверных различий в сравниваемых группах. Таблица 25. Особенности временных показателей ВСР у больных с прогрессированием симптомов ИБС. Подчеркнуты статистически значимые различия. Больные с прогрессированием Больные с стабильным Значение течением ИБС (n=36) p симптомов ИБС (n=15) meanNN, мс 920,3±101,6 918,7±129,7 0,967 meanNNд, мс 886,6±98,8 881,2±140,6 0,891 meanNNн, мс 965,4±108,1 981,4±119,3 0,665 ЦИ meanNN, 0,96±0,11 0,89±0,08 0,009 SDNNi 41,5±16,1 37,9±11,6 0,380 SDNNiд 39,7±15,2 35,4±10,7 0,262 SDNNiн 44,7±20,3 43,1±15,3 0,773 SDANN 129,7±153,7 97,4±35,1 0,234 SDANNд 122,9±154,7 88,8±34,0 0,211 SDANNн 105,9±56,6 114,0±43,1 0,587 RMSSD 27,0±16,6 20,9±8,2 0,084 RMSSDд 26,5±17,9 19,3±8,0 0,049 RMSSDн 27,4±16,4 24,3±11,4 0,453 pNN50%, % 7,8±9,8 4,1±4,4 0,068 pNN50%д, % 7,3±10,2 3,2±3,8 0,043 pNN50%н, % 8,6±10,5 6,2±8,1 0,387 94 3.15 Особенности спектральных показателей ВСР у больных с прогрессированием симптомов ИБС. При сравнении спектральных показателей в группе больных с прогрессированием симптомов ИБС отмечалось достоверное увеличение абсолютных цифр HFд до 406,6±552,7 мс2 против 208,5±125,2 мс2, p=0,045. При этом относительные показатели соотношения LFn и HFn, индекс симпатовагального взаимодействия LF/HF достоверно не различались в сравнении с подгруппой неосложненного течения ИБС (см. табл). Интересно отметить, что все умершие больные имели патологическую ночную активацию СНС по соотношению с дневными показателями, ЦИ LF/HF у всех 3 умерших составил <1,0. Таким образом из всех больных с ЦИ LF/HF<1,0 умерло 11,1%, в то время как при значении LF/HF>1,0 летальных исходов не было, значение p в силу малого числа умерших не достигло нужного уровня достоверности, p=0,081. Таблица 26. Особенности спектральных показателей ВСР у больных с прогрессированием симптомов ИБС Больные с прогрессированием симптомов ИБС (n=15) VLF, мс 2 1207,0±645,8 0,669 2 1097,4±667,8 983,6±560,6 0,535 2 1722,6±1315,8 1618,8±972,6 0,760 698,9±861,8 492,2±302,3 0,207 2 604,0±801,9 390,4±271,8 0,159 2 889,0±1046,7 695,8±494,7 0,377 436,6±488,1 279,9±187,7 0,101 2 406,6±552,7 208,5±125,2 0,045 2 486,2±538,0 415,8±369,9 0,599 VLFн, мс 2 LFд, мс LFн, мс HF, мс Значение p 1299,8±828,5 VLFд, мс LF, мс Больные с стабильным течением ИБС (n=36) 2 HFд, мс HFн, мс 95 LFn, н.ед 62,1±7,6 64,4±9,0 0,405 LFnд, н.ед 61,8±7,6 64,6±8,9 0,286 LFnн, н.ед 63,1±11,3 78,2±87,7 0,526 HFn, н.ед 38,3±7,7 35,8±9,1 0,364 HFnд, н.ед 38,7±7,7 35,5±9,1 0,251 HFnн, н.ед 37,2±11,4 36,7±11,2 0,899 LF/HF, 2,3±1,3 2,6±1,3 0,416 LF/HFд, 2,1±1,1 2,6±1,3 0,249 LF/HFн, 2,7±2,1 2,7±1,6 0,881 ЦИ LF/HF, 0,98±0,4 1,1±0,6 0,439 2148,9±1953,8 1979,2±1048,0 0,681 TP, мс 2 3.16 Особенности показателей гемостаза у больных прогрессированием симптомов ИБС. У больных с прогрессированием симптомов ИБС изначально наблюдалось достоверное укорочение АЧТВ до 23,0±3,8 с против 26,4±4,7 с в группе со стабильным течением ИБС. Наблюдалась тенденция укорочения ТВ - 15,7±8,1 с в группе А и 19,9±5,2 с в группе Б, однако данные недостоверны, p=0,65. Отмечалось достоверное большее число тромбоцитов у больных первой группы - 250,2±48,0*10(9)/л против 219,0±52,1*10(9)/л, p=0,049 Таблица 26. Особенности показателей гемостаза у больных с прогрессированием ИБС Больные с прогрессированием симптомов ИБС (n=15) Больные со стабильным течением ИБС (n=36) Значение p Фибриноген, г/л 3,6±1,6 3,9±1,0 0,449 рфмк 7,0±2,5 10,3±6,7 0,180 АЧТВ, с 23,0±3,8 26,4±4,7 0,024 96 ПТИ, % 75,3±19,6 86,3±23,2 0,132 АТIII, % 85,9±1,3 94,0±28,1 0,707 Спонтанная агрегация т/ц, 1,2±0,4 2,7±7,5 0,514 1,4±0,4 1,4±0,3 0,993 12,6±8,6 14,9±13,8 0,621 ПТВ, с 12,9±1,3 12,1±2,3 0,308 ТВ, с 15,7±8,1 19,9±5,2 0,065 Плазминоген, % 95,8±16,8 80,6±8,7 0,120 HCT, 0,41±0,03 0,42±0,04 0,251 T/ц, 10*9 /л 250,2±48,0 219,0±52,1 0,049 MPV, фл 9,0±1,2 8,5±1,1 0,271 Индуцированная агрегация т/ц с 0,5 мкм АДФ, ед.. Индуцированная агрегация т/ц с 5,0 мкм АДФ, ед. 4.0 Клинические примеры Клинический пример №1 Пациент Д., 56 лет поступил в кардиологическое отделение №20 ГКБ №15 29.11.11 г. с жалобами на одышку, давящие боли за грудиной при ходьбе до 200 м без иррадиации, купирующиеся в покое и при приеме изокет-спрея под язык. Из анамнеза известно, что с 2006 г. больной страдает артериальной гипертонией с максимальным повышением АД до 200/100 мм. рт. ст. Приемлемое по самочувствию АД - 130/80 мм. рт. ст. 06.07. 20011 г. перенес нижний Q-ОИМ. В последующем беспокоили приступы болей за грудиной давящего характера, купирующиеся в покое и при приеме нитратов. Обращался в поликлинику по месту жительства, однако несмотря на постоянную терапию ингибитором АПФ, β-блокатором, антиагрегантом и нитратом по требованию, улучшения пациент не отмечал. В связи с этим 97 пациент был направлен в ГКБ №15 планово для проведения коронароангиографии (КАГ) и решения о дальнейшей тактике лечения. Перенесенные заболевания: язвенная болезнь 12-ти перстной кишки. Аллергоанамнез без особенностей. Профессиональный анамнез: работает слесарем, инвалид II группы по ССЗ. Объективно: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Положение на момент осмотра не вынужденное, однако ночью принимает возвышенное положение в связи с одышкой. Гиперстенического телосложения. ИМТ 28,0 кг/м2. Кожные покровы чистые, обычной влажности. Периферические лимфоузлы не увеличены. Периферических отеков нет. Костно-мышечная система – без видимых деформаций. Щитовидная железа не увеличена. ЧДД 18 в мин. Перкуторно – легочный звук. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы. Хрипов нет. Патологическая пульсация – нет. Границы относительной сердечной тупости расширены влево: левая + 1 см от левой средне-ключичной линии в 5 м/р. АД –115/75 мм рт. ст. Тоны сердца ритмичные, ослаблен I тон в V точке аускультации, шумов нет. ЧСС 80 уд. в мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания (-) с обеих сторон. Стул и диурез не нарушены. Очаговой неврологической симптоматики нет. Оценка по ШОКС – 4 балла. Дистанция, пройденная в ТШХ – 415 м. ЭКГ при поступлении: ритм синусовый, правильный с ЧСС 80 в мин. Рубцовые изменения нижней стенки ЛЖ – патологический Q II, III, avF. Диагноз клинический: Основное заболевание: Постинфарктный ИБС. кардиосклероз. Стенокардия Атеросклероз напряжения коронарных 2 ФК. артерий. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск ССО – 4. Осложнения основного заболевания: ХСН II ФК по NYHA. Сопутствующие заболевания: Язвенная болезнь 12-ти перстной кишки, ремиссия. 98 Данные обследования: Общеклинический анализ крови: HCT 0,46 , PLT 264*10(9)/л Развернутая коагулограмма: фибриноген 4,47 г/л, АЧТВ 24,9 с, ПТИ 105%, АТ III – 86,9%, плазминоген 95,2%, ПТВ 10,5 с, ТВ 21,3 с, спонтанная агрегация тромбоцитов – 1,02 ед., индуцированная 0,5 мкМоль АДФ агрегация тромбоцитов – 0,95 ед, индуцированная 5,0 мкМоль АДФ агрегация тромбоцитов – 0,95 % ЭХО-КГ 08.12.11.: левое предсердие (ЛП) 3,86 см, Увеличение полости ЛЖ – конечно-диастолический размер (КДР) 6,57 см, конечно-систолический размер (КСР) 4,98 см, правое предсердие (ПП) 3,9 см, правый желудочек (ПЖ) 2,6 см, межжелудочковая перегородка (МЖП) 1,27 см, задняя стенка ЛЖ (ЗСЛЖ) 1,2 см, ФВ 38%. ДДЛЖ 1 типа.. Небольшая гипертрофия миокарда ЛЖ. Гипокинез до акинеза задней стенки ЛЖ. Гипокинез апикальной части передне-перегородочной области и верхушки ЛЖ. Аорта уплотнена, расширена в восходящем отделе до 4,3 см. ХМ ЭКГ 30.11.11.: за время мониторирования зарегистрирован синусовый ритм со ср. ЧСС 67 в мин. (50-91). Редкие наджелудочковые экстрасистолы (НЖЭС) – 31, желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) – 41, по типу бигеминии – 20 эпизодов. Пауз нет. Достоверной ишемической динамики нет. Данные ВСР указаны на рис.1 99 рис. 1. ВСР у пациента Д. из клинического примера №1 100 КАГ 09.12.11.: правый тип ККО. Ствол ЛКА – неровность контуров. ПМЖВ – диффузно изменена на всем протяжении. Стеноз в проксимальном сегменте около 70%. Стеноз в среднем сегменте 60-70 %. ОВ – диффузно изменена на всем протяжении. Стеноз в среднем сегменте около 75%. ПКА: диффузно изменена на всем протяжении. Стеноз в проксимальном сегменте около 80%. Стенозы в дистальном сегменте около 75%. Стеноз ЗМЖВ 2 около 75%. Проведена терапия: нитраты по требованию, ингибитор АПФ, βблокатор, антиагрегантная терапия, мочегонные, статины, антагонисты САканалов. Консультирован кардиохирургом, профессором Н. Л. Баяндиным, рекомендовано АКШ в плановом порядке, взят на учет. Выписан в удовлетворительном состоянии 16.12.2011 г. В последующем больной указывал на прогрессирование одышки, снижение толерантности к нагрузке, учащение приступов стенокардии. В октябре 2012 г больной госпитализирован в 5 кардиохирургию ГКБ 15 для проведения МКШ ПМЖВ, АКШ ЗМЖВ, ПКА. Послеоперационный период без осложнений. Выписан с улучшением. Анализируя данный клинический пример, мы отметили определенные особенности ВСР, гемостаза, их связь и влияние на клиническое течение заболевания. Так, по показателям ВСР отмечается выраженное снижение парасимпатической регуляции: практически отсутствует удлинение meanNN ночью (+60мс, ЦИ meanNN 0,90), снижение временных показателей SDNNi, RMSSD, pNN50% и в крайней степени выраженная редукция как LF, так и HF с преобладанием центральных механизмов регуляции ритмом сердца VLF. Конфигурация симпатовагального скаттерограммы соотношения - LF/HF вытянутая. По отмечалась показателю выраженная симпатикотония днем, и в большей степени ночью, таким образом ЦИ LF/HF был 0,80, что подтверждает парадоксальную ночную активацию СНС. Отмечены характерные нарушения и в системе гемостаза – активация 101 внешнего и внутреннего пути свертывания, проявившееся в укорочении ПТВ и АЧТВ ниже референсных значений, повышение уровня фибриногена. Вероятно все это отразилось на клиническом состоянии больного, неэффективности медикаментозной терапии, прогрессировании ХСН и стенокардии, что потребовало оперативного вмешательства. Клинический пример №2 Пациентка У., 76 лет, поступила в кардиологическое отделение №20 ГКБ №15 10.01.12 г. с жалобами на одышку при ходьбе на 100 м, сухой кашель, отеки ног. Из анамнеза известно, что с 1990 г. больная страдает артериальной гипертонией с максимальным повышением АД до 200/100 мм рт. ст. Приемлемое по самочувствию АД - 120/80 мм. рт. ст. 16.04. 2011 г. перенесла передний Q-ОИМ, осложненный кардиогенным шоком. В последующем беспокоила одышка при небольшой нагрузке, приступы стенокардии при умеренной нагрузке, пароксизмы фибриляции предсердий. Принимает постоянную терапию: ингибитор АПФ, β-блокатор, антиагрегант, диуретик, сердечный гликозид. С конца декабря 2012 г отмечает ухудшение состояния – снизилась толерантность к нагрузке, усилилась одышка. Госпитализированна для подбора адекватной терапии. Перенесенные заболевания: язвенная болезнь 12-ти желудка, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в 2006 г. В детстве - пневмония. Аллергоанамнез без особенностей. Профессиональный анамнез: пенсионерка, инвалид II группы по ССЗ. Объективно: состояние тяжелое. Сознание ясное. Положение на момент осмотра ортопноэ, ночью принимает возвышенное положение и просыпается в связи с одышкой. Нормостенического телосложения. ИМТ 25,0 кг/м2. Кожные покровы бледные, сухие, акроцианоз. Периферические лимфоузлы не увеличены. Умеренные отеки ног. Костно-мышечная система – без 102 видимых деформаций. Щитовидная железа не увеличена. ЧДД 22 в мин. Перкуторно – легочный звук. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы. Хрипы – влажные мелкопузырчатые в нижних отделах с 2 сторон. Патологическая пульсация – нет. Границы относительной сердечной тупости расширены: левая + 1 см. от левой средне-ключичной линии в 5 м/р. АД – 130/80 мм рт. ст. Тоны сердца ритмичные, ослаблен I тон в V, IV точке аускультации, систолический шум на верхушке сердца. ЧСС 84 уд. в мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень + 3 см из под края реберной дуги. Симптом поколачивания (-) с обеих сторон. Стул и диурез не нарушены. Очаговой неврологической симптоматики нет. Оценка по ШОКС – 8 баллов. Дистанция, пройденная в ТШХ – 225 м. ЭКГ при поступлении: ритм синусовый, правильный с ЧСС 84 в мин. Электрическая ось сердца отклонена влево. Рубцовые изменения передней стенки ЛЖ – патологический QS, -Т в V1-V3. Диагноз клинический: Основное заболевание: Постинфарктный ИБС. кардиосклероз. Стенокардия Атеросклероз напряжения коронарных 2 ФК. артерий. Гипертоническая болезнь 3 стадии, риск ССО – 4. Осложнения основного заболевания: ХСН III ФК по NYHA. Пароксизмальная форма фибриляции предсердий Сопутствующие заболевания: Язвенная болезнь 12-ти перстной кишки, ремиссия. ЦВБ. Хроническая ишемия головного мозга. ОНМК в 2006 г. Данные обследования: Общеклинический анализ крови: HCT 0,36 , PLT 228*10(9)/л, MPV 8,2 фл Развернутая коагулограмма: фибриноген 1,36 г/л, АЧТВ 23,7 с, ПТИ 58,9%, ПТВ 15,2 с, спонтанная агрегация тромбоцитов – 1,32 ед., индуцированная 0,5 мкМоль АДФ агрегация тромбоцитов – 2,09 ед, индуцированная 5,0 мкМоль АДФ агрегация тромбоцитов – 24% 103 ЭХО-КГ 13.01.12.: Увеличение левых полостей ЛП 4,52 см., ЛЖ - КДР 7,28 см, КСР 6,15 см, ПП 3,66 см, ПЖ 2,88 см, МЖП 0,76-0,5 см, ЗСЛЖ 0,96 см, митральная регургитация III ст., аортальная – 1 ст., трикуспидальная I-II ст. ФВ 19%. ДДЛЖ II типа. Истончение миокарда передне-перегородочной области. Акинез до дискинеза передне-перегородочной области, верхушки, боковой стенки ЛЖ. Аорта уплотнена, расширена в восходящем отделе до 4,3 см. Пристеночный тромб в области верхушки сердца Рентгенография легких от 10.01.2012 г – тень сердца расширена в поперечнике за счет левых отделов. Признаки венозного застоя в легких Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости от 13.01.2012 г – застойное полнокровие печени, селезенки. КАГ 27.01.12.: правый тип ККО. ПКА и ЛКА отходят одним стволом от правого коронарного синуса. ПНА – стенозы в проксимальной трети 90%, средней трети – 55%. ОВ – стеноз в средней трети 85%, ПКА – стеноз в средней трети 30%. ФВ 19,4%. Суточное ХМ ЭКГ 30.11.11.: за время мониторирования зарегистрирован синусовый ритм со ср. ЧСС 64 в мин. (53-76). Редкие изолированные НЖЭС – 56, изолированные мономорфные ЖЭС – 214. Пауз нет. Достоверной ишемической динамики нет. Данные ВСР указаны на рис. 2 104 рис. 2 Показатели ВСР у больной У. из клинического примера №2 105 Проведена терапия: ингибитор АПФ, β-блокатор, антиагрегантная терапия, мочегонные, статин. Консультирована кардиохирургом, профессором Н. Л. Баяндиным, рекомендовано АКШ в плановом порядке, взята на учет. Выписана с улучшением 3.02.2012 г. После выписки через некоторое время больная вновь стала отмечать прогрессирование одышки, снижение толерантности к нагрузке, госпитализировалась повторно в 8 кардиологическое отделение ГКБ 15, где проводилась консервативная терапия. От оперативного лечения больная отказалась. Выписалась с небольшим улучшением. 24.09.2012 дома произошла биологическая смерть, на вскрытии диагноз, выставленный в ГКБ 15 подтвержден, причина смерти – декомпенсация ХСН. В данном клиническом примере мы отметили в максимальной степени выраженное снижение всех показателей временного и спектрального анализа ВСР, точечная скаттерограмма и узкая гистограмма распределения RRинтервалов подтверждали стабилизацию сердечного ритма, которая является неблагоприятным вариантом нарушения псевдонормализация симпатовагального ВСР. соотношения Отмечалась LF/HF, которая произошла в результате одинаковой редукции как LF, так и HF, однако сохранялась парадоксальная ночная активация СНС - ЦИ LF/HF 0,90. В коагулограмме отмечается характерная для поздних стадий ИБС коагулопатия потребления – удлинение ПТВ и снижение ПТИ, фибриногена, указывающее на повышенное потребление прокоагулянтов при ограниченном их синтезе измененной застойными явлениями ткани печени. В то же время отмечалось характерное для больных с прогрессированием ИБС укорочение АЧТВ. Таким образом, у данной больной отмечались практически все признаки неблагоприятного прогноза заболевания, а снижение относительного вклада СНС в ВСР сопровождалось снижением прокоагулянтного потенциала крови, реализуемого свертывания (удлинение ПТВ, снижение ПТИ) 106 внешним путем ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В последнее время имеется тенденция повышения интереса ко всем биоритмологическим процессам - не только к изменчивости ритма сердца, артериального давления, но и флюктуации нейродинамических процессов, суточному ритму гормонального фона и т.д. По мнению Баевского Р.М., «…изучение ВСР следует рассматривать как стимул к дальнейшему развитию исследований вариабельности физиологических, биохимических и других показателей с целью углубления представления о жизни как о движении материи во времени и пространстве» [3]. Целостная картина регуляции динамических процессов организма и особенности таковой при адаптации позволила бы приблизиться к пониманию общей патофизиологии. ВСР как один из биоритмологических процессов на современном этапе вызывает несомненно большой интерес у кардиологов; огромное число исследований доказывает ценность данного метода для оценки тяжести заболевания, эффективности проводимого лечения и прогноза заболевания [15,19,50,64,108]. Не остается сомнений в том, что снижение общей вариабельности ритма резко ухудшает прогноз у больных ИБС, в том числе за счет повышения у данной категории больных риска внезапной смерти [Wolf MM, Varigos GA, Hunt D, 1978; Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT et al. 1987; Bigger JT Jr, Fleiss JL, Steinman RC et al. 1992;]. По прогностической ценности у этой категории больных ВСР сравнима с оценкой фракции выброса левого желудочка, в то же время оставаясь независимым фактором прогноза. Изучены изменения в ВСР у больных артериальной гипертензией [Guzzetti S, Dassi S, Pecis M et al., 1991], хронической сердечной недостаточностью [Kienzle MG, Ferguson DW, Birkett CL et al., 1992], дилатационной кардиомиопатией [Binkley, 1991], у больных с нарушениями ритма [Huikuri, 1992; Vybrial, 1993], пролапсом митрального клапана [Marangoni, 1993], перенесших трансплантацию сердца [Axelopoulos, 1988; Sands, 1989]. По ВСР можно судить о преобладании того или иного звена 107 ВНС, а соответственно и прогнозировать развитие нежелательных эффектов гиперактивации СНС либо ПСНС. При ИБС одним из ведущих патогенетических звеньев является длительная патологическая активация СНС как компонента нейрогуморальной регуляции [21]. Науке известны не только висцеральные функции СНС, но и влияние этого звена ВНС на параметры гемостаза. Так или иначе затрагиваются все звенья свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системы крови [181,183,184,197]. Зарубежные авторы интересуются возможностью прогнозирования нарушений гемостаза с помощью ВСР, однако исследования пока не распространились на больных ХСН на фоне ИБС, либо рассматриваются изолированные показатели ВСР и гемостаза [102,142,143,170]. Целью нашего исследования было определить связь между ВСР и показателями гемостаза у больных ИБС, осложненной ХСН. Для достижения поставленной цели мы последовательно изучили особенности ВСР, показателей гемостаза у данной категории больных, а затем рассмотрели их связь и влияние на клиническое течение заболевания. В большинстве литературных источников указывается на снижение таких показателей ВСР как SDNN, SDNNi, HF, LF, VLF при ХСН на фоне ИБС. При этом авторы отмечают, что снижение HF происходит в большей степени, чем LF и VLF, что дает сохранение повышенного индекса симпатовагального баланса LF/HF. В нашем исследовании мы сравнивали больных ХСН, осложнившей течение ИБС, с больными АГ, не страдающими ИБС. В обеих группах отмечалась симпатотония по основным показателям спектрального анализа ВСР, более выраженная у больных контрольной группы, однако такая особенность отмечалась лишь за счет дневного показателя LF/HFд: в контрольной группе он был достоверно выше - 4,0±1,7 против 2,3±1,3 в основной группе, p<0,001, в то же время ночью этот показатель был недостоверно выше у больных основной группы 2,6±1,7 108 против 2,4±0,7, p>0,05. Наряду с симпатотонией, основная группа отличалась достоверным и значимым снижением активности парасимпатического звена ВНС, что можно проследить по таким показателям, как суточный SDNNi (37,2±12,6 мс против 53,3±11,6 мс, p<0,01), дневной SDNNiд (35,1±11,9 мс против 50,8±12,1 мс, p<0,01), ночной SDNNiн (41,4±16,0 мс против 56,6±15,9 мс, p<0,01); суточный pNN50% (4,8±4,7 % против 8,3±5,8 %, p<0,05) и ночной pNN50%н (6,5±7,5% против 12,4±8,5%, p<0,01). Мы получили значимое и достоверное снижение волновой активности сердечного ритма практически по всем абсолютным показателям спектрального анализа. Суточные, дневные и ночные показатели VLF, LF, HF были практически в 2 раза меньше у больных ИБС на фоне ХСН в сравнении с больными контрольной группы. Общая мощность спектра TP за сутки при этом составила 1936,6±1264,2 мс в основной группе против 3690±1994 мс в контрольной (p<0,01). Необходимо все же отметить, что несмотря на сохранение симпатикотонии у больных ХСН, осложнившей течение ИБС на фоне АГ, в сравнении с группой контроля, включившей больных с АГ без ИБС, маркеры парасимпатической активности за сутки были выше у основной группы за счет дневных показателей. Так, индекс симпатовагального баланса LF/HF был ниже у больных основной группы – в среднем за сутки LF/HF составил 2,5±1,4 против 3,3±1,2 в контрольной группе (p<0,05), такая разница полностью была обусловлена более низким дневным показателем LF/HFд в основной группе 2,3±1,3 против 4,0±1,7 в контрольной группе (p<0,01), в то время как ночью данные различия нивелировались. За сутки относительный вклад быстроволнового компонента HFn составил 37,4±9,3 н.ед. в основной группе против 32,5±6,3 н.ед. в контрольной группе (p<0,05), и эта закономерность была обусловлена изолированным повышением относительного вклада именно дневного HFnд – 37,0±9,2 н.ед. против 28,5±6,4 н.ед. (p<0,01), в то время как ночной показатель HFnн был одинаков у обеих групп. 109 При анализе циркадных изменений выявлена интересная особенность – несмотря на то, что симпатотония отмечалась в обеих группах, в основной группе ночью не происходило адекватного прироста активности ПСНС, и индекс LF/HF был выше, чем днем. Эту тенденцию наиболее отчетливо отражает ЦИ LF/HF, который в основной группе составил 1,0±0,5 , а в контрольной группе - 1,7±0,6, p<0,01. Учитывая литературные данные о том, что наибольшее число сердечно-сосудистых катастроф происходит в ночные и раннее утренние часы, мы выдвинули предположение, что возможно такая особенность обусловлена нарушением циркадности симпатовагальных взаимодействий при ИБС. Ранее опубликованные результаты других исследований говорят о снижении абсолютных спектральных компонентов с прогрессированием ХСН [15]. В нашем исследовании при анализе особенностей ВСР у больных с разным ФК ХСН, мы отметили недостоверную тенденцию уменьшения абсолютных спектральных показателей ВСР, причем показатели активности ПСНС были минимальны у больных ХСН ФК IV (212,2±161,3 мс), и у этих же больных показатели активации СНС имели разнонаправленные изменения за сутки – днем отмечалось их снижение (LFд минимально до 298,73±278,2 мс у больных ХСН ФК IV), а ночью – наоборот, повышение (LFн максимально до 746,1±879,0 мс у больных ХСН ФК IV). Таким образом с увеличением ФК ХСН, нарушения циркадности вегетативной регуляции могут быть более выраженными. Анализируя особенности клинического течения ИБС при наличии маркеров активации СНС, мы отметили, что повышение суточного LFn>60 н.ед. отмечалось достоверно чаще у больных, перенесших в анамнезе ОИМ 78,0% (n=32) против 52,3% (n=11), p<0,01. Это согласуется с результатами других исследований, где симпатотония наблюдалась у больных, перенесших ОИМ [1]. Malliani A. отмечает, что это может быть вызвано усиленной афферентной импульсацией механически 110 растяженных симпатических окончаний из-за наличия несокращающейся зоны рубцово измененного миокарда [130]. N.Lakusic и соавторы при изучении ВСР у 221 пациента, прошедших реабилитацию после ОИМ, отметили при переднем ОИМ более низкую SDNN и более высокую ЧСС по сравнению с задней локализацией ОИМ, что связано с особенностью интракардиального распределения симпатических волокон; при наблюдении в течение 3 месяцев у больных с гиперактивацией СНС отмечался более высокий риск возникновения жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти [121]. Повышение ночного индекса симпатовагального взаимодействия LF/HFн приводило к более частому выявлению стенокардии напряжения у больных с ночной симпатотонией - 63,1% (n=24) против у 43,4% (n=10) у больных без признаков ночной симпатикотонии, p=0,041; а повышение суточного LF/HF>2,0 ассоциировалось с более частым проведением у данных больных ТЛАП - 16,2% (n=6) против 8% (n=2) в группе с LF/HF<2,0, p<0,05. Это вероятно связано с тем, что у больных с гиперактивацией СНС создаются все условия для повышения потребности миокарда в кислороде, что усугубляет и без того нарушенные метаболические процессы в нем, и ведет к прогрессированию ишемии и вследствие этого - неэффективности медикаментозного лечения. Длительная активация СНС ведет к повышению цАМФ в кардиомиоцитах, способствуя перегрузке клеток Са2+, что в свою очередь приводит к нарушению расслабления желудочков, к тому же стимулируется пролиферация кардиомицитов, усиливается гипертрофия миокарда левого желудочка, а опосредованно юкстагломерулярного аппарата через почек, стимуляцию активируется b-рецепторов система РААС, конечные эффекторы которой вызывают кардиофиброз. Все это так или иначе ухудшает диастолическую функцию миокарда ЛЖ [37]. Особое значение это имеет ночью, когда при нормальном вегетативном статусе ЧСС должна адекватно снижаться, а диастола желудочков – удлиняться, чего не 111 происходит у больных с парадоксальной ночной активацией СНС. В нашем исследовании мы наблюдали нарушение диастолического расслабления миокарда ЛЖ значительно чаще у больных с парадоксальной активацией СНС ночью, при ЦИ LF/HF<1,0 - 77,7% (n=21) против 38,2% (n=13) у больных с приростом активности ПСНС ночью (p<0,05) . Повышенные показатели симпатикотонии со временем могут нивелироваться у больных ИБС. Это объясняется двумя причинами: вопервых снижение числа b-адренорецепторов в синаптическом аппарате сердца при одновременном их увеличении на поверхности кардиомиоцитов, что приводит к снижению эффективной стимуляции симпатическими нервами (при физической и психоэмоциональной нагрузке) на фоне исходной избыточной стимуляции кардиомиоцитов катехоламинами межклеточной жидкости, а во-вторых непосредственно истощение резервов СНС при длительном течении заболевания. компенсаторной реакцией катехоламинами, которая С одной организма направлена на в стороны, это чрезмерную том числе на является нагрузку снижение кардиотоксического повреждения миоцитов норадреналином. С другой стороны тем самым снижаются возможности адаптации организма к физической нагрузке, и отсутствие прироста ЧСС на физическую нагрузку, называемое «хронотропной интолерантностью» является фактором неблагоприятного прогноза у больных ХСН на фоне ИБС [81]. Ко всему сказанному стоит добавить, что на современном этапе взаимодействие СНС и ПСНС рассматривается в рамках концепции «акцентированного антагонизма», которая в контексте нашего исследования говорит о повышении чувствительности холинорецепторов к воздействию медиатора ПСНС, ацетилхолина, при длительной патологической гиперактивации СНС. При исследовании влияния вегетативного статуса на прогноз больных ХСН на фоне ИБС, мы отметили у больных с прогрессированием ИБС изначальную тенденцию к псевдонормализации 112 маркеров активности ПСНС в дневное время суток: отмечались достоверно более высокие абсолютные значения дневной мощности HFд - 406,6±552,7 мс2 против 208,5±125,2 мс2, RMSSDд - 26,5±17,9 мс против 19,3±8,0 мс, p<0,05, pNN50% - 7,3±10,2% против 3,2±3,8%, p<0,05. Это можно объяснить не только структурно-функциональной перестройкой сердца, но и тем, что более тяжелые больные сами ограничивают днем свою физическую активность в связи с симптомами ХСН, ухудшающими их качество жизни. Это подтверждается и тем, что больные с дневным LF/HFд<2,0 по дистанции, проходимой в ТШХ страдали более тяжелыми функциональными расстройствами и проходили меньшее расстояние – 314,6±98,4 м против 366,0±94,0 м, p<0,05. В 2002 г С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Р. Г. Оганов и соавторы подвели итоги крупного эпидемиологического исследования, которое подтвердило значимость ЧСС в оценке риска как общей, так и сердечно-сосудистой смертности [54]. Copie X, Hnatkova K и соавт. подтвердили прогностическую ценность среднего кардиоинтервала за сутки meanNN у больных, перенесших ОИМ [80], а Е.В. Чухнин и Н.Б.Амиров (2011 г) пришли к выводу, что повышение минимальной ночной ЧСС может быть эквивалентно снижению SDNN, что является маркером риска внезапной смерти. В нашем исследовании показатель meanNN достоверно не отличался у больных с разным течением ИБС, однако сравнивая циркадные изменения средней величины кардиоинтервала (ЦИ meanNN) у больных с прогрессированием симптомов ИБС и со стабильным ее течением, мы получили достоверно более высокие его значения в первой группе, то есть снижение ЧСС в ночное время у таких больных практически не происходило – ЦИ meanNN 0,96±0,11 против 0,89±0,08 в группе со стабильным течением ИБС, p<0,01. О прогностической значимости нарушений циркадности симпатовагального взаимодействия говорит и снижение ЦИ LF/HF у больных с прогрессированием симптомов ИБС, однако данные недостоверны, p>0,05. 113 Интересно отметить, что все умершие больные (n=3) имели парадоксальную ночную активацию СНС в сравнении с дневными показателями, и ЦИ LF/HF у них был менее 1,0. Таким образом из всех больных с ЦИ LF/HF<1,0 умерло 11,1%, в то время как при значении LF/HF>1,0 летальных исходов не было; значение p в силу малого числа умерших не достигло нужного уровня достоверности, однако приближалось к нему - p=0,081. Мы считаем, что пристальное внимание клиницисты должны уделять именно таким больным, у которых наблюдается псевдонормализация активности ПСНС с явлениями «хронотропной интолерантности» днем с одновременно недостаточным снижением активности СНС ночью. В 1978 г. Люсов В.А. вместе с соавторами охарактеризовали нарушения коагуляции крови при ИБС как «хронический ДВС-синдром», подразумевая под этим сходство последовательности изменений гемостаза: в начальных стадиях заболевания наблюдается гиперкоагуляционное состояние, в дальнейшем развивается коагулопатия потребления, так как факторы свертывания крови активно используются для поддержания тромбообразования, при этом развившиеся фиброз и застой в печеночной ткани приводят к уменьшению синтеза факторов свертывания, таким образом общее состояние свертывания крови на поздних этапах характеризуется как гипокоагуляция. Анализируя особенности коагуляционного гемостаза в нашем исследовании мы отметили достоверное повышение ПТИ у больных основной группы в сравнении с контрольной - 83,3±22,2 с против 70,3±15,2 с, p<0,05, что может быть обусловлено повышением уровня либо активности плазменных факторов коагуляции при возможном снижении активности компонентов антикоагулянтной системы. Однако при сравнении больных с различной тяжестью ХСН, с повышением ФК ХСН этот показатель достоверно уменьшался (89,3±21,2% при ХСН ФК II и 76,5±21,7% при ХСН ФК III, p<0,01), что может служить доказательством развития коагулопатии потребления при прогрессировании ХСН. Об этом же говорит и то, что при 114 повышении ФК ХСН с II до III и IV происходит достоверное удлинение ПТВ, которое составляет 11,6±1,7 с, 13,5±2,4 с и 13,5±0,7 с соответственно (p<0,05). Показатель внутреннего пути свертывания крови – АЧТВ, по данным Pineeli A et al. в 2014 г положительно коррелирует с уровнем метоксигидроксифенилгликоля в крови у больных ОИМ, что подтверждает участие СНС в активации XII фактора свертывания опосредованно через стимуляцию тромбоцитов либо через кинин-калликреиновую систему [150]. По результатам нашего исследования АЧТВ не отличался у больных ИБС, осложненной ХСН, от больных контрольной группы, а также был одинаков у больных разного ФК ХСН. Однако при наблюдении больных в течение года нами было отмечено, что у больных с прогрессированием симптомов ИБС изначально на момент включения в исследование АЧТВ было достоверно короче в отличие от больных со стабильным течением ИБС (23,0±3,8 с против 26,4±4,7 с, p=0,024). Тромбиновое время было достоверно ниже у больных контрольной группы без ХСН и выходило за рамки нормы - 13,5±3,4 с против 18,7±6,0 с, p<0,01, что может быть обусловлено гиперфибриногенемией у больных контрольной группы, страдающих АГ без ИБС. У прогностически неблагоприятных больных основной группы с прогрессированием ИБС изначально отмечалась недостоверная тенденция укорочения этого показателя - 15,7±8,1 с против 19,9±5,2 с, p=0,065. Многие авторы указывают на то, что нарушения гемокоагуляции возникают у больных ИБС не только в результате активации свертывающей системы, но и из-за возможной недостаточности фибринолитической и антикоагулянтной системы при ИБС (Люсов В.А., 1973 г). Нами отмечено снижение плазминогена в основной группе по сравнению с контрольной, однако данные были не достоверны (р=0,072), а содержание АТIII в крови было в нормальных пределах - 92,53±22,98%. 115 Еще в 1974 г В.А.Люсов начал серию экспериментов, доказывающих непосредственное вовлечение тромбоцитов в патогенез ИБС. Вместе с соавторами он наблюдал повышенное потребление меченных радиоизотопами тромбоцитов у больных ИБС. В последующие годы эта тема получила развитие и уже на современном этапе активация тромбоцитов как ключевое звено в патогенезе ИБС не вызывает сомнений. По данным литературы, повышение их циркулирующего пула, увеличение размеров тромбоцитов с повышением экспрессии рецепторов адгезии и агрегации, а соответственно и их активности является одной причин прогрессирования ИБС [36]. В отношении числа циркулирующих тромбоцитов, при сравнении основной и контрольной группы достоверных различий мы не выявили, однако при последующем наблюдении больных в течение года, мы отметили изначально достоверное увеличение числа тромбоцитов у больных с прогрессированием ИБС - 250,2±48,0*109/л против 219,0±52,1*109/л, p<0,05. Таким образом, этот показатель может быть использован для оценки прогноза ИБС. Наряду с повышением числа тромбоцитов, мы также отметили увеличение объема тромбоцитов с возрастанием тяжести ХСН. Так, у больных ХСН ФК II средний обьем тромбоцитов был 7,9±0,9 фл, ХСН ФК III - 8,7±1,2 фл, а максимальный размер тромбоцитов отмечался у самых тяжелых больных ХСН ФК IV - 10,1±0,6 фл, достоверными были различия между больными ХСН ФК II и IV, p<0,01. Это объясняется тем, что при ИБС выявляется повышенная концентрация факторов роста тромбоцитов и цитокинов, стимулирующих мегакариоцитопоэз, при этом число тромбоцитов в периферической крови не возрастает из-за повышенного их потребления. Многие авторы считают увеличение среднего размера тромбоцитов фактором риска возникновения сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, рестенозы стентов и ОИМ [24,25,36]. В нашем исследовании при изучении агрегационного гемостаза больных, выявлено достоверное повышение индуцированной агрегации т/ц с 0,5 мкм АДФ в 116 группе больных ИБС, осложненной ХСН, в отличие от больных контрольной группы, не страдавших ИБС - 1,38±0,40 ед против 1,01±0,43 ед (p=0,009), без достоверных различий у больных с различным ФК ХСН. Таким образом в нашем исследовании подтверждаются литературные данные об активации тромбоцитов у больных ИБС [6,12]. Известно, что при ишемической болезни сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), выявляются нарушения в балансе свертывающей и противосвертывающей системы, что ведет к повышению протромботического потенциала крови. При наличии мерцательной аритмии механизмы развития тромботических осложнений известны [79], в то время как у больных ИБС с ХСН при сохраненном синусовом ритме патогенез гиперкоагуляции недостаточно изучен, а попытка применить антикоагулянты у таких больных не увенчалась успехом [127,159]. Мы задались целью проверить гипотезу о возможности вовлечения дисбаланса ВНС в нарушения гемокоагуляции. Для этого мы определяли, как влияют те или иные маркеры функционирования СНС на систему гемостаза и клиническое течение ИБС. При построении таблицы корреляционной зависимости были верифицированы достоверные взаимосвязи анализируемых параметров. ПТВ достоверно было связано средней обратной связью с дневным LFnд (r=-0,445, p=0,006), дневным LF/HFд (r=-0,466, p=0,004) и cредней прямой связью с дневным HFnд (r=0,452, p=0,005), таким образом чем выше уровень функционирования СНС днем, тем больше концентрация либо активность плазменных факторов свертывания и выше готовность организма при определенных условиях запускать коагуляционный каскад. Напротив, при повышении дневной активности ПСНС происходят обратные изменения, приводящие к удлинению ПТВ. При сравнении средних значений ПТВ в подгруппах с симпатотонией и без таковой, выявлено, что повышении дневного LF/HFд>2,0 ПТВ укорачивается на 12,2% (11,4±2,6 с против 117 12,8±1,5 с, p<0,05). Это положение согласуется с данными литературных источников об участии СНС в коагуляционном гемостазе [77,181]. Данное явления малоизучено в кардиологии, однако имеются исследования и в других специальностях. Так, схожая зависимость выявлялась и в исследовании, включавшем женщин с гестационным диабетом - в период 4-6 часов утра отмечалось увеличение уровня норадреналина крови, что сопровождалось укорочением протромбинового времени [155] Далее при изучении корреляционной связи ВСР с показателями гемостаза, выявлена достоверная средняя прямая взаимосвязь гематокрита c такими маркерами активации СНС как VLF (r=0,354, p=0,04), LF (r=0,396, p=0,02), LFn (r=0,473, p=0,004), дневной LFnд (r=0,353, p=0,037), ночной LFnн (к=0,603, р=0,001), суточный LF/HF (r=0,518, p=0,001), причем в ночное время LF/HFн коррелировал с HCT с большей силой (r=0,617, р=0,0001), в то время как дневной LF/HFд коррелировал с HCT c меньшей силой и достоверностью (r=0,363, р=0,032). Отмечена средняя обратная связь с HCT таких показателей как ЦИ LF/HF (r=-0,419, p=0,014); суточный HFn (r=-0,473, p=0,004), дневной HFnд (r=-0,351, p=0.039), ночной HFnн (r=-0,599, p=0,0001). При сравнении средних показателей гемостаза у больных с теми или иными признаками симпатикотонии , мы отметили, что у больных с повышением суточного LFn>60 , гематокрит возрастал на 5% (0,42±0,04 л\л против 0,40±0,04 л\л, p<0,05), а при повышении суточного LF/HF>2,0 – на 10,2% (0,43±0,05 против 0,39±0,03, p<0,05. Суммируя эти данные, можно утверждать, что гематокрит возрастает с нарастанием признаков симпатикотонии и снижением активности ПСНС, и особое значение имеет именно ночной дисбаланс ВНС. Схожие положения впервые прозвучали в опубликованном Sverre E. Kjeldsen; Alan B. Weder и рядом соавторов в 1999 г результате эксперимента in vitro, где упоминалась потенциальная способность адреналина повышать гематокрит. Позже в 2010 г японскими учеными Ikeda N, Yasu T, Tsuboi K и 118 соавт. был проведен эксперимент с дозированной физической нагрузкой, где при достижении ступени 80 W наряду с повышением уровня норареналина крови и индекса LF/HF отмечалось достоверное повышение гематокрита [107]. В экспериментах с ментальным стрессом, определяется такое же закономерное симпатикотонии повышение может гематокрита быть связан [197]. с Данный эффект норадреналин-зависимым повышением проницаемости посткапиллярных венул, опосредованным через альфа-адренорецепторы, вследствие этого увеличивается выход плазмы в интерстиций и повышается соотношение форменных элементов к плазме крови. Особенно это актуально при наличия дополнительного условия повышенного системного АД [138] Изучая влияние активации СНС на агрегацию тромбоцитов, нами выявлены неоднозначные данные. У пациентов с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов наблюдалось укорочение среднего значения кардиоинтервалов ночью (meanNNн 893,1±111,5 мс против 982,7±66,7 мс, p<0,05), что является признаком симпатикотонии. Это согласуется с литературными данными – Eisensehr I и соавторы указывают что именно ночная активация СНС, ассоциированная с синдромом ночного апноэ, вызывает усиление агрегации тромбоцитов, что может провоцировать развитие сердечно-сосудистых событий в ранние утренние часы [88]. Важно подчеркнуть, что агрегация тромбоцитов, являясь одним из факторов риска ССЗ [119], при активации СНС опосредуется через α2-адренорецепторы, что не требует участия циклооксигеназы, а значит индуцированная адреналином агрегация тромбоцитов не подавляется стандартной терапией аспирином [48]. Однако обратная картина возникает при анализе АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с 0,5 мкМоль АДФ - при повышении индекса симпатовагального баланса ночью (LF/HFн>2,0) этот показатель достоверно снижается на 20% - до 1,29±0,57 ед. против 1,61±0,30 ед., p<0,05. Sverre E. 119 Kjeldsen; Alan B. Weder и соавт в эксперименте с в/в инфузией адреналина в кровь здоровым пациентам отмечали активацию тромбоцитарного звена гемостаза в виде достоверного увеличения числа и размеров мобилизованных тромбоцитов, однако после этого при добавлении адреналина in vitro агрегация тромбоцитов снижалась, это дает основания предполагать, что имеет место компенсаторное уменьшение реакции тромбоцитов на внешние индукторы. Возможно это применительно и к нашему случаю, когда при длительной активации тромбоцитов адреналином, происходит истощение запасов гранул тромбоцитов, в результате чего при стимуляции малыми дозами АДФ вторая волна агрегации за счет высвобождения гранул сглаживается либо полностью отсутствует. ВЫВОДЫ 1. У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, наблюдается гиперактивация симпатической нервной системы на фоне подавления активности парасимпатической нервной системы со стойким нарушением циркадных взаимодействий этих звеньев вегетативной нервной системы, проявляющееся в возрастании симпатических влияний на ритм сердца и недостаточном приросте активности парасимпатической нервной системы в ночное время (ЦИ LF/HF 1,0±0,5 p<0,001) 2. С нарастанием недостаточности функционального на фоне класса хронической ишемической болезни сердечной сердца, прокоагулянтный потенциал крови снижается, что выражается в достоверном снижении протромбинового индекса с 89,3±21,2% при ХСН ФК II до 76,5±21,7% при ХСН ФК III (p<0,05), и удлинении протромбинового времени максимально до 13,5±0,7 с у больных ХСН ФК IV. В то же время отмечается увеличение размера тромбоцитов, 120 максимальное значение которого наблюдается у больных ХСН ФК IV 10,1±0,6 фл. 3. Чем выше уровень функционирования симпатической нервной системы днем, тем больше прокоагулянтный потенциал крови, связанный с внешним путем свертывания крови. Наиболее ярко это отражает показатель дневного симпатовагального взаимоотношения LF/HFд, при увеличении которого более 2,0 протромбиновое время укорачивается на 12,2%, (коэффициент корреляции Спирмена r=-0,466). 4. Чем больше суточная и ночная симпатикотония у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, тем больше гематокрит. Наиболее значимый в этом отношении маркер гиперактивации симпатической нервной системы повышение ночного LF/HFн более 2,0 дает увеличение гематокрита на 10,2% (коэффициент корреляции Спирмена r=0,617) 5. У больных с повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов ночью отмечается косвенный признак симпатикотонии - средний кардиоинтервал у таких больных на 9,1% ниже - 893,1±111,5 мс против 982,7±66,7 мс (p<0,05) 6. Более высокие показатели активности парасимпатической нервной системы в дневное время (RMSSD 26,5±17,9 мс, pNN50% 7,3±10,2%, HF 406,6±552,7 мс2) в сочетании с вегетативными нарушениями ночью (ЦИ meanNN 0,96±0,11), а также более высокое число тромбоцитов в периферической крови (250,2±48,0*109л) и укорочение активированного частичного тромбопластинового времени до 23,0±3,8 с характеризует больных с прогрессированием симптомов ишемической болезни сердца. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, для выявления вегетативных нарушений 121 необходимо проведение суточного мониторирования ЭКГ с расчетом вариабельности сердечного ритма отдельно за сутки, дневное и ночное время с обязательным исследованием SDNNi и всех спектральных показателей. Следует применять более активную тактику лечения больных с псевдонормализацией показателей ВСР днем при сохранении вегетативного дисбаланса ночью. 2. У больных хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, развившейся на фоне ишемической болезни сердца, с целью выявления нарушений гемокоагуляции необходимо наблюдать такие параметры гемостаза как протромбиновое время, протромбиновый индекс и средний объем тромбоцитов. 3. Для своевременной профилактики тромботических осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, при выявлении дневной симпатикотонии контролировать по показателю протромбиновое LF/HFд>2,0, время, а при необходимо выявлении симпатикотонии по суточным и ночным показателям LF/HF – гематокрит. 4. С целью прогнозирования прогрессирования симптомов ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, необходимо выявлять больных с повышением дневных показателей парасимпатической регуляции (RMSSD, pNN50%, HF) и одновременно недостаточным удлинением среднего кардиоинтервала ночью (ЦИ meanNN), укорочением активированного частичного тромбопластинового времени и увеличением числом тромбоцитов в крови. 122 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Амиров Н.Б., Чухнин Е.В. Вариабельность сердечного ритма у лиц с постинфарктным кардиосклерозом. // Современные проблемы науки и образования. – 2008. – № 2 – С. 7-11 2. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность. // Журнал Сердечная недостаточность 2002;3;1:27-28. 3. Баевский Р.М. Анализ вариабельности сердечного ритма: история и философия, теория и практика // Клиническая информатика и телемедицина. — 2004. — Т. 1 (1). — С. 54-64. 4. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В. и соавт. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации). // Вестник аритмологии. №24, 2001. С 65-87. 5. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина сердечной недостаточности. // Журнал Сердечная недостаточность 2004;5;2:77-78. 6. Белоусов Ю.Б, Люсов В.А.. Функциональное состояние тромбоцитов в норме при ишемической болезни сердца // Кардиология. 1970. - № 7. С. 151-156. 7. Белялов Ф.И., Куклин С.Г. Вариабельность сердечного ритма при многодневном наблюдении за течением нестабильной стенокардии. // Кардиология. 2002;1:48-51. 8. Берёзный Е.А., Рубин А.М., Утехина Г.А. Практическая кардиоритмография, 3-е издание. Спб., 2005. 140 с. 9. Бувальцев В.И. профилактики и Дисфункция лечения эндотелия как новая сердечно-сосудистых концепция заболеваний. // Международный медицинский журнал. 2001; №3; С. 9-14. 10. Волов Н.А., Шайдюк О.Ю., Таратухин Е.О. Синдром ночного апноэ и факторы риска сердечно-сосудистой патологии. кардиологический журнал , 2008. - N 3. – С. 65-71 123 // Российский 11.Воробьев В.Б., Ускова Т.В., Бехтерева Н.А. и др. Роль нарушений гемостаза в атерогенезе и патогенез гипертонической болезни и ишемической болезни сердца // Фундаментальные исследования. – 2004. – № 4 – стр. 10-13 12. Воскобой И.В., Македонская М.В., Россошанская С.И. и др. Особенности агрегации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца. // Сборник научных трудов "Современные проблемы развития регионального здравоохранения". - Казань, 2003. – c 35-36. 13. Гудков Г.В., Куценко И.И., Тен Ф.П. и др. Функциональное состояние вегетативной нервной системы и системы гемостаза у беременных с акушерскими кровотечениями // Актуальные проблемы перинатологии: Cб. научных материалов. - Анапа, 2002. - С. 160-163. 14. Довгалевский П.Я., Рыбак О.К., Фурман Н.В. Показатели вариабельности ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от тяжести атеросклероза коронарных артерий (по данным селективной коронароангиографии) и функционального класса стенокардии. // Кардиология, 2002.-N 9.-С.17-20 15. Задионченко В.С., Мартынова Л.Н., Тимофеева Н.Ю., Анисина Т.Т. Вариабельность сердечного ритма в оценке прогрессирования сердечной недостаточности и эффективности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Сердечная недостаточность 2000;5:215—217. 16. Коркушко О.В.. Возрастные изменения гемостаза как один из важных факторов возникновения тромбоза у людей пожилого и старческого возраста.// Кровообращение и гемостаз, 2010. - №4. - С 5-17 17. Коркушко О.В., Лишневская В.Ю. Современные представления о синдроме миокардиальной ишемии // Кровообiг та гемостаз. – 2003. №1. – С. 8-17 124 18. Корнелюк И. В., Чигринова Н. П., Никитин Я. Г. и др. Дифференцированное лечение мерцательной аритмии с использованием холтеровского мониторирования // Здравоохранение. 2004. - N 3. - С.21-26. 19. Костин В.И., Шангина О.А., Котурга Л.И. Влияние антиангинальных препаратов различных групп на качество жизни пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и коморбидным депрессивным расстройством. // Клиническая геронтология, 2005.-N 2.-С.46-50 20. Кузнецов Ю.А., Цветков A.A., Третьяков. C.B. и др. Вариабельность сердечного ритма у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью по данным суточного мониторирования // Вестник аритмологии. № 35. Приложение от 28.05.2004. - С. 50. 21. Куликов, К.Г. Состояние вегетативной нервной системы при хронической сердечной недостаточности: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. к.м.н.: Спец. 14.00.06 / Куликов Кирилл Георгиевич; [ВПО МГМСУ МЗ РФ]. - М.: 2004. - 24 с. 22. Лавренова, Н.Ю. Особенности гемостаза при различных типах тревоги у больных ишемической болезнью сердца : Автореферат диссертации канд.мед.наук:(14.01.05) / Н. Ю. Лавренова. - М., 2010. 25с. 23. Ларина Ю. В., Некрутенко Л. А., Туев А. В и др. Влияние бадренорецепторов различных классов на систему гемостаза у больных хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза. Преимущества карведилола. // СМЖ (Томск). 2008. №4-2. С.62-66. 24. Липшевская В.Ю., Коркушко О.В., Саркисов К.Г. и др. Роль функционального состояния эндотелия и тромбоцитов в патогенезе ишемии миокарда у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца // Ukrainian Journal of Cardiology. 2001; №2; С. 6 -14. 125 25. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б. Гемостаз и микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях // Терапевт, арх. 1980, т. 52. - № 5. С. 5-13. 26. Маленкова В.Ю., Фомин И.В., Беленков Ю.Н.,. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА – ХСН // Сердечная недостаточность. – 2006. - Т.7, №1 (35). – С.4-7. 27. Мамонтов О.В., Козленок А.В., Козлова С.В. и др. Особенности нейрогенного контроля сердца у больных тяжелой сердечной недостаточностью: взаимосвязь потенциала эфферентной реактивности и барорефлекторной регуляции ритма сердца // Сердечная недостаточность. 2012. Т. 13, № 4(72). С. 213–221. 28. Манак Н. А, Карпова И. С., Козлов И. Д.. Вариабельность сердечного ритма при постинфарктном ангиопластики и кардиосклерозе стентирования после чрескожной коронарных артерий // Профессиональные издания. — 2010 . — N 3 . — С. 123-128 . 29. Манак Н.А., Козлов И.Д., Соловей С.П. и др. Оценка вариабельности сердечного ритма постинфарктном при суточном кардиосклерозе мониторировании // Сборник статей ЭКГ при научно- технической конференции «Средства медицинской электроники и новые медицинские технологии. – 2008. – 265-268 с. 30. Мареев В.Ю. Профилактика больных хронической Сердечной недостаточностью против Тромботических Осложнений в России (ПРОСТОР). Изучение эффективности клексана, назначаемого дополнительно к стандартной терапии пациентам с хронической сердечной недостаточностью в стационарных условиях // Сердечная недостаточность. - 2005. - № 2. - С. 1-4. 31. Масин А. Н., Сумин А. Н. Вариабельность ритма сердца при различном функциональном состоянии скелетных мышц у больных 126 сердечной недостаточностью. // Вестник аритмологии, 2004 г. -N35 (Приложение). -С.61 32. Математические методы анализа сердечного ритма. Под ред. В. Парин, Р.М. Баевский - М.: Наука, 1968 г.- 182 c 33. Мировая статистика здравоохранения, 2009г. // ВОЗ. – 2009: -С. 1-150 34. Мирончук Н.Н., Мирсаева Г.Х., Фазлыев М.М. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ХСН на фоне хронического ренального синдрома .// - Фундаментальные исследования. – 2013 г. - №5. С. 333-338. 35. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического применения. - Иваново: Изд-во Ивановской госуд. мед. академии, 2000. - 200 с. 36. Никонов В.В., Киношенко Е.И.. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме. // Научный обзор, № 3(16), 2008 37. Новиков В.И., Новикова Т.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р. и др. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности // Кардиология. – 2001. – № 2. – С. 78-85 38. Ольбинская Л.И., Кочкарева Ю.Б., Колосова К.Ю. Современные аспекты профилактики тромбозов у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности эноксапарина // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 5. - № 3. - С. 127-130. 39. Петрищев Н.Н. Роль тромборезистентности эндотелия сосудов. // в тромбогенности Ученые записки и Санкт- Петербургского Государственного Медицинского Университета им И.П.Павлова. 1999; т.6; №1; -С. 66-71. 40. Поливода С.Н., Черепок А.А. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции 127 у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы // Украинский ревматологический журнал 2000; № 1; С. 13-17. 41. Прохоренко И.О. Зарубина Е.Г. Зависимость состояния эндотелия от содержания катехоламинов в крови. // Морфологические ведомости. 012.-N 3.-С. 66-72. 42. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. - М.;Медиа Сфера, 2002.- 312 с. 43. Рекомендации VII конференции Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии. Предупреждение венозной тромбоэмболии // Сердце. - 2007. - Т.6. - № 2. - С. 89-98. 44. Рудникова Н.А., Стручков П.В., Цека О.С. и др. Информативность показателей вариабельности сердечного ритма в выявлении диагностически значимых нарушений сердечно-сосудистой системы на этапе скрининга.// Функциональная диагностика, 2010 г. -№3. – С. 10– 21. 45. Сетынь, Т.В. Значение данных клинических и инструментальных методов исследования для оценки течения и прогноза пароксизмальной фибрилляции предсердий у женщин с ишемической болезнью сердца. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Москва, 2007 г. – 25 c. 46. Сидоренко Г.И., Комиссарова С.М., Золотухина С.Ф. Вариабельность сердечного ритма и ее клиническое значение в определении риска послеоперационных осложнений при кардиохирургических вмешательствах. // Медицинские новости. – 2005. – №8. – С. 89-94. 47. Сурина С.В. Кардиоинтервалы и гемостаз у женщин в последнем триместре беременности: автореф. дис. . канд. биол. наук / С.В.Сурина. — Сыктывкар, 1997. 18 с. 128 48. Сыволап В.В. Антитромбоцитарная терапия и хроническая сердечная недостаточность. // Внутренняя медицина, 2007. - №6(6). – с. 74-78 49. Терещенко С.Н., Усач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика. - М.: Анахарсис, 2004. - 86 с. 50. Чабан Т.И. Вегетативная регуляция сердца при хронической сердечной недостаточности: клинико-патогенетическое значение и возможности коррекции. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Киев, 2001. 36 с. 51. Черкашин Д. В. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной дисфункции. // Кафедра военно-морской и общей терапии ВоенноМедицинской Академии. Курс лекций. 2003 г. 52. Черний В.И., Смирнова Н.Н., Егоров А.А., и др. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных, оперируемых по поводу рака щитовидной железы. // Практическая ангиология, номер 2 (31) Донецк, 2010. С 42-46. 53. Чухнин Е.В., Амиров Н.Б., Морозова Н.И. Риск внезапной смерти и частота сердечных сокращений // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 9 (часть 3). – стр. 558-560. 54. Шальнова С. А., Деев А. Д., Оганов Р. Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. // Кардиология 2005;10:45—50. 55. Шмелева В.М., Папаян Л.П., Силина Н.Н. и соавт. Активация системы гемостаза у больных с хронической сердечной недостаточностью // Трансфузиология № 1-2 2009. С. 37-42 56. Яблучанский Н.И., Мартыненко А.В. Вариабельность сердечного ритма в помощь практическому врачу. Харьков, 2010. 131 с. 129 57. Явелов И. С., Деев А. Д., Травина Е. Е и др. Прогностическое значение средней частоты сердечных сокращений и вариабельности ритма сердца, оцененных за короткое время в стандартных условиях в ранние сроки инфаркта миокарда. // Кардиология 1999; 6:6-15. 58. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при сердечно-сосудистых заболеваниях: взгляд клинициста // Сердце. 2006. Т. 5, № 1(25). С. 18– 23. 59. Явелов И.С. Профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии у нехирургических больных // Сердце. – 2003. – T. 2. – № 4. – С.177-184. 60. Albert CM, Mittleman MA, Chae CU et al. Triggering of sudden death from cardiac causes by vigorous exertion. // N Engl J Med. 2000;343:1355–1361. 61. Andreassen A.K. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 81. – P. 604-608 62. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // BMJ 2002; 324: 71–86. 63. Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST– Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction). // Circulation 2008;117: 296 –329. 64. Aronson D, Burger AJ. Effect of beta-blockade on heart rate variability in decompensated heart failure. // Int J Cardiol. 2001 Jun;79(1):31-9. 65. Austin AW, Wissmann T, von Kanel R. Stress and hemostasis: an update.// Semin Thromb Hemost. 2013 Nov;39(8):902-12. 130 66. Bacaner M, Brietenbucher J, LaBree J.Prevention of ventricular fibrillation, acute myocardial infarction (myocardial necrosis), heart failure, and mortality by bretylium: is ischemic heart disease primarily adrenergic cardiovascular disease? // Am J Ther. 2004 Sep-Oct;11(5):366-411 67. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after miokardial infarction. // Circulation 1992; 85: 164-71. 68. Bilge A.R., Jobin E., Jerard et al. Circadian variation of autonomic tone assessed by heart rate variability analysis in healthy subjects and in patients with chronic heart failure // Eur Heart J. 1998; 19(Suppl.): 369. 69. Boulanger C.M., Vanlioutte P.M. The endotelium: a modulator of cardiovascular health and disease. // Endothelium. 1999; vol. 3, № 4. -P. 187-203. 70. Brett JG, Steinberg SF, deGroot PG. Norepinephrine down-regulates the activity of protein S on endothelial cells., Nawroth PP, Stern DM. //J Cell Biol. 1988 Jun;106(6):2109-18. 71. Brunner-La Rocca H.P., Esler M.D., Jennings G.L. et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure // Eur. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 1136–1143. 72. Burger A.J., Kamalesh M., Kumar S. et al. Effect of beta adrenergic receptor blockade on cardiac autonomic tone in patients with chronic stable angina. // Pacing-Clin-Electrophysiol. 1996 Apr;19(4 Pt 1):411-417. 73. CAPRIE steering committe. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet 1996; 348: 1329–39. 74. Carney RM, Freedland KE, Stein PK et al. Heart rate variability and markers of inflammation and coagulation in depressed patients with coronary heart disease. // J Psychosom Res. 2007 Apr;62(4):463-7. 131 75. Casolo G.C., Stroder P., Signorini C. et al. Heart rate variability during the acute phase of myocardial infarction. // Circulation. 1992;85:2073-2079 76. Chu SG1, Becker RC, Berger PB et al. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: a systematic review and meta-analysis. // J Thromb Haemost. 2010 Jan; 8(1): 148-156. 77. Coleman LS. A capillary hemostasis mechanism regulated by sympathetic tone and activity via factor VIII or von Willebrand's factor may function as a "capillary gate" and may explain angiodysplasia, angioneurotic edema, and variations in systemic vascular resistance. // Med Hypotheses. 2006;66(4):773-5. 78. Connes P, Hue O, Hardy-Dessources MD et al. Hemorheology and heart rate variability: is there a relationship? // Clin Hemorheol Microcirc. 2008;38(4):257-65. 79. Connoly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. // N Engl J Med. Sep 17 2009; 361(12):11391151 80. Copie X., Hnatkova K., StauntonA. et al. Predictive Power of Increased Heart Rate Versus Depressed Left Ventricular Ejection Fraction and Heart Rate Variability for Risk Stratification After Myocardial Infarction. // J Am Coil Cardiol 2003;27:270-276 81. Cygankiwicz I., Zareba W., Vazquez R. et al. Risk stratification of mortality in patients with heart failure and left ventricular ejection fraction >35%. // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 103 (7). P. 1003-1010. 82. De Ferrari G.M., Crijns H.J., Borggrefe М. et al. Chronic vagus nerve stimulation: a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure // Eur. Heart J. 2011.Vol. 32. P. 847–855. 83. De Peuter OR, Verberne HJ, Kok WE et al. Differential effects of nonselective versus selective β-blockers on cardiac sympathetic activity and 132 hemostasis in patients with heart failure. //J Nucl Med. 2013 Oct;54(10):1733-9. 84. Dillon E, Perez CJ, Mills PJ. Effects of nonspecific beta-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension. J Appl Physiol. 2003 Apr;94(4):1455-9. 85. Dunkman W.D., Johnson G.R., Carson P.F. et al. Incidenсe of thromboembolic events in congestive heart failure // Circulation. – 1993. – Vol. 87 (Suppl. VI). – P. 94-101 86. Dünser MW, Hasibeder WR. Sympathetic overstimulation during critical illness: adverse effects of adrenergic stress. // J Intensive Care Med. 2009 Sep-Oct;24(5):293-316. 87. Eggers AE. Factor XII (Hageman factor) is a missing link between stress and hypercoagulability and plays an important role in the pathophysiology of ischemic stroke. // Med Hypotheses. 2006;67(5):1065-71. 88. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Noachtar S et al. Platelet activation, epinephrine, and blood pressure in obstructive sleep apnea syndrome. // Neurology. 1998 Jul;51(1):188-95 89. Engler MB, Engler MM. Assessment of the cardiovascular effects of stress. // J Cardiovasc Nurs. 1995 Oct;10(1):51-63. 90. Erdogan A, Coch M, Bilgin M et al. Prognostic value of heart rate variability after acute myocardial infarction in the era of immediate reperfusion. // Elektrophysiol. 2008 Dec;19(4):161-8. 91. Falk E, Fernandez-Ortiz A. Role of thrombosis in atherosclerosis and its complications. // Am J Cardiol. 1995;75:3B–11B. 92. Fei L, Copie X, Malik M et al. Short- and long-term assessment of heart rate variability for risk stratification after acute myocardial infarction. // Am J Cardiol. 1996 Apr 1;77(9):681-4. 93. Feng DL, Tofler GH. Diurnal physiologic processes and circadian variation of acute myocardial infarction. // J Cardiovasc Risk. 1995 Dec;2(6):494-8. 133 94. Ferrari R., Ceconi C. et al. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. // Eur. Heart.1998;19:Suppl F:45-51. 95. Flannery G., Gehrig-Mills R., Billah B. et al. Analysis of randomized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving betablockers // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 101(6). P. 865–869. 96. Galinier M, Fourcade J., Androdias Ch. et al. Depressed frequency domain measures of heart rate variability as a independent predictor of sudden death in chronic heart failure // Eur Heart J. 1999; 20(Suppl.): 117. 97. Galinier M, Pathak A, Fourcade J et al. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure. // Eur Heart J. 2000 Mar; 21(6):475-82. 98. Gallagher M.M., Hnatkova K., Murgatroyd F.D. et al. Evolution of changes in the ventricular rhythm during paroxysmal atrial fibrillation. // PacingClin-Electrophysiol. 1998 Nov;21(11 Pt 2):2450-2454. 99. Gibbs C.R., Blann A.D., Watson R.D. et al. Abnormalites of hemorheological, endothelial, and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm: Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and beta-blocker therapy // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1746-1751. 100. Grignani G, Soffiantino F, Zucchella M et al. Platelet activation by emotional stress in patients with coronary artery disease., Pacchiarini L, Tacconi F, Bonomi E, Pastoris A, Sbaffi A, Fratino P, Tavazzi L. // Circulation. 1991 Apr;83(4 Suppl):II128-36 101. Hamaad A, Lip GY, MacFadyen RJ. Unheralded sudden cardiac death: do autonomic tone and thrombosis interact as key factors in aetiology? // Ann Med. 2003;35(8):592-604. 102. Hamaad A, Sosin MD, Blann AD et al. Markers of thrombosis and hemostasis in acute coronary syndromes: relationship to increased heart rate 134 and reduced heart-rate variability. Clin Cardiol. 2009 Apr;32(4):204-9. doi: 10.1002/clc.20321. 103. Hayano J, Kiyono K, Struzik ZR et al. Increased non-gaussianity of heart rate variability predicts cardiac mortality after an acute myocardial infarction. // Front Physiol. 2011;2:65. 104. Herweg B, Dalal P, Nagy B, Schweitcer P. Power spectral analysis of heart period variability of preceding sinus rhythm before initiation of paroxysmal atrial fibrillation. // Am J Cardiol. 1998 Oct 1;82(7):869-874 105. Hon E, Lee S. Electronic evaluation of the fetal heart rate // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -1963. – Vol. 87. – P. 814-826. 106. Huang J.L., Wen Z.C., Lee W.L. et al. Changes of autonomic tone before the onset of paroxysmal atrial fibrillation. // Int J Cardiol. 1998 Oct 30;66(3):275-283 107. Ikeda N, Yasu T, Tsuboi K et al. Effects of submaximal exercise on blood rheology and sympathetic nerve activity. // Circ J. 2010 Apr;74(4):730-4. Epub 2010 Feb 27. 108. Iliou M. C, Zerdeni K., Prunier L. et al. Improvement of heart rate variability by exercise training in chronic heatr failure is associated with a reduction of future cardiac events. // Eur. Heart. J. – 1999. -№ 20. – Р. 118 109. Imhof A, Koenig W. Exercise and thrombosis //Cardiol Clin. 2001 Aug;19(3):389-400. 110. Jafri SM, Ozawa T, Mammen E et al. Platelet function, thrombin and fibrinolytic activity in patients with heart failure. // Eur Heart J. 1993 Feb;14(2):205-12. 111. Jern C, Eriksson E, Tengborn L, Risberg B, Wadenvik H, Jern S. Changes of plasma coagulation and fibrinolysis in response to mental stress. // Thromb Haemost. 1989;62:767–771. 135 112. Jiang Q, Gingles NA, Olivier MA et al. The anti-fibrinolytic SERPIN, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), is targeted to and released from catecholamine storage vesicles. // Blood. 2011 Jun 30;117(26):7155-63. 113. Jiang X, Wang Y, Hand AR. Storage and release of tissue plasminogen activator by sympathetic axons in resistance vessel walls. // Microvasc Res. 2002 Nov;64(3):438-47. 114. Jorde U.P., Vittorio T.J., Kasper M.E. et al. Chronotropic incompetence, beta-blockers, and functional capacity in advanced congestive heart failure: Time to pace? // Eur. J. Heart Fail. 2008. Vol. 10(1). P. 96–101. 115. Kiowski W, Osswald S. Circadian variation of ischemic cardiac events. // J Cardiovasc Pharmacol. 1993;21 Suppl 2:S45-8. 116. Kiviniemi AM, Tulppo MP, Wichterle D et al. Novel spectral indexes of heart rate variability as predictors of sudden and non-sudden cardiac death after an acute myocardial infarction. // Ann Med. 2007;39(1):54-62. 117. Kjeldsen SE, Weder AB, Egan B. Effect of circulating epinephrine on platelet function and hematocrit. Hypertension. 1995 May;25(5):1096-105. 118. Kleiger R. E., Miller J. P., Bigger J. T., et al. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after myocardial infarction. // Am. J. Cardiol. 1987, Vol.59, 256–262. 119. Koenig W. Haemostatic risk factors for cardiovascular diseases. // Eur Heart J. 1998 Apr;19 Suppl C:C39-43. 120. Kruger C., Lahm Т., Zugek C. et al. Heart rate variability enhances the prognostic value of established parameters in patients with chronic heart failure // Eur Heart J. 1999; 20(Suppl.): 90. 121. Lakusic N., Milicevic G., Mahovic D. et al/ Lijec. Vjesn. - 2001.- Vol. 123. - P. 120-123. 122. Landray M.J., Wheeler D.C., Lip G.Y. et al. Inflammation, endothelial dysfunction, and platelet activation in patients with chronic kidney disease: 136 the chronic renal impairment n Birmingham (CRIB) study // Am. J. Kidney Dis. – 2004. – № 43(2). –P. 244–253. 123. Larsson PT, Wiman B, Olsson G et al. Influence of metoprolol treatment on sympatho-adrenal activation of fibrinolysis. // Thromb Haemost. 1990 Jun 28;63(3):482-7. 124. Li JJ. Circadian variation in myocardial ischemia: the possible mechanisms involving in this phenomenon. // Med Hypotheses. 2003 Aug;61(2):240-3. 125. Li XB, Guo XQ. Effect of acute hypoxia on blood catecholamine and whole blood platelet aggregation. // Sheng Li Xue Bao. 1996 Oct;48(5):45763. 126. Lip G.Y., Gibbs C.R., Blann A.D. et al. Abnormalities of hemorheological, endothelial, and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm: effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and beta-blocker therapy // Circulation. – 2001. – № 103(13). – P. 1746–1751. 127. Lip G.Y.H., Ponikowski P., Andreotti F., et al. Thromboembolism and antithrombotic therapy for heart failure in sinus rhythm. A joint consensus document from the ESC Heart Failure Association and the ESC Working Group on Thrombosis // Eur. J. Heart. Fail. – 2012. – № 14(7). – P. 681– 695. 128. Loh E., Sutton M.I., Wun C.C. et al. Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 251-257. 129. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target: the ENCORE trials. //Europ. Heart J. 2000; vol. 2; (Suppl. D); P. 20-26. 207 130. Malliani A, Montano N. Sympathetic overactivity in ischaemic heart disease.// Clin Sci (Lond). 2004 Jun;106(6):567-8. 137 131. Maron BJ, Poliac LC, Roberts WO. Risk for sudden cardiac death associated with marathon running. // J Am Coll Cardiol. 1996;28:428–431. 132. Maron BJ. Sudden death in young athletes. // N Engl J Med. 2003;349:1064–1075. 133. Mischler K, Fischer JE, Zgraggen L et al. The effect of repeated acute mental stress on habituation and recovery responses in hemoconcentration and blood cells in healthy men. // Life Sci. 2005 Jul 22;77(10):1166-79. Epub 2005 Apr 26. 134. Moreno PR, Bernardi VH, Lopez-Cuellar J et al. Macrophages, smooth muscle cells, and tissue factor in unstable angina. Implications for cell-mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. // Circulation. 1994;94:3090–3097. 135. Moussouttas M, Bhatnager M, Huynh TT et al. Association between sympathetic response, neurogenic cardiomyopathy, and venous thromboembolization in patients with primary subarachnoid hemorrhage. // Acta Neurochir (Wien). 2013 Aug;155(8):1501-10. 136. Nakamura T, Ariyoshi H, Kambayashi J et al. Effect of low concentration of epinephrine on human platelet aggregation analyzed by particle counting method and confocal microscopy. // J Lab Clin Med. 1997 Sep;130(3):238-9. 137. Nolan, J. Andrews, R., Brooksby, P. Relationship between heart rate variability and mode of death in chronic heart failure: results of the UKHEART study // Eur. Heart J. – 1997. – 18(Suppl.). – Р. 577. 138. Nygren A, Redfors B, Thorén A, Ricksten SE. Norepinephrine causes a pressure-dependent plasma volume decrease in clinical vasodilatory shock. Acta // Anaesthesiol Scand. 2010 Aug;54(7):814-20. 139. O’Connor C.M., Gurbel P.A., Serebruany V.L. Usefullnes of sobuble and surface-bound P-selectin in defecting heightened platelet activity in 138 patients with congestive heart failure // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83. – P. 1345-1349. 140. Odemuyiwa O, Farrell TG, Malik M et al. Influence of age on the relation between heart rate variability, left ventricular ejection fraction, frequency of ventricular extrasystoles, and sudden death after myocardial infarction. // Br Heart J. 1992 May;67(5):387-91. 141. Odemuyiwa O., Malik M., Farrell T. et al. Comparison of the Predictive Characteristics of Heart Rate Variability Index and Left Ventricular Ejection Fraction for All-Cause Mortality, Arrhythmic Events and Sudden Death After Myocardial Infarction. // Am J Cardiol 1991;68:434-439 142. Otowa K, Takamura M, Murai H et al. Altered interaction between plasminogen activator inhibitor type 1 activity and sympathetic nerve activity with aging. // Circ J. 2008 Mar;72(3):458-62 143. Ozdemir O, Alyan O, Soylu M. Relation between sympathetic overactivity and left atrial spontaneous echo contrast in patients with mitral stenosis and sinus rhythm. // Heart Lung Circ. 2006 Aug;15(4):242-7. 144. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe heart failure. N. Eng.Med 2001;344:1651-1658. 145. Рathak, A, Fourecade, J, Castel, A. Approach of theautonomic nervouse system in chronic heart failure: is QT dynamicity better than heart rate variability? // Eur. Heart J. –2000. – 21 (Suppl.). – Р. 331. 146. Perkiömäki JS, Jokinen V, Tapanainen J et al. Autonomic markers as predictors of nonfatal acute coronary events after myocardial infarction. // Ann Noninvasive Electrocardiol. 2008 Apr;13(2):120-9. 147. Petidis K, Douma S, Doumas M et al. The interaction of vasoactive substances during exercise modulates platelet aggregation in hypertension and coronary artery disease. // BMC Cardiovasc. Disord.,Vol. 27, No. 8, p. 11 139 148. Philip C. S., Kesson M., Daisy L. et al. Pathophysiological processes underlying emotional triggering of acute cardiac events. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Mar 14;103(11):4322-7. 149. Pickering TG. Mental stress as a causal factor in the development of hypertension and cardiovascular disease.// Curr Hypertens Rep. 2001;3(3):249-54. 150. Pinelli A, Trivulzio S, Rossoni G. Activated partial thromboplastin time correlates with methoxyhydroxyphenylglycol in acute myocardial infarction patients: therapeutic implications for patients at cardiovascular risk. // In Vivo. 2014 Jan-Feb;28(1):99-104. 151. Pipilis A., Flather M., Ormerod O. et al. Heart Rate Variability in Acute Myocardial Infarction and Its Association with Infarct Site and Clinical Course. // Am J Cardiol. 1991;67:1137-1139. 152. Pitsilos S, Hunt J, Mohler ER et al. Platelet factor 4 localization in carotid atherosclerotic plaques: Correlation with clinical parameters. // Thromb Haemost. 2003;90:1112–1120. 153.Ponikovski, P., Anker S.D., Chua T.P. Depressed heart rate variability is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. –1997. – 18(Suppl.). – Р. 577. 154. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.F.C. et.al. Comparison of carvedilol and metaprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure. Carvedilol or Metaprolol European Trial (COMET) randomized controlled trial. Lancet 2003;362:7-13. 155. Pöyhönen-Alho M, Joutsi-Korhonen L, Lassila R et al. Alterations of sympathetic nervous system, coagulation and platelet function in gestational diabetes. // Blood Coagul Fibrinolysis. 2012 Sep;23(6):508-13. 156. Remme W. J. ACE inhibition in ischemic heart disease: what is the relevance of the control of the neuroendocrine response? //Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2000; vol. 5; № 2; P. 98 - 107. 140 157. Rengo G, Pagano G, Squizzato A et al. Oral Anticoagulation Therapy in Heart Failure Patients in Sinus Rhythm: A Systematic Review and MetaAnalysis. PLoS ONE 2013;8(1): e52952. 158.Reunanen A., Karjalainen J., Ristola P. et al. Heart rate and mortality // EurHeartJ. – 1997. – 18(Suppl.). – Р. 595. 159. Ripley TL, Nutescu E. Anticoagulation in patients with heart failure and normal sinus rhythm. // Am J Health Syst Pharm 2009;66:134-141 146 160. Ristimäe T, Huikuri HV, Teesalu R. Heart rate variability in patients with the first and recurrent myocardial infarction. // Clin Auton Res. 1998 Aug;8(4):195-9. 161. Sbarouni E., Bradshaw A., Andreotti F. et al. Relationship between hemostatic abnormalities and neuroendocrine activity in heart failure // Amer. Heart J. – 1994. – Vol. 127. – P. 607-612. 162. Schaefer U, Machida T, Vorlova S et al. The plasminogen activator system modulates sympathetic nerve function. // J Exp Med. 2006 Sep 4;203(9):2191-200. 163. Schaefer U, Vorlova S, Machida T et al. Modulation of sympathetic activity by tissue plasminogen activator is independent of plasminogen and urokinase. //J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jul;322(1):265-73. 164. Schwartz P.J., De Ferrari G.M., Sanzo A. et al. Long term vagal stimulation in patients with advanced heart failure: first experience in man // Eur. J. Heart Fail. 2008. Vol. 10. P. 884–891. 165. Serebruany V.L., Murugesan S.R., Pothula A. et al. Increased soluble platelet/endothelial cellular adhesion molecule-1 and osteonectin levels in patients with severe congestive heart failure. Independence of disease etiology, and antecedent aspirin therapy // Eur. J. Heart Failure. – 1999. – Vol. 1. – P. 243-249. 166. Smith JE. Effects of strenuous exercise on haemostasis. // Br J Sports Med. 2003;37:433–435. 141 167. Stein PK, Domitrovich PP, Huikuri HV et al. Traditional and nonlinear heart rate variability are each independently associated with mortality after myocardial infarction. // J Cardiovasc Electrophysiol. 2005 Jan;16(1):13-20. 168. Steptoe A, Kunz-Ebrecht S, Owen N et al. Influence of socioeconomic status and job control on plasma fibrinogen responses to acute mental stress. // Psychosom Med. 2003;65:137–144. 169. Steptoe A., Phil D., Marmot M. Psychosocial, Hemostatic, and Inflammatory Correlates of Delayed Poststress Blood Pressure Recovery. // Psychosomatic Medicine, 2006. Vol 68:531-537 170. Strike PC, Magid K, Brydon L et al. Exaggerated platelet and hemodynamic reactivity to mental stress in men with coronary artery disease.// Psychosom Med. 2004 Jul-Aug;66(4):492-500. 171. Swedberg K., Idanpaan Heikkila U., Remes G., for the CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of Cooperative Narth Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 14291435 172. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standarts of measurements, physiological interpretation and clinical use. // Circulation. 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065 173. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk Stratification After Myocardial Infarction. // N Engl J Med. 1983;309:331-336. 174. Thrall G, Lane D, Carroll D et al. A systematic review of the effects of acute psychological stress and physical activity on haemorheology, coagulation, fibrinolysis and platelet reactivity: Implications for the pathogenesis of acute coronary syndromes. // Thromb Res. 2007;120(6):81947. Epub 2007 Feb 23. 142 175. Tsunoda M. Recent advances in methods for the analysis of catecholamines and their metabolites. // Anal Bioanal Chem. 2006 Oct;386(3):506-14. 176. Tygesen H., Claes G., Drott C. et al. Effect of endoscopic transthoracic sympathicotomy on heart rate variability in severe angina pectoris. // Am-J-Cardiol. 1997 Jun 1;79(11):1447-1452. 177. Tygesen, H., Tygesen, H., Eisenhofer, G et al. Heart rate variability measurements correlates with sympathetic nerve activity in congestive heart failure // Eur. Heart J. –1997. – 18(Suppl.). – Р. 592. 178. Vale S. Psychosocial stress and cardiovascular diseases. // Postgrad Med J 2005;81:429-435 179. Vizioli L., Muscari S., Muscari A. The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases // Int. J. Clin. Pract. – 2009. – № 63(10). – Р. 1509–1515. 180. von Kanel R, Dimsdale JE, Adler KA et al. Effects of nonspecific beta-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension. // J Appl Physiol. 2003 Apr;94(4):1455-9. 181. von Känel R, Dimsdale JE. Effects of sympathetic activation by adrenergic infusions on hemostasis in vivo. // Eur J Haematol, 2000;65:35769. 182. von Känel R, Kudielka BM, Abd-el-Razik A et al. Relationship between overnight neuroendocrine activity and morning haemostasis in working men. // Clin Sci (Lond). 2004 Jul;107(1):89-95. 183. von Känel R, Mills PJ, Fainman C et al. Effects of psychological stress and psychiatric disorders on blood coagulation and fibrinolysis: a biobehavioral pathway to coronary artery disease? // Psychosom Med. 2001 Jul-Aug;63(4):531-44. 143 184. von Känel R, Mills PJ, Ziegler MG et al. Effect of beta2-adrenergic receptor functioning and increased norepinephrine on the hypercoagulable state with mental stress. // Am Heart J. 2002;144:68–72 185. von Känel R, Orth-Gomér K. Autonomic function and prothrombotic activity in women after an acute coronary event. // J Womens Health (Larchmt). 2008 Oct;17(8):1331-7. 186. von Känel R, Preckel D, Zgraggen L et al. The effect of natural habituation on coagulation responses to acute mental stress and recovery in men. // Thromb Haemost. 2004 Dec;92(6):1327-35. 187. von Känel R, Thayer JF, Fischer JE. Nighttime vagal cardiac control and plasma fibrinogen levels in a population of working men and women. // Annals of Noninvasive Electrocardiology, 2009. 14(2): 176-184 188. von Känel R. Changes in blood coagulation in stress and depression-- from evolution to gene regulation. // Ther Umsch. 2003 Nov;60(11):682-8. 189. von Kanel R., Dimsdale J. E., Adler K. A. et al. Effects of depressive symptoms and anxiety on hemostatic responses to acute mental stress and recovery in the elderly. // Psychiatry Research, 2004. -Vol 126. - 253–264. 190. von Känel R., Hepp U., Buddeberg C. et al. Altered Blood Coagulation in Patients With Posttraumatic Stress Disorder. // Psychosomatic Medicine, 2006. Vol 68:598-604 191. Wallén NH, Goodall AH, Li N et al. Activation of haemostasis by exercise, mental stress and adrenaline: effects on platelet sensitivity to thrombin and thrombin generation. // Clin Sci, 1999; 97: 27 – 35. 192. Weber F., Schneider H., von-Arnim T. et al. Heart rate variability and ischaemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectoris; influence of drug therapy and prognostic value. // Eur-Heart-J. 1999 Jan;20(1):38-50. 144 193. Wichterle D, Simek J, La Rovere MT et al. Prevalent low-frequency oscillation of heart rate: novel predictor of mortality after myocardial infarction. // Circulation. 2004 Sep 7; 110(10): 1183-90. 194. Wolf M. M., Varigos G. A., Hunt D. et al. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction // Med. J. Aust. – 1978. – Vol. 2. – P. 52–53. 195. Yusuf S., Lonn E. Ischemic heart disease: the next target for the angiotensin-converting enzyme inhibitors // Dialogues in Cardiovascular Medicine. 2000; vol. 5; №2; -P. 71-87. 196. Žemaitytė D., Žiliukas G., Varoneckas G. et al. Autonomic heart rate control and hemodynamics in patients with ischemia heart disease; impact from localisation and extension of myocardial ischemia or lesion, localisation of stenoses of coronary arteries // Lithuanian Journal of Cardiology. 2000. Vol. 7. N. 4. P. 82-93. 197. Zgraggen L, Fischer JE, Mischler K et al. Relationship between hemoconcentration and blood coagulation responses to acute mental stress. // Thromb Res. 2005; 115(3), 175-183 145
Автор
1/--страниц