close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

6302

код для вставкиСкачать
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
ISSN 02363054
ежемесячный научнопрактический и публицистический журнал
Издается с мая 1990 года
октябрь 2007
•
•
•
•
•
•
№10
•
•
ИЗДАТЕЛЬСКИЙ
ДОМ
«РУССКИЙ ВРАЧ»
www.rusvrach.ru
Абдоминальная боль
Клинический разбор:
Паранеопластический полимиозит
с поражением легких как «маска»
рака молочной железы
Роль йодной профилактики
в комплексной реабилитации
часто болеющих детей
Лейкотриены: участие
в патогенезе аллергического ринита,
бронхиальной астмы и возможности
фармакологического воздействия
Почечная патология у больных
сахарным диабетом типа 2
β2-Адреномиметики: эффективность
и безопасность при бронхиальной
астме и хронической обструктивной
болезни легких
Влияние метаболической терапии на
параметры центральной гемодинамики
у больных с недостаточностью
кровообращения
Неалкогольный стеатогепатит
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Ежемесячный научно5практический
и публицистический журнал
ВРАЧ
Знак отличия XIV Международной
профессиональной выставки
«Пресса;2007»
№ 10, 2007
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
имени И. М. СЕЧЕНОВА
ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ»
В номере
актуальная тема
фармакология
О. Минушкин Абдоминальная боль. Спазмолитики,
их выбор и продолжительность лечения
Е. Ощепкова Подходы к лечению больных
артериальной гипертонией с сопутствующими
заболеваниями печени.
Возможности Лизиноприла (Диротона)
51
Ирессатм (Гефитиниб): результаты сравнительного
исследования III фазы у ранее леченных пациентов
с распространенным немелкоклеточным
раком легких
55
В. Кухарчук, И. Сергиенко, С. Габрусенко,
В. Малахов, М. Бугрий Влияние метаболической
терапии на параметры центральной гемодинамики
у больных с недостаточностью кровообращения
58
Я. Левин, Е. Демина, Л. Добровольская
Венлафаксин (Велафакс) в терапии
хронических болей в спине
62
2
проблема
Д. Шилин Роль йодной профилактики в комплексной
реабилитации часто болеющих детей
8
лекция
В. Фисенко, Н. Чичкова Лейкотриены: участие
в патогенезе аллергического ринита,
бронхиальной астмы и возможности
фармакологического воздействия
14
М. Шамхалова, Н. Зайцева, М. Шестакова
Почечная патология у больных
сахарным диабетом типа 2
20
Ч. Павлов, И. Бакулин
Неалкогольный стеатогепатит:
клинические особенности и принципы лечения
А. Гаркави, Л. Якимов
Алгоритм принятия решения
по лечебной тактике при переломах
области тазобедренного сустава
в раннем посттравматическом периоде
Ю. Аляев, Б. Абутаева, А. Винаров,
Ю. Демидко, Е. Безруков Нарушения костного
метаболизма при местнораспространенном раке
предстательной железы
24
29
34
Паранеопластический полимиозит с поражением легких
как «маска» рака молочной железы
40
фармакология
С. Калинченко, Г. Мсхалая, А. Коваль
Влияние андрогенного дефицита и его коррекции
на нарушения мочеиспускания у мужчин
66
из практики
клинический разбор
О. Калёв, А. Коробкин, М. Захарова,
А. Вершинин, А. Попилов
Полисорб МП при энтеропатии и проявлениях
токсичности химиотерапии у больных острым
миелобластным лейкозом
фитотерапия
А. Соловьева, Е. Акарачкова Фитопрепараты
в терапии тревожно-депрессивных расстройств
В.Фисенко, Н. Чичкова β2;Адреномиметики:
эффективность и безопасность при бронхиальной астме
и хронической обструктивной болезни легких
37
Л Лазаренко, В. Шкурупий, А. Коваленко,
Д. Суханов, М. Романцов
Цитофлавин — препарат патогенетической
терапии туберкулеза легких
Гл а в н ы й р е д а к т о р
академик РАМН И. Н. ДЕНИСОВ
О. Шавловская, Е. Екушева Феномен
нейропластичности и адаптивные возможности
центральной нервной системы после воздействия
экзогенного (токсического) фактора
68
А. Куликова Поражение костно-суставного
аппарата нижних конечностей
у больных сахарным диабетом
71
Т. Попова, С. Афанасьева Диагностическая
секторальная резекция
при раке молочной железы
74
С. Волков, С. Дыдыкин Компьютерная модель
для обоснования хирургических вмешательств при
травме нижней челюсти
76
новое в медицине
43
Б. Алексеев Новые возможности лечения
распространенного рака почки:
таргетная терапия Сорафенибом
78
для диагноза
46
Ю. Аляев, А. Амосов, Г. Крупинов,
Е. Безруков, М. Мирахорли, Д. Фиев, Д. Бутнару
Современные возможности эхолокации
локализованного рака предстательной железы
82
в записную книжку врача
48
Л. Демидов, И. Тимофеев Рак почки: эволюция
подходов к лечению
Редакционная коллегия:
профессор Е. Н. БЕЛЯЕВ
академик РАМН Т. Б. ДМИТРИЕВА
академик РАМН В. Т. ИВАШКИН
академик РАМН Ф. И. КОМАРОВ
член5корреспондент РАМН В. И. МАКОЛКИН
академик РАМН Н. А. МУХИН
(заместитель главного редактора)
член5корреспондент РАМН Г. А. ОНОПРИЕНКО
профессор Г. М. ПЕРФИЛЬЕВА
академик РАМН В. И. ПОКРОВСКИЙ
академик РАМН А. Н. РАЗУМОВ
академик РАМН А. М. СТОЧИК
академик РАМН В. Д. ФЕДОРОВ
академик РАМН В. П. ФИСЕНКО
(заместитель главного редактора)
канд. фарм. наук Г. В. ШАШКОВА
Редакционный совет:
академик РАМН А. А. БАРАНОВ
член5корреспондент РАМН В. М. БЕЗРУКОВ
академик РАН и РАМН Н. П. БЕХТЕРЕВА
профессор Б. С. БРИСКИН
профессор П. Г. БРЮСОВ
доктор медицинских наук Р. М. ГРИГОРЯН
член5корреспондент РАМН А. П. ГРОМОВ
академик РАМН И. И. ДЕДОВ
академик РАМН Н. Ф. ИЗМЕРОВ
профессор Ю. А. КНЯЗЕВ
профессор Ф. В. КОНДРАТЬЕВ
академик РАМН А. Ф. КРАСНОВ
доктор медицинских наук М. М. КУЗЬМЕНКО
академик РАМН В. Г. КУКЕС
академик РАМН М. А. МЕДВЕДЕВ
академик РАМН В. А. НАСОНОВА
академик РАМН Р. Г. ОГАНОВ
академик РАН и РАМН Р. В. ПЕТРОВ
академик РАМН Г. А. РЯБОВ
академик РАМН Г. М. САВЕЛЬЕВА
профессор В. К. ТАТОЧЕНКО
академик РАМН Б. Л. ЧЕРКАССКИЙ
академик РАМН В. И. ЧИССОВ
академик РАМН А. Г. ЧУЧАЛИН
профессор В. И. ШУМСКИЙ
84
Р е ш е н и е м П л е н у м а В А К ж у р н а л « В р а ч » р е к о м е н д о в а н д л я п у б л и к а ц и и р е з ул ь т а т о в н а у ч н ы х
исследований соискателями ученых степеней
E;mail: [email protected]
[email protected]
Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати.
Регистрационный номер 0110326 от 23.02.93.
Выходит ежемесячно
Полное или частичное
воспроизведение или размножение
материалов, опубликованных
в журнале, допускается
только с письменного разрешения
Издательского дома «Русский врач»
Редакция не имеет возможности
возвращать рукописи
За содержание рекламных материалов
редакция ответственности не несет
НОМЕР ГОТОВИЛИ:
Директор по маркетингу и рекламе В. Моисеева
Ответственный секретарь О. Штучная
Редакторы Г. Суворова, В. Шестопалова
Технический редактор Л. Юматова
Дизайн С. Исанин
Верстка О. Кашинцева
Компьютерный набор Е. Козловская
Редакция: (495) 24853369
Сдано в набор 10.09.07. Подписано в печать 16.10.07.
Формат 60x90/8. Бумага мелованная 80 г/м2.
Печать офсетная. Усл.печ.л. 11,0. Уч.5изд.л. 11,2.
Тираж 12 600. Заказ 32. Отпечатано в ТПФ «Кволитайп».
107005, Москва, Денисовский пер., 30
Для корреспонденции:
119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Набор, верстка, дизайн, цветоделение выполнены
в Издательском доме «Русский врач»
Секретариат: (499) 76650757
Отдел рекламы: (495) 24558626
Web;site: www.rusvrach.ru
Адрес редакции:
119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 1
(75й этаж).
Подписной индекс по каталогу
«Роспечать» 71425
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
актуальная тема
АБДОМИНАЛЬНАЯ БОЛЬ.
СПАЗМОЛИТИКИ, ИХ ВЫБОР
И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ
ЛЕЧЕНИЯ
О. Минушкин, доктор медицинских наук,
Учебно5научный медицинский центр УД Президента РФ
Б
оль — один из самых распространенных симптомов, дос
тавляющих больным тяжелые физические и психические
страдания. Боль стимулировала зарождение медицины; пер
вые ее успехи были связаны с умением устранять боль, а пер
вые препараты или способы лечения — направлены на устра
нение боли.
Абдоминальная боль является ведущим симптомом в кли
нике большинства заболеваний органов пищеварения.
Известны 3 типа болей в животе:
• висцеральная боль, обусловленная спазмом или растяже
нием органов. Обычно такая боль либо тупая, либо схваткооб
разная, без строгой локализации. Боль, связанная с поражени
ем непарных органов, проецируется ближе к срединной
линии. В верхней части живота боль формируется желудком,
двенадцатиперстной кишкой, желчным пузырем и поджелу
дочной железой, в нижней — мочевым пузырем, толстой киш
кой, органами малого таза, в области пупка — тонкой кишкой.
Парные органы (почки, придатки) проецируют боль в боко
вых отделах живота.
Висцеральная боль чаще схваткообразная, нередко про
текает с выраженными вегетативными реакциями (потли
вость, кожные реакции), сердечнососудистыми проявле
ниями (повышение или понижение АД, учащение или
урежение пульса), тошнотой, рвотой, беспокойством (боль
ной меняет положение);
• париетальная боль (соматическая) — возникает при раз
дражении париетальной брюшины и характеризуется более
четкой локализацией (соответственно анатомическому поло
жению органа). Так, при остром холецистите боль отмечается
в правом подреберье, при остром аппендиците — в правой
подвздошной области. Париетальной боли свойственна ирра
диация. Иррадиирующая боль может оказаться более интен
сивной, чем «основная». Пациенты «затаиваются», избегают
движений, как правило, не переносят тряскую езду;
• отраженная боль, которая формируется заболеваниями
органов, расположенных вне брюшной полости, и через цен
тральные пути афферентных нейронов проецируется на ту
или иную область живота. В раннем периоде формирования
таких болей создается наиболее сложная клиническая ситуа
ция, заставляющая при распознавании заболевания исполь
зовать только метод дифференциальной диагностики, срав
нивая сходные по симптомам заболевания и направляя поиск
на признак, отличающий их.
В рамках выделенных болей рассматривают особые вари
анты болевых ощущений: гипералгезию (боль, формируемая
при подпороговом уровне раздражения болевых рецепторов)
и аллодинию (боль, формируемая стимулами, в норме не вли
яющими на болевые рецепторы).
2
10’ 2007
В последние годы был также выделен послеоперационный
болевой синдром, а на IV Конгрессе европейских ассоциаций
по изучению боли (Прага, сентябрь 2003 г.) констатирована
возможность хронизации послеоперационой боли, причем
частота ее разная и зависит от характера оперативного посо
бия. Так, после мастэктомии боль сохраняется у 45% опериро
ванных, а у гастроэнтерологических больных чаще (25%) она
бывает после холецистэктомии.
Патофизиология этой боли представляется следующим
образом. Вокруг операционной боли формируются зоны ги
пералгезии. Различают первичную и вторичную гипералге
зию. Первичная развивается быстро после операции в непо
средственной близости от раны, в зоне поврежденных тканей.
Патофизиологической ее основой является избыточное по
вышение чувствительности (сенситизация) болевых рецепто
ров за счет активации синтеза метаболитов арахидоновой
кислоты (активаторов боли). Позднее вне зоны повреждения
формируется вторичная гипералгезия, область формирования
которой располагается не только вокруг зоны повреждения,
но и на удалении от нее; это связано с повышением активнос
ти ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга
и приводит не только к усилению ранних послеоперационных
болей, но и является пусковым механизмом хронизации бо
лей. Такие боли получили название хронического послеопе
рационного болевого синдрома (ХПБС).
Механизмами хронизации признаны:
• травматичность операции;
• раннее развитие послеоперационных болей (первые 4 ч
после операции);
• интенсивный характер боли;
• длительность существования боли.
Нам кажется целесообразным введение ХПБС в настоя
щий раздел изложения потому, что ранними послеоперацион
ными болями занимаются хирурги, а поздними — терапевты
(врачи общей практики), гастроэнтерологи или другие специ
алисты, в зависимости от зоны формирования болей.
ДИАГНОСТИКА
На схеме (см.) приведен алгоритм диагностики при болях
в животе.
КОММЕНТАРИИ К АЛГОРИТМУ
1. Существует точка зрения, что опухоль следует искать
тогда, когда появляются «сигналы тревоги» (анемия, увели
чение СОЭ и др.). Но это та стадия, когда сам по себе поиск
опухоли носит в значительной степени академический ха
рактер. Ранними проявлениями опухоли служат функцио
нальные расстройства; с этих позиций должны рассматри
ваться и боли.
2. Существует мнение, что хронический гастрит являет
ся понятием чисто морфологическим, а в России злоупот
ребляют этим диагнозом. Но все российские определения
свидетельствуют о том, что гастрит — это понятие клинико
морфологическое. Так, при хроническом антральном гаст
рите (по крайней мере в стадии обострения) характерно на
рушение эвакуации и есть клинические эквиваленты этого
(сочетание боли с явлениями желудочной диспепсии),
а также усиливается желудочнопищеводный рефлюкс,
проявлениями чего служат боли либо боли в сочетании
с дисфагией.
3. При отсутствии органической патологии, когда путь
к диагнозу функциональных заболеваний «расчищен», остается
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
актуальная тема
Алгоритм диагностики при болях в животе
Синдром боли
Детальная оценка болей и данных анамнеза;
осмотр больного общий и живота (осмотр,
перкуссия, пальпация, аускультация)
Предварительное заключение
Лабораторно5инструментальные исследования
Обзорная рентгенография, ЭГДС с биопсией, УЗИ – общее, поисковое с изучением зоны
«интереса». Биохимический скрининг, общие анализы крови, мочи, кала, амилазы мочи.
Уточняющие (ангиография, колоноскопия, лапароскопия)
Окончательное заключение
При отсутствии органической
патологии может быть сделано
заключение о функциональном
характере боли
Органическая патология
Опухоль любой
локализации
Операция.
Химиотерапия
Эрозивный,
эрозивно5язвенный
эзофагит
Блокаторы ПП или
сочетание блокаторов
секреции
и прокинетиков
Острый гепатит
Хронический
гепатит
Лабораторно5
Лабораторно5
инструментальное инструментальное
уточнение
уточнение
Эрозивный антральный
гастрит
Язвенная
болезнь
Патология печени и желчевыводящих путей
Лечение
Лечение
Камни
желчного
пузыря
Хронический
панкреатит
Хронический Множественная
биопсия,
БХ.
рентгено5
Дисфункция
логическое
желчных
исследование
путей, ПХЭС
желудка
Растворение.
Дробление +
Лечение.
препараты
Спазмолитики
УДХК.
Операция
Нр+
Воспалительные
заболевания
толстой кишки
Лечение
Лечение
Парафатеральный
дивертикул
Нр–
Функциональная
патология
Папиллит,
дивертикулит
Лечение
Нр+
Нр–
Гинекологические
заболевания
Желудочные
Эрадикация
протекторы,
антисекреторные,
при
антисекреторные,
прокинетики,
атрофических
прокинетики,
спазмолитики
формах
спазмолитики
Урологические
заболевания
Эрадика5
Лечение:
ция.
блокаторы
Лечение
секреции;
до
желудочные
рубцева5
протекторы
ния
• Функциональная неязвенная диспепсия
• СРК
• Функциональные боли
• Дисфункция желчного пузыря и сфинктера Одди
• Функциональные аноректальные боли
• Функциональные боли при патологии органов пищеварения вне фазы обострения
• ХИБС
Примечание. ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия; БХ — бескаменный холецистит; ПП — протонная помпа; ПХЭС — постхолецистэктомный синдром;
УДХК — урсодезоксихолевая кислота; СРК — синдром разраженной кишки.
10’ 2007
3
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
актуальная тема
эндокринная патология, которая имеет прямое отношение
к расстройству моторики желудочнокишечного тракта (ЖКТ)
и формированию болей. У этих больных нужно обязательно
исследовать сахар крови, провести УЗИ щитовидной железы
с изучением гормонального профиля, электролитного баланса,
изучить состояние надпочечников. При обнаружении этой па
тологии больной должен быть проконсультирован эндокрино
логом, иногда — хирургом, с определением характера лечения.
4. У женщин, вступивших в климакс с одновременным
или последовательным появлением болей внизу живота, не
обходима консультация гинекологаэндокринолога, возмож
но, с пробным лечением (ex juvantibus) гормонами.
5. У больного с камнями желчного пузыря тактика должна
зависеть от характера камней:
• мелкие камни — растворение препаратами желчных
кислот;
• большие камни, при наличии клинических проявле
ний — консультация хирурга → операция;
• камни смешанного характера (холестеринокальцие
вые) — препараты УДХК → камнедробление → поддержива
ющая терапия препаратами УДХК (урсосан).
6. Хронический панкреатит:
• осложненный — консультация хирурга → оперативное
пособие;
• неосложненный (стадия обострения) — совместное ве
дение больного: хирург → гастроэнтеролог → врач общей
практики.
7. Стеноз дистального отдела холедоха — консультация
хирурга → папиллосфинктеротомия.
8. При синдроме метеоризма, нарушающем нормальный
пассаж по кишечной трубке, необходимо установление его
причины:
• патология кишечника → лечение;
• дисбактериоз (в том числе установленный по метаболи
там толстокишечной микрофлоры) → установление причи
ны: нарушенное питание, нарушение моторики, сочетание
различных факторов → лекарственная коррекция (прокине
тики, регуляция питания, лечение воспалительных заболева
ний кишечника; поиск хронической билиарной недостаточ
ности и установление ее причины (лечение, коррекция
препаратами желчных кислот).
9. При отсутствии понятных патогенетических механиз
мов формирования боли и при наличии в анамнезе операции
на органах брюшной полости должен быть рассмотрен вари
ант ХПБС и проведено лечение (ex juvantibus), направленное
на его купирование.
10. Предварительное заключение делается на основании
жалоб, анамнеза и физического обследования. С позиции
доказательной медицины, оно всегда будет требовать полу
чения доказательных признаков, но набор используемых
лабораторноинструментальных исследований будет опре
деляться им.
11. Так как боль, как правило, формируют функциональ
ные расстройства, об их характере можно высказаться в пред
варительном заключении.
12. Интенсивность боли свидетельствует:
•либо об обострении процесса;
•либо о нарастании процесса (увеличение протяженнос
ти, распространение зоны вовлеченности органов);
•либо об увеличении психогенной составляющей боли.
13. При формировании синдромов: боль+диспепсия;
боль+лихорадка; боль+желтуха; боль+анемия; боль+рас
4
10’ 2007
стройство стула; боль+расстройство мочеиспускания и др.
можно судить о характере патологии и органической заинте
ресованности.
ЛЕЧЕНИЕ
Консервативная терапия проводится «терапевтической»
группе больных. Хирургические больные если и получают
консервативную терапию, то она носит симптоматический
характер, направленный на уменьшение боли и подготовку
больного к операции.
Если боль в животе пептического происхождения (язвен
ная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
(ГЭРБ), эрозивное поражение желудка и двенадцатиперстной
кишки, язвенноподобный вариант функциональной диспеп
сии), наряду с диетическими мероприятиями щадящего пла
на используются блокаторы секреции, в том числе и ингиби
торы ПП (омепразол — 40 мг/сут, ланзопразол — 60 мг/сут,
рабепразол — 20 мг/сут либо блокаторы Н2 рецепторов гис
тамина — ранитидин — 300 мг/сут, фамотидин — 40 мг/сут)
до рубцевания эрозивноязвенных повреждений слизистой
оболочки; затем постепенно уменьшают дозу до полной отме
ны с использованием антацидных препаратов для предотвра
щения феномена «рикошета». Либо, если язвенный дефект
не превышает 8 мм, а анамнез короткий (1–3 года), можно ис
пользовать невсасывающиеся антациды в полной дозе до руб
цевания язвы с постепенной их отменой после рубцевания
(алмагельНео, маалокс, фосфалюгель).
При неосложненной язве (кислотозависимых заболева
ниях) может проводиться монотерапия разными группами
блокаторов секреции или антацидами. Если боль заметно
уменьшается с началом лечения и купируется к 7му дню
лечения, оправдана монотерапия. Если боль остается доль
ше, целесообразна комплексная терапия: для ГЭРБ — бло
каторы дофаминовых рецепторов (мотилиум в полной ле
чебной дозе — по 10 мг 3 раза в день как обладающий
меньшими побочными эффектами). В случае язвенной бо
лезни применяется спазмомиолитик — блокатор холиноре
цепторов (бускопан; таблетки по 10 мг), который обладает
умеренным блокирующим секрецию эффектом, особенно
при лечении блокаторами Н2рецепторов гистамина и при
наличии дискинезии желчных путей, которая может под
держивать боль. Вопрос о дозе блокаторов секреции должен
решаться после контрольной эндоскопии, которая прово
дится через 2 нед лечения и при установлении недостаточ
ного рубцевания язвы.
При боли в животе, обусловленной нарушением мото
рики различных отделов ЖКТ (желчная, кишечная колика,
функциональные расстройства, в том числе СРК), с целью
ее купирования на 1е место выходят спазмолитики — пре
параты, воздействующие на проведение нервного импульса
к гладкомышечным клеткам (нейротропные спазмолити
ки) и непосредственно вызывающие их расслабление (мио
тропные спазмолитики). Спазмолитики не только купиру
ют боль, но и способствуют восстановлению пассажа
по кишечной трубке и секрета по выводным протокам
(желчь, панкреатический секрет). Лечебный эффект спаз
молитиков основан на вмешательстве в механизмы мышеч
ного сокращения.
Класс нейротропных спазмолитиков включает: антихолин
ергические средства, которые препятствуют взаимодейст
вию ацетилхолина с рецептором и вызывают расслабление
гладкомышечной клетки. Классическими представителями
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
актуальная тема
Мхолиноблокаторов являются атропин, платифиллин
и синтетические препараты, оказывающие периферическое
Мхолинолитическое и отчасти прямое миотропное дейст
вие — метацин, пирензепин, гиосцина бутилбромид — буско
пан (в таблетках по 10 мг). Эти препараты вследствие широты
биологических эффектов обладают и широким спектром по
бочных явлений. Атропин и платифиллин используются
только для купирования боли в остром периоде (как правило,
разово), для стабильного (продолжительного) лечения они
не используются изза широты биологических эффектов, ко
торые рассматриваются как побочные.
В этом отношении бускопан заметно отличается
от большинства антихолинергических средств. Так, он яв
ляется высокоселективным Мхолиноблокатором и дейст
вует только в месте возникновения спазма; не проникает
через гематоэнцефалический барьер, поэтому его влияние
на ЦНС отсутствует; имеются разные его лекарственные
формы (таблетки, покрытые сахарной оболочкой, и рек
тальные суппозитории), режим дозирования достаточно
простой и удобный (взрослым и детям старше 6 лет: по 1–2
таблетки 3 раза в день, запивая водой).
С целью купирования боли в животе,
обусловленной нарушенной моторикой
различных отделов желудочнокишечного
тракта, применяют спазмолитики, лечебный
эффект которых основан на вмешательстве
в механизмы мышечного сокращения
Наш опыт использования бускопана с 2005 г. касается
30 больных в возрасте от 18 лет до 71 года с рецидивирую
щими болями в животе (это были больные с функциональ
ной патологией: СРК — по Римским критериям II: со взду
тием и рецидивирующими болями; с дисфункцией
желчного пузыря и сфинктера Одди; исключались пациен
ты с глаукомой, миастенией и непереносимостью компо
нентов препарата). Суточная доза составляла 10 мг 3 раза
в день, продолжительность лечения — 3 нед. Уменьшение
боли фиксировалось в 1й день лечения, улучшение состо
яния в целом — к концу 1й нед. Оценка проводилась
по шкале ВАШ — к концу 1й недели исследования отмеча
лось снижение по шкале ВАШ на 2,5–2,7 балла, к концу
2й недели болевой синдром полностью купировался
в 100% случаев. Поскольку больные страдали рецидивиру
ющими болями на протяжении значительного времени
(2–5 лет), они и раньше получали лечение различными
спазмолитиками. По быстроте наступления эффекта и пе
реносимости предпочтение они отдали бускопану.
К миотропным спазмолитикам относятся:
•донаторы оксида азота;
•ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа;
•блокаторы Са2+каналов частично избирательного дей
ствия;
•блокаторы Na+каналов;
•блокаторы периферических серотониновых рецепторов.
Нитраты не нашли применения при длительном лечении
абдоминальных болей (в основном это связано с нежелатель
ными сердечными эффектами и привыканием). Они исполь
зуются в купировании желчной колики и для профилактики
развития острого панкреатита при восходящей панкреатохо
лангиографии.
6
10’ 2007
Из блокаторов кальциевых каналов используются селек
тивные, в частности пинаверия бромид (дицетел) — таблет
ки по 50 и 100 мг. Максимальная суточная доза составляет
300 мг. Препарат блокирует кальциевые каналы кишечника.
Мы располагаем опытом лечения 150 больных, преимущес
твенно — с функциональными расстройствами толстой
кишки. Эффект дозозависим; доза 150 мг/сут была эффек
тивной более чем у 65% больных, 300 мг/сут — у 75%. 7–10%
введенной дозы препарата всасывается и метаболизируется
в печени, и этот эффект может использоваться в лечении
билиарных болей (в этом отношении перед другими спаз
молитиками он преимуществ не имеет). При лечении ки
шечных болей в случае получения эффекта через 3–4 нед
больной может быть переведен на поддерживающую тера
пию (50–100 мг/сут), при этом возможно нежелательное
побочное проявление — запор (о чем следует помнить
и контролировать). Второй препарат — этилония бромид
(спазмомен) по эффективности мало чем отличается от ди
цетела, но в настоящее время на российском фармакологи
ческом рынке отсутствует.
Ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа. Участие фосфо
диэстеразы ведет к внутриклеточному (гладкая мышца) по
вышению уровня цАМФ, что способствует расслаблению
гладкомышечной клетки. К спазмолитикам этого типа от
носятся папаверин и дротаверина гидрохлорид (Ношпа).
Оба препарата оказывают быстрое и выраженное спазмоли
тическое действие (что важно при купировании приступо
образных болей). Селективность дротаверина на миоциты
ЖКТ в 5 раз выше, чем у папаверина. Невозможность дли
тельного использования препарата связана с универсаль
ностью эффекта (что выражается в гипотензии, тахикардии,
феномене обкрадывания в зоне ишемии). Сегодня препара
ты продаются в безрецептурном варианте, используются без
определенной системы, чаще короткими курсами, и это,
может быть, главное, что удерживает их на фармакологи
ческом рынке. Препараты существуют в 2 формах — для пе
рорального и парентерального применения. С появлением
селективных спазмолитиков было бы целесообразно сохра
нить их для купирования колик и в «коротком» режиме ис
пользования, особенно у больных с рецидивирующими бо
лями в животе и артериальной гипертензией.
Блокатор Na+каналов — мебеверин (Дюспаталин) связыва
ется с молекулярными структурами Na+каналов, предотвра
щая вхождение натрия в гладкомышечную клетку, вследствие
чего блокируется и вхождение Ca2+ в клетку, и последняя ре
лаксируется. При этом отсутствуют блокада холинорецептора
и системные эффекты, характерные для атропиноподобных
средств. В отличие от других спазмолитиков мебеверин дейст
вует и на тонкую кишку, что приводит к уменьшению давле
ния в ней, восстановлению градиента давления и пассажа
желчи по билиарному «дереву». Гипотония желчного пузыря
при этом не развивается, что показано нами в 2002 г. Наш
опыт использования мебеверина у больных с рецидивирую
щими болями в животе функционального характера (60 паци
ентов: СРК — вариант с запором и болями, вариант со вздути
ем и болями, постколитическая дискинезия) показал, что
боли купируются полностью в течение 1 нед у 76% больных
с запором и у 86% — с метеоризмом и болями. Последующее
поддерживающее лечение в течение 2 мес предохранило боль
ных от рецидива болей.
Антагонисты периферических рецепторов серотонина (он
дансетрон, алосетрон) достаточно эффективно устраняют
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
актуальная тема
фармакология
боль спастического характера и купируют запор. Насколько
активно они войдут в практику, пока неясно, так как они об
ладают большим количеством побочных эффектов, и не толь
ко со стороны ЖКТ. Однако эти эффекты дозозависимы, и,
возможно, названные препараты окажутся в арсенале врача
гастроэнтеролога.
Препараты других классов
Метеоспазмил — комбинированный препарат, специаль
но разработанный для лечения функциональных расстройств
ЖКТ, состоящий из 2 компонентов: альверина цитрата
(60 мг), устраняющего абдоминальные боли за счет антиспас
тического действия на гладкую мускулатуру кишечника
и уменьшения висцеральной чувствительности кишечной
стенки, и симетикона (300 мг), который влияет на поверхнос
тное натяжение оболочки пузырьков газа, освобождая их
и ускоряя естественное всасывание. Основным показанием
для использования препарата является СРК — вариант
со вздутием и болями. Мы изучили эффективность метео
спазмила у 30 пациентов с СРК (вариант с болями и метео
ризмом): по 1 капсуле 3 раза в сутки на протяжении 2 нед. По
ложительный эффект составил 93,5% (отличный — у 56,8%;
хороший — у 30%, умеренный — у 6,7%), отсутствие эффекта
отмечено у (2) 6,7% больных. Установлено также, что разовый
прием устраняет боли через 40–50 мин (в основном это связа
но с газопоглощением), полный эффект наступает через 1 нед
(это связано с нормализацией тонуса мускулатуры и метабо
литов толстокишечной микрофлоры).
Одестон (Гимекромон) оказывает спазмолитическое
действие на сфинктер Одди, характеризуется умеренным
холеретическим эффектом и, что очень важно, не изменяет
тонус желчного пузыря. Используется для купирования би
лиарных болей. Мы изучили эффективность препарата у 115
больных (55 пациентов с хроническим бескаменным холе
циститом, 15 — с хроническим калькулезным холецисти
том, 15 — с желчнокаменной болезнью и 30 — после холе
цистэктомии). Поскольку эффект препарата дозозависим,
больные получали 1–2 таблетки на прием 3 раза в сутки
в течение 2–4 нед. Положительный эффект зарегистриро
ван у 86% больных; заметных побочных проявлений не бы
ло. Отсутствие эффекта связано с органическим стенозом,
фиброзом желчного пузыря и неудавшимся восстановлени
ем градиента давления. Мы считаем Одестон препаратом
выбора у больных этой группы.
И, наконец, об особенностях купирования послеопераци
онного болевого синдрома. Наиболее часто он формируется
у больных, перенесших холецистэктомию. В основе лечения
лежит исходная диагностика. Если боли не связаны с форми
рованием стеноза дистального отдела холедоха, применение
спазмолитиков, приводящих к нормализации тонуса сфинк
тера Одди, оказывается достаточным для купирования боли
(см. Одестон) с последующим переводом больного на поддер
живающее лечение. Если использованы эффективные дозы
спазмолитиков, а эффект не достигнут, нужно оценить внут
рипросветное давление (двенадцатиперстная кишка) и, поняв
механизм высокого давления, направить терапию на его вы
равнивание и нормализацию градиента давления «билиарная
система → кишка». Нередко этого достаточно, чтобы купиро
вать боль. Если градиент давления нормальный или его кор
рекция не привела к успеху, нужно использовать нестероид
ные противовоспалительные препараты (блокаторы ЦОГ2)
или комбинированный анальгетик залдиар, которые могут
использоваться довольно длительно.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
проблема
РОЛЬ ЙОДНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ
В КОМПЛЕКСНОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ
ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
Д. Шилин, доктор медицинских наук, профессор,
МГМСУ
«…Пристальное изучение биогеохимичес
ких влияний не обязательно откроет только
самостоятельные нозологические формы.
Скорее всего, эти влияния окажутся …фак
торами, усугубляющими, ослабляющими
и модифицирующими течение ряда болез
ней человека…»
А. П. Авцын (1972) [цит. 18]
Ф
еномен часто болеющих детей (ЧБД) был и остается од
ной из основных проблем педиатрии [13, 15]. Эту группу
пациентов составляют дети, склонные к более частым, чем их
сверстники, заболеваниям респираторного тракта [14]. Более
20 лет назад А. Баранов и В. Альбицкий предложили относить
к группе ЧБД детей до 1 года, если они болели острыми респи
раторными инфекциями (ОРИ) 4 раза в год и более, в 1–3
лет — при частоте ОРИ 6 раз в год и более, в 3–5 лет — 5 раз
и более, старше 5 лет — 4 раза в год и более [1]. Нередко к этой
же группе причисляют детей, у которых заболевание протека
ет длительно — более 14 дней [10]. Встречаемость ЧБД состав
ляет, по данным разных авторов, 5–40% и более, что выводит
респираторные инфекции по заболеваемости и социальной
значимости на ведущие позиции в рейтинге болезненности
современных российских детей и позволяет рассматривать как
актуальную проблему отечественной педиатрии.
Нет сомнений, что возникновение, течение и исход инфек
ционных заболеваний обусловлены наряду с наличием возбу
дителя еще и способностью самого макроорганизма реагиро
вать на инфекционные агенты, которая реализуется системой
иммунитета. В эпинозологическую категорию ЧБД включают
ся пациенты со сниженной устойчивостью организма к инфек
ции — с патологией иммунного ответа, разнообразной как по
происхождению, так и по клиническим проявлениям и тяжес
ти (кратности рецидивов респираторной инфекции).
Этиологию угнетения противоинфекционной резистент
ности связывают с крайне многочисленной группой патоген
ных факторов, провоцирующих повторные ОРИ и рецидивы
хронического бронхита на фоне иммунодефицитного состоя
ния [10, 13–15]. Особое место среди причин низкой иммуно
реактивности и неспецифической противоинфекционной за
щиты занимают различные эндокринные заболевания
и гормондефицитные состояния [2, 17]. Для популяции детей
и подростков большинства регионов РФ наиболее актуальны
ми из них, в том числе и в рамках обсуждаемого феномена,
являются йододефицитные состояния [3, 4, 6, 9, 11, 25].
Они приводят к снижению функциональной активности
и гормональной секреции щитовидной железы — ЩЖ (тире
оидной недостаточности), поскольку йод является облигат
ным химическим компонентом ее главных гормонов — тирок
сина и трийодтиронина, на синтез каждой молекулы которых
8
10’ 2007
расходуется соответственно 4 и 3 атома йода [19, 20]. А этим
гормонам присущи самостоятельные прямые влияния на раз
личные звенья иммунитета [26–29]: по своей интенсивности
в этом плане они настолько активны, что дефицит йода, при
водящий даже к относительному снижению их продукции,
становится предметом клинического интереса не только для
«узких» специалистов, но и для любого педиатра и врача об
щей практики, встречающегося в ежедневной работе с ЧБД.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЛИЯНИЕ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
НА ИММУНИТЕТ
Сравнительно недавно стало известно, что разные тка
ни обладают различной чувствительностью к гормонам ЩЖ.
Это связано с тем, что в составе поверхностных мембран
и ядер соматических и эндокринных клеток находятся и в раз
ной степени экспрессируют 2 различающихся по строению
и функции типа рецепторов к тиреоидным гормонам (α и β-),
причем в 5 изоформах (2 — у первых и 3 — у вторых). Среди
иммунокомпетентных клеток экспрессия рецепторов к тире
оидным гормонам впервые установлена 25 лет назад в тимоци
тах (1982), позднее — в эпителиальных клетках вилочковой
железы (1992), а недавно — в костном мозге: в проВлимфо
цитах (1999) и в клетках стромы (2000) [28], где они оказывают
как прямые, так и непрямые воздействия: в большей степе
ни — на лимфопоэз и функцию Влимфоцитов, в меньшей —
на функцию Тклеток, в минимальной (?) — на тимопоэз.
Наиболее детально к настоящему времени расшифрованы
следующие механизмы физиологических влияний гормонов
ЩЖ на систему иммунитета (рис. 1):
• дифференцировка Влимфоцитов. При воздействии на
лимфопоэз сигналы тиреоидных гормонов передаются через
специфические α1 и β1рецепторы в клеточных мембранах
Вклеток костного мозга, находящихся на наиболее ранних ста
диях созревания, т.е. на уровне пролимфоцитов. Окончательная
продукция Влимфоцитов — динамический процесс, включаю
щий 3 события: дифференцировку (созревание) клеток, клеточ
ную смерть (апоптоз) и пролиферацию (размножение); интен
сивность каждого из них может снижаться не только при
полном отсутствии гормонов ЩЖ, но даже при их недостаточ
ной продукции. Коль скоро установлено, что и дифференци
ровка предшественников Вклеток (плюрипотентной гемато
поэтической стволовой клетки, общего лимфоидного
прогенитора) и их выживаемость представляют собой тирок
синнезависимые процессы, значит, многократно доказанная
супрессия Влимфопоэза при тиреоидной недостаточности мо
жет быть обусловлена только низкими темпами пролиферации
самих лимфоцитов, уже начавших формироваться в костном
мозге [28]. Установлена конкретная фаза клеточного цикла про
Влимфоцитов, на которой реализуются стимулирующее влия
ние тироксина на лимфопоэз в норме и остановка выхода зре
лых клеток в кровь при дефиците гормона (SG2/M) [28];
• гуморальный иммунный ответ (против инфекционных
агентов) и клеточноопосредованный иммунитет (против инфи
цированных и опухолевых клеток). Данный вид иммунной за
щиты опосредован 3 типами клеток: натуральными киллерами,
цитолитическими Тлимфоцитами и активированными макро
фагами. Взаимодействие между ними осуществляется с помо
щью продуцируемых ими же цитокинов, воздействующих на
компоненты данного звена иммунитета аутокринным и парак
ринным путями. Так, макрофаги секретируют интерлейкины
(ИЛ) 12 и 18, а те, в свою очередь, способствуют выработке γин
терферона натуральными киллерами и Тлимфоцитами. В то же
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
проблема
время последние выделяют ИЛ2, способствующий стимуляции
роста и повышению функциональной активности как самих Т
клеток, так и натуральных киллеров.
Именно на этом уровне тиреоидные гормоны напрямую,
мощно и обратимо модулируют in vivo содержание названных
маркеров клеточноопосредованного иммунного ответа, а имен
но: а) стимулируют повышение концентрации ИЛ18 в систем
ной циркуляции на 50%, растворимой фракции рецептора
ИЛ2 — на 70%; б) усиливают количественную экспансию нату
ральных киллеров в периферической крови человека на 50%
[27], а также в селезенке и костном мозге [28]; в) изменяют их
функциональные качества, повышая цитолитическую актив
ность, чувствительность к интерферону и интерферониндуци
рованную цитотоксичность [27]. В отношении продукции ИЛ6,
12 и γинтерферона тироксин активности не проявляет.
В то же время в экспериментальных моделях воспаления сус
тавов, индуцированного антигенами клеточной стенки стрепто
кокков или других адъювантов, установлен прямой (через спе
цифические рецепторы в макрофагах) ингибирующий эффект
тироксина в отношении экспрессии ИЛ1β и макрофагального
хемокина (воспалительного белка MIP 1α), противовоспали
тельный по своей патобиологической сути [32]. Кроме того, вы
явлено угнетающее влияние тироксина на клеточную миграцию
и продукцию перекиси водорода макрофагами [32].
Итак, полученные сведения о нормальной физиологии сти
мулирующего воздействия тиреоидных гормонов на сложную сис
тему регуляции созревания, пролиферативной активности
и функционального состояния иммунокомпетентных структур,
а также о высокой потребности разных звеньев системы иммуните
та в этих гормонах, особенно у детей, не оставляют сомнений
в клинической значимости здоровой ЩЖ в поддержании адек
ватной иммунологической защиты. Все это определяет законо
мерный практический интерес к оценке противоинфекционно
го иммунитета при тиреоидной патологии, связанной
с дефицитом главного химического сырья для гормонального
синтеза — с йодной недостаточностью.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНФЕКЦИИ
ПРИ ЙОДОДЕФИЦИТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Крупномасштабными исследованиями 70х годов прошло
го века, выполненными на высоком (для того времени) мето
дическом уровне сотрудниками известной эндокринологичес
кой школы проф. М. Зельцера, была получена целая серия
научных доказательств, однозначно связывающих комплекс
иммунологических нарушений у детей йододефицитного реги
она с недостаточной стимулирующей активностью гормонов
ЩЖ в отношении устойчивости детского организма к инфек
циям [18]. Заметим, что эти результаты позволили разработать
и начать внедрение в педиатрическую практику системы йод
ной профилактики (ЙП) для повышения иммунологической
толерантности детей уже тогда — в эпоху, когда еще не оформи
лось само понятие «ЧБД», когда еще не были изобретены со
временные хорошо дозированные фармпрепараты йода (а при
менялся антиструмин, ныне снятый с производства изза
несовершенства), когда еще не были накоплены те изящные
научноэкспериментальные данные и молекулярногенетичес
кие выкладки, которые привлекаются сегодня (см. выше) для
обсуждения стимулирующих воздействий тиреоидных гормо
нов на иммуногенез. Хотя с того времени минуло уже 30 лет,
а наше теоретическое понимание взаимоотношений йода, ЩЖ
и иммунитета невероятно продвинулось вперед, к огромному
сожалению, с практической точки зрения эти знания переста
КОСТНЫЙ МОЗГ
МОЗГ
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ
КРОВЬ
Эритроидные клетки
Макрофаги
Мультипотентный
миелоидный
прогенитор
Нейтрофилы
Селезенка
и лимфатические
узлы
Натуральные
киллеры
Плюрипотентная
гематопоэтическая
стволовая клетка
Тимус
Тклетки
Общий
лимфоидный
прогенитор
CD43
CD45R
А
CD43
CD43
CD45R
CD45R
CD24
B CD24 C BP1
про Вклетки
μ
CD45R
CD24
CD45R
E
BP1
пре
незрелые
В-клетки Вклетки
D
CD45R
Ig M
Ig M
F
Ig D
зрелые
Вклетки
Рис. 1. Современные представления о локусах специфических влияний
тиреоидных гормонов на активность различных параметров иммунной
системы [26–29, 31, 32].
Голубыми овалами выделены ключевые звенья реализации стимулирующих воздействий
тироксина на лимфопоэз (ранние фазы А→С) и компонентов иммунного ответа
ли быть востребованными, а в реальной врачебной деятельнос
ти в должной степени почти не используются.
Можно назвать ряд объективных причин в попытке объяс
нить это недоразумение: изза политических и экономических
реформ в стране рухнула вся система ЙП; прекращено произ
водство йодированной соли и антиструмина; началась эпоха
массового увлечения биологически активными добавками
к пище (БАД), «обещающими» иммунокоррекцию, и фарма
кологическими иммуномодуляторами; при обучении врачей
отсутствует информация о связи ЩЖ и иммунитета; ЙП даже
вскользь не упоминается ни в одном инструктивнометоди
ческом издании по проблеме ЧБД. Но сама проблема ЧБД из
за этого не перестает быть остро актуальной и остается далеко
не решенной. И это — серьезный повод напомнить о «хорошо
забытом старом» и дополнить эти данные новыми оригиналь
ными результатами о пользе ЙП в мероприятиях по оздоров
лению иммунного статуса юных пациентов.
Итак, даже начальные стадии эндемического зоба у детей
на фоне хронического йодного дефицита сопровождаются це
пью неблагоприятных событий в системе иммунитета [5], ко
торые проявляются существенным увеличением частоты за
болеваний с инфекционным компонентом (ОРИ, ангины,
пневмонии, дизентерии, эпидемический паротит, рецидивы
ревматизма) вследствие угнетения гуморальных и клеточных
факторов неспецифической защиты (снижение уровня лизо
цима, пропердина и комплемента в сыворотке крови; умень
шение фагоцитарной активности нейтрофилов и бактерицид
ных свойств плазмы). Инфекционный процесс на фоне
йодной недостаточности отличается тяжестью течения,
склонностью к генерализации и рецидивированию, отстава
нию иммунноморфологических реакций [18].
Позднее, с появлением более совершенных методик гор
монального анализа, было показано, что доминирующая роль
в механизмах ингибирующего воздействия йодного дефицита
на устойчивость детского организма к инфекции принадле
жит снижению функциональной активности ЩЖ [8], а более
современные лабораторные способы иммунологического тес
тирования позволили выявить у детей с эндемическом зобом
10’ 2007
9
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
проблема
даже в дошкольном возрасте существенный дисбаланс в про
тивоинфекционной защите в виде снижения абсолютного
числа одних маркеров (Влимфоцитов, Тлимфоцитов и по
пуляций) при патологическом превышении уровня других
(Олимфоцитов) [8].
При фенотипировании основных субпопуляций лимфоци
тов периферической крови с помощью моноклональных анти
тел установлено существенное снижение общего пула Тлимфо
цитов (CD3+), их хелперноиндукторной субпопуляции (CD4+)
с параллельным повышением содержания Тсупрессоров
(CD8+), что проявлялось в уменьшении величины иммунорегу
ляторного индекса (CD4+/CD8+) в сторону гиперсупрессорно
го соотношения. Для циркулирующих Влимфоцитов (CD16+)
характерен незначительный количественный дефицит, сочетаю
щийся с высоким содержанием в периферической крови нату
ральных киллеров (CD22+). Со стороны гуморального звена об
ращают на себя внимание снижение сывороточного уровня IgM,
повышение содержания IgG и циркулирующих иммунных ком
плексов, а со стороны фагоцитарной системы — усиление фун
кциональнометаболической активности нейтрофильных лей
коцитов периферической крови (по данным НСТтеста) при
снижении их бактерицидного резерва. Иными словами, в осно
ве низкой устойчивости к бактериальным и вирусным инфекци
ям у детей при хронической йодной недостаточности лежат де
фицит IgМ (опсонинов), фагоцитарного резерва макрофагов
и доминирование Тсупрессорных процессов [16].
ЙОДНАЯ ПРОФИЛАКТИКА КАК МЕТОД ПОВЫШЕНИЯ
РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНФЕКЦИЯМ
Исходя из изложенных выше данных о нормальной и пато
логической физиологии логически вытекает необходимость
коррекции тиреоидной недостаточности, возникающей вслед
ствие дефицита йода и ведущей к угнетению сопротивляемости
инфекциям. Впервые контролируемая попытка оценить влия
ние ЙП на иммунологический статус детей была предпринята
М. Зельцером и соавт. [5, 18]. Авторы показали, что уже через
полгода после назначения школьникам 7–15 лет антиструмина
(1000 мкг йодида калия в неделю или 100 мкг йода в день) статис
тически значимо повышались содержание лизоцима в сыворот
ке крови, а также фагоцитарная активность нейтрофилов. ЙП
пролонгировала поствакцинальное повышение показателей ан
титоксического иммунитета после ревакцинации против столб
няка и дифтерии, при этом исходно и в группе контроля (без
ЙП) отмечалось их форсированное истощение.
В параллельном испытании половинной дозы антистру
мина среди дошкольников установлена аналогичная положи
тельная динамика в виде 7кратного нарастания титров лизо
цима в слюне и морфологических признаков повышения
интенсивности сорбции микробов в эпителиальных клетках
отпечатков со слизистой оболочки полости рта [5, 18].
Безусловно, позитивные иммунологические сдвиги в ре
зультате ЙП были связаны с улучшением функциональной
активности ЩЖ, поскольку именно нарастание гормональ
ной насыщенности иммуноцитов по мере ликвидации йод
ной недостаточности опосредует влияние ЙП на различные
параметры восприимчивости детей к инфекциям и их имму
нологическую реактивность. Это подтверждается тем, что
аналогичные эффекты удается получить при назначении са
мого гормона (тироксина) для лечения детей с эндемическим
зобом [8] и гипотиреозом [31].
Несмотря на отсутствие сомнений в точности процитиро
ванных сведений, с позиций клинической медицины, осно
10
10’ 2007
ванной на принципах доказательности, необходимо дать не
которые современные комментарии. При обсуждении резуль
татов названных работ выявились очевидные ограничения,
обусловленные слабостью выбора конечных точек проводив
шихся испытаний. К сожалению, исходно избирались сурро
гатные промежуточные параметры (динамика показателей
лабораторных тестов), а не клинически значимые цели в виде
оценки исходов вмешательства (число излеченных больных).
Кроме того, в современной практике терапии и профилакти
ки йододефицитных заболеваний ныне уже не используются
ни супрафизиологические дозы йода (антиструмин), ни пре
параты тиреоидных гормонов [3, 6, 9, 19, 20, 23–25]. Поэтому
нам представилось уместным для получения информации,
адекватной поставленным вопросам, провести самостоятель
ное открытое рандомизированное клиническое исследова
ние, в котором впервые дана сравнительная оценка не только
современного фармакологического препарата йода Йодома
рина, но и охарактеризованы другие «методики» ЙП, которые
не регламентированы никакими медицинскими стандартами
и протоколами, но стали чрезвычайно популярными среди
населения в результате рекламы в СМИ [6, 23].
СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ О КЛИНИЧЕСКОЙ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ЙОДОМАРИНА В РЕАБИЛИТАЦИИ ЧБД
В ЙОДОДЕФИЦИТНОМ РЕГИОНЕ1
В зоне легкого йододефицита на территории европейского
Заполярья (Мурманская область) в 2002–2004 гг. в случайной
выборке из 240 детей (136 девочек и 104 мальчика) проведены
(совместно с С. Столяровой) специальное клиникоанамнес
тическое исследование резистентности к ОРИ, оценка реналь
ной экскреции йода, УЗИ ЩЖ и гормональный анализ тире
оидного статуса в случаях без вмешательства и на фоне ЙП
в разных режимах.
При уточнении характера йодного обеспечения выполнена
оценка потребления морепродуктов, йодированной соли, раз
нообразных аптечных средств ЙП (БАД с указанием на содер
жание или отсутствие в них йода; лекарственных препаратов,
содержащих йод: в составе витаминноминеральных комплек
сов — ВМК — или в виде монопрепарата йодида калия — Йо
домарина), а также иммунокорригирующих препаратов —
специфических средств повышения иммунной защиты (им
муномодуляторов) и неспецифических (нейодированные
ВМК и БАД).
Как видно из табл. 1, среди средств коррекции йодного де
фицита явно преобладают (в каждой 3–5й семье) препараты
с недоказанной эффективностью и поэтому официально не
рекомендованные нормативными документами по стратегии
ЙП в России (ВМК и БАД). И наоборот, официально утверж
денные для детского возраста технологии массовой и группо
вой ЙП [5, 9, 25] используются крайне несистематически или
даже хаотично: так, йодированная соль как базовый элемент
«ЙП для всех» вместо тотального охвата применяется только
в 1/3 домашних хозяйств, а Йодомарин назначается только
1/4 школьников, т.е. скорее для лечения уже возникшего эн
демического зоба, но не для профилактики.
В такой ситуации решить поставленные задачи нам уда
лось, сформировав группы детей по принципу охвата/неохва
та любой ЙП в 4 основных группах (на фоне вмешательства)
и в контроле (наблюдение, 1я группа) с последующим разде
1 Впервые представлены на V Всероссийском конгрессе эндокрино
логов (30 октября 2006 г.) [21, 22].
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
проблема
лением основных групп в зависимости от конкретного спосо
ба профилактики (табл. 2): нерегламентированная (йодосо
держащие БАД и(или) ВМК ± йодированная соль, 2я груп
па), регламентированная, но неполная (только йодированной
солью или только Йодомарином, 3я группа) или эталонная
(йодированная соль и Йодомарин, 4я группа).
Респираторная заболеваемость детей при разных способах ЙП
О состоянии неспецифической иммунной защиты орга
низма детей и их устойчивости к инфекции судили на основа
нии традиционного подхода с выделением ЧБД, по принятой
классификации [1] с расчетом инфекционного индекса (по
числу ОРИ за год наблюдения, отнесенному к хронологичес
кому возрасту ребенка) [15]. Доля ЧБД (4–8 раз в год) соста
вила 29%, редко болевших (1–3 раза) — 55%, не болевших во
все — лишь 16%. Предстояло ответить на вопрос: как
распределились эти случаи по группам с учетом потребления
йода и режима ЙП?
Теоретически самую неблагополучную картину иммунной
защиты следовало ожидать у детей, вообще не охваченных
ЙП. Как видно из табл. 2, так и получилось: 2/3 среди них бо
лели часто, оставшаяся 1/3 — редко, неболевших не было.
Поэтому и групповая медиана частоты ОРИ в группе контро
ля относилась к категории ЧБД, составив 5 в течение года,
предшествовавшего нашему исследованию.
В противовес этому (вновь, как и ожидалось) любой спо
соб ЙП благоприятно отразился на анализируемых критериях
иммунной защиты детей — во всех основных группах доля
ЧБД медиана частоты ОРИ и инфекционный индекс были
значимо ниже, а доля неболевших — выше, чем в контроле.
Но клинически самым важным наблюдением стало доказа
тельство (впервые продемонстрированное нами) наиболее
высокой эффективности именно того режима ЙП, который
официально закреплен в регламентирующих документах для
детей и подростков. Только в 4й группе среди детей, получав
Таблица 1
Применение различных средств для повышения устойчивости
к инфекциям и в качестве ЙП у детей в современных семьях
Российского Заполярья
Частота
Средства йодной и иммунной
профилактики
Йодосодержащие ВМК
ВМК без йода
Йодосодержащие БАД
БАД без йода
Йодированная соль
Йодомарин
Иммуномодуляторы
абс.
87
72
48
7
77
64
28
%
36
30
20
3
32
27
12
Примечание: Сумма случаев (383) превышает число обследованных (240) вследствие
частого совместного применения различных средств профилактики.
ших Йодомарин вместе с йодированной солью, не было слу
чаев избыточной частоты ОРИ, а более половины из них не
болели ни разу, вследствие чего групповая медиана составила
0, в то время как у детей, получавших ЙП в неполном объеме
и особенно у тех, кто использовал нерегламентированные
средства, показатели были существенно сдвинуты в худшую
сторону: от эталонной профилактики к контрольной (рис. 2).
Следует особо отметить, что при явных различиях в заболе
ваемости ОРИ между группами с разным потреблением йода
распределение иных факторов, которые потенциально могли
быть причиной выявленных различий (применение специфи
ческих и неспецифических иммунокорректоров, не содержа
щих йода), носило совершенно случайный характер (см. табл. 2).
Поэтому их принципиальная роль в происхождении назван
ных особенностей может быть надежно опровергнута.
Инфекционный индекс тем выше, чем меньше длитель
ность ЙП (r= —0,58), ниже уровень свободного тироксина
в сыворотке крови (r= —0,22), больше выражена гипертрофия
Таблица 2
Сравнительный анализ заболеваемости ОРИ, йодного обеспечения и тиреоидного статуса у детей 6–9 лет
в регионе легкого дефицита йода в зависимости от характера и режима ЙП
Показатель
Число ОРИ за предшествовавший год: медиана (лимит), n
Инфекционный индекс: медиана (лимит), число ОРИ в год/возраст
Доля детей с высоким инфекционным индексом (>0,44), %
Доля ЧБД, %
Доля детей, болевших ОРИ редко, %
Доля детей, не болевших ОРИ, %
Доля случаев назначения терапии иммуномодуляторами, %
Доля случаев приема нейодированных ВМК, %
Доля случаев приема нейодированных БАД, %
Доля случаев потребления йодированной соли, %
Концентрация йода в йодированной соли: медиана (лимит), мкг/г
Доля случаев профилактического приема Йодомарина, %
Длительность ЙП: медиана (лимит), мес
Доля случаев частого потребления морской рыбы (≥6 раз в месяц), %
Йодурия
медиана, мкг/л
низкая (доля случаев <100 мкг/л, %)
высокая (доля случаев >300 мкг/л, %)
Частота зоба, % (по данным УЗ5волюмометрии; ВОЗ, 2001)
Уровень ТТГ, мЕд/л
Доля случаев минимальный тиреоидной недостаточности (ТТГ=2,1–3,9 мЕд/л), %
Доля случаев гипотиреоза (субклинического и явного), %
Уровень свободного тироксина, пмоль/л
Уровень свободного трийодтиронина, пмоль/л
1;я группа (n=44) 2;я группа (n=110) 3;я группа (n=57) 4;я группа (n=29)
5 (2–8)
3 (0–8) *,**
2 (0–5) *,**
0 (0–3) *
0,60 (0,2–1)
0,36 (051) *,**
0,24 (0–0,8) *,**
0 (0–0,4) *
70±7
30±4 *,**
11±4 *,**
0*
70±7
30±4 *,**
11±4 *,**
0*
30±7
61±5 *
67±6 *,**
45±9
0
9±3 *,**
23±6 *,**
55±9 *
20±6
10±3
14±5**
0*
57±8
1±1 *,**
54±7
52±9
9±4
0*
4±3
3±3
0
24±2 *,**
39±7 *,**
100 *
–
67,7 (32–123)**
34,6 (25–59)**
40,8 (12–92)
0
0**
61±7 *,**
100 *
0
24 (5–60) *
24 (5–60) *
24 (7–60) *
30±7
27±4
35±6
24±8
63,4
93±4
0
23±6
2,8±0,2
58±8
14±6
17,2±0,5
5,1±0,1
97,9 *,**
51±5 *,**
11±3 *,**
8±3 *
3,3±1,0**
58±5
5±2 *,**
16,5±0,3**
4,9±0,1**
94,8 *,**
54±7 *,**
2±2
9±4 *
2,0±0,1 *,**
42±7
0 *,**
18,4±0,4
5,2±0,1
118,6 *
21±8 *
0
0*
1,7±0,1 *
14±7 *
0*
18,1±0,4
5,4±0,1 *
Примечание. * — различия достоверны по сравнению с контролем, ** — с 4/й группой.
10’ 2007
11
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
проблема
%
100
Без профилактики (контроль; n=44)
Нерегламентированная профилактика (n=110)
Монопрофилактика (n=57)
Эталонная профилактика (n=29)
80
60
40
20
0
0
0
0
Число перенесенных Инфекционный Доля детей с высо;
ОРИ за год (x10), n индекс (ИИ, x100) ким ИИ (>0,44), %
0
Доля ЧБД, %
0
Доля редко
Доля неболевших
болевших детей, %
детей, %
Рис. 2. Клинические параметры оценки склонности к ОРИ у детей 6–9 лет
в регионе с легким дефицитом йода в зависимости от характера и режима ЙП
ЩЖ (r= —0,22) и ниже потребление йода, судя по его экскре
ции с мочой (r= —0,18; во всех случаях р<0,05). И наоборот,
у тех, кто получает ЙП (Йодомарин, йодированную соль), от
сутствуют даже легкий гипотиреоз и зоб, значения инфекци
онного индекса минимальны. При этом наиболее выражен
ное влияние на данный показатель оказывает не только сам
факт проведения ЙП, но и ее продолжительность (рис. 3).
Уже через 6 мес от начала ЙП нами зарегистрировано досто
верное уменьшение показателя на 25% по сравнению с исход
ным. Но чтобы обнаружить более ощутимое и стабильное
снижение инфекционного индекса (хотя бы наполовину),
должно пройти не менее 2 лет адекватной компенсации йод
ной недостаточности. А при более длительной ЙП (что и под
разумевает современная ее идеология) уже через 5 лет удается
снизить респираторную заболеваемость в 10 раз.
С чем же это связано? Каково участие ЩЖ и ее гормонов
в реализации иммуностимулирующих эффектов йода у детей
школьного возраста? И, наконец, насколько с позиций повы
шения резистентности к инфекциям эффективна ЙП сама по
себе и насколько она совместима с современными специфи
ческими иммунокорректорами в терапии ЧБД?
Йодный и тиреоидный статус детей при разных способах ЙП
Как видно из табл. 2, в детском возрасте успешно компен
сировать дефицит йода позволяет только соблюдение эталон
ных рекомендаций ЙП («Йодомарин вместе с йодированной
солью»): только в 4й группе почти у всех детей выявлены
Нет (n=44)
0,60
0,45
1/2 года (n=36)
0,40
1 год (n=51)
0,3
2 года (n=55)
r = –0,583
p=10–4
n=240
0,20
3 года (n=32)
0,15
4 года (n=19)
0,06
5 лет (n=11)
0
0,3
0,6
Рис. 3. Обратная корреляционная зависимость величины инфекционного
индекса у детей 6–9 лет (ось абсцисс) от длительности ЙП (ось ординат) в
регионе с легким дефицитом йода.
Во всех случаях p<0,05 по сравнению с исходным показателем
12
нормальные показатели йодурии, за счет чего и групповая ме
диана превышала контрольный показатель вдвое, тогда как
дотация йода в иных режимах (2я и 3я группы, т.е. при нару
шении утвержденных рекомендаций) улучшает ситуацию
лишь отчасти, но полностью дефицит йода не ликвидирует.
Потребление йода с другими источниками (морепродуктами)
фактически не отразилось на йодном статусе обследованных:
регулярное потребление морской рыбы было типичным не
более чем для 1/3 семей и между группами не различалось.
Итак, точная лабораторная оценка йодного снабжения де
тей подтверждает правильность исходно избранного крите
рия формирования групп и наглядно доказывает преимущес
тва рациональной ЙП на групповой основе перед иными
средствами и схемами. Оптимальный тиреоидный статус фор
мируется при адекватном обеспечении йодом только на фоне
эталонного режима ЙП. Ликвидировать случаи эндемическо
го зоба, многократно сократить эпизоды даже МТН, поддер
живая гормональные показатели функции ЩЖ на оптималь
ных значениях, удается, согласно нашему опыту, при строгом
следовании канонам групповой ЙП у детей (4я группа), тог
да как отклонения от них (2я и 3я группы) обусловливают
существенно худшие результаты, при этом даже через 2 года
проведения профилактики ожидания в полной мере не
оправдываются (см. табл. 2).
Количественная оценка иммуномодулирующей активности
Йодомарина2 у ЧБД, проживающих в условиях
недостаточности йода
В реальной практике педиатры обследованной местности
широко пользуются иммуномодуляторми: сведения об этом по
лучены при опросе и анализе медицинской документации у 12%
младших школьников нашей случайной выборки (у 28 из 240
детей). Среди ЧБД иммуномодуляторами ранее без эффекта ле
чился каждый 4й ребенок (17 из 70, т.е. 24%), а среди менее
восприимчивых к ОРИ — каждый 15й (6,5%: соответственно
10 из 131, т.е. 8% среди ставших болеть редко, и 1 из 39, т.е. 3%,
среди переставших болеть вообще; p=0,0003). Таким образом,
в йододефицитном регионе у детей с ослабленным иммунным
ответом эффективность применения иммуномодуляторов в це
лом крайне невелика — 39% (11 из 28 детей). Причем в отсутст
вие ЙП иммуномодуляторы успешны только в 11% случаев (у 1
из 9 детей), тогда как их применение на фоне ЙП повышает
клиническую результативность до 53% (положительный резуль
тат у 10 из 19 детей), т.е. почти в 5 раз, судя по величине и ста
тистической значимости показателя относительного риска
(ОР=4,7 [1–32]; p<0,037). При этом отношение шансов благо
приятного исхода при комбинации иммуномодулятора с ЙП
к таковым в режиме монотерапии составляет почти 9.
С современных позиций доказательной медицины особый
интерес представляют впервые публикуемые нами данные о не
которых фармакоэкономических аспектах применения ЙП для
10’ 2007
2 Лекарственный препарат Йодомарин («БерлинХеми / Менарини
групп») содержит фиксированную физиологическую дозу йода, чем
принципиально отличается от большого числа БАД, появляющихся
на российском рынке. Его назначение при дефиците йода способст
вует восстановлению нарушенного синтеза гормонов ЩЖ. Препарат
выпускается в 2 формах:Йодомарин 100 (1 таблетка содержит 131 мкг
йодида калия, что соответствует 100 мкг йода) и Йодомарин 200 (в 262
мкг йодида калия содержится 200 мкг йода). Грудным детям с первых
дней жизни (если у матери нет молока), а также дошкольникам и уча
щимся младших классов вполне достаточно каждое утро принимать
по 1 таблетке Йодомарина 100, школьникам средних классов (с 12
лет) и старшеклассникам — по 1 таблетке Йодомарина 200.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
проблема
повышения резистентности детей к ОРИ. В последние годы
принят такой показатель, как ЧБНЛ [30] — число больных,
нуждающихся в лечении одним методом, чтобы исход был луч
ше, чем при других методах, в течение конкретного периода
времени. Он рассчитывается делением 1 на разницу между час
тотой положительных исходов в результате лечения (ЧИЛ)
и частотой таких же исходов в контроле (ЧИК)3: ЧБНЛ =
1/(ЧИЛ — ЧИК). Величина, близкая к 1, означает, что благо
приятный исход наблюдается почти у каждого больного, полу
чающего лечение, и лишь у небольшой части больных — в груп
пе сравнения. Хотя такие значения теоретически возможны,
практически они не определяются почти никогда, а ЧБНЛ в ин
тервале 2–3 указывает на высокую эффективность воздействия
[30]. В нашем случае: ЧИЛ=10/19=0,53; ЧИК=1/9=0,11, поэто
му показатель ЧБНЛ составил 2,4 с 95% доверительным интер
валом 1–4. Данный показатель при комбинированной терапии
ниже, чем при монотерапии без ЙП (ЧБНЛ=9), что свидетель
ствует почти о 4кратном преимуществе программы реабилита
ции ЧБД по схеме «иммуномодулятор + Йодомарин».
Представленные расчеты служат убедительной аргумента
цией целесообразности включения в комплексное оздоровле
ние детей с ослабленным иммунитетом адекватной индивиду
альной ЙП. Для этого наряду с потреблением йодированной
соли важен дополнительный прием калия йодида — Йодома
рина, который весьма привлекателен (в том числе для семей,
где есть ЧБД) как своими доказанными иммунокорригирую
щими свойствами, так и низкой стоимостью и простотой при
менения (однократно утром детям с рождения — по 1 таблетке
в дозе 100 мкг, подросткам — по 1 таблетке в дозе 200 мкг).
Сегодня уже нет необходимости в получении все новых
теоретических доказательств роли адекватного удовлетворе
ния физиологической потребности ребенка в йоде не только
для профилактики у него зоба и когнитивных нарушений, но
и для снижения его восприимчивости к бактериальным и ви
русным инфекциям [6, 7, 12, 23, 25]. Напротив, для клиничес
кой практики стала очевидной необходимость обязательного
включения в любую программу оздоровления ЧБД регламен
тированных средств коррекции йододефицита — групповой
ЙП (йодированная соль + фармпрепарат йода).
Эффективность компенсации недостаточности йода для
усиления противоинфекционной защиты у детей должна
обеспечиваться соблюдением следующих базовых принципов
и режима рациональной ЙП: каждому ребенку, проживающе
му в эндемичном регионе, необходимо обеспечить непрерыв
ное снабжение регламентированными средствами групповой
профилактики с доказанной эффективностью, в адекватной
дозе и на долговременной основе.
Литература
1. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клинико5соци5
альные аспекты. Пути оздоровления. — Саратов, 1986.
2. Воеводин Д. А., Розанова Г. Н. Цитокиногормональные взаимодейст5
вия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе // Педиат5
рия. — 2006. — № 1. — С. 95–102.
3. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Трошина Е. А. и соавт. Профилактика
и лечение йододефицитных заболеваний в группах повышенного риска (посо5
бие для врачей). — М., 2004. — 55 с.
4. Жукова Т. П. Состояние здоровья детей от матерей с эндемическим зо5
бом и профилактика его нарушений. Автореф. дис. … докт. мед. наук. — Ива5
ново, 2007. — 40 с.
5. Зельцер М. Е. Эндемическая гиперплазия щитовидной железы и резис5
тентность к инфекции. Автореф. дис. … докт. мед. наук. — Киев, 1979. — 44 с.
3
Эта разница в современной медицинской статистике носит назва
ние «снижение атрибутивного риска».
6. Йоддефицитные заболевания у детей и подростков: диагностика, лече5
ние, профилактика. Научно5практическая программа Союза педиатров Рос5
сии и Международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / Под ред.
А. А. Баранова и И. И. Дедова. — М.: Международный фонд охраны здоровья
матери и ребенка, 2005. — 48 с.
7. Карпов О. Применение йода для профилактики инфекций // Фарм. вес5
тник. — 2006. — № 34 (439).
8. Князев В. И. Клинико5иммунологические особенности у детей до5
школьного возраста с диффузным увеличением щитовидной железы в усло5
виях крупного промышленного города. Автореф. дис. … канд. мед. наук. —
Воронеж, 1996. — 21 с.
9. Контроль программы профилактики заболеваний, обусловленных де5
фицитом йода, путем всеобщего йодирования соли. Методические указания
2.3.7.1064–01. — М.: Минздрав России, 2001. — 45 с.
10. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Чебуркин А. В. и соавт. Часто и дли5
тельно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. —
М.: Контимед, 2001. — 68 с.
11. Кулешова Е. И. Особенности течения туберкулезной инфекции у детей
и подростков в зависимости от состояния щитовидной железы. Дис. ... канд.
мед. наук. — М., 2000. — 20 с.
12. Курмачева Н. А. Профилактика йодного дефицита у детей первого го5
да жизни (медико5социальные аспекты). Автореф. дис. … докт. мед. наук. —
М., 2004. — 24 с.
13. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети — кто они? // Consilium
Medicum. — 2004. — Т. 3. — № 1. — C. 21–22.
14. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диаг5
ностики и терапии // Педиатрия (приложение к Consilium Medicum). —
2004. — № 2. — C. 3–8.
15. Современные подходы к лечению и оздоровлению часто болеющих
детей. Научно5практическая программа союза педиатров России / Пособие
для врачей. — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка,
2005. — 53 с.
16. Шагирбаева Б. А., Цой И. Г., Сон В. Н. Особенности иммунологическо5
го дисбаланса у детей в условиях хронического йодного дефицита / В сб.:
«I(V) Съезд детских врачей Республики Казахстан». — 2001.
17. Шакина Л. Д., Сорвачёва Т. Н., Юхтина Н. В. и соавт. Становление эн5
докринной регуляции иммунного гомеостаза у детей и подростков // Вопросы
современной педиатрии. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 58–61.
18. Шарманов Г. Ш., Зельцер М. Е., Ников П. С. Устойчивость к инфекции
в условиях хронического дефицита йода в питании. — М.: Медицина, 1983. —
С. 6–32.
19. Шилин Д. Е. Эндемический зоб у детей и подростков Российской Феде5
рации: диагностика, лечение и профилактика в условиях дефицита йода // Педи5
атрия (приложение к журналу Consilium medicum). — 2005. — № 2. — С. 59–65.
20. Шилин Д. Е., Шилина С. Ю., Яковлева И. Н. Проблема дефицита йода
глазами неонатолога // Педиатрия (приложение к журналу Consilium
medicum). — 2004. — № 3. — С. 19–25.
21. Шилин Д. Е., Столярова С. А., Лягинская А. М. Тиреоидный и иммун5
ный статус детей, перенесших неонатальную гипертиреотропинемию / В сб.:
Высокие медицинские технологии в эндокринологии. — М., 2006. — С. 558.
22. Шилин Д. Е., Столярова С. А., Лягинская А. М. Часто болеющие дети: осо5
бенности йодообеспечения, тиреоидной системы и физического развития / В сб.:
Высокие медицинские технологии в эндокринологии. — М., 2000 — С. 559.
23. Шилин Д. Е. Практические аспекты йодной профилактики в работе пе5
диатра // Трудный пациент. — 2006. — Т. 4, № 9. — С. 23–28.
24. Щеплягина Л. А., Долбова С. И. Эффективность профилактики и кор5
рекции дефицита йода у детей раннего возраста // Педиатрия. — 2006. — №
4. — С. 75–80.
25. Эндемический зоб у детей: терминология, диагностика, профилактика
и лечение. Консенсус // Пробл. эндокринол. — 1999. — Т. 45. — № 6. — С. 29–30.
26. Besedovsky H. O., del Rey A. Immune5neuro5endocrine interactions: facts
and hypotheses // Endocr. Rev. — 1996; 17 (1): 64–102.
27. Botella5Carretero J. I., Prados A., Manzano L. et al. The effects of thyroid
hormones on circulating markers of cell5mediated immune response, as studied in
patients with differentiated thyroid carcinoma before and during thyroxine with5
drawal // Eur. J. Endocrinol. — 2005; 153: 223–230.
28. Dorshkind K., Horseman N. D. The roles of prolactin, growth hormone,
insulin5like growth factor5I, and thyroid hormones in lymphocyte development and
function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficien5
cy // Endocrine Reviews. — 2000; 21: 292–312.
29. Fabris N., Mocchegiani E., Provinciali M. Pituitary5thyroid axis and immune
system: a reciprocal neuroendocrine5immune interaction // Horm. Res. — 1995;
43: 29–38.
30. McQuay H. J., Moore R. A. Using numerical results from systematic
reviews in clinical practice // Ann. Intern. Med. — 1997; 126: 712–720.
31. Pillay K. Congenital hypothyroidism and immunodeficiency: evidence for
an endocrine5immune interaction // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 1998; 11 (6):
757–761.
32. Rittenhouse P. A., Redei E. Thyroxine administration prevents streptococcal
cell wall5induced inflammatory responses // Endocrinology. — 1997; 138: 1434–1439.
10’ 2007
13
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
ЛЕЙКОТРИЕНЫ: УЧАСТИЕ
В ПАТОГЕНЕЗЕ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО
РИНИТА, БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
И ВОЗМОЖНОСТИ
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО
ВОЗДЕЙСТВИЯ
В. Фисенко, академик РАМН, профессор,
Н. Чичкова, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова
И
звестно, что процессы формирования и высвобождения
лейкотриенов (ЛТ)1 являются одним из фрагментов ката
лиза арахидоновой кислоты (АК), который осуществляется
при участии липоксигеназной ферментной системы [1, 7]. Эту
систему относят к растворимым цитозольным ферментам; они
обнаружены в легких, тромбоцитах, тучных клетках и лейкоци
тах. Одним из наиболее важных элементов указанной системы
является 5липоксигеназа (ЛОГ). В случае активации перечис
ленных клеточных популяций 5ЛОГ перемещается к мембра
не ядерного аппарата, где связывается со специфическим про
теином (FLAP)2, обладающим способностью активировать
5ЛОГ. Последняя накапливается в гидропероксигруппе в по
ложении С5 структуры АК, приводя к формированию неста
бильного соединения — ЛТА4, которое за счет активности гид
ролазы превращается в ЛТВ4, а также может вступать
в реакцию конъюгации с «редуцированным» глутатионом при
участии ЛТС4синтетазы (глутатионSтрансфераза) и превра
титься в ЛТС4, который перемещается к внеклеточному прос
транству протеином 1 множественной лекарственной устой
чивости (MRP1). Из ЛТС4 образуется ЛТD4 (фермент,
катализирующий этот процесс, — γглутамилтранспептидаза),
превращающийся в ЛТЕ4 (при участии дипептидазы). ЛТЕ4 яв
ляется субстратом для образования (при участии γглутамил
транспептидазы) ЛТF4 (рис. 1). ЛТС4, ЛТD4, ЛТE4 и ЛТF4
объединяют в сульфидопептидные ЛТ или изза наличия в их
структуре цистеина (цис) — в цисЛТ [3, 7].
Смесь цисЛТ в недалеком прошлом называли «медленно
реагирующей субстанцией анафилаксии» [5, 7, 38]. Наиболее
стабильным из цисЛТ является ЛТЕ4, уровень которого в моче
обычно используют в качестве маркера синтеза всего цисЛТ
комплекса в организме. ЛТВ4 не содержит цистеина и поэтому
не относится к цисЛТ. Между тем ЛТВ4 участвует в процессах
хемотаксиса, активации полиморфноядерных лейкоцитов, сти
мулирует пролиферацию и продукцию цитокинов макрофага
ми и лимфоцитами. ЛТВ4 содействует адгезии лейкоцитов
на эндотелиальных клетках сосудов. Липоксины А и В, взаимо
действуя со специфическими рецепторами на полиморфно
ядерных лейкоцитах, вызывают эффекты, противоположные
1
От «leuko» – образуются клетками белого ростка кроветворения,
«trienes» – эти вещества содержат в своей структуре конъюгирован
ную триеновую систему «двойных» связей [38].
2
FLAP (fivelipoxygenase activating protein) – 5ЛОГ-активирующий
протеин.
14
10’ 2007
действию ЛТВ4. Липоксины получили наименование «стоп
сигналы для воспаления» [38]. Кстати, аспирин стимулирует
синтез липоксинов, которые оказывают противовоспалитель
ное действие за счет рецепторной системы, вовлеченной в осу
ществление блокирующего влияния на воспаление специфи
ческого противовоспалительного белка аннексинаА 1 [25].
ЦисЛТ обладают определенным спектром эффектов, среди
которых особенно важны спазмогенное действие на гладкомы
шечные элементы (ГМЭ) бронхов, активация пролиферации
ГМЭ, увеличение секреции клетками слизистых оболочек ды
хательных путей (ДП), привлечение клеток воспаления в очаг
повреждения, расширение большинства кровеносных сосудов
с увеличением их проницаемости и сужение мелких резистив
ных коронарных сосудов [15, 17, 38]. Эффекты цисЛТ осущес
твляются при участии специфических рецепторов (Р), принад
лежащих к группе Р, сопряженных с Gбелком. Выделяют 2
типа цисЛТР: цисЛТР1, взаимодействие с которыми опре
деляет, повидимому, большинство из перечисленных влияний
цисЛТ, и цисЛТР2, вовлеченные в основном в реакции сосу
дов на цисЛТ [24], хотя оба типа Р обнаружены в клетках вос
паления, сосудах и железах слизистых оболочек ДП [33].
ЛТD4 обладает более значительным сродством к цисЛТР1,
чем ЛТС4 и ЛТЕ4 (ЛТD4>ЛТС4>ЛТЕ4). Вместе с тем по спо
собности к «связыванию» с цисЛТР2 эти вещества могут
быть распределены следующим образом: ЛТС4 =ЛТD4 >
ЛТЕ4. Процессы, осуществляемые цисЛТ, реализуются, ве
роятно, за счет мобилизации внутриклеточного Са2+.
Таким образом, представленные сведения позволяют пред
положить возможность устранения и предотвращения много
численных эффектов цисЛТ путем блокады соответствующих
цисЛТР, способных быть мишенями для лекарственных
средств (ЛС). Между тем ряд вопросов, связанных с участием
цисЛТ в процессах формирования воспаления ДП, остаются
весьма спорными, несмотря на широкое применение в клини
ческой практике монтелукаста натрия (Сингуляр®, «Мерк Шарп
и Доум Идеа, Инк.»), зафирлукаста (Аколат®, «АстраЗенека»)
и пранлукаста (в Российской Федерации не зарегистрирован),
которые являются антагонистами (А) цисЛТР1, широко при
меняющимися при воспалительных повреждениях ДП [2, 3, 5, 9,
27, 34, 35, 38]. Практически отсутствуют сведения о влиянии
15НРЕТЕ
15ЛОГ
АРАХИДОНОВАЯ
КИСЛОТА
12НРЕТЕ
12ЛОГ
15НЕТЕ
12НЕТЕ
(+)
5ЛОГ
(+)
FLAP
Липоксины
АиВ
5ЛОГ
FLAP
5НРЕТЕ
5НЕТЕ
ЛТС4синтетаза
ЛТА4
ЛТС4
ЛТE4
(ГлутатионS
трансфераза)
Гидролаза
γГлутамилтранс
пептидаза
γГлутамилтранс
пептидаза
ЛТB4
Дипептидаза
ЛТD4
Рис. 1. ЛТ— метаболиты арахидоновой кислоты [7, 38]
НРЕТЕ — гидропероксиэйкозатетраеновая кислота,
НЕТЕ — гидроксиэйкозатетраеновая кислота,
(+) — стимулирующее влияние
ЛТF4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
этих ЛС на цисЛТР1, локализованные в эндотелиальных клет
ках и ГМЭ сосудов, а также о потенциальных возможностях соз
дания ЛС, мишенями для которых могли бы стать цисЛТР2,
ЛОГ и FLAP. Указанные обстоятельства послужили причиной
подготовки предлагаемого обзора литературы.
УЧАСТИЕ ЦИС;ЛТ В ПАТОГЕНЕЗЕ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА
Многие клеточные популяции могут принимать участие
в процессе формирования и развития аллергического ринита
(АР). Тучные клетки (ТК), базофилы, эозинофилы (Э), денд
ритные клетки, моноциты/макорофаги и Тлимфоциты «за
пускают» процесс воспаления при АР. ТК и базофилы, обла
дающие наибольшей способностью «воспринимать» IgE,
относят к клеточным элементам с максимальным высвобож
дением цисЛТ, хотя и другие перечисленные клетки способ
ны выделять цисЛТ. Серьезным доказательством вовлечения
в патогенез АР, обусловленного цисЛТ, являются сведения
о наличии у этих клеток возможности обеспечивать экспрес
сию цисЛТР1, осуществлять продукцию цисЛТ, в том чис
ле за счет ферментов, участвующих в синтезе цисЛТ (табл. 1).
Вместе с тем перечисленные варианты участия в процессах,
реализуемых цисЛТ, у разных клеток могут быть неодинако
выми. Так, базофилы высвобождают цисЛТ в количествах,
превышающих таковые для Э, в 100 раз, а Э и мононуклеар
ные клетки обладают наибольшей способностью осуществ
лять экспрессию 5ЛОГ, FLAP и ЛТС4синтетазы у больных
сезонным АР. В то же время лишь у 30% базофилов и ТК, со
держащихся в смывах секрета, выделенного из верхних ДП
при АР, обнаружена возможность участвовать в экспрессии
перечисленных факторов. Протеин и mРНК цисЛТР1 выяв
лены также в сосудах, интерстициальных клетках, Э, ТК, мо
ноцитах/макрофагах, нейтрофилах, сосудистом эндотелии
и циркулирующих в сосудистом русле Э, Влимфоцитах, ба
зофилах, а также в гемопоэтических стволовых клетках.
Наличие у одних и тех же клеток способности участвововать
в экспрессии цисЛТР и в высвобождении цисЛТ позволяет
высказать предположение о существовании механизма ауторе
гуляции. Кроме того, цисЛТ, вероятно, могут оказывать стиму
лирующее влияние на продукцию ИЛ5, ИЛ10, ИЛ12, интерфе
ронаγ (ИФНγ), хемоаттрактантов дендритными клетками,
усиливать миграцию последних. Уровень цисЛТ повышается
не только в смывах из полости носа, но и в моче при АР, обус
ловленном как сезонным аллергенным воздействием (пыльца
растений), так и при явлениях АР, вызванных ингаляционными
провокационными аллергенными пробами. Отмечают также
значительное увеличение концентрации цисЛТ в конденсате
выдыхаемого воздуха у больных АР, причем эта закономерность
особенно четко выявляется при сезонном АР [22].
ЦисЛТ не оказывают прямого стимулирующего влияния
на окончания чувствительных нервных волокон, но присутст
вие цисЛТ способствует тому, что электрическая стимуляция
последних приводит к возрастанию высвобождения нейро
пептидов из тахикининергических окончаний, что свидетель
ствует о возможности усиления нейронального компонента
воспаления при АР.
ЦисЛТ участвуют в формировании таких «местных» сим
птомов АР, как затруднение носового дыхания, ринорея, при
ступообразное чихание, обусловливают возникновение боли
в ротоглотке, нарушают сон и, естественно, ухудшают качес
тво жизни больных АР [1, 33]. Нанесение ЛТD4 на слизистую
оболочку носа приводит к возрастанию сопротивления току
воздуха и кровотока в слизистой оболочке [18].
Таблица 1
Клетки, способные экспрессировать цис;ЛТ;Р1
и участвовать в синтезе цис;ЛТ [33]
Экспрессия
цис;ЛТ;Р1
Продукция
цис;ЛТ
Базофилы
+
+
Тучные клетки
Моноциты
Эозинофилы
Дендритные клетки
Макрофаги
Т5лимфоциты
В5лимфоциты
Нейтрофилы
Гемопоэтические клетки
Эпителиальные клетки
Эндотелиальные клетки
ГМЭ
Эпителиальные клетки желез
+
+
+
+
+
+
+
+
+
–
+
+
+
+
+
+
+
+
+
0
+
+
+
+
–
0
Клетки
Ферменты,
участвующие
в синтезе цис;ЛТ
55ЛОГ, FLAP,
ЛТС45синтетаза
То же
″
″
″
″
0
0
55ЛОГ, FLAP
55ЛОГ
ЛТС45синтетаза
0
0
0
Примечание. + наличие фактора; – его отсутствие; 0 – отсутствие данных в литературе.
Для цисЛТ характерна способность вовлекаться в систем
ное формирование воспаления. В пользу последнего предполо
жения свидетельствует то, что цисЛТ играют важную роль
в лейкопоэзе, осуществляемую за счет активирующего эффекта
в отношении гранулоцитарномакрофагального колониестиму
лирующего фактора (GMCSF), ИЛ3 и ИЛ5. Полагают, что цис
ЛТ влияют на гемопоэз, подобно паракринным и аутокринным
факторам [33]. ЦисЛТ повышают миграцию лейкоцитов
из костного мозга в системный кровоток, увеличивают «прили
пание» лейкоцитов к стенке сосудов за счет экспрессии молекул
адгезии (Рселектина, β2интегринов и др.), способствуют
трансэндотелиальной миграции лейкоцитов через стенку сосу
дов в окружающие ткани, обеспечивают накопление Э в очаге
воспаления посредством усиления высвобождения эотаксина
(эндогенный хемоаттрактант для Э) из эндотелиальных клеток,
удлиняют время существования Э в слизистой оболочке полос
ти носа, увеличивают активность разных клеток «воспаления».
Особенно важно, что активация Э, вызываемая цисЛТ, приво
дит к высвобождению различных биологически активных ве
ществ (БАВ), которые способны вносить свой вклад в развитие
воспаления, в том числе при АР. Так, эозинофильный катион
ный протеин (ЭКП) оказывает токсическое влияние на эпите
лиальные клетки, большой основной эозинофильный протеин
(БОЭП) вызывает деактивацию пресинаптических м2холино
рецепторов (ХР), что приводит к угнетению торможения выде
ления ацетилхолина из пресинаптических холинергических
окончаний и к последующему усилению эффектов, характерных
для ацетилхолина. Повышение содержания ЭКП в смывах
из полости носа коррелирует с возрастанием уровня ЛТС4. ЛТD4
способствует усилению ИЛ5зависимого высвобождения эози
нофильного нейротоксина (ЭНТ), обладающего свойствами ци
тотоксического медиатора, а также повышению содержания пе
рекисных радикалов в Э (продукты перекисного окисления
ускоряют апоптоз клеток слизистых оболочек).
Способность цисЛТ стимулировать образование и актив
ность медиаторов воспаления подробно рассмотрена, причем
показано, что большинство медиаторов воспаления усилива
ют эффекты цисЛТ [13, 33], однако некоторые детали этих
процессов требуют дополнительного уточнения. Прежде всего
важно отметить потенцирующее влияние цисЛТ на пролифе
10’ 2007
15
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
ративные эффекты эпидермального (EGF) и инсулиноподоб
ного (IGF) гормона роста и других факторов роста, а также ин
гибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI1), ускоряю
щее процесс ремоделирования. ЛТD4 усиливает влияние
гистамина на проницаемость и тонус сосудов, способствует
появлению дополнительных гистаминовых рецепторов, а так
же возрастанию продукции простагландина Е2 (ПГЕ2) моно
цитами и ГМЭ ДП. С другой стороны, БАВ, относящиеся
к цитокинам, высвобождающимся из лимфоцитов (Тh2), уве
личивают как синтез цисЛТ, так и экспрессию цисЛТР1. Бо
лее того, некоторые из них (ИЛ5) также усиливают экспрес
сию FLAP и перемещение 5ЛОГ к ядру Э, что обусловливает
возрастание синтеза цисЛТ. GMCSF стимулирует синтез
цисЛТ в Э, базофилах и лимфоцитах за счет ускорения пре
вращения АК, усиления активности 5ЛОГ и экспрессии
FLAP в нейтрофилах и моноцитах. Особенности взаимоотно
шений цисЛТ с другими БАВ, принимающими участие в ре
акции воспаления, в том числе при АР, представлены на рис. 2.
Таким образом, изложенное позволяет предположить, что
цисЛТ могут быть отнесены к медиаторам АР потому, что
продукция этих БАВ при АР повышена и они обусловливают
формирование основных клинических проявлений АР.
В процессе формирования БА участвуют клетки воспале
ния, в том числе активированные ТК, локализованные на по
верхности слизистых оболочек ДП, которые высвобождают
медиаторы воспаления, оказывающие бронхоспастическое
действие (цисЛТ, гистамин, ПГD2). Активация указанных
клеток осуществляется аллергенами, стимулирующими высо
коаффинные (FcεRI) IgEР. Увеличенное количество ТК
определяет возможность развития гиперреактивности ДП.
Кроме того, Э, накапливающиеся в больших количествах
в ДП, высвобождают БАВ (цисЛТ, нейропептиды и др.), спо
собствующие усилению воспалительной реакции и гиперре
активности ДП, а также ЭКП и БОЭП, которые повреждают
эпителиальные клетки, что вносит дополнительный вклад
в развитие гиперреактивности, причем БОЭП нарушает де
ятельность пресинаптических м2ХР, способствуя усилению
холинергических влияний на ДП, проявляющихся бронхо
спазмом [12, 26]. Э участвуют в высвобождении факторов рос
та и последующем развитии ремоделирования (РМ) ДП. Мак
рофаги активируются аллергенами через низкоаффинные
(FcεRII) IgEР, что способствует выделению медиаторов вос
паления (в том числе цисЛТ) и цитокинов. Отмечают увели
чение активности Th2лимфоцитов, высвобождающих ИЛ4,
ИЛ5, ИЛ9 и ИЛ13, усиливающих эффекты Э и продукцию IgE
УЧАСТИЕ ЦИС;ЛТ В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Bлимфоцитами. Дендритные клетки, повидимому, стимули
Как известно, бронхиальная астма (БА) является хрони
руют образование Тh2 из нормальных Тлимофцитов.
ческим воспалительным заболеванием ДП, в формировании
Процесс воспаления при БА затрагивает и структурные
которого принимают участие многие клеточные элементы
клетки ДП. Эпителиальные клетки, например, высвобождают
и БАВ. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее по
цито, хемокины и медиаторы (в том числе цисЛТ). Экспрес
вышение гиперреактивности ДП, приводящее к одышке, по
сия цисЛТ отмечена в ГМЭ ДП. Эндотелиальные клетки
вторяющимся эпизодам свистящих хрипов, ощущения стес
обеспечивают привлечение клеток воспаления из общего кро
нения в груди и кашля. Отмечают распространенную,
вотока в ДП. Фибробласты и миофибробласты, продуцирую
изменяющуюся бронхиальную обструкцию, которая может
щие компоненты соединительной ткани (коллаген и протео
быть обратимой — спонтанно или под влиянием ЛС [2].
гликаны), вовлечены в развитие РМ, причем цисЛТ
усиливают пролиферацию этих клеток [6].
Активированные холинергические нервные
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ
окончания обеспечивают спазм бронхов и воз
ЦИСЛТ
ЦИСЛТ
растание продукции слизи. Окончания чувст
вительных нервов, сенсибилизированные
нейротрофинами, стимулируют рефлектор
ные реакции, в частности кашель и формиро
ИЛ3
ФНОα
ИЛ6
Эотаксин
вание ощущения стеснения в груди, а также
ИЛ4
Эндотелин
ИЛ8
ЭНТ
могут высвобождать нейропептиды, вовлекае
ИЛ5
NO
ИЛ10
NFκB
мые в реакцию воспаления при БА.
ИЛ13
ФАТ
MIP1α
EGF
GMCSF
PAI1
К ключевым медиаторам БА относят хемо
MIP1β
βИнтегрины
ИЛ1
Оксиданты
и цитокины, гистамин, NO, ПГD2 и цисЛТ.
PAI1
Рселектин
ИФНγ
ICAM1
Хемокины обеспечивают привлечение клеток
ММП1
ЭКП
Гистамин
воспаления в ДП, экспрессия этих БАВ обна
ружена в эпителиальных клетках. Эотак
син обладает избирательным влиянием
ИЛ16
на эозинофилы, а макрофагальные хемокины
TGFβ
ЦИСЛТ
в основном определяют поступление в очаг
NGF
воспаления Th2лимфоцитов. Цитокины
определяют «настройку» реакции воспаления,
а также тяжесть течения БА. Так, ИЛ1β
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ
ЦИСЛТ
и ФНОα усиливают процесс воспаления,
а GMCSF удлиняет время пребывания Э
в очаге воспаления. ИЛ5 обеспечивает диффе
Рис. 2. Антагонисты цис5ЛТ5Р1 и взаимодействие цис5ЛТ с БАВ, принимающими участие в
реакции воспаления:
ренцировку Э и их существование, ИЛ4 важен
ФАТ — фактор, активирующий тромбоциты; ФНОα — фактор некроза опухоли5α;
для дифференцирования Th2лимфоцитов,
ММП51 — матричная металлопротеиназа51; GM5CSF — гранулоцитарно5макрофагальный колониестимулирующий
а ИЛ13 необходим для формирования IgE.
фактор; ICAM51 — молекула межклеточной адгезии51; MIP51α и β — макрофагальный белок воспаления5 α и β;
NF5κB — ядерный фактор5κВ; TGF5β — трансформирующий фактор роста5β; NGF — фактор роста нервов.
Гистамин, высвобождаемый ТК, участвует
Красные стрелки — активирующее влияние; черные — тормозное
в развитии бронхоспазма и воспаления в ДП.
16
10’ 2007
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
NO, обладающий выраженной сосудорасширяю
Таблица 2
щей активностью, продуцируется в основном
Эффекты цис;ЛТ при БА
эпителиальными клетками ДП при участии ин
Цис;ЛТ
Структурные элементы
Эффекты
дуцируемой NOсинтетазы. Уровень выдыхаемо
ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 ЛТF4
ГМЭ ДП
Спазм, пролиферация
го NO может быть критерием оценки эффектив
Сосуды ДП
Повышение проницаемости
ности ЛС при БА и АР, так как его содержание
Железы слизистых оболочек ДП
Гиперсекреция слизи
связано с наличием воспаления в ДП, проявле
Клетки воспаления
Привлечение в очаг воспаления
ниями которого служат расширение сосудов
Холинергические волокна
Повышение высвобождения АЦХ
и отек слизистых оболочек ДП [17]. ПГD2 явля
Примечание. АЦХ — ацетилхолин.
ется БАВ, вызывающим бронхоспазм и способ
ствующим привлечению Th2лимфоцитов в ДП.
ЦисЛТ, связанные с эффектами перечисленных БАВ, могут
воспаления. В связи с этим очевидна необходимость наличия
быть отнесены к активным спазмогенам, для которых харак
в арсенале врача ЛС с избирательной активностью в отношении
терна также высокая провоспалительная активность [26].
процессов, осуществляющихся при участии цисЛТ. К подоб
Сужение просвета бронхов является итогом многочислен
ным препаратам относят «антилейкотриеновые» ЛС, в число
ных эффектов клеток воспаления и БАВ в отношении ДП, кото
которых входят зилеутон — ингибитор 5ЛОГ (в Российской
рое связано со спазмом ГМЭ, отеком изза экстравазации плаз
Федерации не зарегистрирован) и АцисЛТР1. Последние об
ладают высокой эффективностью при АР и БА [2, 3, 9, 20].
мы, утолщением стенок ГМЭ и гиперсекрецией слизи.
Структурные изменения ДП при БА, приводящие к развитию
ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ
PM, проявляются как гипертрофией, так и гиперплазией ГМЭ,
ЦИС;ЛТ;Р1 ПРИ АР И БА
пролиферацией сосудов и увеличением количества бокаловид
АцисЛТР1 устраняют и предотвращают разнообразные
ных клеток в эпителии ДП, а также размеров желез в подслизис
эффекты цисЛТ как при АР, так и при БА. Медицинское при
том слое ДП, продуцирующих слизь [2].
менение этих ЛС продолжается в течение почти 10 последних
Кроме того, отмечаемая при БА гиперреактивность ДП, ве
лет. Тем не менее осуществляются интенсивные эксперимен
роятно, возникает изза утолщения стенки ДП, вызванного
тальные и клинические исследования, направленные на уточ
отеком и структурными изменениями ГМЭ, разобщением про
нение принципов действия, эффективности и безопасности
цессов сокращения и расслабления ГМЭ и повышения чувст
А-цисЛТР1. Так, показано, что монтелукаст блокирует
вительности к сенсорной и холинергической стимуляции [5, 6].
GM-CSFзависимую пролиферацию Э, осуществляемую
Участие цисЛТ в формировании воспалительной реак
гемопоэтическими стволовыми клетками, а также хемотак
ции при БА обусловлено наличием у ряда клеток цисЛТР1,
а также способности синтезировать и высвобождать эти БАВ
сис, трансэндотелиальную миграцию и адгезию CD34+ — кле
токпредшественников, что приводит к устранению влияния
(см. табл. 2). Кроме того, взаимодействие различных клеточ
цис-ЛТ на миграцию лейкоцитов из костного мозга в сосудис
ных элементов, БАВ и цисЛТ, представленное для АР, сущес
тое русло. Монтелукаст ослабляет адгезию лейкоцитов и экс
твует и при БА (рис. 2). Показано 5–10кратное увеличение
прессию молекул адгезии. АцисЛТР1 блокирует миграцию Э
образования цисЛТ в Э при БА. Кроме того, отмечают воз
через сосудистую стенку в ткани, повышенную цисЛТ, а также
растание уровня цисЛТ в жидкости бронхоальвеолярного ла
уменьшают цисЛТзависимое высвобождение эотаксина
важа (БАЛ) и в моче (цисЛТЕ4) при БА [39]. Предположено,
что значительное повышение содержания цисЛТ в мокроте
из эндотелиальных клеток и фибробластов. Перечисленные
больных БА связано с процессами воспаления и PM, опосре
эффекты АцисЛТР1 играют важную роль при АР и БА. При
менение монтелукаста сопровождается уменьшением количес
дованными повышенной активностью ТК [43]. Интересны
тва Э в слизистой оболочке носа у взрослых и детей, страдаю
данные о том, что некоторые цитокины увеличивают плот
щих АР. Кроме того, АцисЛТР1 укорачивают время
ность цисЛТР1 и аффинитет цисЛТ к последним в клетках
HL60, подвергающихся превращению в Э (ИЛ5), моноциты
пребывания Э в слизистой оболочке носа и нижних отделов
(ИЛ4 и ИЛ13), макрофаги (ИЛ4 и ИЛ13) и ГМЭ ДП (ИЛ13).
ДП. Монтелукаст вызывает уменьшение содержания ЭКП
Кроме того, ИЛ13 увеличивает экспрессию цисЛТР1
в крови больных АР, блокирует стимулирующее влияние
на фибробластах, создает условия для ответа этих клеток
цис-ЛТ на процесс образования перекисных радикалов и ЭНТ.
на цисЛТ последующим высвобождением активного эотак
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том,
сина, который обеспечивает хемотаксис и миграцию Э.
что монтелукаст снижает количество Э в периферической кро
ЦисЛТ ослабляют бронхиальную проходимость, вызыва
ви больных АР и БА. У пациентов с круглогодичным АР при
ют бронхоспазм, способствуют гиперреактивности ДП, уве
менение АцисЛТР1 сопровождалось ослаблением продук
ции ИЛ4, ИЛ5, ИЛ1β и ИЛ8 клетками слизистой оболочки
личивают секрецию слизи, вносят значительный вклад в про
носа, ингибированием активации NFκB в моноцитах, выделе
цесс ремоделирования ДП [13]. Некоторые эффекты цисЛТ
ния ТК воспалительного протеина1β макрофагов (MIP1β),
представлены в табл. 2.
а назначение в течение 2 нед монтелукаста приводило к повы
Таким образом, изложенные факты позволяют предполо
шению концентрации ИФНγ и снижению активности ФНОα
жить, что цисЛТ играют роль многофункционального медиа
в носовом секрете. АцисЛТР1 ослабляют стимулирующее
тора при АР и БА. Эти БАВ высвобождаются из воспалитель
влияние ЛТD4 на кровоток в слизистой оболочке носа и сопро
ных клеток, являющихся участниками патогенеза АР и БА.
тивление току воздуха [16, 18]. Кроме того, монтелукаст подав
ЦисЛТР1 локализованы в ДП; образование цисЛТ повыше
но при АР и БА, цисЛТ участвуют в формировании клиничес
ляет образование PAI1 ТК и уменьшает содержание NO в вы
ких проявлений АР и БА, играют важную роль в процессах об
дыхаемом воздухе и перекисных радикалов в Э у больных АР
разования и привлечения клеток воспаления; существует
и БА. На модели БА у мышей показано, что АцисЛТР1
ослабляют синтез цисЛТ, вызванный ИЛ13, а также снижают
комплексная система связи цисЛТ с другими медиаторами
10’ 2007
17
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
содержание ФНОα, ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ13 в жидкости (БАЛ).
Сходные закономерности установлены при клиническом при
менении монтелукаста у больных БА, причем этот препарат
в значительной степени уменьшал концентрацию цисЛТ
в конденсате выдыхаемого воздуха [11]. АцисЛТР1 ослабля
ет сосудистый компонент РМ при БА, связанный с расшире
нием сосудов и увеличением их проницаемости [4].
Таким образом, АцисЛТР1 устраняют или значительно
ослабляют эффекты цисЛТ в отношении разных клеточных
популяций и БАВ, принимающих участие в формировании
АР и БА (см. рис. 2).
В Российской Федерации разрешены для медицинского
применения 2 АцисЛТР1, клиникофармакологические
показатели которых представлены в табл. 3.
Монтелукаст обладает некоторыми преимуществами
по сравнению с зафирлукастом. Это касается прежде всего
меньшей частоты применения (1 раз в сутки) монтелукаста,
а также доказанной его эффективности и безопасности у детей.
АцисЛТР1 выраженно подавляют «дневные» симптомы
АР (ринорею, отек слизистой оболочки носа, частоту присту
пов чихания, зуд в носу, боли в горле), а также устраняют
«ночные» проявления АР (удлинение периода засыпания,
прерывистый сон, ощущения заложенности носа при про
буждении), улучшая качество жизни пациентов с АР [37].
Сравнительная оценка эффективности АцисЛТР1 и других
ЛС, применяемых при АР, прежде всего сезонном, показала,
что монтелукаст и зафирлукаст уступают глюкокортикостеро
идам (ГКС), назначаемым интраназально, но превосходят
по ряду параметров антагонисты Н1гистаминовых рецепто
ров, кромоны, блокаторы мХР и αадреномиметики [8].
А-цисЛТР1 включены в клинические рекомендации, содер
жащие перечень ЛС, применяемых при АР [8, 27].
АцисЛТР1 восстанавливают функцию внешнего дыхания
у больных БА разной степени тяжести, повышая объем форси
рованного выдоха за 1 с (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха
(ПСВ). Применение монтелукаста приводит к росту ОФВ1
не менее чем на 27%, причем эффект достигается через 2 ч по
сле приема препарата. Стойкое восстановление ОФВ 1
и ПСВ без признаков развития толерантности наблюдали по
сле 13–16недельного использования монтелукаста [29].
А-цис-ЛТР1 способны уменьшать частоту обострений БА [9,
10, 41]. Монтелукаст значительно увеличивает концентрацию
веществ (метахолин, гистамин, аденозина монофосфат), ис
пользуемых для получения 20% снижения уровня ОФВ1 [13, 14].
Этот препарат ослабляет реакцию ДП при БА на аллергенную
стимуляцию, вызываемую как пыльцой растений, так и шер
стью домашних животных [14]. Применение компьютерной то
мографии с высокой разрешающей способностью позволило
установить, что монтелукаст восстанавливает бронхиальную
проходимость в дистальных фрагментах ДП при БА [44]. Он
также улучшает качество жизни больных БА [9, 13, 44]. Выявле
на способность АцисЛТР1 оказывать эффект при разных
формах БА — атопической, «аспириновой», БА физического
усилия [14], причем пациенты с «аспириновой» БА обычно наи
более чувствительны к монтелукасту [9], что может быть связа
но с наличием у них особенностей строения ЛТС4синтетазы:
заменой аденина на цитозин в —444 нуклеотиде: вариант С по
лиморфизма, возможно, связан с увеличением экспрессии
ЛТС4синтетазы на Э периферической крови [17, 28, 40].
Таким образом, АцисЛТР1 уменьшают выраженность вос
паления, частоту обострений БА, восстанавливают показатели
внешнего дыхания, ослабляют тяжесть симптомов БА, в том
числе кашля. Эти ЛС рекомендуют применять в комбинации
с ГКС, назначаемыми ингаляционно, при БА среднетяжелого
и тяжелого течения. АцисЛТР1 могут быть альтернативой
ГКС при персистирующей БА легкого течения и «аспириновой»
БА в случае отсутствия контролирующего действия ГКС [19, 26].
Большой интерес вызывает возможность применения ЛС,
влияющих на цисЛТР1 при БА, сочетанной с АР. Актуаль
ность этой проблемы определяется тем, что у многих больных
БА выявляется патология носа, а у пациентов с АР часто обна
руживают признаки гиперреактивности нижних отделов ДП;
АР является фактором риска формирования БА [8, 36]. Сход
ство патофизиологических механизмов развития АР и БА,
связанных с вовлечением цисЛТергических механизмов, по
зволяет предполагать возможность применения рассмотрен
ных ЛС в указанных ситуациях. Результаты ряда исследований
[31, 32, 35] свидетельствуют о том, что монтелукаст и зафирлу
каст способны ослаблять проявления сочетанного поражения
носа и бронхов [8]. Остается открытым вопрос о применении
указанных ЛС при сочетании АР, синусита и БА, а также в слу
чаях полипозного поражения носа и околоносовых пазух, со
четающегося с БА, формирования РМ при хроническом поли
позном синусите. Подобные ситуации сопровождаются
значительным нарастанием частоты обострений БА, усилени
ем тяжести повреждения нижних отделов ДП [21, 30, 32, 42].
ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ ЛС, ВЛИЯЮЩИХ НА ЛТ;СИСТЕМУ
Результаты исследований, выполненных 20–25 лет назад,
позволяли предполагать [23] наличие у цисЛТ возможности
уменьшать коронарный кровоток, изменять силу сокращений
сердца и кровоснабжение головного мозга (ГМ). Однако дока
зательств, объясняющих подобные эффекты этих БАВ, до сих
пор нет. Между тем появились сведения [24], согласно кото
рым цисЛТЕ4 и цисЛТD4 могут оказывать влияние на эндо
телиальные клетки, волокна Пуркинье проводящей системы
сердца, нейроны ГМ, надпочечники, причем действие этих
БАВ осуществляется через цисЛТР2. Обнаружена 5ЛОГ
в макрофагах, дендритных клетках, ТК и нейтрофилах, полу
ченных при атеросклеротических повреждениях сосудов. Кро
ме того, в этом случае были выявлены генная экспрессия FLAP,
наличие ЛТА4гидролазы, ЛТС4синтетазы и 4 типов ЛТР
(ЛТВ4Р1, ЛТВ4Р2, цисЛТР1 и цисЛТР2), что позволяет
предполагать возможность применения ЛС, влияющих на ЛТ,
Таблица 3
Основные клинико;фармакологические показатели монтелукаста и зафирлукаста
ЛС
Монтелукаст
Зафирлукаст
Химическая группа
F, %
Тmax, ч
t1/2, ч
Vd, л
СБК, %
Метаболизм
Хинолон
Сульфонил5бензамид
~70
75
3–4
2–3
2,7–5,5
8–16
8–11
70
99
99
Окисление, CYP450 (2C9, 3A4)
Окисление, CYP450 (2C9)
Частота
применения
в сутки
1
2
Примечание. F — биодоступность; Tmax — время достижения максимальной концентрации в крови; t1/2 — время, в течение которого концентрация препарата в крови
уменьшается на 50%; Vd — объем распределения; СБК — связывание с белками крови.
18
10’ 2007
Выведение
почками, %
<0,2
10
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
при заболеваниях сердечнососудистой системы. 5ЛОГ оказа
лась ключевым ферментом в атерогенезе изза способности
окислять липопротеиды низкой плотности, которые были най
дены в атеросклеротических бляшках. В последующем был
установлен полимофизм генов 5ЛОГ, FLAP, причем полиморф
ная вариация связана с реакцией на новый ингибитор 5ЛОГ —
соединение АВТ761 — отсутствием изменения ОФВ1 при БА.
Существует корреляция генетического полиморфизма 5ЛОГ
с риском развития атеросклероза, инфаркта миокарда (ИМ)
и инсульта. Активность 5ЛОГ с генотипом ALOX5 коррелиру
ет с утолщением tunica intima и tunica media cонной артерии
и маркерами воспаления (Среактивный белок, ИЛ6, ИЛ8
и ФНОα) у 470 здоровых мужчин и женщин среднего возраста
[24]. Усиленное поглощение продуктов, содержащих АК, спо
собствует атерогенному эффекту, в то время как потребление
полиненасыщенной жирной кислоты семейства ω3 ослабляет
этот процесс. Нуклеотидный полимофизм НарА в гене
ALOX5AP обусловливает резкое возрастание риска развития
ИМ и инсульта. Обнаружено также, что ЛТВ4 играет значи
тельную роль в формировании раннего атерогенеза.
Высказываются гипотезы, согласно которым избиратель
ные ингибиторы FLAP (в частности, соединение DG031) мо
гут оказаться эффективными ЛС для профилактики ИМ. Ре
зультаты клинических исследований свидетельствуют о том,
что соединение DG031 в дозе 750 мг/сут подавляет на 26%
синтез ЛТВ4 и уменьшает уровень миелопероксидазы, кото
рая является маркером активации гранулоцитов и связана
с риском возникновения ИБС. Подобная зависимость для
действия этого соединения очень важна, так как ЛТВ4 акти
вирует гранулоциты. В настоящее время проводятся клини
ческие исследования DG031 для определения возможности
вторичной профилактики ИБС. Весьма интересен поиск из
бирательных АЛТВ4Р1 и АЛТВ4Р2, которые принимают
участие в привлечении нейтрофилов и CD8+ Tлимфоцитов,
адгезии нейтрофилов эндотелиальными клетками и играют
роль низкоаффинного Р для вторичного привлечения клеток
воспаления в очаг повреждения. Удачное решение этой зада
чи позволит расширить спектр лекарственного воздействия
при многих заболеваниях воспалительного генеза.
Таким образом, изложенные данные свидетельствуют
о том, что цисЛТ занимают важное место в процессах воспа
ления, возникающего при АР и БА.
Существует определенное сходство в эффектах цисЛТ
при патологии верхних и нижних отделов ДП. АцисЛТР1
способны нарушать взаимодействие разных клеточных попу
ляций и БАВ при АР и БА, восстанавливая объективные по
казатели деятельности ДП. Существует реальная перспектива
создания ЛС, влияющих на ЛТ, участвующие в формировании
патологических процессов в сердечнососудистой системе.
Литература
1. Клиническая аллергология (ред. — Р. М. Хаитов). — М., 2002. — 623 с.
2. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания (ред. —
А. Г. Чучалин). — М., — 2004. — 873 с.
3. Федосеев Г. Б., Емельянов А. В., Краснощекова О. И. Терапевтические воз5
можности антилейкотриеновых прeпаратов у больных бронхиальной астмой //
Тер. архив. — 1998. — № 8. — С. 81–84.
4. Фисенко В. П. Сосудистый компонент ремоделирования при бронхиальной
астме и эффекты лекарственных средств // Врач. — 2007. — № 1. — С. 17–18.
5. Фисенко В. П., Чичкова Н. В. Современная лекарственная терапия бронхи5
альной астмы // Врач. — 2006. — № 1. — C. 56–60.
6. Фисенко В.П., Чичкова Н.В. Ремоделирование при бронхиальной астме:
принципы формирования и возможности фармакологического воздействия //
Врач. — 2006. — № 12. — С. 14–20.
7. Харкевич Д. А. Фармакология (95е изд.) — М., 2006. — 750 с.
8. Allergic rhinitis and its impact in asthma — 2006. — http: // www.whiar org.
9. Barnes P. J. Anti5leukotrienes: here to stay // Curr. Opin. Pharmacol. — 2003;
3: 257–263.
10. Barnes P. J. Drugs for asthma // Brit. J. Pharmacol. — 2006; 147: 297–303.
11. Biernacki W. A., Kharitonov S. A., Biernacka H. M., Barnes P. J. Effect of mon5
telukast on exaled leukotrienes and quality of life in asthmatic patients // Chest. — 2005;
128: 1958–1963.
12. Bousguet J., Clark T. J. H., Hurd S. et al. GINA guidelines on asthma and
beyond // Allergy. — 2007; 62: 102–112.
13. Busse W., Kraft M. Cysteinyl leukotrienes in allergic inflammation. Strategic
target for therapy // Chest. — 2005; 127: 1312–1326.
14. Busse W., Casale T. B., Dykewicz M. S. et al. Efficacy of montelukast during the
allergy season in patients with chronic asthma and aeroallergen sensitivity // Ann.
Allergy Asthma Immunol. — 2006; 96: 60–68.
15. Capra V. Molecular and fuctional aspects of human cysteinyl leukotriene recep5
tors // Pharmacol. Res. — 2004; 50: 1–11.
16. Creaticos P. S. Clinical consideration of leukotriene modifiers in the treatment
of rhinitis // Clin. Exp. Allergy Rev. — 2001; 1: 234–243.
17. Currie G. P., Srivastava P., Dempsey O. J. et al. Therapeutic modulation of aller5
gic airway disease with leukotriene receptor antagonists // Q. J. Med. — 2005; 98:
171–182.
18. Dahlen S.5E. Cysteinyl leukotrienes as common mediators of asthma and aller5
gic disease // Clin. Exp. Allergy Rev. — 2003; 3: 69–73.
19. Dempsey O. J. Leukotriene receptor antagonist therapy // Postgrad. Med. J. —
2000; 76: 767–773.
20. Diamant Z., Molen van der T. Treating asthma: is there a place for leukotriene
receptor antagonists? // Respir. Med. — 2005; 99: 655–662.
21. Dixon A., Kaminsky D. A., Holbrook J. T. et al. Allergic rhinitis and sinusitis in
asthma // Chest. — 2006; 130: 429–435.
22. Failla M., Crimi N., Vancheri C. Exhaled bronchial cysteinyl leukotrienes in aller5
gic patients // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2007; 7: 25–31.
23. Feuerstein G., Hallenbeck J. M. Leukotrienes in health and disease. // FASEB
J. — 1987; 1: 186–192.
24. Funk C. D. Leukotrienes modifiers as potential therapeutics for cardiovascular
disease // Nat. Rev. Drug Discov. — 2005; 4: 684–672.
25. Gilroy D. W., Peretti M. Aspirin and steroids: new mechanistic findings and
avenues for drug discovery // Curr. Opin. Pharmacol. — 2005; 5: 405–411.
26. Global Initiative for Asthma (GINA) — http: //www.ginasthma.com. — Nov.
2006.
27. Holgate S. T., Brodie D. New targets for allergic rhinitis — a disease of civiliza5
tion // Nat. Rev. Drug. Discov. — 2005; 2: l–14.
28. Lima J. J., Zhang S., Grant A. et al. Influence of leukotriene pathway polymor5
phisms on response to montelukast in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006;
173: 379–385.
29. McMillan R. M. Cysteinyl leukotrienes antagonists // Prog. Respir. Res. —
2001; 31: 111–114.
30. Mullol J., Valero A., Atobid I. The nose — from symptoms to evidence5based
medicine // Allergy. — 2007; 62: 339–343.
31. Pawankar R. Exploring the rolе of leukotrienes receptor antagonists in the
management of allergic rhinitis and comorbid asthma // Clin. Exp. Allergy Rev. — 2003;
3: 74–80.
32. Pawankar R. Allergic rhinitis and asthma: are they manifestations of one syn5
drome? // Clin. Exp. Allergy. — 2006; 36: 1–4.
33. Peters5Golden M., Gleason M. M., Togias A. Cysteinyl leukotrienes: multifunc5
tional mediators in allergic rhinitis // Clin. Exp. Allergy. — 2006; 36: 689–703.
34. Philip G., Nayak A. S., Berger W. E. The effect of montelukast on rhinitis symp5
toms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis // Curr. Med. Res.&
Opinion. — 2004; 20: 1549–1558.
35. Piatti G., Ceriotti L., Cavallaro G. et al. Effects of zafirlukast on bronchial asth5
ma and allergic rhinitis // Pharmacol. Res. — 2003; 47: 541–547.
36. Price D., Zhang Q., Kocevar V. S. et al. Effect of a concomitant diagnosis of al
lergic rhinitis on asthma5related health care use by adults // Clin. Exp. Allergy. — 2005;
35: 282–287.
37. Quraishi S. A., Davies M. J., Craig T. J. Inflammatory responses in allergic rhini5
tis: traditional approaches and novel treatment strategies // JAМA — 2004; 104 (5):
7–15.
38. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Flower R. J. Rang and Dales’s
Pharmacology (sixth edition). — 2007.
39. Salvi S. S., Krishna M. T., Sampson A. P. et al. The anti5inflammatory effects
of leukotriene5modifying drugs and their use in asthma // Chest. — 2001; 119:
1533–1546.
40. Sampson A. P. Leukotriene generation // Clin. Exp. Allergy Rev. — 2001;
1: 196–201.
41. Sin D. D., Man J., Sharpe H. et al. Pharmacological management to reduce
exaсerbations in adult with asthma // JAMA. — 2004; 393 (3): 367–376.
42. Takeuchi K., Majima Y. Remodeling in chronic sinusitis and nasal polyps //
Allergol. Intern. — 2005; 54: 39–43.
43. Tufvesson E., Aronsson D., Bjermer L. Cysteinyl5leukotrienes levels in spu5
tum differentiate asthma from rhinitis patients with or without bronchial hyperre5
spon siveness // Clin. Exp. Allergy. — 2007; 37: 1067–1073.
44. Zeidler M. R., Kleerup E. C., Goldin J. G. et al. Montelukast improves
regional air5trapping due to small airways obstruction in asthma // Eur. Respir. J. —
2006; 27: 307–315.
10’ 2007
19
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
ПОЧЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ ТИПА 2
М. Шамхалова, кандидат медицинских наук,
Н. Зайцева,
М. Шестакова, доктор медицинских наук, профессор,
Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий,
Москва
С
ахарный диабет (СД) типа 2 при вовлечении почек в па
тологический процесс длительное время рассматривался
как заболевание с относительно доброкачественным прогно
зом по сравнению с СД типа 1; считалось, что не следует ожи
дать более значимого снижения почечной функции, чем при
прогнозе с учетом возрастных почечных изменений.
Однако в последние годы вследствие катастрофического
роста числа больных СД типа 2 с хронической почечной не
достаточностью (ХПН), нуждающихся в аппаратных методах
заместительной функции почек [4], СД в западных странах
стал рассматриваться как основная причина развития терми
нальной ХПН.
Согласно объединенной системе данных о донорских
почках США (USRDS), только в этой стране прогнозируется
рост числа пациентов, нуждающихся в диализе, до 520 240
в 2010 г., причем 50% из них будут составлять больные СД ти
па 2 [13]. Сопоставимые данные получены в европейских
странах. В странах Азии ожидается наибольшая популяция
больных СД типа 2 с высоким риском почечной патологии,
поскольку больные из стран Азии быстрее утрачивают почеч
ный резерв вследствие ряда особенностей этой популяции
(врожденный дефицит нефронов, дефект продукции важней
шего вазодилатирующего фактора — NO, низкая эффектив
ность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента —
иАПФ изза кашля).
Основные причины роста числа больных СД типа 2 с диа
бетической нефропатией (ДН):
• общий рост числа больных СД типа 2;
• поздняя диагностика заболевания;
• субоптимальная коррекция гипергликемии и артери
альной гипертонии (АГ);
• повышение выживаемости за счет улучшения сердечно
сосудистого прогноза;
• недостаточное участие нефролога в лечении пациентов.
Лечение больных СД с патологией почек требует огром
ных экономических затрат. Так, ежегодные расходы на боль
ных СД типа 1 с ДН в США исчисляются 1,9 млрд долларов,
а при СД типа 2 с ДН — 15 млрд долларов [8].
В Российской Федерации вопросы оказания помощи
больным СД типа 2 на стадии терминальной ХПН стоят чрез
вычайно остро. По данным регистра Российского диализного
общества, в структуре причин ХПН у больных, получающих
лечение программным гемодиализом, на 31.12.2005 г. на СД
приходилось всего 7,9% при реальной потребности — не ме
нее 30%. Из этого числа на долю больных СД типа 2 прихо
дится всего 25%, несмотря на их популяционное преимущес
20
10’ 2007
тво [1]. В условиях дефицита гемодиализных мест отказ в ле
чении получают наиболее сложные категории больных, в час
тности пожилые, страдающие СД типа 2.
Масштабность проблемы оправдывает усилия по поиску
средств профилактики развития и прогрессирования почеч
ной патологии у больных СД типа 2.
В настоящее время достаточно убедительных свидетельств
того, что базовые патофизиологические механизмы, ведущие
к развитию ДН, одинаковы при обоих типах СД. Гиперглике
мия индуцирует неферментное гликирование белков, окис
лительный стресс, активирует протеинкиназу С, митогенак
тивирующую протеинкиназу, действие факторов роста,
вазоактивных факторов, цитокинов, вызывающих поврежде
ние почек на уровне клетки. Это ведет к развитию почечной
гипертрофии и аккумуляции экстрацеллюлярного матрикса,
предшествующих таким необратимым изменениям, как гло
мерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз [2]. При
СД типа 2 гемодинамические и ультраструктурные изменения
наслаиваются на уже существующие повреждения почек (та
кие, как артериальная гипертония — АД, дислипидемия, ги
перурикемия и др.), ответственные за комплексную почечную
патологию. Патофизиологические изменения до развития СД
типа 2, классифицируемые как метаболический синдром, уже
могут создать условия для развития почечных повреждений,
независимо от гипергликемии. Интенсивные исследования
последних лет показали ключевую роль ренинангиотензин
альдостероновой системы (РААС) в патогенезе развития
и прогрессирования ДН [3].
Риск развития нефропатии определенно детерминирован
генетическими факторами. Так, только у 40–50% пациентов
с СД как типа 1, так и типа 2 в последующем развивается ДН
[7]. Генетические факторы могут непосредственно влиять
на развитие ДН или группироваться с генами, влияющими
на кардиоваскулярные заболевания. Имеются продолжитель
ные исследования по идентификации генетических локусов
предрасположенности к ДН посредством геномного скри
нинга и поиска геновкандидатов. Наиболее популярен среди
последних ген АПФ. Полиморфизм гена АПФ в определен
ных этнических популяциях ассоциируется с прогрессирова
нием ДН, но не является предвестником ее развития.
Под маской ДН могут скрываться различные почечные
заболевания: собственно диабетический гломерулосклероз,
ишемическая нефропатия, инфекция мочевых путей, ги
пертонический нефросклероз, интерстициальный нефрит,
гломерулонефрит и др. Это определяется особенностями
метаболических нарушений, свойственных СД, с характер
ной для него микромакроангиопатией, склонностью к ин
фекционным осложнениям, повышенному риску развития
сердечнососудистой патологии. На распространенность
и тяжесть поражения почек в этой возрастной группе, кро
ме того, влияют онкологические заболевания и ятрогенные
факторы. Все эти варианты почечной патологии имеют
различные механизмы развития, характеризуются различ
ными темпами прогрессирования и требуют разных мето
дов лечения. Особая проблема — частое сочетание у боль
ных СД типа 2 различных почечных заболеваний взаимно
отягощающего характера.
Патология почек у больных СД типа 2 часто обусловлена
заболеваниями паренхимы почек, отличными от классичес
кого диабетического гломерулосклероза, в связи с чем необ
ходимо определение скорости клубочковой фильтрации
(СКФ) в дополнение к мониторированию экскреции альбу
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
мина и оценке изменений сосудов глазного дна. Последнее
важно в диагностическом поиске, поскольку существует кор
реляция между наличием диабетической ретинопатии (ДР)
и именно диабетической природой поражения почек, а также
развитием терминальной ХПН. ДР обнаруживается почти
у 90% больных с протеинурией при СД типа 1 и только
у 50% — при СД типа 2. Это может отражать патологические
процессы в почках, не зависящие от эффектов гиперглике
мии, а также различное время развития и дифференцирован
ный ответ на воздействие факторов, влияющих на прогресси
рующее снижение почечной функции. Более того, в случае
изолированной ДН у пациентов с СД типа 2 почечный и кар
диальный прогноз лучше независимо от контроля АД и мета
болических показателей. Эти данные подтверждены в дли
тельном международном исследовании Reductions of
Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan
study (RENAAL), включавшем пациентов с СД типа 2 и ДН
на стадии начальной ХПН. Наличие ДР в качестве одного
из базовых показателей ассоциировалось с более значимым
риском достижения конечных точек исследования (удвоение
уровня креатинина сыворотки, конечная стадия ХПН, ле
тальный исход) [10].
Ишемическая нефропатия, развивающаяся вследствие
атеросклеротического поражения почечных артерий, в насто
ящее время признается одной из частых причин почечной не
достаточности у пожилых больных СД типа 2. Высокая рас
пространенность ишемической нефропатии при СД типа 2
может рассматриваться как результат вовлеченности почеч
ных артерий в ускоренный генерализованный атеросклероз,
в основе которого лежат метаболические, реологические и ге
модинамические нарушения, во многом спровоцированные
гипергликемией. В свою очередь, хроническая ишемизация
почек, наслаиваясь на ДН, безусловно, ускоряет развитие по
чечной недостаточности у больных СД типа 2.
В Российской Федерации вопросы оказания
помощи больным сахарным диабетом типа 2
на стадии хронической почечной
недостаточности стоят чрезвычайно остро
Особая тема в рамках обсуждаемой проблемы — проведе
ние у больных СД типа 2 процедур с использованием рентге
ноконтрастных веществ, элиминация которых в основном
осуществляется через почки. СД — значимый фактор риска
ухудшения почечной функции после проведения таких про
цедур. Другие факторы риска — такие, как возраст, сердечная
недостаточность, предсуществующая почечная патология, де
гидратация, применение нестероидных противовоспалитель
ных препаратов, — вариационно с ним сочетаются, усугубляя
ситуацию. Вероятность развития контрастиндуцированной
нефропатии остается значительной, несмотря на использова
ние изо и низкоосмолярных контрастных агентов и доста
точной гидратации в группах высокого риска. Поэтому весь
ма важно оценить риск и прогноз почечной дисфункции при
проведении контрастных исследований у больных СД типа 2,
особенно при ДН.
Факторы, ответственные за прогрессирование почечной
патологии у больных СД типа 2, продолжают активно иссле
доваться. Наиболее значимо влияют на снижение СКФ, удво
ение уровня креатинина и смертность следующие показатели:
уровень альбуминурии, систолическое АД, гликированный
гемоглобин (HbA1c), уровень гемоглобина крови, курение,
возраст пациентов [11].
Протеинурия чаще всего рассматривается в качестве важ
нейшего негемодинамического предвестника прогрессирова
ния ДН. Редукция протеинурии менее 1 г/сут является такой
же важной целью лечения, как достижение целевых показате
лей гликемии, АД, липидов сыворотки крови для предотвра
щения прогрессирования ДН [14].
При сахарном диабете типа 2 гемодинамические
и ультраструктурные изменения наслаиваются
на уже существующие повреждения почек,
ответственные за комплексную почечную
патологию
В исследовании RENAAL протеинурия указана как наи
более значимый фактор риска кардиоваскулярных событий
и прогрессирования ДН независимо от уровня АД. Другими
факторами прогрессирования ДН (среди анализируемых 23)
оказались уровень креатинина сыворотки, гипоальбумине
мия, анемия [9]. Последнему фактору сегодня уделяется осо
бое внимание. Даже сравнительно «мягкая» анемия (Hb<13,8
г/дл) повышает риск прогрессирования ДН у больных СД ти
па 2. Анемия ведет к почечной гипоксии, усиливающей ин
терстициальный фиброз, тесно коррелирующий со сниже
нием почечной функции. Эти данные обосновывают
необходимость назначения препаратов эритропоэтина под
контролем АД, уровня калия крови, коагулограммы.
Считалось, что микроальбуминурия (МАУ) однозначно
ассоциируется со снижением СКФ у больных СД типа 2,
как и у больных СД типа 1. Более поздние исследования
показали, что это характерно преимущественно для паци
ентов с типичными диабетическими гломерулярными по
вреждениями и МАУ. В целом ряде исследований у боль
ных СД типа 2 с МАУ выявлены гетерогенные структурные
изменения. Частые находки квалифицировались как «ми
нимальные изменения» при световой микроскопии,
но не являются ли эти находки отражением ранних диабе
тических изменений, связанных с повреждением подоци
тов, ускользающим при световой микроскопии? Согласно
современным представлениям, МАУ — это проявление ге
нерализованной дисфункции эндотелия сосудов, что мо
жет объяснять не только почечную патологию, но и извес
тную корреляцию между МАУ и кардиоваскулярными
событиями. Особо следует отметить значимость ассоциа
ции между МАУ и риском развития выраженной ДН даже
у пожилых пациентов, т.е. МАУ — это не безобидное состо
яние, а потому должно находиться в поле терапевтического
воздействия независимо от возраста.
Факторы прогрессирования ДН определяют стратегию ле
чебной тактики пациентов с СД типа 2, сочетающимся с па
тологией почек.
Сегодня не вызывает сомнения необходимость достиже
ния оптимального контроля гликемии для профилактики раз
вития и прогрессирования ДН у больных СД типа 2, как
и у больных СД типа 1. По данным исследования UKPDS
(United Kingdom Prospective Diabetes Study), при достижении
10’ 2007
21
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
уровня HbA1c <7% достоверно снижается риск развития
нефропатии у больных СД типа 2 [12]. Компенсация углевод
ного обмена имеет значение даже при далеко зашедших ста
диях ДН. Установлено, что у больных СД типа 2 с неудов
летворительным контролем гликемии в течение 6 мес,
предшествующих началу диализа, прогноз хуже, чем у паци
ентов с компенсацией углеводного обмена [15].
Какие гипогликемические средства могут применяться
у больных СД типа 2 с патологией почек? Четко определена
тенденция перевода на инсулинотерапию больных СД типа
2 для достижения целевого уровня контроля гликемии. Это
особенно очевидно для больных с нарушением функции по
чек. Помимо традиционных факторов риска прогрессиро
вания ДН, было обращено внимание на позднее назначение
инсулинотерапии для достижения компенсации углеводно
го обмена у лиц с быстрым достижением удвоения уровня
креатинина.
Большинство сульфонилмочевинных препаратов или их
метаболитов, аккумулируясь в условиях пониженной филь
трационной функции почек, могут стать причиной эпизо
дов гипогликемии, весьма опасных для больных данной
возрастной группы. Исключение составляют гликвидон,
гликлазид, глимепирид. К ним примыкает репаглинид
из группы глинидов. Эти препараты наиболее безопасны
в отношении кумуляции и потенциальной нефротоксич
ности. Если у больных СД типа 2 с патологией почек отме
чается удовлетворительная компенсация углеводного об
мена при лечении этими препаратами, можно продолжить
эту терапию.
Протеинурия чаще всего рассматривается
в качестве важнейшего негемодинамического
предвестника прогрессирования диабетической
нефропатии
Наибольший опыт накоплен по применению у таких
пациентов гликвидона (глюренорм). Этот препарат уже бо
лее 20 лет помогает контролировать гликемию у больных
СД типа 2 на начальных стадиях заболевания, в пожилом
возрасте, при патологии печени и почек. Такой широкий
диапазон применения обусловлен надежной эффективнос
тью, минимальным риском развития гипогликемии, дока
занной нефропротективностью [5]. Гликвидон быстро
и практически полностью абсорбируется из желудочноки
шечного тракта. Максимальная концентрация в крови дос
тигается через 2–3 ч, а период полувыведения составляет
около 1,5 ч, что позволяет эффективно снижать постали
ментарную гипергликемию с минимальным риском гипо
гликемии. При нарушении функции печени метаболизм
гликвидона изменяется незначительно, и часть водораство
римых метаболитов выводится с мочой. Применение пре
парата у больных с патологией почек обусловлено особен
ностями элиминации: — 95% через желудочнокишечный
тракт и только 5% — почками. Это позволяет использовать
глюренорм без коррекции дозы при умеренных нарушени
ях функции печени и почек. В случае неудовлетворитель
ной компенсации рекомендуются комбинированная тера
пия с препаратами пролонгированного инсулина или
перевод на инсулинотерапию.
22
10’ 2007
Метформин не может применяться у лиц с уровнем креа
тинина >1,3 мг/дл, так как весьма высок риск развития лак
тацидоза. Его необходимо отменить перед хирургическими
манипуляциями или проведением исследований с контраст
ными средствами. Ингибиторы αглюкозидазы имеют огра
ниченный эффект. Глитазоны, которые не аккумулируются,
теоретически могут применяться у больных с поражением
почек, однако пока нет данных, касающихся длительной
оценки эффективности и безопасности этих препаратов у па
циентов с патологией почек.
АГ играет в развитии и прогрессировании ДН ключевую
роль, как и в развитии макроваскулярной патологии. В от
личие от больных СД типа 1 при СД типа 2 АД повышено
еще до развития ДН. У 40–50% больных СД типа 2 АГ отме
чается даже при нормоальбуминурии, тогда как в подобной
ситуации при СД типа 1 частота АГ сопоставима с таковой
в общей популяции. Развившаяся ДН усиливает АГ вследст
вие задержки натрия, чрезмерной активации РААС, симпа
тической гиперактивации, замедления эндотелийзависи
мой вазодилатации.
Перечисленные механизмы определяют выбор антиги
пертензивных средств. При одинаковом уровне СКФ боль
ные СД более подвержены гиперволемии, чем не страдаю
щие СД, что определяет необходимость ограничения соли
в пище и применения в комплексной терапии петлевых диу
ретиков. Роль чрезмерной активации РААС (особенно ло
кальной), а также симпатической системы объясняет, поче
му так эффективна блокада РААС и симпатической системы.
Блокада РААС очень важна в терапии ДН, поскольку обес
печивает основной ренопротективный эффект. Для полной
блокады многочисленных эффектов ангиотензина II и пре
одоления недостатков иАПФ все более широкое примене
ние в лечении больных с ДН получают препараты группы
блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [6]. Комплек
сное воздействие БРА включает антигипертензивное, анти
протеинурическое действие, отсроченные негемодинами
ческие эффекты, опосредованные снижением почечной
экспрессии трансформирующего фактораβ и других цито
кинов, а также антиатерогенные эффекты путем редукции
концентрации циркулирующих молекул адгезии. Анализ ре
зультатов завершившихся исследований по применению
этих препаратов у больных СД типа 2 на различных стадиях
ДН (IRMA 2, IDNT и RENAAL) позволил ADA (American
Diabetes Association) еще в 2002 г. рекомендовать их в качес
тве препаратов выбора 1го ряда при лечении больных СД
типа 2 с АГ и сердечной недостаточностью.
У пациентов с СД типа 2 имеются комплексные липид
ные нарушения (пониженный уровень липопротеидов вы
сокой плотности и повышенный — триглицеридов), осо
бенно выраженные при ДН. При этом в отличие от СД типа
1 оптимальная компенсация углеводного обмена не приво
дит к нормализации дислипидемии. Этим, по всей види
мости, объясняется тот факт, что даже при отсутствии ги
пергликемии у больных с нарушенной толерантностью
к углеводам проявление дислипидемии — одна из составля
ющих метаболического синдрома. Риск кардиоваскулярной
смертности у больных СД типа 2 в 4 раза выше, чем при от
сутствии диабета. Риск очень высок, когда у этих пациентов
развивается ХПН, и они начинают получать диализ. Тера
пия статинами наиболее эффективна для профилактики
сердечнососудистой патологии и прогрессирования ДН.
Объектами активной терапии должны оставаться анемия,
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
гиперкалиемия, фосфорнокальциевые нарушения, конт
роль потребления белка, соли.
Таким образом, необходимо признать социально значи
мый характер почечной патологии у больных СД типа 2. Для
решения проблем этих пациентов необходимы интенсивные
междисциплинарные усилия профилактической направлен
ности.
Профилактика почечной патологии у больных СД типа 2
включает:
• скрининг МАУ;
• улучшение гликемического контроля с более ранним
назначением инсулина;
• обучение пациентов самоконтролю гликемии и АД;
• распространение информации о возможной профилак
тике ДН путем своевременного назначения иАПФ и БРА;
• интеграция с нефрологами в наиболее ранние сроки.
Профилактика прогрессирования ДН у больных СД ти
па 2 включает:
• достижение целевого уровня контроля АД (<130/80
мм рт. ст.); препараты выбора — иАПФ и БРА;
• ограничение соли (<6 г/сут) и белка (0,8–1,0 г/сут);
• контроль гликемии (HbA1c <7%);
• отказ от курения;
• коррекция дислипидемии статинами;
• применение нефротоксических средств (контрастные
вещества, антибиотики, нестероидные противовоспалитель
ные препараты) в случаях крайней необходимости.
Литература
1. Бикбов Б. Т., Томилина Н. А. Состояние заместительной терапии боль5
ных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации
в 1998–2005 гг. (Отчет по данным регистра Российского диализного общест5
ва) // Нефрология и диализ. — 2007; 1: 8–73.
2. Дедов И. И., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. — М.: Уни5
версум Паблишинг, 2000. — 240 с.
3. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет и артериальная гипер5
тензия. — М.: МИА, 2006. — 338 с.
4. Шестакова М. В., Сунцов Ю. И., Дедов И. И. Диабетическая нефропатия:
состояние проблемы в мире и в России // Сахарный диабет. — 2001; 3: 2–4.
5. Шестакова М. В., Шамхалова М. Ш., Уханова Т. Ю. и соавт. Глюренорм
при диабетической нефропатии: влияние на функциональное состояние почек
и эндотелий сосудов // Пробл. эндокринол. — 1996; 2: 8–11.
6. Andersen S. Angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy //
Danish Medical. Bulletin. — 2004; 3 (51): 274–294.
7. Berger M., Monks D., Wanner C. et al. Diabetic nephropathy: an inherited
diseases or just a diabetic complication? // Kidney Blood Press. Res. — 2003; 26:
143–154.
8. Gordois A., Scuffham P., Shearer A. et al. The health care costs of diabetic
nephropathy in the United States and the United Kingdom // J. Diabetes
Complications. — 2004; 18: 18–26.
9. Keane W. F., Brenner B. M., de Zeeuw D. et al. The risk of developing end5
stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL
study // Kidney Int. — 2003; 63 (4): 1499–1507.
10. Parving H5H., Mogensen C. E., Thomas M. C. et al. Poor prognosis in pro5
teinuric type 2 diabetic patients with retinopathy: insights from the RENAAL study
// QJM. — 2005; 98 (2): 119–126.
11. Rossing K., Christensen P. K., Hovind P. et al. Progression of nephropathy
in type 2 diabetic patients // Kidney Int. — 2004; 66 (4): 1596–1605.
12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood5glucose
control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. — 1998; 352: 837–853.
13. US Renal Data System USRDS 2000 Annual Data Report. Atlas of End5
Stage Renal Disease on the United States. Bethesda, MD: NTH NIDDK; 2002.
14. Williams M. E. Diabetic nephropathy: the proteinuria hypothesis // Am. J.
Nephrology. — 2005; 25: 77–94.
15. Wu M. S., Yu C. C., Yang C. W. et al. Poor pre5dialysis glycaemic control is
a predictor of mortality in type II diabetic patients on maintenance hemodialysis //
Nephrol. Dial. Transplant. — 1997; 12: 2105–2110.
24
10’ 2007
НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ:
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Ч. Павлов, кандидат медицинских наук,
И. Бакулин, доктор медицинских наук, профессор,
ММА им. И. М. Сеченова, Государственный институт усовер5
шенствования врачей МО РФ
С
театоз печени представляет собой избыточное накоп
ление липидов в гепатоцитах. Об ожирении печени го
ворят, когда количество липидов превышает 5% от ее мас
сы. В клинической практике стеатоз обычно определяется
при морфологическом исследовании ткани печени в случае
обнаружения капель жира, расположенных в гепатоцитах
[2, 3]. Таким образом, при постановке диагноза стеатоза пе
чени в первую очередь имеют в виду наличие морфологи
ческих признаков ожирения печени и в меньшей степе
ни — клинические проявления. Липиды и триглицериды,
в избыточном количестве депонированные в ткани печени,
выявляются у пациентов с алкогольной болезнью печени,
метаболическими заболеваниями, при хроническом вирус
ном гепатите и приеме гепатотоксических препаратов. То
есть ожирение печени — один из наиболее часто встречаю
щихся признаков ее поражения [3–5]. Так, избыточное на
копление эфиров холестерола характерно для болезни
Вольмана. При большой группе наследственных заболева
ний — болезни Гоше, Нимана — Пика, Тая — Саша, Фарбе
ра — наблюдается избыточное накопление сфингомиели
нов в гепатоцитах.
Повышенное отложение липидов в печени возможно
на фоне приема ряда лекарственных препаратов: кордарона,
кортикостероидов и т.д. В отличие от стеатоза, развивающего
ся на фоне повышенного уровня триглицеридов при болезнях
накопления, у больных с лекарственным ожирением печени
избыточное отложение липидов определяется как в гепатоци
тах, так и в клетках Купфера [15].
Типы ожирения печени. Стеатоз печени обычно указыва
ет на нарушение регуляции синтеза и секреции триглице
ридов, конкретные механизмы которого изучены плохо.
Не определены и факторы, выступающие в роли триггеров
данных нарушений. Как возможные обсуждаются
следующие патофизиологические механизмы: избыточное
поступление жирных кислот (ЖК) в печень из жировой
ткани или с пищей; усиление эндогенного синтеза ЖК;
уменьшение митохондриального βокисления жира; нару
шение включений и экскреции триглицеридов в составе
липопротеидов очень низкой плотности [11].
Широко известны 2 типа морфологической картины
стеатоза. Чаще встречается так называемое крупнокапель
ное (макровезикулярное) ожирение, для которого харак
терно наличие в гепатоците 1 большой вакуоли жира, от
тесняющей его ядро к периферии клетки (рис. 1). Реже
наблюдается мелкокапельное (микровезикулярное) ожире
ние, которому присуще наличие множества мелких вакуо
лей жира вокруг ядра гепатоцита, сохраняющего централь
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
Рис. 1. НАСГ.
Рис. 2. НАСГ.
В гепатоцитах – диффузная крупнокапельная жировая дистрофия. Фиброзная септа
пересекает ткань печени
Картина перицеллюлярного фиброза. Фибробласты и коллагеновые волокна окружают
гепатоциты
ное положение в клетке. На практике в ряде случаев парал
лельно отмечаются признаки обоих типов ожирения. Кли
нический опыт позволяет говорить о том, что оба типа
ожирения влияют на течение хронической болезни печени
[3, 4, 8]. Крупнокапельное ожирение встречается при раз
личных хронических заболеваниях печени и свидетельству
ет о доброкачественном течении процесса с небольшой
склонностью к обострениям. Мелкокапельное ожирение,
в частности его самостоятельная форма, встречается значи
тельно реже и отражает распространенное, глубокое пора
жение митохондрий гепатоцитов, чаще приводящее к раз
витию печеночной недостаточности, энцефалопатии, комы
и смерти больных [15].
Название «неалкогольный стеатогепатит — НАСГ» отража
ет развитие некровоспалительной реакции на фоне крупнока
пельного стеатоза печени (рис. 2). Поскольку морфологичес
кие признаки болезни аналогичны таковым при алкогольном
гепатите, всегда необходимо исключать избыточный прием
алкоголя. НАСГ называют также стеатогепатитом, псевдоал
когольной болезнью печени, гепатитом диабетиков и т.д. Из
учению патогенетических механизмов данной патологии по
священо множество исследований [2, 10, 15].
Истинная частота НАСГ остается неизвестной. По резуль
татам аутопсии, стеатогепатит наблюдается примерно у 6%
больных (исключено злоупотребление алкоголем) и у 20%
больных — по результатам биопсии печени в связи с хрони
ческим гепатитом неуточненной этиологии; по данным Кли
ники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии
и гепатологии им. В. Х. Василенко ММА им. И. М. Сеченова,
доля НАСГ в структуре хронических заболеваний, при кото
рых потребовалась биопсия печени, составила 5,2%; удель
ный вес НАСГ и цирроза печени в исходе стеатогепатита
у больных с хроническим заболеванием печени неуточненной
этиологии — 6,8% [5, 6].
Этиология. Неалкогольный стеатогепатит, как правило,
развивается на фоне крупнокапельного ожирения печени
у лиц с избыточной массой тела и/или сахарным диабетом
(СД). Стеатоз находят у 70% больных, чья масса тела пре
вышает на 110–200% идеальную. Только у 1–4% тучных
больных морфологическая активность НАСГ отражает вы
раженность избытка массы тела. У 20–70% больных НАСГ
выявляется СД, а у остальных в различные сроки развития
болезни диагностируется нарушение толерантности к глю
козе. Таким образом, пациенты с наличием этих 2 факторов
входят в группу высокого риска по НАСГ [15, 18]. Среди
других условий, способствующих развитию НАСГ, необхо
димо упомянуть состояния, приводящие к быстрому
снижению веса, например при таких хирургических
вмешательствах по поводу ожирения, как наложение еюно
илеоанастомоза. Они могут повышать активность ранее
имеющегося НАСГ или вести к развитию НАСГ неблаго
приятного течения, что способствует формированию фиб
роза, цирроза печени и его осложнений [8, 15].
В литературе имеются единичные описания случаев раз
вития НАСГ на фоне приема лекарственных препаратов. Так,
при приеме антиаритмического препарата «Кордарон» у 25%
больных регистрируется повышение содержания аспартат
аминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ)
с развитием НАСГ в 1–3% случаев [15]. У ряда больных, не
смотря на тщательный сбор анамнеза и детальное обследова
ние, не удается выявить причину НАСГ [8].
Больные с наличием избыточной массы тела
и сахарным диабетом входят в группу высокого
риска по неалкогольному стеатогепатиту
Патогенез. Высококалорийная диета и малоподвижный
образ жизни у генетически предрасположенных людей сти
мулируют жироотложение. Повышенная секреция фактора
некроза опухолиα (ФНОα) и гипоадипонектиемия влекут
за собой развитие инсулинорезистентности (ИР) и увели
чение количества циркулирующих ЖК, а отложению жира
в печени способствует прогрессирование ИР вследствие
избыточного выброса инсулина. Оба эти процесса приво
дят к развитию ИР печени и к дальнейшему депонирова
нию жира, что сопровождается избыточной экспрессией
стеролрегулируемого элемента связывания протеина 1С
(СРЭСП1С), канабиноидного рецептора 1го типа (КР1)
10’ 2007
25
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
Жировая
ткань
Печень
↑ЖК
↑ФНО5α
↓Адипонектин
↑СРЭСП51с
↑КР-1
↑Грелин
ИР
Усиление липолиза
Депонирование ЖК
Рис. 3. Патогенез НАСГ;
(Mendez5Sanchez et al. // Liver International. – 2007: 27: 4; 425)
и, возможно, грамина, которые способны стимулировать
липогенез печени (рис. 3).
Таким образом, основная патогенетическая роль в разви
тии НАСГ принадлежит ИР. Необходимо отметить, что раз
витие ожирения печени и стеатогепатита возможно и в от
сутствие избыточной массы тела и ИР (у пациентов исходно
исключено злоупотребление алкоголем) [15]. О генезе самой
ИР и ее критическом уровне, необходимом для развития
НАСГ, нет единого мнения. Нарушенная рецепция инсули
на содержащими инсулиновые рецепторы тканями (мышцы,
жировая ткань, печень) приводит к каскаду метаболических
нарушений и в конечном счете — к депонированию ЖК
в печени, что влечет за собой развитие ИР самой печени
и торможение глюконеогенеза в ней. В результате образует
ся порочный круг, включающий ИР периферических тканей
и стеатоз печени [10, 11].
Морфологические особенности. Морфологическая карти
на НАСГ очень похожа на таковую при алкогольном пора
жении печени. В целом можно говорить о меньшей выра
женности морфологических изменений при НАСГ, нежели
при алкогольном поражении печени. В число морфологи
Ожирение
Стеатоз печени
30–90%
ческих признаков НАСГ, развившегося в результате приема
лекарственных препаратов, входят наличие телец Маллори
и нейтрофильная инфильтрация [2, 3]. Например, для по
ражения печени на фоне приема амиодарона характерно
отложение липидов в ее ткани. Жировые включения откла
дываются в гепатоцитах, что приводит к увеличению их
объема.
Клиническая картина. Типичный пациент, страдающий
НАСГ, — женщина в возрасте 50 лет (соотношение мужчин
и женщин — 1:3), хотя заболевание затрагивает все возраст
ные группы, в том числе и детей [18].
Клинически НАСГ характеризуется мало и бессимптом
ным течением. Пациенты редко предъявляют жалобы или
они не специфичны даже на далеко зашедшей стадии болез
ни. Часто возможность развития НАСГ обсуждается при об
наружении повышения уровня трансаминаз, выявлении гепа
томегалии во время осмотра или по данным
визуализирующих методов. Увеличение размеров печени ха
рактерно для большинства пациентов, а признаки порталь
ной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода), пе
ченочной недостаточности (энцефалопатия) выявляются
Цирроз
НАСГ
10–20%
3–5%
20 лет
Рис. 4. Естественное течение НАСГ;
(Mendez5Sanchez et al. // Liver International. – 2007: 27: 4; 424)
26
10’ 2007
Гепатоцеллюлярная
карцинома
?%
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
редко. Анализ крови обнаруживает умеренное повышение
уровня АЛТ/АСТ (1,4–4 нормы) в сочетании с незначитель
ным повышением уровня щелочной фосфатазы. Часто опре
деляются нарушения липидного спектра, тогда как гиперби
лирубинемия, снижение протромбинового индекса и уровня
альбумина встречаются редко.
У больных НАСГ, по определению, должно быть исключе
но злоупотребление алкоголем. В сомнительных случаях, ког
да сбор анамнеза не позволяет исключить воздействие данно
го фактора, дополнительную информацию дают высокий
уровень гаммаглутаминтрансферазы (ГГТ), ферритина
и преобладание подъема АСТ, что свидетельствует в пользу
злоупотребления алкоголем.
Одно из эффективных направлений лечения
больных с неалкогольным стеатогепатитом —
преодоление инсулинорезистентности
Течение НАСГ обычно менее агрессивное, чем алкоголь
ного гепатита — болезнь прогрессирует медленно, развитие
цирроза печени и его осложнения наблюдаются реже (рис. 4).
По данным Propst, 5 и 10летняя выживаемость больных
НАСГ составляет соответственно 67 и 59%, а у больных алко
гольным гепатитом — 38 и 15% [15] .
Таким образом, относительно доброкачественное течение
болезни в ряде случаев затрудняет оценку и эффективность
терапии. Пациентам рекомендуют постепенное стойкое сни
жение массы тела и тщательный контроль за уровнем глюко
зы в крови. Резкое и быстрое снижение массы тела, наоборот,
может привести к повышению активности НАСГ.
Лечение больных НАСГ. Основное значение при лечении
НАСГ отводится патогенетической терапии. Поэтому все уси
лия направлены на уменьшение воздействия таких факторов,
как ИР и окислительный стресс.
В число немедикаментозных мер коррекции стеатоза пече
ни входит снижение массы тела с помощью диетических ме
роприятий (гипокалорийная диета, разгрузочнодиетическая
терапия) и дозированной физической нагрузки. Несмотря
на то что это — наиболее физиологичные методы лечения, их
эффективность в ряде случаев связана с изменением жизнен
ного стереотипа больных, что не всегда удается реализовать
на практике.
К медикаментозным мерам коррекции стеатоза относят
методы компенсации СД и снижения гиперлипидемии. Одно
из эффективных и перспективных направлений лечения
НАСГ — преодоление ИР, в том числе при отсутствии клини
ческих признаков нарушения толерантности к глюкозе. Пре
параты, обладающие указанными свойствами, получили на
звание инсулиносенситайзеров.
В качестве инсулиносенситайзеров в настоящее время
применяют ряд гипогликемических препаратов: метформин
(производное бигуанидов), пиоглитазон и росиглитазон (про
изводное тиазолидиндионов).
Метформин (Сиофор) стимулирует окисление ЖК, по
давляет экспрессию липогенных ферментов, снижает как пе
риферическую, так и центральную ИР. В клинических иссле
дованиях было показано, что на фоне приема метформина
у больных НАСГ снижается уровень гипергликемии и повы
шается чувствительность к инсулину, уменьшается актив
ность печеночных ферментов, выраженность жировой дис
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
трофии, воспалительных изменений и фиброза [9, 13].
В настоящее время при лечении больных НАСГ рекомендует
ся назначение метформина в дозах 500–2500 мг/сут
(20 мг/кг/сут). Кроме того, наличие у метформина централь
ного анорексигенного эффекта делает его привлекательным
и в плане снижения массы тела у больных с ее избытком.
Производные тиазолидиндионов повышают чувствитель
ность к инсулину периферических адипоцитов, снижают уро
вень ЖК в крови, чем улучшают метаболизм жировой ткани.
Известно, что тиазолидиндионы способствуют перераспреде
лению висцерального пула жировой массы в сторону подкож
ного, что может также вызывать повышение чувствитель
ности печени к инсулину. Показано, что применение
тиазолидиндионов нормализует активность печеночных фер
ментов и уменьшает выраженность морфологических призна
ков стеатоза. Так, прием пиоглитазона в дозе 30 мг/сут в тече
ние 48 нед приводил к значительному снижению уровня АЛТ,
уменьшению выраженности морфологических признаков сте
атоза, воспаления и фиброза [17].
Однако указанные препараты вызывают повышение мас
сы тела, задержку жидкости в организме, а росиглитазон —
снижать уровень гемоглобина, что может ограничивать их
применение. В настоящее время больным НАСГ рекоменду
ется назначать пиоглитазон (Актос) в дозе 30 мг/сут, росигли
тазон (Авандия) — в дозе 4–8 мг/сут.
Поиск оптимальных средств коррекции ИР продолжает
ся: получены данные об успешном опыте комбинированной
терапии метформином, росиглитазоном, эзитимибом и вал
сартаном [16]; изучается опыт использования натеглинида,
улучшающего раннюю секрецию инсулина [14].
Кроме того, как самостоятельное направление может
рассматриваться применение гепатопротекторов, в част
ности эссенциальных фосфолипидов, эффективность ко
торых показана в различных исследованиях [1]. Следует от
метить, что преимуществом этих препаратов является их
комбинированное действие. Одним из самых изученных в
этой группе является Эссенциале Н, который оказывает
антиоксидантное, мембраностабилизирующее и антифи
бротическое действие. Эссенциале Н представлен эссенци
альными (незаменимыми) фосфолипидами, действующим
компонентом которых является фосфатидилхолин (ФХ).
Активность ФХ определяется наличием цис-двойных
связей в обоих кислотных остатках. Полиненасыщенный
ФХ обладает способностью конкурентно замещать эндо
генный ФХ клеточных мембран. Поэтому, помимо мембра
ностабилизирующего эффекта, Эссенциале Н повышает
энзиматическую активность и текучесть биологических
мембран, что приводит к нормализации их проницаемости
и улучшению обменных процессов.
Дозы и продолжительность лечения Эссенциале Н инди
видуальны и зависят от выраженности клиниколаборатор
ных и инструментальных показателей. Препарат рекоменду
ется назначать курсами по 3 мес (3–4 раза в год) или
длительно (в течение 6–12 мес).
Широкий выбор средств воздействия на различные
факторы патогенеза НАСГ и отсутствие единого подхода
к лечению данного заболевания определяют необходи
мость дальнейших исследований с целью оценки эффек
тивности различных биологически активных веществ и оп
тимизации существующих схем терапии. Опыт лечения
больных НАСГ антиоксидантами (витамины А, Е, С, селен,
цинк, пентоксифиллин, N-ацетилцистеин глицирризино
28
10’ 2007
вая кислота, α-липоевая кислота и др.) изучен в многочис
ленных работах [1, 7, 9].
Остается нерешенным и вопрос о критериях оценки эф
фективности терапии. Сегодня большинство исследователей
считают пункционную биопсию печени основным методом
диагностики и мониторинга течения НАСГ. В фазе активной
разработки находятся различные методы и панели показате
лей неинвазивной диагностики активности и стадии НАСГ,
предусматривающие определение биохимических показате
лей (АЛТ, АСТ, ГГТ, аполипопротеин А1, гаптоглобин и т.д.)
и применение инструментальных исследований (УЗИ, элас
тометрия т.д.).
Литература
1. Бакулин И. Г., Новоженов В. Г., Дегоева Б. А. Перспективы использова5
ния макро5 и микроэлементов для улучшения обеспеченности микронутриен5
тами больных хроническими заболеваниями печени // Клиническая диетоло5
гия. — 2004. — Т. 1, № 4. — С. 35–39.
2. Богомолов П. О., Шульпекова Ю. О. Стеатоз печени и неалкогольный
стеатогепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. акад.
РАМН проф. В. Т. Ивашкина // Изд5е 25е, испр. и доп. — M.: Изд. дом «М5Вес5
ти», 2005. — C. 205–216.
3. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т. Биопсия печени: методология и практика
сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — Т.
XVI, № 4. — С. 65–78.
4. Павлов Ч. С., Золоторевский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Возможность
обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки)
// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — Т. XVI, № 1. —
С. 20–29.
5. Павлов Ч. С., Золоторевский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Структура хро5
нических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического иссле5
дования ее ткани / Мат. Двенадцатой рос. конф. «Гепатология сегодня» // Рос.
журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — Т. XVII, № 1. — С. 90.
6. Павлов Ч. С., Золоторевский В. Б., Ивашкин В. Т. и соавт. Биопсия
и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний
печени неуточненной этиологии / Мат. Двенадцатой рос. конф. «Гепатология
сегодня» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — Т.
XVII, № 1. — С. 90.
7. Adams L. A., Zein C. O., Angulo P., Lindor K. D. et al. A pilot trial of pentox5
ifylline in nonalcoholic steatohepatitis // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — 99;
2365–2368.
8. Brunt E. M. Nonalcoholic steatohepatiatis // Semin. Liver. Dis. — 2004. —
24; 3–20.
9. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of
metformin versus vitamin E or prospective diet in nonalcoholic fatty liver disease //
Am. J. Gastroenterol. — 2005. — 100; 1082–1090.
10. Cai D.,Yuan M. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from
hepatic activation of IKK5beta and NF5kappa B // Nat. Med. — 2005. — 11;
183–190.
11. Donnelly K. L., Smith C. I. et al. Sources of fatty acids storet in liver and
secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J Clin.
Invest. — 2005. — 115; 1343–1351.
12. Harrison S. A., Torgerson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C
treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis //
Gastroenterol. — 2003. — 98; 2485–2490.
13. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G. et al. Metformin in non5alcoholic steato5
hepatitis // Lancet. — 2001. — 358; 893–894.
14. Morita Y., Ueno T., Sasaki N. et al. Nateglinide improves non5alcoholic
steatohepatitis with type 2 diabetes // J. Hepatol. — 2006, 44 (Suppl. 2), A. 699.
15. Nahum Mendez5Sanchez, Marco Arrese et al. Current concepts in patho5
genesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver intern. — 2007. — Vol. 27, № 4;
423–433.
16. Nissen S. E., Wolski K., Topol E. J. Effect of muraglitazar on death and
maior adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus //
JAMA. — 2005. — 294; 2581–2586.
17. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G. L. et al. A pilot study of pioglitazone
treatment for nonalcoholic steatohepatitis // Hhepatology. — 2004. — 39;
188–196.
18. Roberts E. A. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD): A «grow5
ing» problem? // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46, № 6; 1133–1142.
19. Sanyal A. J., Mofrad P. S., Contos M. J. et al. A pilot study of vitamin E ver5
sus vitamin E pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis // Clin.
Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — № 2; 1107–1115.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
АЛГОРИТМ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЯ
ПО ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКЕ
ПРИ ПЕРЕЛОМАХ ОБЛАСТИ
ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА
В РАННЕМ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОМ
ПЕРИОДЕ
А. Гаркави, доктор медицинских наук, профессор,
Л. Якимов, кандидат медицинских наук, профессор,
ММА им. И. М. Сеченова
С
уществует целый ряд классификаций переломов области
тазобедренного сустава, имеющих неоспоримые досто
инства и широко применяемых в медицинской практике.
Однако эти классификации ориентированы только на опре
деление характера повреждения, ограничиваются лишь 1 ана
томической зоной и не учитывают таких важных факторов,
как сопутствующая соматическая патология, степень физи
ческой активности пациента, его нацеленность на сотрудни
чество с врачом в процессе лечения, социальный статус.
В нашу задачу входило создать систему комплексной
оценки состояния пациента, включающую в себя по возмож
ности все факторы, имеющие значение при выборе рацио
нальной лечебной тактики. В основу этой оценки положен
более чем 20летний опыт лечения пациентов с перелома
ми области тазобедренного сустава на клинических базах ка
федры травматологии, ортопедии и хирургии катастроф
ММА им. И. М. Сеченова: ГКБ № 67, ГКБ № 7 и ГКБ
им. С. П. Боткина Москвы.
Приступая к лечению, необходимо отдавать себе отчет,
что медицина, несмотря на все выдающиеся успехи послед
них лет, все же не всемогуща, и достижение полного выздо
ровления не всегда возможно. В связи с этим своей главной
задачей мы считаем определение для каждого пациента мак
симально достижимого результата (МДР), к которому и сле
дует стремиться в ходе лечения. Так, неразумно ожидать
от пожилой женщины, которая до травмы с трудом передви
галась по квартире, редко вставала с постели, уверенной
ходьбы по лестницам, способности и склонности к дальним
пешим прогулкам. Маловероятно, что пациент с асоциаль
ным образом жизни, не имеющий постоянного места жи
тельства, злоупотребляющий алкоголем, будет скрупулезно
соблюдать рекомендации врача после операции эндопроте
зирования тазобедренного сустава и избежит серьезных
осложнений, связанных с грубыми нарушениями охрани
тельного режима. С другой стороны, у молодого, физически
активного человека с повреждением тазобедренного сустава
необходимо не только в ближайшие годы восстановить воз
можность ходить, но и следует предусмотреть возможные
ортопедические проблемы в более отдаленные сроки, загля
нув вперед на 10 и более лет.
Таким образом, наша рабочая классификация никоим обра
зом не призвана заменить существующие травматологические
классификации. Ее цель — помочь врачу ориентироваться в вы
боре стратегии лечения, учитывать все факторы, влияющие
на это решение. В данной классификации мы попытались
объединить в одну схему травмы, при лечении которых требу
ются, казалось бы, несовместимые подходы: повреждения шей
ки и головки бедренной кости, с одной стороны, и вертлужной
впадины — с другой. Мы исходили из того, что лечить необхо
димо не столько конкретный перелом, сколько пациента, мак
симально способствуя восстановлению как функции повреж
денного тазобедренного сустава в целом, так и качества жизни.
КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ
В классификации учитывались следующие параметры:
1. Характер перелома.
2. Сопутствующие повреждения.
3. Сопутствующие хронические заболевания, включая
функциональную сохранность противоположной конечнос
ти, способность передвигаться на костылях.
4. Степень физической активности пациента (до получе
ния травмы) и его желание восстановить прежний уровень ак
тивности.
5. Психический статус, возможность активного сотрудни
чества, социальный статус, бытовые условия.
1. Характер перелома
Безусловно, прежде всего надлежит определить наличие
повреждения и характер перелома. При этом мы использова
ли уже существующие классификации, положив в основу
Международную классификацию AO/ASIF с некоторыми
уточнениями.
Для переломов шейки бедренной кости (тип 31В по класси
фикации AO/ASIF) мы выделяли:
• Ш0 — вколоченные (вальгусные) переломы, при кото
рых сохраняются шансы на сохранение неподвижности кост
ных отломков, восстановление кровоснабжения головки бед
ра и наступление консолидации, иногда — даже без
оперативного лечения. Методом выбора в лечении данных пе
реломов мы считали остеосинтез канюлированными винтами.
Кроме того, выделяли переломы со смещением, среди ко
торых в зависимости от локализации повреждения различали:
• Ш1 — базальные, при которых кровоснабжение головки
бедра в большинстве случаев нарушается не столь значитель
но и сохраняются шансы на консолидацию; методом выбора
при таких повреждениях считали остеосинтез канюлирован
ными винтами или системой DHS по методике AO/ASIF;
• Ш2 — трансцервикальные, при которых кровоснабже
ние головки также значительно нарушается, однако у пациен
тов молодого и даже среднего возраста при выполнении опе
рации остеосинтеза в ранние сроки сохраняются шансы
на консолидацию; методом выбора у пациентов до 60 лет так
же считали остеосинтез; у пациентов пожилого и старческого
возраста предпочтение остеосинтезу отдавали только в тех
случаях, когда пациент мог соблюдать режим разгрузки суста
ва после операции, в остальных случаях считали показанным
первичное эндопротезирование;
• Ш3 — субкапитальные, при которых кровообращение
головки бедренной кости нарушается в наибольшей степени,
что практически предопределяет в дальнейшем развитие асеп
тического некроза и формирование ложного сустава даже по
сле остеосинтеза; методом выбора в лечении этих переломов
считали первичное эндопротезирование и лишь в отдельных
случаях, у молодых пациентов (до 35 лет), применяли остео
синтез канюлированными винтами в расчете на сохраненное
кровоснабжение головки бедра.
10’ 2007
29
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
Таким образом, при переломах шейки бедренной кости
во всех случаях предпочтительно оперативное лечение: при
переломах типа Ш0 и Ш2 — остеосинтез канюлированными
винтами, при переломах типа Ш1, кроме канюлированных
винтов, использовали систему DHS, при переломах типа
Ш3 — первичное эндопротезирование.
Для переломов головки бедренной кости (тип 31С по клас
сификации AO/ASIF) мы выделяли:
• Г0 — переломы с отрывом мелкого фрагмента в ненагру
жаемой зоне или импрессионные переломы без формирования
свободных костных фрагментов; методом выбора при отсутст
вии интерпозиции движениям в суставе считали консерватив
ный с использованием скелетного разгрузочного вытяжения;
• Г1 — переломы с отрывом мелкого фрагмента в нагру
жаемой зоне, который находится в полости сустава и препят
ствует движениям; при таких переломах считали показанны
ми артротомию и удаление этого фрагмента;
• Г2 — переломы с отрывом большого фрагмента, при ко
торых методом выбора считали остеосинтез неудаляемыми
спонгиозными стягивающими винтами;
• Г3 — переломы головки с переходом на шейку бедрен
ной кости, а также многооскольчатые переломы головки; та
кие повреждения считали наиболее неблагоприятными и кон
статировали показания к первичному эндопротезированию.
Следует отметить, что в отдаленные сроки при лечении
переломов Г0, Г1 и Г2 не исключалась возможность форми
рования асептического некроза головки бедренной кости
или выраженного остеоартроза, что в последующем могло
явиться показанием к эндопротезированию. Однако от пер
вичного эндопротезирования в таких случаях, особенно
у лиц активного трудоспособного возраста, мы предпочита
ли воздерживаться.
Таким образом, при переломах головки бедренной кости
типа Г0 методом выбора считали консервативное лечение
с разгрузочным вытяжением, в остальных случаях предпочи
тали оперативные методы: при переломах типа Г1 — артрото
мию с удалением костного фрагмента, при переломах типа
Г2 — остеосинтез, при переломах типа Г3 — первичное эн
допротезирование.
При переломах вертлужной впадины, как уже упомина
лось, помимо традиционной рентгенографии, проводили
КТ-исследование или объемную реконструкцию, и только
после этого окончательно определяли характер повреждения.
Среди этих переломов мы на основе классификации Letournel
(1980) в модификации AO/ASIF выделяли:
• В0 — переломы без смещения или импрессионные пе
реломы, когда конгруэнтность суставных поверхностей не на
Таблица 1
Классификация переломов области таза по характеру
повреждений и оптимальной лечебной тактике
Шейка
бедра (Ш)
Метод лечения
Головка
бедра (Г)
Вертлужная
впадина (В)
Ш0 Ш1 Ш2 Ш3 Г0 Г1 Г2 Г3 В0 В1 В2 В3
Консервативное
лечение
Оперативное лечение
(остеосинтез)
Эндопротезирование
+
+
+
+
+
+
+
+*
+
+
±** ±** +
±
±
±
+ ±**
Примечание. + – метод выбора; ± – относительные показания; * – выполняют
не остеосинтез, а удаление фрагмента; ** – в отдаленные сроки; пустые клетки
означают, что данный метод не использовался.
30
10’ 2007
+
рушена, однако опасность асептического некроза головки
бедренной кости в результате травмы вполне реальна; мето
дом выбора считали лечение с помощью разгрузочного ске
летного вытяжения в течение 4–6 нед, после чего проводили
активизацию на костылях.
В случае переломов вертлужной впадины со смещением,
на наш взгляд, в большинстве случаев показано оперативное
вмешательство; среди таких переломов выделяли:
• В1 — переломы со смещением, не сопровождающиеся
вывихом или сублюксацией головки бедренной кости;
• В2 — переломы одной колонны (тип А по классифика
ции AO/ASIF) или поперечные переломы (тип В по класси
фикации AO/ASIF), сопровождающиеся вывихом или суб
люксацией головки бедренной кости;
• В3 — переломы обеих колонн (тип С по классификации
AO/ASIF); такие переломы всегда сопровождаются смещением
костных отломков, значительным разрушением вертлужной
впадины, часто — тяжелыми повреждениями внутренних орга
нов и мочевых путей, опасностью эмболических осложнений.
При оказании экстренной медицинской помощи пациен
там с переломами вертлужной впадины во всех случаях вы
полняли внутритазовую блокаду и применяли скелетное вы
тяжение, при необходимости под наркозом производили
вправление вывиха бедра. Метод лечения определяли следую
щим образом:
• при переломах В0 (без смещения) — лечение консерва
тивное, рекомендовано разгрузочное вытяжение;
• при переломах со смещением в случае отсутствия опас
ности вывиха головки бедра (В1) и достижения удовлетвори
тельной репозиции костных отломков на вытяжении показа
ния к операции считали относительными;
• при переломах со смещением (В2) в случае отсутствия
эффекта закрытой репозиции безусловно показана открытая
репозиция с фиксацией реконструктивными пластинами
по методике AO/ASIF (желательно не позже 7–10 дней с мо
мента травмы, в более поздние сроки репозиция костных от
ломков значительно усложнялась), при значительных разру
шениях дна вертлужной впадины — первичное
эндопротезирование с установкой антипротрузионной чашки
или ацетабулярного кольца;
• при переломах В3 показан остеосинтез, однако изза об
щей тяжести состояния пациентов оперативное вмешательст
во, как правило, или становилось возможным в более поздние
сроки, или приходилось от него отказаться; в отдаленные сро
ки при сохраняющемся смещении костных отломков верт
лужной впадины выполняли реконструктивные операции
на тазобедренном суставе, включая эндопротезирование; пер
вичное эндопротезирование при переломах вертлужной впа
дины типа В3 считали нецелесообразным.
Таким образом, выделено 12 групп переломов области та
зобедренного сустава (табл. 1).
2. Сопутствующие повреждения (П)
Оценку тяжести сопутствующих повреждений и их влия
ния на тактику лечения переломов области тазобедренного
сустава проводили по 4балльной шкале вербальной оценки
(ШВО): 0–3 балла.
• 3 балла (П3) — сопутствующее повреждение угрожает
жизни, является доминирующим в оценке тяжести состояния
пациента и приоритетным при оказании экстренной меди
цинской помощи: требуется экстренное оперативное вмеша
тельство (например, при повреждении внутренних органов)
и(или) интенсивная противошоковая терапия. Такие случаи,
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
как правило, приводят к развитию травматической болезни,
в процессе развития которой ортопедические операции ста
новятся возможными обычно не ранее 3 нед с момента трав
мы, после перехода травматической болезни из периода раз
вернутой клинической картины в период реабилитации;
• 2 балла (П2) — сопутствующее повреждение препятст
вует активизации пациента; например, сопутствующие пере
ломы или повреждения сухожильномышечного аппарата
нижних конечностей в дистальных отделах, верхних конеч
ностей (пациент не может пользоваться костылями), позво
ночника;
• 1 балл (П1) — сопутствующее повреждение не является
доминирующим и не отражается на перспективах активизации;
• 0 баллов (П0) — сопутствующие повреждения отсутст
вуют.
3. Сопутствующие заболевания (З)
Тяжесть сопутствующих заболеваний и их влияние на так
тику лечения переломов области тазобедренного сустава так
же оценивали по 4балльной ШВО: 0–3 балла.
• 3 балла (З3) — сопутствующие заболевания обусловлива
ют инвалидность, требуют постоянной медикаментозной кор
рекции, существенно повышают операционный риск
(до III–IV степени) и создают ситуацию, в которой, как прави
ло, следует предпочесть консервативное ведение пациента да
же в ущерб восстановлению функции тазобедренного сустава.
• 2 балла (З2) — сопутствующие заболевания требуют ме
дикаментозной коррекции или других видов поддерживаю
щего лечения, однако не являются угрожающими для жизни,
хотя и влияют на выбор тактики лечения; к таким заболевани
ям можно отнести системный остеопороз, ожирение IV сте
пени, ортопедические последствия ранее полученных травм,
врожденные ортопедические дефекты, компенсированный
или субкомпенсированный сахарный диабет, необходимость
проведения гормональной терапии и др.
• 1 балл (З1) — сопутствующие заболевания находятся
в стадии компенсации, не требуют интенсивного лечения: на
пример, гипертоническая болезнь со стабильными цифрами
АД, язвенная болезнь или холецистопанкреатит вне обостре
ния и др.
• 0 баллов (З0) — сопутствующие заболевания отсутствуют.
4. Степень физической активности пациента (Ф)
Выделяли высокую, среднюю, ограниченную, низкую
и крайне низкую степени физической активности. Степень
физической активности также оценивали по 4бальной ШВО.
В своей схеме мы учитывали как степень физической ак
тивности до получения травмы, так и ожидания пациента
в отношении восстановления прежнего уровня. В случаях от
сутствия контакта с пациентом изза его психической неадек
ватности его ожидания в отношении восстановления физи
ческой активности оценивали в 0 баллов.
Общая оценка складывалась из суммы баллов оценки ука
занных параметров. Таким образом, пациент, имевший высо
кий уровень физической активности и стремящийся сохра
нить его и впредь, получал максимальную сумму баллов
(4+4=8). Если пациент ранее имел средний уровень физичес
кой активности и согласен после лечения на ее ограниченный
уровень (дойти из дома до магазина, используя трость, выйти
на небольшую прогулку), он получал сумму баллов 3+2=5; ес
ли же его притязания ограничивались низким уровнем (пере
двигаться по квартире, не выходя из дома, и обслуживать се
бя), сумма баллов составляла 3+1=4. Пациент, имевший
крайне низкий уровень физической активности и не стремя
щийся его улучшить, получал минимальную сумму (0+0=0
баллов). Таким образом, шкала оценки варьировала от макси
мума 8 баллов до минимума 0 баллов.
Совокупную оценку степени имевшейся ранее и ожидае
мой физической активности, а также влияния этого фактора
на тактику лечения переломов области тазобедренного суста
ва проводили по 4балльной шкале (0–3 балла).
• 3 балла (Ф3) — пациенты с низкой и крайне низкой фи
зической активностью (сумма предварительной анамнести
ческой оценки составляет 0–2 балла).
Таблица 2
Критерии оценки статуса пациентов (С) по разделу 5
Оценка каждого
показателя, баллы
1
0,75
0,5
0
Психический статус
Социальный статус
Неадекватен вследствие
органического заболевания или Злоупотребляет алкоголем или
сенильной деменции, контакт
психотропными средствами, неряшлив
практически невозможен
Способность к сотрудничеству
Крайне негативен, отказывается
от лечения, не соблюдает
предписанный режим
(или не понимает рекомендаций)
Бытовые условия
Без определенного места
жительства, не имеет
профессии, не работает
(в трудоспособном возрасте)
Контактен, однако не вполне
адекватно оценивает свое
состояние, стремится выполнить
рекомендации, однако плохо их
понимает
Имеет заниженную самооценку и
притязания к уровню жизни. Пенсионер
или работает на низкоквалифици5
рованной работе. Имплантаты и
медикаменты сверх программы ОМС
приобрести не в состоянии
Проживает один, питается
Недисциплинирован,
плохо, вынужден
из рекомендаций готов выполнять
самостоятельно себя
только те, которые не доставляют
обслуживать, посторонний
ему больших неудобств, часто
уход в домашних условиях
нарушает охранительный режим
вряд ли осуществим
Плохо осознает серьезность
своего положения, надеется на
спонтанное выздоровление
Находится на пенсии или считает
достаточным обеспечение спокойной
жизни без стремления к карьерному
росту и социальной ответственности.
Имплантаты и необходимые
медикаменты готов приобрести,
но ограничен в средствах
Стремится выполнить данные
рекомендации, однако к их
необходимости относится
легкомысленно, не считает их
абсолютно обязательными
Проживает с родственниками,
которые готовы обеспечить
питание, но не склонны
(или не способны)
осуществлять ежедневный
уход в домашних условиях
Готов осознанно активно
сотрудничать с врачом,
досконально соблюдая
полученные рекомендации
Условия проживания
хорошие, питание
достаточное, родственники
готовы обеспечить
необходимый уход
Имеет высокий социальный статус,
высокую самооценку, стремится к
Контактен, адекватен, абсолютно
активной жизни, росту карьеры. Готов
ориентирован в ситуации
приобрести имплантаты, необходимые
медикаменты для дальнейшего лечения
10’ 2007
31
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
Таблица 3
Шкала ограничений лечебных возможностей в баллах
Степень ограничения
Сумма баллов по формуле П+З+Ф+С
О3 (абсолютная)
9–13
О2 (значительная)
6–8
О1 (умеренная)
3–5
О0 (отсутствие ограничений)
0–2
• 2 балла (Ф2) — пациенты с ограниченной физической
активностью (сумма предварительной анамнестической
оценки составляет 3–4 балла).
• 1 балл (Ф1) — пациенты со средней физической актив
ностью (сумма предварительной анамнестической оценки со
ставляет 5–6 баллов).
• 0 баллов (Ф0) — пациенты с высокой физической ак
тивностью (сумма предварительной анамнестической оценки
составляет 7–8 баллов).
5. Психический, социальный статус, способность сотрудничать
в ходе лечения, бытовые условия (С)
Как видно из названия раздела, оценивали несколько па
раметров. Критерии оценки приведены в табл. 2.
Суммировали полученные результаты, определяя общую
ситуацию по данному разделу следующим образом:
• 0–0,5 балла — благоприятная ситуация (С0) — 0 баллов;
• 0,75–1,25 балла — условно благоприятная ситуация
(С1) — 1 балл;
• 1,5–2,25 балла — сомнительная ситуация (С2) — 2 балла;
• 2,5–3,25 балла — неблагоприятная ситуация (С3) —
3 балла;
• 3,5–4 балла — абсолютно неблагоприятная ситуация
(С4) — 4 балла.
Оценивали все приведенные параметры, итоговую
оценку определяли по сумме баллов. Так, если при оценке
бытовых условий в 0 баллов (обеспечен надлежащий уход
родственников) и социального статуса в 0 баллов (высокий
уровень жизни, есть возможность приобретения наиболее
эффективных медикаментов и имплантатов), оценка пси
хического статуса и способности к сотрудничеству состав
ляет по 1 баллу (пациент неадекватен, неконтактен и в си
лу этого не может сотрудничать в ходе лечения),
результирующая оценка составит 2 балла, что свидетельст
вует о сомнительной ситуации, не исключающей при опре
деленных условиях возможности относительно успешного
лечения. Если же у этого пациента недостаточно хорошие
бытовые условия, которые оцениваются не в 0 баллов, как
в предыдущем примере, а хотя бы в 0,5 балла, сумма соста
вит уже 2,5 балла, что свидетельствует о неблагоприятной
ситуации и существенно ограничивает возможности эф
фективного лечения.
АЛГОРИТМ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЯ ПО ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКЕ
Поскольку основным критерием при определении такти
ки лечения является все же характер повреждения, вначале
определяли метод выбора, исходя исключительно из вида пе
релома без учета возможных противопоказаний, а затем —
факторы, способные повлиять на принятие решения.
Выделяли 3 степени ограничения (О) возможности пол
ноценного лечения переломов:
• О3 — абсолютное ограничение (какиелибо активные
действия, направленные на восстановление функции по
врежденного тазобедренного сустава, заве
домо не приведут к положительному ре
Таблица 4
зультату, а в большинстве случаев
МДР при повреждениях тазобедренного сустава
представляют сами по себе угрозу для жиз
Степень ограничений
ни и здоровья);
нет
Тип перелома
абсолютная значительная умеренная
• О2 — значительное ограничение (опе
ограничений
(9–13 баллов) (6–8 баллов) (3–5 баллов)
ративное вмешательство связано с высоким
(0–2 балла)
риском, тем не менее пациенту показана
Переломы шейки бедра (Ш):
ранняя активизация изза опасности разви
Ш0 (вколоченные)
++
+++
+++
+++
тия гиподинамических осложнений);
Ш1 (базальные)
+
+++
+++
+++
• О1 — умеренное ограничение (опера
Ш2 (трансцервикальные)
0
+
+++
+++
ционный риск существует, однако не ис
Ш3 (субкапитальные)
0
0
+++
+++
ключает выполнения операций; при надле
Переломы головки бедра (Г):
жащем уходе пациент способен достаточно
Г0 (мелкий фрагмент в ненагружаемой
++
++
+++
+++
длительно находиться на постельном режи
зоне или импрессия)
ме, в частности ему может быть проведено
Г1 (мелкий фрагмент в нагружаемой зоне)
+
+
+++
+++
лечение с помощью скелетного вытяжения);
Г2 (большой фрагмент)
0
0
++
++
• О0 — отсутствие ограничений.
Г3 (переломы с переходом на шейку)
0
0
+++
+++
Для определения степени ограничения
Переломы вертлужной впадины (В):
суммировали баллы, характеризующие до
В0 (без смещения)
++
++
+++
+++
полнительные факторы по позициям 2–5
В1 (со смещением без вывиха головки)
+
+
++
++
(сопутствующие повреждения, сопутствую
В2 (тип А или В по классификации
0
+
++ или +++* ++ или +++*
щие заболевания, физическая активность,
AO/ASIF с вывихом головки)
общие условия), используя формулу
В3 (тип С по классификации AO/ASIF)
0
0
+
++
П+З+Ф+С. Минимальная сумма баллов
Примечание. Здесь и в табл. 5, 6: +++ – полное восстановление функции без заметных ортопедических последствий
при этом могла составить 0, максималь
(вероятность нарушения функции в дальнейшем не превышает 35%); ++ – восстановление функции, однако в
дальнейшем возможно развитие коксартроза, асептического некроза головки бедренной кости, что может
ная — 13 (табл. 3).
потребовать эндопротезирования (с вероятностью более 35%); + – частичное восстановление функции (сохранение
При сумме баллов не более 2 мы счита
спорности, однако движения ограничены, при нагрузке – болезненность, возможно относительное укорочение
ли возможным применять наиболее эф
бедра, не исключено использование дополнительной опоры при ходьбе); 0 – ходьба только
с дополнительной опорой; * – результат после эндопротезирования.
фективные методы лечения, включая
прежде всего оперативное вмешательство
32
10’ 2007
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
(при наличии показаний). При сумме бал
Таблица 5
лов более 9 (абсолютная степень ограни
Лечебная тактика на основе МДР
чений) применение оперативного вмеша
МДР
Тип перелома
тельства или скелетного вытяжения
Переломы шейки бедра (Ш)
полностью исключалось.
Ш0
Ш1
Ш2
Ш3
С учетом факторов, ограничивающих
Остеосинтез или
Первичное
+++
Остеосинтез
Остеосинтез
возможности полноценного лечения пере
эндопротезирование эндопротезирование
лома, определяли МДР, который и являлся
Активизация
++
для каждого конкретного пациента главной
без ранней нагрузки
стратегической задачей проводимого лече
Активизация
Ранняя активизация
+
без ранней нагрузки с неполной нагрузкой
ния (табл. 4).
Ранняя активизация
Ранняя активизация
Как видно из табл. 4, при абсолютной
0
с полной нагрузкой
с полной нагрузкой
и значительной степени ограничений
Переломы
головки
бедра
(Г)
практически никогда на приходится рас
Г0
Г1
Г2
Г3
считывать на достижение хороших резуль
Скелетное
Артротомия
Первичное
татов лечения.
+++
вытяжение
с удалением фрагмента
эндопротезирование
В соответствии с МДР индивидуально
Активизация
Артротомия
++
для каждого пациента определяли лечеб
без ранней нагрузки
с фиксацией фрагмента
ную тактику (табл. 5).
Активизация
+
Приведенный алгоритм выбора такти
без ранней нагрузки
ки на основе определения МДР носит об
Ранняя активизация
0
Ранняя активизация
щий характер и нуждается в некоторых
с полной нагрузкой
Переломы вертлужной впадины (В)
пояснениях.
1. Эндопротезирование тазобедренного
В0
В1
В2
В3
Скелетное
Первичное
сустава имеет 2 принципиально различных
+++
вытяжение
эндопротезирование
варианта: тотальное и однополюсное.
Открытая
репозиция и Открытая репозиция
Активизация
На основе современных представлений
Скелетное вытяжение
++
остеосинтез
и остеосинтез
без ранней нагрузки
о функциональной полноценности, степе
Активизация
ни надежности и долговечности эндопроте
Скелетное вытяжение Скелетное вытяжение
+
без ранней нагрузки
зов однозначно следует отдать предпочте
Активизация
Активизация
0
ние тотальному эндопротезированию. В то
без ранней нагрузки
без ранней нагрузки
же время объем оперативного вмешатель Примечание. Здесь и в табл. 6: пустые клетки означают, что при данном варианте повреждения такой МДР не
ства, а значит, и степень операционного прогнозируется (согласно табл. 4).
риска при тотальном эндопротезировании
выше. В связи с этим у пациентов с повышенной степенью
без ранней нагрузки, чтобы избежать впоследствии значи
операционного риска (в наших таблицах — умеренная сте
тельного смещения костных отломков и выраженного укоро
пень ограничений) в качестве варианта операции применяли
чения конечности.
однополюсное эндопротезирование конструкцией Мура
3. У пациентов молодого и среднего (трудоспособного)
ЦИТО (переломы типов Ш2, Ш3 и Г3).
возраста мы считали оптимальным при трансцервикальных
2. При базальных переломах (тип Ш1) у пациентов, кото
переломах шейки бедра (Ш2) остеосинтез канюлированными
рым по разным причинам не выполнено оперативное лече
винтами, рассчитывая на консолидацию перелома вследствие
ние, в отдельных случаях возможна консолидация перелома;
частично сохраненного кровоснабжения головки бедра. В от
в расчете на такой исход активизация пациентов проводится
дельных случаях остеосинтез канюлированными винтами вы
полняли при переломах Ш3 у пациентов молодого возраста
и при переломах Ш2 у пожилых пациентов в случаях достиже
Таблица 6
ния идеальной репозиции в процессе внутреннего шинирова
Возможности лечебной тактики при различных переломах
ния. В остальных случаях пациентам пожилого и старческого
Ранняя
возраста при переломах Ш2 считали показанным первичное
Активизация
Первичное Другие виды
Скелетное
активизация
эндопротезирование.
без ранней
МДР эндопроте; оперативного
вытяжение
с полной
нагрузки
зирование
лечения
4. При трансцервикальных переломах (тип Ш2) в случаях
нагрузкой
отказа от оперативного вмешательства и ранней активизации
Ш2, Ш3, Ш0, Ш1, Ш2
–
возможны различные исходы (как частичное восстановление
+++
Г3
Г1
Г0
функции, так и ее полная утрата). Это зависит не от характе
В2
–
В0
ра перелома и посттравматических изменений (во всех случа
Ш2
–
Ш0
ях формируется ложный сустав), а от способности пациента
++
Г2
–
Г0
В2, В3
В1
В0
выполнить все рекомендации реабилитационного периода,
–
Ш1
Ш2
активно заниматься лечебной физкультурой.
+
–
Г1
–
Мы полагаем, что применение оперативных методов ле
В2, В3
В1
–
чения повреждений тазобедренного сустава в случаях Ш0 —
–
Ш2, Ш3
Ш3, Г1 — Г3, В2 — В3 позволяет рассчитывать на восста
0
–
Г2, Г3
новление его функции (МДР «+++» или «++»). Скелетное
В2, В3
–
вытяжение как основной метод лечения позволяет рассчи
10’ 2007
33
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
Алгоритм выбора рациональной тактики
Диагностика и определение типа
повреждения тазобедренного сустава
(Ш0 – Ш3, Г0 – Г3, В0 – В3)
Балльная оценка общего состояния пациента
по 4 дополнительным критериям:
• сопутствующие повреждения (П);
• сопутствующие заболевания (З);
• степень двигательной активности (Ф);
• статус (С)
Определение степени ограничений
в выборе лечебной тактики (О)
Определение МДР
Выбор рационального метода лечения
тывать на восстановление функции на уровне МДР «+++»
или «++» при переломах типа Г0, В0 и В1. В то же время
этот метод хотя и может использоваться при переломах ти
па В2 и В3, однако обеспечивает лишь частичное восстанов
ление функции (МДР «+»).
Активизация пациентов без ранней нагрузки позволяет
рассчитывать на восстановление функции на уровне МДР
«++» в случаях консервативного лечения переломов без нару
шения конгруэнтности суставной поверхности (Ш0, Г0, В0)
и на частичное восстановление функции (МДР «+») при пе
реломах со смещением типов Ш1, Г1 и В1.
Активизацию пациентов с переломами области тазобед
ренного сустава с разрешением ранней нагрузки на повреж
денную конечность следует признать вынужденной мерой,
применяемой при наиболее тяжелых повреждениях (Ш2 —
Ш3, Г2 — Г3, В2 — В3), когда другие варианты лечения невоз
можны. Она заведомо приводит к неблагоприятному ортопе
дическому результату, восстановления функции тазобедрен
ного сустава не происходит, однако ранняя активизация
препятствует развитию угрожающих жизни гипостатических
осложнений (табл. 6).
Таким образом, алгоритм выбора рациональной лечебной
тактики складывается из следующих действий (см. схему).
Наш алгоритм применен в лечении 517 пациентов с пере
ломами области тазобедренного сустава. У них по сравнению
с пациентами, имевшими аналогичные повреждения, но у ко
торых при выборе лечебной тактики не использовался дан
ный алгоритм, удалось увеличить операционную активность
в 1,2 раза; в 2,3 раза чаще достигалась успешная активизация
пожилых и ослабленных пациентов с переломами шейки бед
ра; в 1,5 раза была ниже внутригоспитальная летальность
и в 1,1 раза лучше отдаленные функциональные результаты.
Таким образом, разработанный нами алгоритм показал
свою эффективность и может быть рекомендован для внедре
ния в практику работы травматологических стационаров.
34
10’ 2007
НАРУШЕНИЯ КОСТНОГО
МЕТАБОЛИЗМА
ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ
РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ю. Аляев, член5корреспондент РАМН, профессор,
Б. Абутаева,
А. Винаров, доктор медицинских наук, профессор,
Ю. Демидко, кандидат медицинских наук,
Е. Безруков, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова
С
огласно многочисленным отечественным и зарубежным
публикациям, неуклонно растет частота выявления рака
предстательной железы (РПЖ) (Трапезников Н. и соавт.,
1999; Black R. и соавт., 1997), при этом удельный вес местно
распространенного процесса попрежнему остается значи
тельным (Аксель Е., 1997). Больные с III–IV стадией состав
ляют до 60,8%, с метастазами в кости — 22,2%.
В Клинике урологии ММА им. И. М. Сеченова
в 2005–2006 гг. из 187 пациентов с установленным РПЖ мес
тнораспространенный процесс выявлен у 63 (33,7%) боль
ных; из них у 10 (5,4%) обследованных не было достаточно
данных для определения отдаленных метастазов, у 35 (18,7%)
отсутствовало поражение костей и у 18 (9,6%) было метаста
тическое их поражение. Таким образом, доля больных мест
нораспространенным РПЖ с доказанным отсутствием отда
ленных метастазов составила 18,7%.
Гормональная терапия занимает важное место в лечении
местнораспространенного РПЖ; наряду с подавлением про
дукции андрогенов и блокадой их взаимодействия с ПЖ дос
тигаются торможение опухолевого процесса и регрессия кли
нической симптоматики.
Побочные эффекты гормональной терапии (ослабление
либидо и потенции, гинекомастия, приливы и др.) связаны
с подавлением синтеза андрогенов и предотвращением их
взаимодействия с органамимишенями. Так, по данным мета
анализа, агонисты гонадотропного (лютеинизирующего) ри
лизинггормона (аЛГРГ) и другие виды андрогенной блока
ды способствуют развитию остеопороза. По аналогии
с развитием остеопороза у женщин в климактерическом пе
риоде подобные изменения у мужчин, получающих терапию
антиандрогенами, весьма вероятны. Через 48 нед гормональ
ной терапии минеральная плотность костной ткани пояснич
ного отдела позвоночника понижается в среднем на 8,5%
(Sharifi N. и соавт., 2005).
РПЖ наиболее часто метастазирует в кости (Galasko С.,
1986). Установлено, что опухолевые клетки солидных опухо
лей, в частности ПЖ, продуцируют множество факторов,
включая белок, ассоциированный с паратиреоидным гормо
ном. Этот белок активирует остеокласты к резорбции кости.
При этом происходит высвобождение интерлейкина6, транс
формирующего фактора роста Р и др., которые не только при
влекают опухолевые клетки в костную ткань, но и стимулиру
ют их рост и пролиферацию (Константинова М., 2004).
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
Таким образом, наиболее значимыми факторами риска
патологического изменения обмена костей у больных местно
распространенным РПЖ служат влияние самой опухоли
и побочное действие гормонального лечения. В результате
многократно возрастает вероятность возникновения патоло
гической неврологической симптоматики, переломов, свя
занных со снижением плотности костей, а также появления
и прогрессирования отдаленных метастазов РПЖ. Еще одним
показателем, который влияет на состояние костного метабо
лизма, является возраст, поскольку уровень андрогенов с го
дами понижается (Jackson J. и соавт., 1992).
Наша клиника располагает опытом наблюдения за 35
больными местнораспространенным РПЖ, которым прово
дилось гормональное лечение. Опухолевое поражение костей
было исключено с помощью остеосцинтиграфии, что позво
лило отвергнуть влияние метастазов на костный обмен.
У наблюдавшихся больных установлена Т3abNxM0ста
дия опухолевого процесса. Возраст пациентов к моменту ис
следования составил 67,4±6,7 года (55–83 года). Данные
о гормональной терапии, проводившейся в соответствии
с принятыми в настоящее время рекомендациями и экономи
ческими условиями, представлены в табл. 1.
Гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной бло
кады проводилась 20 (57,1%) больным, в виде монотерапии —
15 (42,9%). Длительность лечения была до 186 мес. Побочных
эффектов, которые препятствовали бы лечению, не отмечено.
Всем больным выполнена денситометрия поясничного от
дела позвоночника и бедренной кости (табл. 2, 3). Двухфотон
ная рентгеновская абсорбциометрия позволяет измерить
плотность костей и является эталонным методом диагностики
остеопороза. Чтобы сравнить плотность кости у лиц разного
пола, возраста и расы, вычисляют Тиндекс — разницу между
плотностью кости пациента и средней пиковой плотностью
для человека тех же пола и расы, выражая ее в стандартных от
клонениях. По критерию ВОЗ, диагноз остеопении ставят, ес
ли Тиндекс составляет от —1 до —2,5; Тиндекс ниже —2,5
служит признаком тяжелого остеопороза с высоким риском
переломов. Параллельно с плотностью кости у пациентов
определяли маркеры остеопороза — уровень остеокальцина
и βcrosslaps (остеокальцин отражает выраженность синтети
ческих процессов, а βcrosslaps — интенсивность резорбции).
Анализ полученных данных показал, что с каждой декадой
жизни при местнораспространенном РПЖ увеличивается до
ля больных с остеопенией и остеопорозом поясничного отде
ла позвоночника и бедра. Тенденция к изменению костного
обмена становится более наглядной при анализе маркеров ос
теопороза у больных разных возрастных групп. Так, на 5м
и 6м десятилетии уровень маркера костеобразования (остео
кальцина) у больных практически не различался, а на 7м —
значимо возрастал. Такая же закономерность выявлена для
маркера резорбции (βcrosslaps).
На основании этого можно утверждать, что повышение
костного обмена, обусловленное возрастными изменениями,
характерно не только для популяции мужчин в целом, но
и для больных местнораспространенным РПЖ, получающих
гормональное лечение. Напомним, что метастатическое по
ражение костей у обследованных было исключено по данным
остеосцинтиграфии.
Кроме того, мы сравнили уровень костного обмена и про
должительность гормональной терапии. Оказалось, что с уве
личением длительности лечения уровень костеобразования
возрастает, что отражает реакцию костной ткани в ответ на
снижение уровня андрогенов, обусловленное возрастом
и гормональным лечением. Именно лечение препятствует
взаимодействию андрогенов и органовмишеней — ПЖ
и костной системы.
Еще одним показателем метаболизма костной ткани слу
жит уровень резорбции. Он также зависит как от возраста, так
и от дополнительных факторов — снижения уровня андроге
нов, влияния опухоли ПЖ и длительности этого влияния.
Нами установлена положительная корреляция между ин
тенсивностью разрушения костной ткани и длительностью
гормональной терапии: отмечены постепенный рост уровня
маркеров костеобразования (остеокальцина) и резорбции
(β-crosslaps) с увеличением продолжительности гормональ
ной терапии, а также влияние последнего фактора на усиле
ние костного метаболизма.
Таблица 1
Вид применявшегося гормонального лечения при
местнораспространенном РПЖ
Количество
больных
абс.
%
13
37,1
12
34,3
1
2,9
2
5,7
6
17,1
1
2,9
35
100
Лечение
а5ЛГРГ
а5ЛГРГ + нестероидные антиандрогены
а5ЛГРГ + стероидные антиандрогены
Хирургическая кастрация
Хирургическая кастрация + нестероидные антиандрогены
Хирургическая кастрация + стероидные антиандрогены
Всего
Таблица 2
Результаты денситометрии поясничного отдела
позвоночника в зависимости от возраста больных
местнораспространенным РПЖ
Результаты
денситометрии
Выше нормы
Норма
Остеопения
Остеопороз
Нет данных
Итого
Возрастная группа, годы
51–60
61–70
71 и больше
–
1 (2,9)
1 (2,9)
1 (2,9)
2 (5,7)
3 (8,6)
3 (8,6)
9 (25,7)
4 (11,4)
1 (2,9)
2 (5,7)
3 (8,6)
2 (5,7)
2 (5,7)
1 (2,9)
7 (20,0)
16 (45,7)
12 (34,3)
Всего
2 (5,7)
6 (17,1)
16 (45,7)
6 (17,1)
5 (14,3)
35 (100)
Примечание. Здесь и в табл. 3 в скобках – %.
Таблица 3
Результаты денситометрии бедра в зависимости от возраста
больных местнораспространенным РПЖ
Результаты
денситометрии
Выше нормы
Норма
Остеопения
Остеопороз
Нет данных
Итого
Возрастная группа, годы
51–60
61–70
71 и больше
–
1 (2,9)
–
–
3 (8,6)
3 (8,6)
3 (8,6)
6 (17,1)
6 (17,1)
1 (2,9)
4 (11,4)
2 (5,7)
3 (8,6)
2 (5,7)
1 (2,9)
7 (20,0)
16 (45,7)
12 (34,3)
Всего
1 (2,9)
6 (17,1)
15 (42,9)
7 (20,0)
6 (17,1)
35 (100)
Таблица 4
Показатели костного обмена у больных с хирургической
или медикаментозной кастрацией (M±m)
Вид кастрации
Хирургическая (n=9)
Медикаментозная (n=26)
Р
Остеокальцин
(норма<26,3)
29,2±15,8
23,2±9,9
0,11
10’ 2007
β;cross;laps
(норма<0,3)
0,84±0,44
0,55±0,35
0,48
35
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
нг/мл
1,4
нг/мл
50
1,2
1,0
40
0,8
0,6
30
0,4
0,2
20
0
10
Исходно
После лечения
Рис. 1. Динамика остеокальцина на фоне лечения Зометой
При изучении показателей костного обмена в зависимос
ти от метода андрогенной депривации — хирургической или
медикаментозной кастрации (табл. 4) — значимых различий
показателей синтеза и резорбции при орхиэктомии и медика
ментозной кастрации не выявлено, хотя после орхиэктомии
отмечено повышение костного обмена.
Вследствие выявленного при денситометрии прогрессиру
ющего остеопороза, особенно в зоне бедренной кости, а также
установленного повышения уровня костного обмена, о чем
свидетельствовал рост уровня маркеров резорбции и костеоб
разования, можно говорить о нарастающем прогрессировании
разрушения кости с увеличением длительности лечения. Мож
но предположить, что ко времени развития гормональной ре
зистентности разрежение кости достигает некой пороговой ве
личины, при которой происходит не только прогрессирование
опухолевого процесса в ПЖ, но и бурное метастазирование,
однако это допущение нуждается в доказательстве.
До последнего времени бисфосфонаты применялись как
средства паллиативной помощи. Структура этих веществ та
кова, что они могут, встраиваясь в структуру кости, образовы
вать комплексные соединения и блокировать разрушение
кости. С помощью бисфосфонатов разных поколений (клод
ронат, ибандронат) можно купировать болевой синдром,
предотвратить прогрессирование разрушения кости при ме
тастатическом процессе в костях.
Бисфосфонаты первых поколений требовали частого при
менения и значительных доз. С появлением высокоактивного
препарата — золедроновой кислоты появилась возможность
эффективно воздействовать минимальными дозами на нару
шенный костный метаболизм при различных онкологических
заболеваниях, в частности при РПЖ.
Торможение измененного костного обмена при местно
распространенном РПЖ на фоне гормонального лечения по
зволяет достичь нескольких целей: предотвратить развитие
ятрогенного остеопороза, снизить вероятность патологичес
ких переломов и, скорее всего, отсрочить генерализованный
метастатический процесс.
Препарат золедроновой кислоты (Зомета) был назначен
пациентам в дозе 4 мг 1 раз в 3 мес. Побочных реакций, кото
рые препятствовали бы продолжению лечения, не было. Кон
троль лечения включал изучение клинического состояния,
уровня простатоспецифического антигена и маркеров кост
ного метаболизма (рис. 1, 2).
36
10’ 2007
Исходно
После лечения
Рис. 2. Динамика β5cross5laps на фоне лечения Зометой
Значимого изменения уровня остеокальцина при лечении
золедроновой кислотой не отмечено (р=0,355): исходный
его уровень составил 33,6±10,0 нг/мл, после лечения —
24,4±10,8 нг/мл.
В то же время после применения Зометы достигнуто зна
чимое (р=0,008) снижение маркера костной резорбции: ис
ходный уровень — 0,68±0,43 нг/мл, после лечения —
0,19±0,11 нг/мл. Таким образом, наиболее чувствительным
показателем эффективности лечения золедроновой кислотой
является βcrosslaps.
Без применения Зометы исходный и контрольный пока
затели костного синтеза и резорбции составили соответствен
но 19,3±8,9 и 25,1±10,9 нг/мл (р=0,028) и 0,51±0,25
и 0,61±0,37 нг/мл (р=0,463). Таким образом, на фоне приме
нения Зометы костный метаболизм у больных местнорас
пространенным РПЖ приблизился к нормальному уровню,
при этом в контрольной группе отмечалось прогрессирование
нарушений обмена костной ткани.
Результатом динамики маркеров костного обмена являет
ся показатель минеральной плотности костной ткани. Через 1
год после терапии Зометой мы повторили денситометрию по
ясничного отдела позвоночника и бедренной кости, которая
продемонстрировала прирост плотности костной ткани на
5,5–11,0% в поясничном отделе позвоночника по сравнению
с исходной и на 8% — в области бедра.
Полученные при применении Зометы результаты позво
ляют с уверенностью говорить о патогенетически обоснован
ном использовании этого препарата у больных местнорас
пространенным РПЖ без отдаленных метастазов.
Применение золедроновой кислоты позволяет уменьшить
интенсивность метаболизма в кости, что подтверждается сни
жением активности маркеров остеопороза. Однако установ
ленные изменения уровня остеокальцина говорят о том, что
интенсивность обмена снижается не у всех пациентов. Дан
ный показатель служит критерием при определении длитель
ности применения Зометы.
Таким образом, появилась возможность объективно
оценить выраженность костного обмена как одного из по
бочных явлений гормонотерапии и определить показания
к его коррекции, а также проконтролировать эффектив
ность и длительность применения золедроновой кислоты
при изменениях костного обмена у больных местнорас
пространенным РПЖ.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
β2;АДРЕНОМИМЕТИКИ:
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ
ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
В. Фисенко, академик РАМН, профессор,
Н. Чичкова, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова
звестно, что β2адреномиметики (АМ) применяют при
бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной
болезни легких (ХОБЛ) изза наличия у этих лекарственных
средств (ЛС) выраженной бронхоспазмолитической актив
ности1 [1, 3, 4, 6–8].
β2АМ разделяют по длительности действия на ЛС с непро
должительным эффектом и ЛС длительного действия (табл. 1).
Считают, продолжительность действия и время наступле
ния эффекта определяются способностью ЛС проникать че
рез плазмолемму, что, в свою очередь, зависит от степени рас
творения β2АМ в воде (гидрофильность) и липидах
(липофильность). Сальбутамол обладает значительной гидро
фильностью, что является причиной короткой продолжи
тельности действия и быстрого наступления эффекта. Салме
терол — высоколипофильное соединение, для которого
характерны медленное развитие эффекта и бóльшая, чем
у сальбутамола, продолжительность действия. По показателю
гидрофильность/липофильность формотерол занимает про
межуточное положение между сальбутамолом и салметеро
лом и обладает длительным эффектом (как салметерол), вре
мя начало которого является столь же «быстрым», как и для
сальбутамола [4].
В последние 2–3 года активно проводятся клинические ис
следования ЛС со сверхдлительным действием (индакатерол,
кармотерол и арформотерол), эффективность которых сохра
няется в течение 24 ч после однократного применения [16].
β2АМ являются агонистами β2АР, сопряженными
с G-белками. Один из этих белков — Gs — участвует во взаи
модействии АР с аденилатциклазой, активация которой
β2АМ приводит к возрастанию уровня цАМФ в гладкомы
шечных элементах (ГМЭ) дыхательных путей (ДП) и последу
ющему уменьшению содержания Са2+ в ГМЭ, угнетению
гидролиза инозитола и активации цАМФзависимой проте
инкиназы, обеспечивающей ослабление фосфорилирования
«легких» цепей миозина. В итоге развивается релаксация
ГМЭ в ДП. β2АМ способны также активировать К+(«maxi»)
каналы за счет прямого, независимого от цАМФ действия.
Эти ЛС устраняют спазм ГМЭ в бронхах любого диаметра [4].
Наличие β2АР в разных клеточных популяциях ДП обус
ловливает способность β2АМ угнетать дегрануляцию тучных
клеток (ТК) и высвобождение трипсина, цитокинов, гистами
И
1 β АМ (сальбутамол и фенотерол) стимулируют β адренорецепто
2
2
ры (АР) матки и могут применяться в качестве токолитических ЛС
для задержки преждевременно наступающих родов [6].
на и ряда других эндогенных веществ, оказывающих спазмо
генное действие на ГМЭ. Кроме того, отмечают уменьшение
хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов, увеличение
мукоцилиарного клиренса (МЦК), ослабление экстравазации
белков плазмы и отека тканей, восстановновление микроцир
куляции, подавление холинергических влияний на ДП при БА
и ХОБЛ [2, 4, 7, 16]. Эти ЛС нормализуют показатели внешне
го дыхания, предотвращают нарушения бронхиальной прохо
димости при провокационных пробах с аллергенами, гистами
ном, метахолином [1]. Указанные свойства β2АМ являются
основной причиной включения этих ЛС в схемы лекарствен
ного воздействия при БА и ХОБЛ [1, 7, 13].
Вместе с тем применение β2АМ, длящееся практически все
время после установления диагноза БА или ХОБЛ, сопровожда
ется формированием ряда событий, требующих внимательного
рассмотрения. Бронхоспазмолитический эффект указанных ЛС
сочетается с рядом нежелательных явлений, возникновение ко
торых определено принципами действия β2АМ (табл. 2).
β2АМ, увеличивая просвет бронхов, создают условия
(в случае продолжающегося аллергенного воздействия) для
проникновения аллергена в нижние отделы ДП с последую
щим увеличением выраженности воспаления. В пользу ука
занного положения свидетельствуют данные о том, что регу
лярное применение этих ЛС стимулирует воспалительную
реакцию, проявляющуюся нарастанием количества клеток
воспаления в жидкости бронхоальвеолярного лаважа или
в биоптатах бронхов, полученных у больных, принимающих
салметерол, а также увеличивает число эозинофилов в мокро
те после введения сальбутамола.
Агонисты β2АР ослабляют высвобождение из ТК гепари
на, обладающего противовоспалительными свойствами [9],
которые связаны с нейтрализацией гранулярных катионных
протеинов, выделяемых эозинофилами (большой основной
эозинофильный протеин, эозинофильный катионный проте
ин). Гепарин за счет указанных эффектов предотвращает по
Характеристика β2;АМ [6, 16]
Время наступления
эффекта, мин
Длительность
действия, ч
Сальбутамол
5–15
4–6
Салметерол
30–60
12
Формотерол
5–15
12
ЛС
Таблица 1
Применение
Устранение
бронхоспазма
Профилактика
бронхоспазма
Устранение и
профилактика
бронхоспазма
Таблица 2
Положительные эффекты и эффекты «риска», связанные
с применением β2;АМ при БА и ХОБЛ [16]
Положительные эффекты
Бронхоспазмолитический
Эффекты «риска»
В случае усиленной ингаляции
аллергена – усиление воспаления
Рост гликогенолиза в печени
Противовоспалительный:
угнетение дегрануляции ТК;
ослабление хемотаксиса, адгезии
и активации лейкоцитов
Увеличение МЦК
Уменьшение экстравазации
белков плазмы и отека тканей
Угнетение гепарина в ТК
Тахикардия и аритмия при патологии
сердечно5сосудистой системы
Гипокалиемия
Тремор
Тахифилаксия, десенситизация β25АР
10’ 2007
37
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
вреждающее влияние указанных протеинов на эпителиаль
ные клетки ДП. Кроме того, гепарин ингибирует пролифера
цию ГМЭ, являющуюся одним из компонентов ремоделиро
вания бронхов при БА [5]. Подобное действие β2АМ
позволяет предположить, что наряду с противовоспалитель
ными эффектами эти ЛС обладают определенной провоспа
лительной активностью, которая может вносить свой вклад
в ослабление бронхоспазмолитического действия [9].
Гипокалиемия является фактором риска потому, что при
менение β2АМ сопровождается стимуляцией активности
Na+/K+АТФазы скелетных мышц (CM), сопряженной
с β2АР, последующим высвобождением Na+ из мышечных во
локон и увеличением внутриклеточного накопления К+, но
уменьшением концентрации К+ в крови. Гипокалиемия может
быть причиной формирования тахиаритмии, а увеличение со
держания К+ в СМ — обусловить возникновение тремора. Тре
мор и гипокалиемия чаще возникают при использовании
β2АМ длительного действия (салметерол, формотерол).
Необходима особая осторожность в назначении β2АМ при
сахарном диабете изза риска возникновения кетоацидоза.
Стимуляция β2АР, локализованных в печени, вызывает глико
генолиз и последующее повышение уровня глюкозы в крови.
Особый интерес вызывает вопрос о способности β2АМ усу
гублять патологические изменения в деятельности сердца и со
судов при заболеваниях сердечнососудистой системы. Извест
но, что β1АР и β2АР представлены в сердце в соотношении 3:1,
а β2АМ обладают высокой избирательностью действия [19], что
обусловливает незначительную способность этих ЛС вызывать
тахикардию и требует особой осторожности при назначении их
больным гипертиреозом, а также пациентам с артериальной ги
пертензией, аритмией, при удлинении интервала Q–T на ЭКГ
[9]. Вместе с тем β2АМ могут стимулировать пресинаптические
β2АР, что сопровождается усилением высвобождения норадре
налина (НА) и последующего взаимодействия НА с β1АР, лока
лизованными в сердце [6, 18], что приводит к изменениям силы
и частоты сокращений сердца, автоматизма и проводимости,
возможность возникновения которых возрастает в условиях ги
покалиемии. В пользу указанного предположения свидетельст
вуют данные метаанализа результатов 185 рандомизированных
плацебоконтролируемых клинических исследований эффектив
ности и безопасности применения ряда β2АМ у больных БА
и ХОБЛ [19]. Непродолжительное (2–5 ингаляционных введе
ний ЛС) применение β2АМ приводит к статистически значимо
му увеличению частоты сокращений сердца и снижению кон
центрации К+ в крови, особенно у больных пожилого возраста.
Удлинение (от нескольких дней до 1 года) срока их применения
обусловливает возрастание риска возникновения таких наруше
ний деятельности сердца, как синусовая тахикардия, фибрилля
ция предсердий, желудочковые аритмии, способствующие фор
мированию кардиомиопатии и возникновению сердечной
недостаточности. Несомненно, что гипокалиемия вносит свой
вклад в развитие указанных явлений.
Сравнительная оценка безопасности применения салмете
рола и формотерола, осуществленная в ходе 19 клинических ис
следований с участием 33 826 больных БА, показала, что приме
нение этих ЛС может сопровождаться как обострением БА, так
и опасными для жизни осложнениями, требующими госпитали
зации больных. Установлено [20], что частота госпитализаций
при применении названных ЛС составляет 17 на 1 тыс. пациен
тов (для плацебо — 6 на 1 тыс.). Результаты исследования
SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trials), в кото
ром участвовали 26 315 больных БА, свидетельствуют о некото
38
10’ 2007
ром увеличении числа угрожающих жизни осложнений на фоне
применения салметерола по сравнению с плацебо [17]. Между
тем существует точка зрения, согласно которой приведенные ре
зультаты не могут быть восприняты медицинским сообществом
как полностью убедительные, потому что в материалы метаана
лиза не включены больные БА, получавшие одновременно глю
кокортикостероиды (ГКС) и β2АМ. В случае использования по
добного подхода частота госпитализаций больных БА в связи
с появлением осложнений для жизни пациентов значительно
ниже, чем в группе больных, получавших плацебо [11]. Указан
ное замечание может быть воспринято как вполне справедливое
изза того, что β2АМ длительного действия применяют, соглас
но современным требованиям, как дополнительные ЛС к базо
вому назначению ГКС [13]. Более того, в случае сочетания пер
систирующей БА и аллергического ринита антагонисты
рецепторов цис-лейкотриенов 1 типа в сочетании с ГКС облада
ют преимуществами по сравнению с комбинированным приме
нением ГКС и β2АМ длительного действия [10].
К сожалению, для β2АР характерна возможность формиро
вания тахифилаксии2, толерантности3 к β2АМ при длительном
применении, в основе которых лежат механизмы формирования
десенситизации (ДС) — уменьшенной чувствительности рецеп
торного аппарата ДП. Полагают, что существование именно
этих явлений обусловливает снижение возможностей клиничес
кого применения β2АМ при БА и ХОБЛ. Возможно, стимули
рующее влияние β2АМ на β2АР ослабевает вследствие умень
шения плотности и экспрессии гена АР. Указанные явления
могут быть связаны с увеличением разрушения протеина АР,
снижением транскрипции mРНК АР, ослаблением синтеза про
теина АР и стабильности mРНК АР [15]. Выявлено несколько
механизмов формирования ДС. Один из них связан с процессом
разъединения АР и аденилатциклазы, возникающим после фос
форилирования АР цАМФнезависимой киназой βАР, что при
водит к связыванию βаррестина и диссоциации комплекса
«связанный» агонист АР+стимулирующий гуаниннуклеотид
связывающий протеин (Gs). Эти явления развиваются быстро,
сохраняются непродолжительное время и легко устранимы.
Другой вариант развития ДС определяется уменьшением коли
чества АР (после длительного воздействия агониста) на поверх
ности клеток, которое может быть восполнено синтезом новых
молекул, необходимых для «построения» АР [9].
Высказывается предположение, что определенную роль
в развитии ДС может играть фосфодиэстераза4 (ФДЭ4) —
фермент, ответственный за разрушение цАМФ, являющегося
вторичным передатчиком для βАР. Длительное применение
β2АМ приводит к увеличению количества молекул ФДЭ4
и экспресии гена ФДЭ4, что способствует усиленному распа
ду цАМФ и уменьшению чувствительности АР к их агонис
там. В основе повышения активности ФДЭ лежит усиление
фосфорилирования ФДЭ4 протеинкиназой А за счет возрас
тающего образования цАМФ, связанного с длительной сти
муляцией β2АР при применении β2АМ [9, 12]. Указанный
вариант формирования ДС может быть ослаблен или устра
нен избирательными ингибиторами ФДЭ4 [12].
Получены весьма интересные результаты исследований,
посвященных изучению зависимости развития ДС от внутрен
ней активности (ВА)4 агонистов β2АР [14, 15]. Все β2АМ,
От греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана [6].
От лат. tolerantia – терпение [6].
Внутренняя активность – способность ЛС при взаимодействии с
рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект [6].
2
3
4
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
лекция
применяемые в пульмонологии, по показателям ВА могут
быть разделены на «полные» (формотерол) и «частичные»
(сальбутамол, салметерол) агонисты β2АР. Оказалась, что
«частичные» агонисты β2АР менее опасны в плане развития
ДС, чем «полные», причем способность вызывать ДС может
быть представлена в виде следующей последовательности:
формотерол > салметерол > сальбутамол, которая аналогична
таковой для ВА указанных ЛС. Представленные закономер
ности подтверждают гипотезу, согласно которой интенсивное
применение в клинической практике «полных» агонистов
способствует более выраженному развитию ДС β2АР в ДП по
сравнению с «частичными» агонистами β2АР [14].
Практически все β2АМ, применяемые при БА и ХОБЛ,
представляют собой рацемическую смесь R и Sизомеров. Су
ществуют убедительные доказательства того, что стимуляция
β2АР и развитие всех положительных эффектов β2АМ связаны
с Rизомером, в то время как Sизомер определяет возможность
развития нежелательных явлений, что обусловлено более дли
тельным метаболизмом этого изомера, а иногда (Sсальбутамол)
оказывает влияние на ГМЭ, клетки воспаления, противополож
ное тому, которое характерно для рацемической смеси. Более то
го, Rизомер сальбутамола (левабутерол) при первом примене
нии в большей степени, чем рацемическая смесь, увеличивает
объем форсированного выхода за 1 с (ОФВ1) у больных БА [9].
Результаты КИ SMART показали, что риск развития
осложнений БА при комбинированном применении ЛС,
включающем салметерол, выше у афроамериканцев, чем
у белых европейцев [17]. Этот факт является важным под
тверждением существования генетических особенностей ре
акции ДП на β2АМ, связанных с полиморфизмом (ПМ)
β2АР, существующим примерно у 1% всего населения [15].
Существуют по крайней мере 9 вариантов генетического ПМ
β2АР [4, 9], причем в 4 из них существует нарушенная после
довательность расположения аминокислот в структуре β2АР,
а 3 варианта таких нарушений сопровождают изменения
функциональных свойств β2АР.
В обычном варианте экстрацеллюлярного Nфрагмента
в 16м положении представлена аминокислота (АК) аргинин
(Arg), которая может быть заменена на АК глицин (Gly). Аллель
ная частота составляет соответственно 36 и 64% для Arg и Gly
полиморфизма, а генотипная частота — 14; 42 и 44% соответст
венно для гомозигот Arg16, гомозигот Gly16 и гетерозигот [16].
Процесс уменьшения плотности и экспрессии
Gly16β2АР в ГМЭ ДП на фоне агонистов β2АР происходит
быстрее, чем аналогичных показателей Arg16β2АР. Экспрес
сируемый Arg16вариант β2АР в ТК подвергается большей
ДС в отношении ингибирования изопреналином IgEзависи
мой дегрануляции, чем Gly16вариантом β2АР. У пациентов
с Gly16формой β2АР чаще встречается БА тяжелого течения
с ночными приступами удушья [9].
Второй вариант ПМ связан с вариациями АК в 27м поло
жении: глутамин (Gln) и глутамат (Glu) являются участника
ми этого процесса. Экспрессия и плотность Glu27формы
β2АР в ГМЭ ДП после воздействия β2АМ ниже, чем
Gln27варианта β2АР. Больные БА среднетяжелого и тяжело
го течения — гомозиготы с Glu27формой β2АР — в меньшей
степени реагируют на провокационные пробы с гистамином,
чем гомозиготы с Glnвариантом β2АР.
Третий вариант ПМ связан с АК, находящимися в 164м по
ложении. Чаще всего такой АК является треонин (Thr); послед
ний может замещаться изолейцином (Ile) с аллельной частотой,
составляющей примерно 1%. Клетки ДП с Ile164вариантом
β2АР обладают меньшими (в 4 раза) аффинитетом5 к лигандам
β2АР и способностью активировать аденилатциклазу по срав
нению с Thr164формой β2АР. In vitro из 124 препаратов ТК 120
были гомозиготными для Thr164Thr, остальные — гетерозигот
ными для Thr164Ile, а гомозиготные для Ile164Ile отсутствовали.
Сальбутамол проявлял максимальную ингибирующую актив
ность в отношении высвобождения гистамина, вызванного IgE,
в клетках, гомозиготных для Thr164Thr [9].
Существует генетический полиморфизм в каталитическом
фрагменте аденилатциклазы типа 9, который уменьшает эф
фекты стимулирующего влияния β2АМ на β2АР. Замена Ile
в 772м положении на АК — метионин (Met) сопровождается
ослаблением базальной и вызванной β2АМ активности аде
нилатциклазы.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют
о том, что β2АМ являются эффективными бронхоспазмоли
тиками, которые применяют при БА и ХОБЛ. Наличие у этих
ЛС эффектов «риска» устраняет возможность их применения
в качестве препаратов для монотерапии, что подтверждается
международными стандартами [7, 13]. ПМ генов β2АР, вовле
каемых в осуществление действия β2АМ, требует определен
ного генетического контроля в случае необходимости дли
тельного применения этих ЛС.
Литература
1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания (ред. —
А. Г. Чучалин). — М., 2004.
2. Фисенко В. П. Сосудистый компонент ремоделирования при бронхи5
альной астме // Врач. — 2007. — № 1. — С. 17–18.
3. Фисенко В. П., Чичкова Н. В. История лекарственной терапии бронхи5
альной астмы // Врач. — 2005. — № 12. — С. 46–48.
4. Фисенко В. П., Чичкова Н. В. Современная лекарственная терапия брон5
хиальной астмы // Врач. — 2006. — № 1. — С. 56–60.
5. Фисенко В. П., Чичкова Н. В. Ремоделирование при бронхиальной аст5
ме: принципы формирования и возможности фармакологического воздейст5
вия // Врач. — 2006. — № 12. — С. 14–19.
6. Харкевич Д. А. Фармакология (95е изд.). — М., 2006.
7. Хроническая обструктивная болезнь легких (ред. — А. Г. Чучалин). —
М., 2004.
8. Barnes P. J. New drugs for asthma // Nat. Rev. Drug Discov. — 2004; 3:
831–844.
9. Broadley K. J. ?5Adrenoceptor responses of the airways: for better or
worse? // Eur. J. Pharmacol. — 2006; 533: 15–27.
10. Currie G. P., Lee D. K. C., Srivastava P. Long5acting bronchodilator or
leukotriene modifier as add5on therapy to inhaled corticosteroids in persistent asth5
ma? // Chest. — 2005; 128: 2954–2962.
11. Ernst P., Mclvor A., Ducharme F. M. et al. Safety and effectiveness of long
in haled ?5agonist bronchodilators when taken with inhaled corticosteroids // Ann.
Intern.Med. — 2006; 145: 692–694.
12. Giembycz M. A., Newton R. Beyond the dogma: novel ?25adrenoceptor sig5
nalling in the airways // Eur. Respir. J. — 2006; 27: 1286–1306.
13. Global Initiative for Asthma (GINA). — http: //www.ginasthma.com. —
Nov. 2006.
14. Kume H. Clinical use of ?25adrenergic receptor agonists based on their
intrinsic efficacy // Allergol. Intern. — 2005; 54: 89–97.
15. Kurose H. ?25Adrenergic receptors: structure, regulation and signaling by
partial and full agonists // Allergol. Intern. — 2004; 53: 321–330.
16. Lipworth B. J. Long5acting ?25adrenoceptor agonists: a smart choice for
asthma? // TIPS. — 2007; 28: 257–262.
17. Nelson H. S., Weiss S. T., Bleecker E. R. et al. The salmeterol multicenter
asthma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual
pharmacotherapy plus salmeterol // Chest. — 2006; 129: 15–26.
18. Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Flower R. J. Rang and Dale’s
Pharmacology. — 2007.
19. Salpeter S. R., Orniston T. M., Salpeter E. E. Cardiovascular effects of ?5
agonists in patients with asthma and COPD // Chest. — 2004; 125: 2309–2321.
20. Salpeter S. R., Buckley N. S., Orniston T. M. et al. Meta5analysis: effect of
long5acting ?5agonists on severe asthma exacerbations and asthma5related deaths
// Ann. Intern. Med. — 2006; 144: 904–912.
5
От лат. affinis – родственный [6].
10’ 2007
39
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
клинический разбор
Клинический разбор в Клинике нефрологии, внутренних
и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева
ММА им. И. М. Сеченова
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ
ПОЛИМИОЗИТ С ПОРАЖЕНИЕМ
ЛЕГКИХ КАК «МАСКА» РАКА
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
В клиническом разборе принимают участие:
академик РАМН, профессор Н. Мухин;
доктор медицинских наук, профессор С. Моисеев;
кандидат медицинских наук, ассистент В. Фомин;
врач клиники А. Титкова
Проф. Н. Мухин. Проблема «масок» злокачественных
опухолей, часто воспроизводящих клинически различные
заболевания, в том числе системные, и иногда существенно
опережающих первые специфические проявления нео
пластического процесса, продолжает привлекать внимание
врачей различных специальностей во многом потому, что
паранеопластическую природу того или иного процесса
попрежнему чрезвычайно трудно расшифровать. Возмож
но ли своевременно распознать паранеопластическое про
исхождение той или иной болезни, особенно традиционно
относимой к идиопатическим? Ответ на этот вопрос мы по
пытаемся получить в ходе представляемого клинического
разбора.
А. Титкова. Б о л ь н а я С . , 69 лет,
преподаватель (см. рисунок). Нача
ло заболевания относится к июлю
2004 г., когда без четкого провоци
рующего фактора отметила появле
ние одышки, определявшей сниже
ние толерантности к физическим
нагрузкам. В течение полугода
одышка постепенно нарастала, по
явились трудности при выполне
нии повседневной деятельности.
Не обследовалась.
В начале января 2005 г. одышка
резко усилилась, стала возникать
и в покое. Кроме того, впервые за
регистрировано повышение темпе
ратуры тела до 38,8°С без ознобов,
отметила боли в плечевых, локте
вых, коленных и в межфаланговых
суставах кистей, усиливавшиеся
при движении. Обследована амбу
латорно; на основании аускульта
тивных данных диагностирована
двусторонняя нижнедолевая пнев
мония. В течение недели получала
амоксициллин; одышка сохраня
лась,
температура
снизилась
до субфебрильных величин. Госпи
40
10’ 2007
тализирована в один из стационаров Москвы: при обследова
нии выявлены двусторонняя инфильтрация в нижних отделах
легких, крепитация, пастозность голеней, увеличение СОЭ.
Проводилась дифференциальная диагностика между двусто
ронней пневмонией и, с учетом длительной истории артери
альной гипертонии, — хронической сердечной недостаточнос
тью. Продолжена антибактериальная терапия, назначены
диуретики без существенного эффекта; сохранялись одышка,
артралгии, диффузная инфильтрация базальных отделов обоих
легких. Характер течения заболевания наряду с особенностями
аускультативной картины в легких (крепитация) позволял
предположить наличие интерстициального заболевания лег
ких, в связи с чем в феврале 2005 г. переведена в нашу клинику.
Наиболее вероятным представлялся диагноз идиопатичес
кого фиброзирующего альвеолита (ФА), в пользу которого сви
детельствовали билатеральный характер поражения легких, ти
пичные аускультативные феномены (двусторонняя крепитация
в базальных отделах легких), изменения концевых фаланг
пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей по типу «часо
вых стекол», выраженная одышка, цианоз, дополнявшиеся
преимущественно рестриктивным типом вентиляционных на
рушений. При обследовании выявлены двукратное повышение
уровня ферментов печеночного цитолиза, увеличение сыворо
точной активности креатинфосфокиназы (КФК) до 7 норм.
Сохранялись умеренное повышение СОЭ, лейкоцитоз. При
эхокардиографии — умеренная дилатация правого желудочка,
умеренная трикуспидальная регургитация; размеры легочной
артерии достоверно определить не удалось.
При компьютерной томографии (КТ) — распространенные
зоны «матового стекла», более интенсивные в нижних отделах,
дилатация легочной артерии, правого желудочка. В правой мо
лочной железе — мягкотканный узел с лучистыми контурами
диаметром около 13 мм.
Клиническая характеристика больной С.;
ЖЕЛ — жизненная емкость легких;
ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких;
КТВР — компьютерная томография высокого разрешения
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
клинический разбор
Таким образом, результаты КТ грудной клетки свидетель
ствовали в пользу идиопатического ФА, однако увеличение ак
тивности печеночных трансаминаз, особенно КФК, не позво
ляло исключить поражение легких в рамках системного
заболевания — полимиозита (ПМ). Требовалась расшифровка
природы образования в правой молочной железе, высказыва
лось предположение о паранеопластическом генезе поражения
легких и ПМ.
С учетом выраженности клинических признаков дыхатель
ной недостаточности, наличия кислородозависимости начато
лечение преднизолоном (ПЗ) в сверхвысоких дозах, позволив
шее уменьшить выраженность одышки и суставного синдрома.
Продолжено обследование: исследован титр антиJoанти
тел — результат отрицательный; выполнены маммография
и пункционная биопсия правой молочной железы, которые
подтвердили неопластическую природу образования. Послед
нее стало убедительным аргументом в пользу паранеопласти
ческого происхождения ФА и ПМ. В связи с этим назначение
больших доз кортикостероидов per os представлялось неоправ
данным; с учетом сохранявшейся дыхательной недостаточнос
ти рекомендован ПЗ (15 мг) в сочетании с колхицином. Для
дальнейшего лечения переведена в Научноисследовательский
онкологический институт им. П. А. Герцена, где уже в ближай
шем послеоперационном периоде отмечен регресс лаборатор
ных и клинических признаков миопатического синдрома.
Проф. Н. Мухин. Интерес к паранеопластическим реак
циям, которые и сегодня часто считают казуистически ред
кими, традиционен для школы Е. М. Тареева — в возглав
ляемой им клинике впервые стала настойчиво
утверждаться возможность неспецифических проявлений
злокачественной опухоли, не обусловленных непосредст
венно ростом ее первичного или метастатических очагов.
Кроме того, Е. М. Тареевым и соавт. впервые были описа
ны некоторые клинические варианты паранеопластичес
ких «масок» — например, паранеопластический амилои
доз, наблюдавшийся при лимфогранулематозе, раке
легкого и толстой кишки, а также при раке почки, при ко
тором амилоидное поражение контралатеральной почки
достигло степени нефротического синдрома, регрессиро
вавшего, однако, после нефрэктомии — удаления опухоле
вого очага, что сопровождалось также постепенной резорб
цией фибрилл амилоида.
Взаимосвязи отдельных злокачественных опухолей
с паранеопластическими реакциями остаются до конца
не расшифрованными. Тем не менее известно, что пара
неопластические «маски» особенно характерны для высо
кодифференцированных и сравнительно поздно метаста
зирующих неоплазм, например для уже упоминавшегося
рака почки, заслужившего образное название «опухоль ин
тернистов» в связи с тем, что специфические признаки его
появляются поздно.
Паранеопластическую природу тех или иных клинических
признаков с наибольшей убедительностью подтверждает их
регресс при успешной химио или лучевой терапии, но осо
бенно — после оперативного удаления очага злокачественной
опухоли; с другой стороны, возвращение этих признаков в си
туации, когда злокачественную опухоль считают излеченной,
указывает на ее рецидив. В нашей клинике наблюдалась боль
ная, у которой тяжелый дерматомиозит оказался «маской» ра
ка молочной железы и регрессировал после мастэктомии. Ре
цидив спустя несколько лет миопатического синдрома
отразил формирование неоплазмы в другой молочной железе.
Еще одна отличительная черта паранеопластических
реакций — атипичное течение. При так называемых сис
темных заболеваниях — ревматоидном артрите (РА), сис
темной красной волчанке, дебютирующих у пожилого па
циента, не демонстрирующих свойственного им набора
иммунологических маркеров (ревматоидный фактор, анти
тела к ДНК, LEклеточный феномен и др.) и практически
не отвечающих на стандартные терапевтические схемы,
всегда требуется целенаправленное исключение их связи
со злокачественной опухолью. Обсуждаемое наблюдение
демонстрирует быстрое развитие ПМ с поражением легких
у пожилой пациентки, отражавшее, очевидно, наличие ра
ка молочной железы; выраженность клинических призна
ков стала уменьшаться после мастэктомии.
Паранеопластическую природу тех или иных
клинических признаков наиболее убедительно
подтверждает их регресс после успешной
химио- или лучевой терапии, особенно —
после оперативного удаления очага опухоли
Знание вариантов паранеопластических реакций и насто
роженность в их отношении приобретают для интерниста
особую актуальность в связи с наблюдающимся в настоящее
время неуклонным ростом заболеваемости злокачественны
ми опухолями. Известны ли наиболее типичные варианты па
ранеопластического поражения внутренних органов?
Проф. С. Моисеев. Систематизация и оценка частоты
отдельных клинических форм паранеопластических реак
ций очень затруднены прежде всего ввиду их крайней ред
кости, часто тем не менее преувеличиваемой, так как связь
тех или иных симптомов со злокачественной опухолью
своевременно установить не удается, а в специализирован
ных онкологических стационарах, куда пациент госпитали
зируется часто уже с верифицированной неоплазмой,
в свою очередь, неспецифическим реакциям не уделяют
должного внимания. Кроме того, далеко не всегда можно
убедительно доказать, что те или иные клинические прояв
ления являются истинно паранеопластическими, т.е. что
они обусловлены продуцируемыми клетками опухоли, ме
диаторами с тканьдеструктивными свойствами и(или) им
мунопатологическими реакциями в ответ на появление
опухолевых клеток, а не просто случайно совпадают
по времени с развитием неопластического процесса. Реша
ющим аргументом в пользу паранеопластического проис
хождения тех или иных симптомов всегда служит их исчез
новение при успешном терапевтическом воздействии
на злокачественную опухоль или после ее радикального хи
рургического лечения. В целом паранеопластические реак
ции не следует считать казуистикой, и кажущаяся их ред
кость связана с их несвоевременной диагностикой или
с тем, что зачастую они остаются нераспознанными.
Наряду с увеличением СОЭ к числу первых неспецифи
ческих проявлений злокачественной опухоли относятся из
менения периферической крови — анемия или, существен
но реже, эритроцитоз, а также тромбоцитоз, иногда очень
выраженный и сам по себе обусловливающий увеличение
риска венозных и артериальных тромбозов. Типична пара
неопластическая гиперэозинофилия — как бессимптом
ная, так и приводящая к стойкому бронхообструктивному
10’ 2007
41
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
клинический разбор
синдрому и(или) появлению эозинофильных инфильтра
тов в легочной ткани, вовлечению в процесс эндомиокарда
и таким образом воспроизводящая синдром Леффлера.
Увеличение числа эозинофилов в периферической крови
может, как и другие паранеопластические феномены, воз
никать задолго до первых специфических проявлений зло
качественной опухоли.
Увеличение числа эозинофилов
в периферической крови может, как и другие
паранеопластические феномены, возникать
задолго до первых специфических проявлений
злокачественной опухоли
Злокачественным опухолям могут сопутствовать различ
ные варианты поражения легких — эозинофильные ин
фильтраты, нередко сопровождающие гиперэозинофилию,
паранеопластические ФА и гранулематоз, морфологически
сходный с саркоидозом. Плевриты и гидроторакс могут на
блюдаться и при отсутствии клеток неоплазмы на плевре.
Поражение легочных сосудов наряду с тромбоэмболией
ветвей легочной артерии (возможен также тромбоз in situ)
представлено встречающимся значительно реже вовлечени
ем в процесс артериол малого круга кровообращения по ти
пу первичной (идиопатической) легочной гипертензии.
Разнообразны варианты паранеопластического пораже
ния почек. Мембранозная нефропатия, различные варианты
хронического гломерулонефрита, а также амилоидоз прояв
ляются в том числе и нефротическим синдромом, появление
которого у пожилого больного всегда требует целенаправ
ленного исключения паранеопластического происхождения
поражения почек. Паранеопластические канальцевые дис
функции часто остаются невыявленными, хотя могут дости
гать выраженности «развернутого» синдрома Фанкони, де
бют которого у взрослого почти всегда отражает связь
со злокачественной опухолью. Наряду с другими тромботи
ческими осложнениями у онкологических больных возмо
жен тромбоз почечных вен.
Паранеопластические реакции нередко приобретают
системный характер, что связано с возможностью ассоции
рованных со злокачественной опухолью патологических
иммунологических феноменов — гиперпродукции антител
к кардиолипину, антител к ДНК, антинейтрофильных ци
топлазматических антител (АНЦА). В нашей клинике на
блюдалась пациентка с тяжелым АНЦАассоциированным
поражением легких, частично уступившим терапии глюко
кортикостероидами в сочетании с циклофосфамидом
в сверхвысоких дозах. Однако названные иммунодепрес
санты быстро утратили эффективность, и при повторном
обследовании была обнаружена ранее не выявлявшаяся
злокачественная опухоль купола слепой кишки.
Вместе с тем отсутствие или минимальную выражен
ность характерных иммунологических маркеров считают
наряду с развитием в пожилом возрасте типичным призна
ком системных «масок» злокачественных опухолей. Пара
неопластический генез весьма вероятен у появившихся
впервые в возрасте старше 50 лет серонегативного РА, сис
темной красной волчанки без антител к ДНК, дермато
и ПМ без антиJoантител. Последний констатирован у об
42
10’ 2007
суждаемой нами пациентки; и, поскольку дермато и ПМ
рассматривают в ряду наиболее распространенных систем
ных паранеопластических реакций, расшифровка их связи
с неопластическим процессом приобретает приоритетное
значение с точки зрения определения тактики ведения па
циента.
Проф. Н. Мухин. Можно ли, ориентируясь на клиничес
кие и лабораторные данные, заподозрить паранеопластичес
кое происхождение ПМ? Установлена ли его связь с конкрет
ными злокачественными опухолями?
В. Фомин. Дермато и ПМ, повидимому, принадлежат
к числу самых частых системных «масок» злокачественных
опухолей. Первые наблюдения нашей клиники, демонстри
рующие связь воспалительного миопатического синдрома
со злокачественной опухолью, относятся ко второй половине
1960х годов и описаны Е. М. Тареевым в знаменитой моно
графии «Коллагенозы».
В руководимой Е. М. Тареевым клинике была создана
подробная база данных, включавшая в себя и длительно
прослеженных больных паранеопластическим дермато
и ПМ (О. Виноградова, А. Соловьева). Подчеркивая более
отчетливую, чем у других так называемых системных забо
леваний, взаимосвязь дермато и ПМ со злокачественными
опухолями, Е. М. Тареев писал: «Опухолевая этиология
(опухоль как первая болезнь) составляет печальную осо
бенность дерматомиозита, не повторяющуюся (вернее, по
вторяющуюся гораздо реже) при системной красной вол
чанке и склеродермии».
Эпидемиологические характеристики паранеопласти
ческого дермато и ПМ уточнены в настоящее время еще
более детально. Проанализировав 118 случаев дерматомио
зита, наблюдавшихся в течение 5 лет в 22 дерматологичес
ких клинических центрах Франции, J. Bonnetblanc и соавт.
(1990) констатировали связь этого заболевания с неоплас
тическим процессом у 34 (28%) пациентов. У 7 из них зло
качественная опухоль была диагностирована более чем
за 12 мес до дебюта признаков миопатического синдрома,
у 22 — одновременно, еще у 5 — спустя 1 год и более с мо
мента начала дерматомиозита.
Дермато- и полимиозит принадлежат к числу
самых частых системных «масок»
злокачественных опухолей
Cерии наблюдений пациентов, страдавших паранеоплас
тическим дермато и ПМ, показывают, что это заболевание
существенно чаще встречается у женщин. Соотношение чис
ла заболевших мужчин и женщин составляет, по данным
L. Dourmishev (1999), 1:3,75 при идиопатической форме бо
лезни и достигает 1:5 при паранеопластической.
Характерная черта, отличающая паранеопластический
дермато и ПМ от идиопатического, — так называемый фе
номен амиопатии, четко прослеживающийся и у обсуждае
мой пациентки и проявляющийся очень демонстративными
лабораторными признаками воспалительной миопатии —
более чем пятикратным увеличением активности сыворо
точной КФК при умеренно выраженных или даже отсутст
вующих клинических проявлениях поражения скелетных
мышц. Именно амиопатический дермато и ПМ чаще всего
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
оказывается связанным со злокачественной опухолью. На
блюдения амиопатического ПМ касаются типичных для
данного заболевания опухолей, в частности рака молочной
железы.
Дермато и ПМ может быть ассоциирован с практичес
ки любыми злокачественными опухолями, несколько ча
ще — с локализующимися в области шеи и груди. Хорошо
известно возникновение этого заболевания при раке мо
лочной железы: подобных пациенток неоднократно наблю
дали в нашей клинике, и демонстрируемая в настоящем
разборе больная представляет собой типичный пример.
Новая атака воспалительного поражения скелетных мышц
у успешно леченных больных почти всегда отражает реци
див неоплазмы в молочной железе. Обусловленный раком
молочной железы дерматомиозит может сочетаться с дру
гими паранеопластическими феноменами — в частности,
с гепатитом, который в наблюдении D. Yamac и соавт.
(2004) регрессировал, как и миопатический синдром, после
радикальной мастэктомии, и с описанной P. Katsinelos
и соавт. (1999) дилатацией внутрипеченочных желчных
протоков, возникшей при отсутствии обструкции желчевы
водящих путей.
Неоднократно зарегистрировано развитие воспалитель
ной миопатии при карциномах носоглотки. C. Wang и со
авт. (2003) констатировали сочетание дерматомиозита с ур
тикарным васкулитом у 36летнего больного карциномой
носоглотки: сочетание химио (цисплатин и флюороура
цил) и лучевой терапии привело к полному исчезновению
опухолевого очага, одновременно регрессировали и пара
неопластические ее проявления.
Известны случаи развития воспалительной миопатии
при злокачественных опухолях легких, в том числе плос
коклеточном и мелкоклеточном раке. К более редким вари
антам ассоциации дермато и ПМ со злокачественными
опухолями области шеи относятся отмеченное S. Tanabe
и соавт. (2001) развитие его при раке пищевода, возникшем
на фоне ранее диагностированного пищевода Баррета,
а также зарегистрированное B. Rini и соавт. (1999) cочета
ние дерматомиозита с тимомой: дифференцировать воспа
лительную и невоспалительную, типичную для тимомы,
миопатию позволило определение сывороточной актив
ности КФК. Выраженность воспалительного поражения
дыхательной мускулатуры потребовала применения респи
раторной поддержки.
Паранеопластический дерматомиозит, таким образом,
представляет собой одну из самых частых системных «масок»
злокачественных опухолей, при которой, как и при идиопати
ческой форме болезни, возможно вовлечение в процесс лег
ких по типу ФА. Очевидно, что рассчитывать как на регресс
миопатии, так и на стабилизацию легочного поражения мож
но лишь при успешном воздействии на злокачественную опу
холь и(или) при ее резекции.
Проф. Н. Мухин. Демонстрируемое наблюдение еще раз
подчеркивает необходимость целенаправленного поиска
злокачественных опухолей у всех больных с не вполне ти
пичным течением системных заболеваний, у которых дер
мато и ПМ бывает паранеопластическим особенно часто.
Повторное обследование, направленное на выявление нео
пластического очага, никогда не бывает избыточным, по
скольку в конечном счете позволяет радикально изменить
тактику лечения, основу которого составляет воздействие
на злокачественную опухоль.
ЦИТОФЛАВИН — ПРЕПАРАТ
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Л. Лазаренко, кандидат медицинских наук,
В. Шкурупий, академик РАМН,
А. Коваленко, доктор биологических наук,
Д. Суханов,
М. Романцов, доктор медицинских наук, профессор,
Санкт5Петербургская медицинская академия им. И. И. Мечни5
кова, Научный центр Клиники экспериментальной медицины
СО РАМН, Новосибирск, НТФФ «Полисан»
В
связи с токсическим действием микобактерии туберкуле
за (МБТ) при попадании ее в организм отмечаются по
вреждения биологических мембран, в том числе митохонд
рия. Этим изменениям сопутствует снижение активности
энергетических ферментов цикла Кребса и окислительного
фосфорилирования, что является одним из звеньев иммуно
патогенеза при туберкулезном процессе [1, 2].
Иммунологический контроль базируется на Th1типе им
мунного ответа. В процессе фагоцитирования МБТ макрофа
гами и дендритными клетками индуцируется ИЛ12 и проду
цируется интерферонγ (ИФНγ), играющий центральную
роль в протективном иммунном ответе на МБТ. Индивидуу
мы, имеющие дефекты гена ИФНγ или рецептора для ИФНγ,
подвержены серьезным микобактериальным инфекциям,
включая туберкулез [4, 11].
Синергистом в отношении ИФНγ выступает фактор нек
роза опухолиα (ФНОα), оказывающий влияние на грануле
матозное воспаление. В отсутствие ФНОα (или рецептора
к нему) гранулематозный ответ является дефектным, фор
мирующаяся гранулема дезорганизована, с меньшим ко
личеством активированных макрофагов и эпителиоидных
клеток [12]. Вовлечение в гранулематозную реакцию нейтро
филов рассматривается как неблагоприятный прогностичес
кий признак. ИЛ8, являясь мощным хемоаттрактантом, обус
ловливает хемотаксис нейтрофилов в ткани, стимулируя их
провоспалительную и прооксидантную активность, способст
вует массивному притоку активированных нейтрофилов в аль
веолы, их дегрануляции, резко выраженной экссудации
с последующим распадом ткани. Генерируемые активные ра
дикалы кислорода и продукты их взаимодействия с оксидом
азота, а также протеолитические ферменты нейтрофилов ока
зывают деструктивное действие на окружающие ткани [10].
В соответствии с современными представлениями о па
тогенезе туберкулеза процессы внутриклеточного метабо
лизма, митохондриальные, тиоловые и кальцийзависимые
механизмы участвуют в реакциях апоптоза, приводящих
к развитию остропрогрессирующих форм микобактериаль
ной инфекции [5]. При туберкулезе апоптоз отличается
сложным, возможно, двойственным эффектом: уменьшая
продукцию ИФНγ, он ослабляет защитный эффект, способ
ствуя персистенции инфекции. Апоптоз — важный регуля
торный процесс при образовании гранулемы. При воспале
нии, вызванном МБТ, апоптоз может усилить и(или)
10’ 2007
43
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
Таблица 1
Показатели цитокинового статуса (в пг/мл) больных туберкулезом легких и доноров
Параметр (пг/мл)
АТ к ИФНα
ИЛ8
ИЛ4
ИФНγ
ИФНα
ФНОα
РА ИЛ1
Медиана
0,54
13,20*
11,48*
14,29*
13,77
0,24
280,50
25%
0,35
6,42
8,68
10,01
8,38
0,15
231,60
Основная группа
75%
Min
0,84
0,15
19,48
1,55
14,41
5,89
24,69
5,36
26,27
2,01
2,38
0,04
404,50
122,60
Max
2,23
50,99
90,43
30,74
58,46
12,92
880,00
Медиана
0,66
5,00
7,91
7,09
9,99
0,71
340,90
25%
0,60
0,51
6,93
5,60
4,84
0,55
268,60
Доноры
75%
1,20
5,22
9,42
8,39
10,51
0,90
547,00
Min
0,35
0
6,77
4,89
3,86
0,41
231,60
Max
2,93
9,75
17,90
12,26
11,56
1,93
667,90
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — p<0,01.
Таблица 2
Динамика цитокинового статуса (в пг/мл) больных туберкулезом легких в контрольной группе
Параметр (пг/мл)
АТ к ИФНα
ИЛ8
ИЛ4
ИФНγ
ИФНα
ФНОα
РА ИЛ1
Медиана
0,54*
12,11
12,00**
14,29
13,77
0,17**
280,50
25%
0,35
6,31
9,13
11,12
8,20
0,15
231,60
До лечения
75%
0,60
19,48
14,41
21,56
26,27
2,38
348,30
Min
0,15
1,55
5,89
5,36
2,01
0,04
122,60
Max
2,23
50,99
90,43
30,74
58,46
12,92
880,00
Медиана
0,70
7,68
8,83
13,12
8,74
0,65
373,20
25%
0,57
3,82
7,75
10,01
6,73
0,24
277,20
После лечения
75%
1,42
12,66
11,09
19,40
11,21
2,50
519,30
Min
0,30
0,38
5,33
3,99
2,44
0,05
66,67
Max
18,58
39,16
330,80
32,04
48,16
30,16
1957,00
Примечание. ** — p<0,05.
Таблица 3
Динамика цитокинового статуса (в пг/мл) больных туберкулезом легких в основной группе
Параметр (пг/мл)
АТ к ИФНα
ИЛ8
ИЛ4
ИФНγ
ИФНα
ФНОα
РА ИЛ1
Медиана
0,54
13,33*
10,82*
14,58*
13,26
0,24*
280,50*
25%
0,33
6,42
8,53
10,01
8,38
0,15
238,00
До лечения
75%
0,97
19,48
13,94
24,69
22,39
1,83
480,80
Min
0,15
1,55
5,89
5,36
2,01
0,04
122,60
ослабить воспалительные реакции, а также способствовать
внутриклеточной персистенции МБТ.
Нами изучен цитокиновый ответ у 61 больного туберкуле
зом легких при применении субстратного антиоксиданта
«Цитофлавин, раствор для внутривенного введения». Всем
больным проводилась базовая противотуберкулезная полихи
миотерапия. Больные были разделены на 2 сопоставимые
по полу (мужской), возрасту (от 20 до 50 лет) и форме заболе
вания (впервые выявленный инфильтративный туберкулез
легких) группы. В 1й группе, контрольной, больные (n=30)
получали стандартное лечение, во 2й, основной, больные
(n=31) в течение 1 мес, помимо базисного лечения, получали
раствор Цитофлавина (в дозе 10 мл внутривенно капельно
на 200 мл физиологического раствора).
При изучении цитокинового статуса с целью определения
внутрилабораторной нормы обследовано 27 доноров.
Для определения цитокинов в сыворотке крови мето
дом ИФА применяли иммуноферментные тестсистемы
производства «ВекторБест» в соответствии с инструкцией
производителя. Исследование проводили в динамике:
до и после терапии определяли уровень ИЛ8, ИЛ4, ИФНγ,
ИФНα, антител к ИФНα, ФНОα, рецепторного антагонис
та к ИЛ1 (РА ИЛ1).
44
10’ 2007
Max
2,23
50,99
90,43
30,74
58,46
12,92
880,00
Медиана
0,60
2,82
7,83
7,99
9,19
1,01
402,80
25%
0,36
0,78
5,98
5,24
5,79
0,45
319,35
После лечения
75%
0,77
9,67
11,81
14,29
12,67
4,43
567,25
Min
0,19
0
4,94
0,55
2,44
0,09
273,80
Max
11,14
16,55
356,80
201,20
40,49
20,18
718,50
Цитофлавин — метаболическое средство, антиоксидант
с цитопротекторным действием (производство ООО НТФФ
«Полисан», СанктПетербург). Препарат представляет собой
сбалансированный энергетический комплекс на основе янтар
ной кислоты (10%), содержащий рибоксин (2%), никотинамид
(1%), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2%), что обеспе
чивает оптимальное взаимодействие в физиологических про
цессах входящих в комбинацию Цитофлавина компонентов.
Результаты исследования обработаны с помощью стан
дартного пакета прикладных программ («Statistica» для Win
dows) в соответствии с современными рекомендациями, каса
ющимися иммунологических данных [2].
При анализе показателей цитокинового ответа больных ту
беркулезом легких выявлены различия в содержании про
и противовоспалительных цитокинов (табл. 1). Особую смысло
вую нагрузку несет ключевой провоспалительный цитокин
ИФНγ, характеризующий ответ на МБТ. Измерение содержания
ИФНγ в цельной крови используется в настоящее время как
тест, альтернативный туберкулиновым пробам. Уровень ИФНγ
был повышен по сравнению с таковым у доноров на 50,3%. В 2,6
раза у больных туберкулезом оказалось выше и содержание ИЛ8,
относимого к нейтрофилокинам и характеризующего интенсив
ность воспалительных реакций (13,2 и 5,0 пг/мл соответственно;
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
p<0,01). Активность противовоспалительного цитокина ИЛ4 со
относится с тяжестью деструктивных процессов в легких; у боль
ных туберкулезом его содержание составило 11,5 пг/мл (у здоро
вых — 7,91 пг/мл; p<0,01). Ниже была достоверность различий
в уровне ИФНα — своеобразного дирижера между врожден
ным и адаптивным иммунным ответом (соответственно 13,77
и 9,99 пг/мл). При стандартном лечении (табл. 2) уровень анти
тел к ИФНα возрос (в 3 раза), что является неблагоприятным
признаком и соотносится с риском аутоиммунизации.
В результате терапии Цитофлавином (табл. 3) в цитокино
вом спектре больных туберкулезом наблюдались положитель
ные сдвиги, соотносящиеся с клиническими данными. Сни
жение симптомов интоксикации происходило на 16,4 дня
раньше, чем в группе сравнения. Известно, что интоксикация
влечет за собой тяжелые расстройства гомеостаза. Эндотокси
ны, активируя биологические системы организма, приводят
к «метаболической анархии», которая служит причиной по
лиорганных нарушений [3], а «цитокиновый бум» отражает
тяжесть интоксикационного синдрома при туберкулезе [1, 3].
При применении Цитофлавина уровень провоспалитель
ного цитокина (ИЛ8) понизился в 4,8 раза (с 13,33 до 2,82
пг/мл), а концентрация ИФНγ — в 1,4 раза (с 10,83 до 7,83
пг/мл). Уровень ФНОα, имевший изначально низкие значе
ния, повысился в 4,2 раза, составив 1,01 против 0,24 пг/мл,
что является прогностически благоприятным признаком, так
как этот цитокин играет одну из главных ролей в протектив
ном иммунном ответе на МБТ.
Об уменьшении интенсивности воспаления свидетельст
вуют падение в 1,4 раза продукции ИЛ4 и повышение в 1,4 ра
за уровня РА ИЛ1, являющихся антагонистом провоспали
тельного цитокина ИЛ1.
Таким образом, изменения в цитокиновом статусе опреде
ляют тяжесть интоксикационного синдрома при туберкулезе
легких. Применение метаболического препарата «Цитофла
вин» позволяет снизить продолжительность интоксикационно
го синдрома, нормализуя цитокиновый статус больных тубер
кулезом легких. Цитофлавин можно считать перспективным
средством патогенетической терапии туберкулеза легких.
Литература
1. Дантау А. П., Ефремов А. В. Бакаев В. В. Механизм эндотоксикоза при ту5
беркулезе легких // Проблемы туберкулеза. — 2001. — № 1. — С. 37–39.
2. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение
пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: Сфера, 2006.
3. Романцов М. Г., Коваленко А. Л. Туберкулезная интоксикация (методичес5
кое письмо для врачей). — СПб., Тактикстудио, 2005. — 21 с.
4. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Под ред. Б. И. Гельце5
ра. — Владивосток: Дальнаука, 2005. — С. 260.
5. Хоменко А. Г., Ковальчук Л. В., Мишин В. Ю. и соавт. Повышенный апоп5
тоз иммунокомпетентных клеток как один из возможных механизмов в развитии
и иммунодефицита у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких //
Проблемы туберкулеза. — 1996. — № 6. — С. 6–10.
6. Шкурупий В. А., Курунов Ю. И., Яковченко Н. Н. Лизосомотропизм — проб5
лемы клеточной физиологии и медицины. — Новосибирск. — 1999. — 289 с.
7. Baumler A., Heffron F. Microbial resistance to macrophage effector
functions:strategies for evading microbicidal mechanisms and scavengingnutrients
withing mononuclear phagocytes. Washington. — 1997; 115–131.
8. Boom W., Canaday D., Fulton S. Human immunity to M. Tuberculosis //
Tuberculosis of the lung // Chest. — 2003; 123 (1): 209–216.
9. Cosma C., Sherman D., Ramakrichnan L. The secret lives of the pathogenic
mycobacteria // Annual. Rev. Micobiology. — 2003; 57: 642–676.
10. Flynn J. Immunology of tuberculosis and implications in vaccine development
// Tuberculosis — 2004; 84: 93–101.
11. Kaufman S. Protection against tuberculosis: cytokines, T5cells and
macrophages // Ann. Rheum. Dis. — 2002; 61: 1154–1158.
12. North R., Yu5Jin Jung. Immunity to tuberculosis // Annual Rev.
Immunology. — 2004; 22: 599–623.
46
10’ 2007
ПОЛИСОРБ МП ПРИ ЭНТЕРОПАТИИ
И ПРОЯВЛЕНИЯХ ТОКСИЧНОСТИ
ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ
ОСТРЫМ МИЕЛОБЛАСТНЫМ
ЛЕЙКОЗОМ
О. Калёв, доктор медицинских наук, профессор,
А. Коробкин, кандидат медицинских наук,
М. Захарова, А. Вершинин, А. Попилов,
Челябинская государственная медицинская академия,
Челябинская областная клиническая больница, ЗАО «Полисорб»
Н
ашей целью была оценка эффективности энтеросорбента
«Полисорб МП» (ЗАО «Полисорб», Челябинск) в профи
лактике токсичности химиопрепаратов и энтеропатии у больных
острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) при проведении стан
дартной химиотерапии по программе «7+3».
Препарат «Полисорб МП» — энтеросорбент нового поколе
ния, создан на основе высокодисперсного кремнезема, обладает
полифункциональными неселективными сорбционными свой
ствами, выпускается в виде порошка с размером частиц от 5
до 20 нм.
В исследовании участвовали 60 больных, разделенных на 2
группы: основную и контрольную (по 30 обследованных). В ос
новную группу включали каждого нечетного больного в возрасте
от 15 до 60 лет с ОМЛ, который поступил для проведения курса
«7+3», в контрольную — каждого четного больного, соответству
ющего характеристикам основной группы.
Полисорб назначали в дозе 150 мг/кг в сутки в 2 приема (за 1 ч
до парентерального введения химиопрепаратов, в промежутках
между приемами пищи и лекарств, принимаемых внутрь). Дли
тельность приема Полисорба МП составила 10 дней (1й день —
накануне начала курса «7+3», затем — в течение 7 дней курса хи
миотерапии «7+3» плюс первые 2 дня после его окончания).
Для клинической оценки побочного действия химиопрепа
ратов использовались рекомендации ВОЗ для учета токсичности.
Для оценки миелосупрессии регистрировали абсолютное коли
чество лейкоцитов и гранулоцитов. Оценивали следующие пара
метры: наличие и степень выраженности побочного действия хи
миопрепаратов; уменьшение их токсичности и побочных
эффектов при приеме Полисорба МП.
Сравнение указанных параметров проводили не только в ос
новной и контрольной группах, но и в группах, которые были об
разованы из больных основной и контрольной групп по другому
принципу — с учетом причины госпитализации: для проведения
химиотерапии индукции ремиссии (в период 1й атаки ОМЛ)
или в период консолидации ремиссии по программе «7+3» (в пе
риод ремиссии ОМЛ).
При анализе результатов в группах, сформированных незави
симо от фазы заболевания и лечения, оказалось, что в контроль
ной группе у 40% больных была глубокая миелосупрессия III–IV
степени; у 20% — миелосупрессия I–II степени и у 40% сущест
венной депрессии кроветворения не отмечено. Геморрагические
осложнения выявлены у 40% больных группы, причем у 23%
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
из них были тяжелые геморрагические проявления, желудочно
кишечные осложнения (тошнота, рвота, энтеропатия) — у 27%,
инфекционные — у 23%, повышение температуры тела — у 50%,
аллергические проявления — у 17%, выпадение волос — у 27%,
запор — у 20% пациентов.
У 60% больных этой группы в качестве средства, уменьшаю
щего токсичность химиопрепаратов, применяли гемодез, у 6% —
преднизолон per os в дозе 20–30 мг/с.
В основной группе у 53% больных была миелосупрессия
III–IV степени, у 23,5% — миелосупрессия I–II степени и у 23,5%
пациентов во время исследования подавления кроветворения
не отмечалось. Геморрагические осложнения выявлены у 10%
больных, желудочнокишечные — у 20%, инфекционные — у 17%,
повышение температуры тела — у 24%, аллергические проявле
ния — у 10%, выпадение волос — у 43%, запор — у 24% пациентов.
В ходе исследования лишь у 3% больных этой группы приме
няли гемодез и у 9% — преднизолон per os в дозе 20–30 мг/с.
Таким образом, в основной группе зарегистрировано значи
тельное (в 2 раза) снижение частоты повышенной температуры
тела (причем в большинстве случаев она была невысокой —
до 38°С), меньшее количество инфекционных осложнений
(у 17% против 23%), уменьшение числа больных с побочными
желудочнокишечными проявлениями (с 27 до 20%) и аллерги
ческими осложнениями (с 17 до 10%).
Однако вместе с этим в этой группе возросла частота запора
с 20 до 30%. Наличие же более выраженной миелосупрессии в ос
новной группе можно, видимо, объяснить тем, что в контроль
ной группе в состоянии ремиссии было 11 (37%) больных, а в ос
новной — всего 7 (23%). Это обстоятельство и определило
необходимость изучения действия Полисорба МП в каждой
группе отдельно.
В группу больных ОМЛ в период индукции ремиссии по про
грамме «7+3» вошли 19 обследованных контрольной и 23 — ос
новной группы. При изучении токсичности отмечено, что тяже
лая миелосупрессия (III–IV степени) наблюдается в контроль
ной и основной группах в период индукции ремиссии одинаково
часто (соответственно в 57 и 56% случаев). Таким образом, тя
жесть состояния больных определяется именно химиотерапией
в период индукции ремиссии, а не использованием Полисорба
МП. Это же относится и к частоте геморрагических осложнений
(она была практически одинаковой — 50 и 49%). При сравнении
остальных показателей токсичности химиотерапии установлено
уменьшение частоты инфекционных осложнений с 42% (в конт
рольной) до 26% (в основной группе), количества больных с по
вышенной температурой тела с 63 до 47%. Частота аллергических
реакций и желудочнокишечных расстройств оказалась одинако
вой в обеих группах, запора — на 5% больше в основной группе.
В группу больных ОМЛ в период консолидации ремиссии
по программе «7+3» вошло 11 обследованных из контрольной
и 7 — из основной группы. Больных с глубокой миелосупрессией
(III–IV степени) оказалось поровну (по 27%), но пациентов с же
лудочнокишечными проявлениями из основной группы было
значительно меньше (соответственно 14 и 54%), как и с аллерги
ческими реакциями (28 против 45%). Случаев повышения темпе
ратуры тела, инфекционных осложнений и запора не отмечалось.
Проведенное исследование позволило заключить, что ис
пользование Полисорба МП не влияет на глубину миелосупрес
сии; она определяется фазой заболевания и проводимой терапи
ей. Полисорб МП уменьшал в 2–3 раза количество
желудочнокишечных расстройств (энтеропатий, диспепсичес
ких проявлений), возникавших при применении химиопрепара
тов, а также в 2 раза — частоту аллергических осложнений, осо
бенно в период индукции ремиссии. На фоне применения
Полисорба МП в 1,5–2 раза уменьшалось количество инфекци
онных осложнений и случаев повышения температуры тела;
на процесс аллопеции энтеросорбент не влиял. При использова
нии Полисорба МП на 10% увеличилась частота запора, особен
но в период индукции ремиссии.
ПОЛИСОРБ МП — ЭФФЕКТИВНЫЙ ЭНТЕРОСОРБЕНТ
МНОГОЦЕЛЕВОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Полисорб МП (Медицинский Пероральный) — неорганический, неселективный энтеросорбент на основе высокодисперс
ного кремнезема. Благодаря непористой поверхности Полисорб МП имеет высокую скорость адсорбции (1–4 мин). При свое
временно начатом лечении в инфекционной практике (пищевые токсикоинфекции и ОКИ) значительно сокращаются сроки
лечения. За счет адаптогенного действия препарата повышается устойчивость организма к неблагоприятным экологическим
условиям, инфекциям. Полисорб МП используют в качестве радиопротекторного средства в условиях малых доз радиации.
Особенности применения Полисорба МП при различных заболеваниях:
1. Пищевая токсикоинфекция и острые отравления. Начинать терапию рекомендуется с промывания желудка 0,5–1% взвесью
Полисорба. При тяжелых отравлениях в первые сутки промывание желудка проводят через зонд каждые 4–6 ч, наряду
с этим препарат дают внутрь. Доза у взрослых может составлять 100–150 мг/кг массы тела больного по 2–3 раза в день.
2. Острые кишечные инфекции. Рекомендуется начать лечение Полисорбом в первые часы или сутки заболевания
в комплексе с другими способами лечения. В первые сутки суточная доза дается в течение 5 ч с интервалами между
приемами 1 ч. Во 2е сутки суточная доза дается в 4 приема в течение суток. Продолжительность лечения 3–5 дней.
3. Лечение вирусного гепатита. В комплексной терапии вирусного гепатита Полисорб применяют как детоксицирующее
средство в обычных дозах в течение первых 7–10 дней болезни.
4. Аллергические заболевания. При острых аллергических реакциях лекарственного или пищевого генеза рекомендуется
предварительное промывание желудка и кишечника 0,5–1% взвесью Полисорба. Затем препарат дают в обычных до
зах до наступления клинического эффекта. При хронических пищевых аллергиях рекомендуются курсы Полисорба по
7–10–15 дней, препарат принимают непосредственно перед едой. Аналогичные курсы показаны при острой рециди
вирующей крапивнице и отеке Квинке, эозинофилии, накануне и на фоне обострения поллинозов и других атопий.
5. Хроническая почечная недостаточность – ХПН (азотемия). Используют курсы лечения Полисорбом в суточной дозе
150–200 мг/кг тела в течение 25–30 дней с перерывом 2–3 недели. Сочетание ЭС с гемосорбцией позволяет снизить
скорость прогрессирования ХПН и отсрочить время начала хронического гемодиализа на срок до 8 мес.
Полисорб МП не токсичен, не имеет возрастных ограничений, термически и светоустойчив. В 2005 г. был получен
патент на применение Полисорба МП в качестве средства с мембраностабилизирующим эффектом, что позволяет
применять его в качестве монотерапии при лечении большого числа заболеваний.
ЗАО «Полисорб»
www.polisorb.ru
Рег. уд. МЗ РФ Р № 001140/01 – 2002. Патент № 2253459
10’ 2007
47
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
ВЛИЯНИЕ АНДРОГЕННОГО
ДЕФИЦИТА И ЕГО КОРРЕКЦИИ
НА НАРУШЕНИЯ
МОЧЕИСПУСКАНИЯ
У МУЖЧИН
С. Калинченко, доктор медицинских наук,
Г. Мсхалая, А. Коваль,
Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий
У
мужчин по мере старения изменяется функциональная
активность многих систем организма, в том числе эндо
кринной. Наиболее значимые изменения касаются снижения
секреции андрогенов (как тестикулярных, так и андрогенов
надпочечников), а также гормона роста [2]. Дефицит андроге
нов оказывает негативное влияние на все органы и системы
организма, включая и мочеполовую систему.
Распространенность как возрастного андрогенодефицита
(ВАД), так и доброкачественной гиперплазии предстательной
железы (ДГПЖ), приводящей к нарушению мочеиспускания,
увеличивается с возрастом (рис. 1).
Основным клиническим проявлением ДГПЖ является
комплекс нарушений мочеиспускания — симптомы нижних
мочевых путей (СНМП), которые включают учащенное моче
испускание (поллакиурию), вялую струю мочи, императив
ные позывы, ощущение неполного опорожнения мочевого
пузыря, ноктурию и др. Однако СНМП могут появляться
и в отсутствие ДГПЖ, а также быть связаны с ВАД.
В проведенном нами пилотном исследовании участвова
ли 10 мужчин в возрасте от 39 до 54 лет (средний возраст
составил 43,5 года) с ВАД (уровень общего тестостерона
<12 нмоль/л), эректильной дисфункцией (ЭД) и средней или
тяжелой степенью СНМП.
ЭД выявляли методом анкетирования с использованием
шкалы Международного индекса эректильной функции
(МИЭФ5). Оценка в пределах 25–22 баллов соответствова
ла нормальной эректильной функции, 21–16 баллов — ЭД
%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
90
80
70
50
37
30
15
8
30–39
ВАД
40–49
50–59
Старше 60 Годы
ДГПЖ
Рис. 1. Распространенность ВАД и ДГПЖ (при аутопсии) в различных
возрастных группах [9]
48
10’ 2007
слабой степени, 15–11 баллов — среднетяжелой и 1–10 бал
лов — тяжелой.
Выраженность симптомов гипогонадизма оценивали с по
мощью международного опросника AMS (Aging Males’ Symp
tom Scale), включающего 17 вопросов, касающихся сомати
ческого, психологического статуса пациентов, а также
половой функции. Суммарный результат ≤26 баллов соответ
ствовал отсутствию клинических симптомов ВАД, 27–36 бал
лов — ВАД слабой степени, 37–49 баллов — среднетяжелому
дефициту и ≥50 баллов — тяжелому.
СНМП оценивали по результатам заполнения шкалы
IPSS (International Prostate Symptom Score) [3]. В диапазоне
от 0 до 35 баллов выделяют 3 степени расстройства мочеис
пускания: легкую (0–7 баллов), умеренную (8–19 баллов)
и тяжелую (20–35 баллов).
Критериями исключения являлись декомпенсация сахарно
го диабета, несахарный диабет, врожденная патология полового
развития; наличие в анамнезе хирургических вмешательств
на органах малого таза; тяжелые формы хронической почечной
недостаточности; прием в настоящее время препаратов, влияю
щих на функцию или размеры предстательной железы (αблока
торы, ингибиторы 5αредуктазы); обострение хронического или
наличие острого инфекционного процесса мочеполовых орга
нов, рак предстательной железы или грудных желез.
Снижение уровня тестостерона может
приводить к нарушениям мочеиспускания
через ряд патогенетических механизмов
Лабораторное обследование включало определение обще
го тестостерона и глобулина, связывающего половые стерои
ды (ГСПС). Уровень свободного тестостерона рассчитывали
с использованием номограммы по Vermeulen (нижняя грани
ца нормы — 250 пмоль/л). Содержание тестостерона (нор
ма — 12,0–33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом хе
милюминесцентном анализаторе «Vitros» (фирмы «Johnson
and Johnson», Великобритания), уровень ГСПС (норма
12,9–61,7 нмоль/л) — на автоматическом хемилюминесцент
ном анализаторе «Autodelfia» (фирмы «Wallac», Финляндия).
Кровь для исследования брали в пробирки типа «вакутейнер»
утром натощак из локтевой вены.
С целью коррекции андрогенного дефицита все пациенты
в течение 26 нед получали терапию препаратом тестостерона
«Андрогель» («СолвейФарма») в дозе 50 мг ежедневно на ко
жу плеч и передней брюшной стенки.
Уровень общего тестостерона, ГСПС, выраженность сим
птомов гипогонадизма по шкале AMS, СНМП и ЭД — соот
ветственно по анкетам IPSS и МИЭФ5, а также уровень
простатоспецифического антигена (ПСА) определяли до на
чала исследования и через 26 нед лечения.
Статистическая обработка полученных данных проведена
с использованием пакета прикладных программ «Statistica»
(StatSoft Inc., США, версия 6.0). При сравнении количествен
ных данных 2 связанных групп использовали метод Уилкок
сона, при изучении корреляции между количественными
признаками 2 групп — метод ранговой корреляции по Спир
мену. Количественные данные представлены в виде медианы
и интерквартильного размаха. Различия считали статистичес
ки значимыми при p<0,05.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
Баллы
Таблица 1
Характеристика пациентов до лечения
Показатель
Box & Whisker Plot
60
Медиана (интерквартильный размах)
Возраст, годы
Баллы по шкале AMS
Баллы по шкале IPSS
Баллы по шкале МИЭФ55
Общий тестостерон, нмоль/л
Свободный тестостерон, пмоль/л
ГСПС, нмоль/л
ПСА общий, пг/мл
43,5 (39,0; 54,0)
40,0 (34,0; 44,0)
12,0 (9,0; 19,0)
12,0 (2,0; 15,0)
6,65 (5,6; 9,4)
139,5 (115,0; 161,0)
30,2 (25,6; 40,9)
0,85 (0,5; 1,5)
50
40
30
20
Все пациенты до лечения жаловались на нарушения моче
испускания (учащенное, ночное мочеиспускание, слабый на
пор струи, ощущение неполного опорожнения мочевого пу
зыря) средней степени тяжести по анкете IPSS, снижение
эректильной функции. Лабораторные показатели и данные
опросника AMS свидетельствовали о наличии у всех пациен
тов андрогенного дефицита (табл. 1).
На фоне терапии препаратом «Андрогель» у всех пациен
тов отмечалась нормализация уровня общего и расчетного
свободного тестостерона (р<0,01). Повышение уровня тесто
стерона не сопровождалось статистически достоверными из
менениями показателей ПСА (р=0,9) и ГСПС (р=0,4) в ходе
лечения (табл. 2).
На фоне нормализации уровня тестостерона отмечены дос
товерное улучшение мочеиспускания, уменьшение выражен
ности СНМП по данным анкеты IPSS (р<0,01). Как видно
из проведенного исследования, андрогенный дефицит сопро
вождается нарушением мочеиспускания, а его коррекция по
зволяет значительно уменьшить проявления СНМП (рис. 2).
У всех пациентов на фоне терапии наблюдались умень
шение симптоматики гипогонадизма по шкале AMS и улуч
шение показателей эректильной функции по опроснику
МИЭФ5 (р<0,01).
Результаты проведенного пилотного исследования на
глядно демонстрируют, что нормализация уровня тестостеро
на ведет не только к улучшению эректильной функции,
но и к уменьшению клинических проявлений нарушений мо
чеиспускания, оцененных по шкале IPSS.
Одной из ключевых в возникновении СНМП является
теория ишемической гипоксии, ведущей к снижению ре
зервуарной функции мочевого пузыря [1]. Она заключается
в нарушении автономного контроля за сокращением и рас
слаблением гладкомышечных волокон предстательной же
лезы и капсулы мочевого пузыря.
10
Медиана
25–75%
Min5Max
0
AMS
До После
До
IPSS
После
МИЭФ55
До
После
Рис. 2. Выраженность изменений по шкалам AMS, IPSS и МИЭФ55
до и после 26 нед лечения препаратом «Андрогель»
Параллельно с этим во многих клинических исследовани
ях указывается на релаксирующее действие тестостерона
на кровеносные сосуды. С. Webb и соавт. продемонстрирова
ли, что введенный внутриартериально тестостерон способст
вует вазодилатации и повышению кровотока в коронарных
артериях: диаметр кровеносных сосудов увеличился на 4%,
уровень кровотока — на 14–17,5% [14]. Тестостерон может
влиять на вазодилатацию и вазоконстрикцию как эндотелий
зависимым (опосредованно, через увеличение синтеза/выб
роса NO), так и эндотелийнезависимым путем [15]. Влияние
экзогенного тестостерона на вазореактивность зависит от по
ла больного, сопутствующих заболеваний и, главное, от дози
ровки тестостерона.
Важную роль в патогенезе СНМП играет эндотелиаль
ная дисфункция (ЭнД), которая проявляется как наруше
ние эндотелиальнозависимой вазодилатации, являющейся
результатом снижения биоактивности NO [7]. Риск воз
никновения ЭнД повышается с возрастом, при СД, артери
альной гипертонии, гиперхолестеринемии. Возможные ме
ханизмы, лежащие в основе патогенеза ЭнД, — это
повышенный распад NO, нарушения в системе антиокси
дантной защиты, а также изменение экспрессии эндотели
альной NOсинтазы [4, 7]. Снижение уровня тестостерона
либо уменьшение его ароматизации (переход в эстрадиол)
может привести к нарушению функционирования эндоте
Таблица 2
Динамика исследуемых параметров в ходе лечения
До лечения
Показатель
Медиана (интерквартильный размах)
Баллы по шкале AMS
Баллы по шкале IPSS
Баллы по шкале МИЭФ55
Общий тестостерон, нмоль/л
Свободный тестостерон, пмоль/л
ГСПС, нмоль/л
ПСА общий, пг/мл
50
Через 26 нед лечения
10’ 2007
40,0 (34,0; 44,0)
12,0 (9,0; 19,0)
12,0 (2,0; 15,0)
6,65 (5,6; 9,4)
139,5 (115,0; 161,0)
30,2 (25,6; 40,9)
0,85 (0,5; 1,5)
24,0 (21,0; 25,0)
6,5 (3,0; 11,0)
19,5 (16,0; 22,0)
19,5 (16,7; 21,7)
441,5 (387; 524)
30,15 (25,6; 33,8)
0,8 (0,5; 1,4)
р
<0,01
<0,01
<0,01
<0,01
<0,01
0,4
0,9
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
лиальной NOсинтазы и дефициту NO [8]. В эксперименте
на животных (модель возрастной ЭД) ЭнД сочеталась с на
рушением функционирования эндотелиальной NOсинта
зы, что сопровождалось неадекватным поступлением
ионов кальция в клетку [10]. При ДГПЖ происходит сни
жение выработки NO в тканях простаты [5]. Эксперимен
тальные работы на животных подтверждают также, что NO
препятствует сокращению мочевого пузыря [6, 11, 13].
Способность тестостерона стимулировать расширение со
судов именно эндотелийзависимым путем демонстрируют
исследования, в которых при введении ингибитора NO
синтетазы (NOмонометилLаргинин) вазодилатирующее
действие тестостерона прекращалось. Недавно проведен
ные исследования показали, что дегидроэпиандростерон
стимулирует и активизирует выработку и устойчивость эн
дотелиальной NOсинтетазы, которая способствует обра
зованию из Lаргинина нитрата азота и Lцитруллина как
побочного продукта [12].
Рецепторы к андрогенам обнаружены в клетках эпителия
уретры и мочевого пузыря [14].
Таким образом, дефицит тестостерона оказывает влия
ние на нарушения мочеиспускания через ряд патогенети
ческих механизмов. Отсюда следует необходимость опреде
ления уровня тестостерона у всех мужчин с нарушением
мочеиспускания. Необходимы дальнейшие исследования
в этой области.
Литература
1. Вишневский Е. Л., Лоран О. Б., Пушкарь Д. Ю., Петров С. Б. Обструктив5
ная ноктурия. — М.: АНМИ, 2007. — 162 с.
2. Дедов И. И. Калинченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у муж5
чин: Практическая медицина, 2006. — 240 с.
3. Barry M. J., Fowler F. J. Jr., O’Leary M. P. et al. Discussion 1564 The
American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia //
J. Urol. — 1992; 148 (5): 1549–1557.
4. Barton M., Cosentino F., Brandes R. P. et al. Anatomic heterogeneity of vas5
cular aging: role of nitric oxide and endothelin // Hypertension. — 1997; 30:
817–824.
5. Bloch W., Klotz T., Loch C. et al. Distribution of nitric oxide synthase implies
a regulation of circulation, smooth muscle tone, and secretory function in the
human prostate by nitric oxide // Prostate. — 1997; 33: l–8.
6. Burnett A. L., Calvin D. C., Chamness S. L. et al. Urinary bladder5urethral sphinc5
ter dysfunction in mice with targeted disruption of neuronal nitric oxide synthase mod5
els idiopathic voiding disorders in humans // Nat. Med. — 1997; 3: 571–574.
7. Cai H., Harrison D. G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases:
the role of oxidant stress // Circ Res. — 2000; 87: 840–844.
8. Cho J. J., Cadet P., Salamon E. et al. The non5genomic protective effects of
estrogen on the male cardiovascular system: clinical and therapeutic implications
in aging men // Med. Sci. Monit. — 2003; 9: 63–68.
9. Frankel S. J., Donovan J. L., Peters T. l. et al. Sexual dysfunction in men with
lower urinary tract symptoms // J. Clin. Epidemiol. — 1998; 51: 677–685.
10. Haas C. A., Seftel A. D., Razmjouei K. et al. Erectile dysfunction in aging:
upregulation of endothelial nitric oxide synthase // Urology. — 1998; 51: 516–522.
11. Mevorach R. A., Bogaert G. A., Kogan B. A. Role of nitric oxide in fetal
lower urinary tract function // J. Urol. — 1994; 152: 510–514.
12. Orshal J. M., Khalil R. A.Interleukin56 impairs endothelium5dependent NO5
cGMP5mediated relaxation and enhances contraction in systemic vessels of preg5
nant rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2004; 286 (6):
1013–1023.
13. Persson K., Igawa Y., Mattiasson A. et al. Effects of inhibition of the L5argi5
nine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro // Br. J.
Pharmacol. — 1992; 107: 178–184.
14. Rosenzweig B. A., Bolina P. S., Birch L. et al. Location and concentration
of estrogen, progesterone and androgen receptors in the bladder and urethra of the
rabbit // Neurourol Urodyn. 1995; 14: 87–96.
15. Webb C. M., McNeill J. G., Hayward C. S. et al. Effects of testosterone on
coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease //
Circulation. — 1999; 100 (16): 1690–1696.
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
С СОПУТСТВУЮЩИМИ
ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ.
ВОЗМОЖНОСТИ ЛИЗИНОПРИЛА
(ДИРОТОНА)
Е. Ощепкова, доктор медицинских наук, профессор,
РКНПК Росмедтехнологий, Москва
Л
ечение артериальной гипертонии (АГ), расценивае
мой как эпидемия XXI века, несмотря на меры,
предпринимаемые в последние 6–7 лет в нашей стране
здравоохранением, кардиологическим сообществом,
остается на далеко не удовлетворительном уровне, о чем
свидетельствует высокая частота ее осложнений (ин
сульт, инфаркт миокарда). Борьба с АГ включает не
сколько направлений: эффективную организацию про
цесса выявления лиц с АГ; обеспечение современной
диагностики особенностей течения АГ и сердечнососу
дистого риска в амбулаторном звене здравоохранения;
подготовленность врачей, в первую очередь — участко
вых врачейтерапевтов по вопросам кардиологии, что
должно обеспечить проведение современного адекват
ного лечения больных АГ и эффективную организацию
динамического наблюдения за пациентами, так как
только поддержание достигнутого целевого уровня АД
в длительной перспективе может обеспечить профилак
тику осложнений АГ.
С 2002 г. по настоящее время эти задачи решаются в том
числе в рамках Федеральной целевой программы «Профи
лактика и лечение артериальной гипертонии в РФ». Нельзя
не отметить позитивные тенденции, наметившиеся
с 2005 г. Так, число официально зарегистрированных боль
ных АГ в РФ возросло с 5 млн в 2002 г. до 8,9 млн в 2005 г.,
что свидетельствует об улучшении выявления лиц с АГ.
Созданы и активно функционируют Школы здоровья для
больных АГ; в стране их насчитывается более 3 тыс. Обра
зовательные программы для больных по вопросам профи
лактики АГ признаны во всем мире эффективной формой
работы с пациентами. По данным эпидемиологического
мониторинга АГ (Шальнова С., 2006), число больных с це
левым уровнем АД увеличилось с 12% в 1999 г. до 20%; вра
чи стали чаще назначать современные антигипертензивные
препараты (АГП). С 2005 г. в ряде регионов, а также в целом
по РФ наблюдается тенденция к снижению числа умерших
от цереброваскулярных болезней, что является результатом
улучшения контроля АГ. В 2006 г. по сравнению с 2005 г.
данный показатель уменьшился на 32 тыс. (6,8%).
За последние годы эволюционировало представление
о больном АГ с позиций оценки суммарного риска сердеч
нососудистых осложнений — ССО (инсульт, инфаркт мио
карда, сердечная, почечная недостаточность) и, соответст
венно, изменилась цель лечения — от простого достижения
10’ 2007
51
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
гипотензивного эффекта в 70х годах до обеспечения
у каждого больного АГ максимального снижения риска
ССО в длительной перспективе, что, в свою очередь, до
стигается снижением АД per se до целевого уровня
<140/90 мм рт. ст. (а у больных с высоким риском ССО —
до менее чем 130/80 мм рт. ст.) и эффективной коррекцией
модифицированных факторов риска (ФР) сердечнососу
дистых заболеваний (курение, ожирение, несбалансиро
ванное питание, дислипидемия и др.). Из указанных 2 со
ставляющих сердечнососудистого риска (повышенный
уровень АД и наличие ФР) последний, как показывает
опыт, наиболее трудно поддается коррекции. Характер пи
тания, поведения, физическая активность, привычки (ку
рение, злоупотребление алкоголем) формируются длитель
но, годами, и требуются значительные усилия со стороны
врача, чтобы переубедить пациента в необходимости их из
менения. Проведение такой просветительской работы
с больными крайне важно, но эффект достигается не так
быстро, как хотелось бы. Реально врач, по крайней мере
на первом этапе общения с больным, должен назначить со
временную антигипертензивную терапию, добиваться це
левого АД, проводя одновременно диагностику и лечение
ассоциированных клинических состояний (ИБС, церебро
васкулярной болезни, сердечной недостаточности, пораже
ния почек), а также нарушений обменных процессов (на
пример, дислипидемии).
Лечение конкретного больного АГ нередко связано
с объективными трудностями, которые определяются
сложностью патогенеза АГ, вариабельностью поражения
разных органовмишеней и обменных процессов (липид
ного, углеводного, пуринового), что, с одной стороны, за
трудняет выбор первоначального АГП, а с другой ( являет
ся причиной плохого ответа на лечение. Определенное
значение имеют возраст больного (так, у пожилых приме
няются несколько иные подходы к лечению, используются
малые дозы АГП), пол, образование, которые предопреде
ляют приверженность к лечению (точность выполнения
всех врачебных предписаний). Последняя у больных АГ со
ставляет не более 50%, т.е. половина больных в течение го
да прекращает прием АГП.
Общепризнанно, что лечение АГ, по существу, должно
быть пожизненным. Сказанное не означает невозможности
изменения на протяжении жизни схемы лечения и АГП, ес
ли это обоснованно, так как со временем у больного может
развиться резистентность к лечению, изменяется течение за
болевания, появляются новые препараты, наконец, возмож
но новое понимание болезни. Неоправдан быстрый переход
от одного препарата к другому или их комбинации, если сра
зу не получен полный терапевтический эффект. Встречаются
ситуации, когда при достигнутом хорошем гипотензивном
эффекте врач, идя на поводу у больного, считающего, что он
слишком долго принимает лекарства, предлагает попробо
вать новый препарат, забывая народную мудрость: «от добра
добра не ищут».
Сегодня невозможно себе представить лечение ряда сер
дечнососудистых заболеваний без ингибиторов ангиотен
зинпревращающего фермента (иАПФ). В начальном периоде
применения (80е годы прошлого столетия) иАПФ предна
значались для лечения больных с высокорениновой формой
АГ (чаще это тяжелые формы АГ рефрактерного и злокачест
венного течения). иАПФ совершили буквально революцию
в лечении этой тяжелой категории больных, которые избавля
52
10’ 2007
лись от синдрома злокачественности, обусловленного в ос
новном токсическим эффектом высокой активности ренин
ангиотензиновой системы (РАС). Последующий опыт приме
нения иАПФ показал их эффективность и у больных с нормо
и низкорениновой формами АГ. Проводившиеся в те годы на
учные исследования открыли тканевую РАС, которая была
обнаружена во многих органах и тканях: сосудистой стенке,
сердце, мозге, почках и др.
иАПФ заняли прочные позиции в лечении не только АГ,
но и сердечной недостаточности (СН). В стандарт лечения
больных с СН в обязательном порядке входят иАПФ как пре
параты, улучшающие течение и прогноз заболевания. В по
следние годы круг заболеваний, при которых применяются
иАПФ, значительно расширился. Это — инфаркт миокарда,
ИБС, сахарный диабет типа 2 с поражением почек, метаболи
ческий синдром, пароксизмальная форма мерцательной
аритмии у больных АГ. При АГ иАПФ рекомендованы в ка
честве препаратов 1го ряда, за абсолютным исключением АГ
у беременных. Особенно показаны они больным с гипертро
фией левого желудочка (ЛЖ) и его дисфункцией, микроаль
буминурией, протеинурией, нарушением азотовыделитель
ной функции почек, диабетической ретино и нефропатией.
Среди положительных воздействий иАПФ на сердечнососу
дистую систему выделяют:
• кардиопротективный эффект — снижение пред и пост
нагрузки на ЛЖ, уменьшение объема и массы гипертрофиро
ванного ЛЖ, замедление процессов ремоделирования ЛЖ,
уменьшение симпатической стимуляции сердца, антиарит
мический эффект, уменьшение миокардиального фиброза;
• вазопротективный: антипролиферативный и антимиг
рационный для гладкомышечных клеток, моноцитов, нейт
рофилов, улучшение функции эндотелия, усиление эндо
генного фибринолиза, уменьшение жесткости и улучшение
эластических свойств артерий, уменьшение тонуса артерий
и артериол;
• нефропротективный: снижение внутриклубочковой ги
пертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации,
уменьшение протеинурии, увеличение натрийуреза, диуреза,
снижение выделения калия, предотвращение развития скле
роза клубочков;
• метаболический: повышение чувствительности тканей
к инсулину, улучшение утилизации глюкозы тканями, увели
чение синтеза липопротеидов высокой плотности, снижение
синтеза триглицеридов, уменьшение уровня липопротеидов
очень низкой плотности [4].
В настоящее время насчитывается более 12 препаратов
класса иАПФ, различающихся по химической структуре
и некоторым фармакологическим свойствам. Всем иАПФ
требуется предварительная активация ферментами печени
для перехода в активно действующие вещества, за исклю
чением лизиноприла и каптоприла, которые в отличие
от других представителей иАПФ (и это — их принципиаль
ное отличие) являются не пролекарствами, а лекарствами.
Вместе с тем лизиноприл отличается от каптоприла про
должительностью терапевтического действия. Гипотензив
ный эффект лизиноприла продолжается на протяжении 24 ч,
в то время как каптоприла — только 6–12 ч. Многочислен
ные исследования суточного профиля АД с помощью мето
да суточного мониторирования убедительно доказали, что
при лечении больных АГ необходима коррекция всех нару
шенных показателей АД (ночной гипертонии, измененного
суточного ритма, повышенной вариабельности, резкого ут
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
реннего подъема АД и др.), так как эти показатели имеют
патогенетическое значение в развитии поражения органов
мишеней и осложнений АГ. Короткодействующие препара
ты мало приемлемы для постоянного и длительного лечения
АГ, поскольку обеспечивают контроль всех показателей су
точного профиля АД, только если их прием осуществляет
ся строго по часам действия препарата; для каптоприла —
это 3–4 приема, что в реальной практике мало приемлемо
для больных.
Биодоступность лизиноприла составляет от 25 до 50%, что
зависит от индивидуальной вариабельности всасывания пре
парата в желудке и тонкой кишке. Прием пищи не влияет
на биодоступность препарата. Пик концентрации в плазме
крови наступает через 6 ч после приема. Лизиноприл не свя
зывается с белками плазмы, в результате терапевтическая его
активность сохраняется у больных с нарушениями белкового
состава крови. Выводится из организма в неизмененном виде
с мочой и калом. Стабильная концентрация препарата в кро
ви достигается на 2–3й день приема. Антигипертензивный
и другие эффекты, присущие классу иАПФ, о которых гово
рилось выше, у лизиноприла достигаются ингибированием
плазменного и тканевого АПФ.
Антигипертензивная эффективность лизиноприла изучена
и подтверждена более чем в 50 клинических и многоцентровых
сравнительных исследованиях (ALLHAT, TROPHY, STOPHy
pertension 2, EUCID и др.), в которых участвовали более 30 тыс.
пациентов с АГ, и хорошо известна практическим врачам.
В последние годы широко обсуждается вопрос об эффек
тивности в сравнении с оригинальными препаратами генери
ков, во множестве появившихся на российском фармацевти
ческом рынке. Доказательства эквивалентности получены
далеко не для всех генериков. Что касается Диротона — гене
рического препарата лизиноприла, то в исследованиях убеди
тельно продемонстрирована его химическая, биологическая
и терапевтическая эквивалентность оригинальному препара
ту. Наш собственный многолетний опыт подтверждает его хо
рошую гипотензивную эффективность, важно только подо
брать адекватную для конкретного больного дозу. При
мягкойумеренной АГ достаточной бывает доза 10–20 мг/сут,
при тяжелой гипертонии, особенно в сочетании с сахарным
диабетом, как правило, доза составляет 30–40 мг/сут; при не
обходимости Диротон комбинируют с другими препаратами,
в частности эффективна его комбинация с антагонистами
кальция (Нормодипин).
Как уже подчеркивалось, важно влияние препарата на по
казатели суточного профиля АД. Для Диротона с использова
нием суточного мониторирования АД подтверждены его
24часовой гипотензивный эффект, положительное влияние
на показатели вариабельности суточного ритма АД и умень
шение выраженности утреннего подъема АД [7].
Широко известна проблема частых утренних сердечно
сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, стенокардия,
нарушения ритма сердца, инсульт), которая остается акту
альной до настоящего времени. В период резкого утренне
го подъема АД, столь характерного для больных АГ, воз
можны разрыв атеросклеротической бляшки в мозговых,
коронарных артериях или появление микроаневризм в со
судах головного мозга. Бесспорным преимуществом
в предупреждении и уменьшении выраженности утреннего
подъема АД характеризуются пролонгированные антиги
пертензивные препараты. Исследование суточного профи
ля АД с оценкой утреннего АД подтвердило сохранение
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
терапевтического эффекта Диротона в ранние утренние ча
сы [7]. Наш собственный опыт свидетельствует о том, что
у ряда больных с тяжелой рефрактерной АГ не всегда удает
ся в достаточной мере купировать утренний подъем АД при
однократном утреннем приеме Диротона. Использование
хронотерапевтического подхода, заключавшегося в разде
лении суточной дозы на 2 приема со смещением 2го при
ема на более поздние вечерние часы (чтобы максимальный
эффект препарата, отмечаемый через 5–6 ч, приходился
на утренний период), позволяло нам эффективнее воздей
ствовать на утреннее АД.
В последние годы чаще наблюдается коморбидность забо
леваний (АГ, хронические обструктивные бронхолегочные за
болевания, патология щитовидной железы, печени и т.д.), что
создает трудности в лечении.
По данным ВОЗ, 30% взрослого населения Земли стра
дает теми или иными заболеваниями печени. Частота их по
стоянно увеличивается, что обусловлено повышением забо
леваемости вирусными гепатитами, злоупотреблением
алкоголем. Встречается поражение печени вследствие не
контролируемого приема лекарственных средств, употреб
ления хлынувших в нашу страну в период «перестройки»
недоброкачественных биологических добавок к пище, вос
точных травяных сборов, которые, как указывается в лите
ратуре, могут иметь гепато и нефротоксический эффект.
При метаболическом синдроме, значительно участившемся
в последние годы, нередко происходит поражение печени
по типу стеатоза. Лекарственные препараты, в том числе
и сердечнососудистые, необходимость назначения кото
рых диктуется объективными причинами (наличие заболе
вания), также могут вызвать гепатотоксический эффект,
в частности повреждение функции гепатоцитов вплоть
до их некроза, способствовать развитию холестаза, фибро
за, аллергических и идиосинкразических реакций [6].
Вопрос о частоте АГ у больных с поражениями печени
изучен недостаточно. Серьезные эпидемиологические ис
следования отсутствуют. Некоторое представление можно
составить по данным ряда гастроэнтерологических и ин
фекционных клиник, в которых проводилась оценка часто
ты АГ у больных с патологией печени. По данным Харьков
ской областной больницы, среди госпитализированных
18 768 больных острым вирусным гепатитом за период
1993–2000 гг. у 1976 (10,5%) пациентов диагностирована
гипертоническая болезнь II–III стадии [5]. По данным
Центрального НИИ гастроэнтерологии, из госпитализиро
ванных 1200 больных циррозом печени у 18,4% диагности
рована гипертоническая болезнь I–III стадии [3]. Высокая
частота поражения печени по типу стеатоза наблюдается
у больных сахарным диабетом типа 2, с метаболическим
синдромом, в большинстве случаев протекающими с АГ.
Таким образом, можно предположить, что реальное коли
чество больных с сочетанной патологией печени (инфек
ционной и неинфекционной) и АГ значительно выше при
водимого в литературе [3, 5].
Наличие сочетанной патологии — АГ и поражения пече
ни — диктует необходимость оптимального выбора АГП,
не метаболизирующегося в печени и не ухудшающего ее фун
кцию. Одним из таких антигипертензивных препаратов явля
ется лизиноприл (Диротон фирмы «Гедеон Рихтер»), предста
витель класса иАПФ.
Применение при заболеваниях печени лекарственных
средств, метаболизирующихся в ней, может обусловить
54
10’ 2007
прогрессирование основного заболевания вследствие взаи
модействия с ферментной системой цитохрома Р450, что
в итоге приводит к гибели гепатоцитов. Именно поэтому
при дисфункции печени и при ее заболеваниях предпочте
ние следует отдавать препаратам, не метаболизирующимся
в печени, в частности гидрофильному лизиноприлу. Вслед
ствие отсутствия метаболизма лизиноприла в печени ее за
болевания не сказываются на фармакокинетике препарата,
а значит, в этой ситуации не теряется его терапевтическая
активность.
Лизиноприл обладает рядом уникальных свойств, отлича
ющих его от других иАПФ. В частности, он сохраняет высокую
активность при заболеваниях печени; применяется без воз
растных ограничений (у пожилых метаболизм печени пони
жен); может использоваться у больных с измененным белко
вым составом крови, что не влияет на его собственную
активность и на фармакокинетику других препаратов; не всту
пает во взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися
в печени или имеющими высокое сродство с белками крови.
Все это стало основой того, что из всех иАПФ лизиноприл об
ладает наилучшим профилем безопасности и характеризуется
наименьшим числом лекарственных взаимодействий [1].
В ряде исследований изучена эффективность лизинопри
ла и доказана его безопасность у пациентов с заболеваниями
печени разной этиологии и АГ. Так, О. Драпкиной и соавт. по
казано, что применение лизиноприла для лечения АГ в дозе
5–20 мг/сут не ухудшало функцию печени у больных хрони
ческим гепатитом вирусной, алкогольной и аутоиммунной
этиологии [2].
Специалистами Центрального НИИ гастроэнтерологии
изучены антигипертензивный и фармакокинетический эф
фекты лизиноприла, а также его влияние на функцию печени
в сравнении с таковыми эналаприла у больных АГ и циррозом
печени в стадии компенсации. Группу сравнения составили
больные АГ без патологии печени; продолжительность лече
ния была 6 мес. Убедительно показано, что у больных АГ
и циррозом печени фармакокинетические параметры эналап
рила изменялись (гипотензивный эффект был значительно
менее выражен, что требовало увеличения дозы препарата),
в то время как у лизиноприла фармакокинетика оставалась
без изменений. У леченных лизиноприлом не наблюдалось
ухудшения функции печени. Это позволило авторам заклю
чить, что лизиноприл является препаратом выбора у больных
АГ и циррозом печени [3].
Опытом лечения Диротоном больных АГ, перенесших
острый вирусный гепатит разной этиологии (А, В, С, В+С),
в стадии реконвалесценции (1,5–6 мес) располагает
Н. Шустваль; сравнение проводилось с эналаприлом [5].
При лечении Диротоном не выявлено ухудшения показате
лей функции печени, в то время как эналаприл в 20,5% слу
чаев вызвал повышение уровня аланин и аспартатамино
трансферазы, а в 19,6% — билирубина. На основании
проведенного исследования автор заключает, что реконва
лесцентам после перенесенного инфекционного гепатита
назначение эналаприла нежелательно, а препаратом выбо
ра должен быть лизиноприл.
У лиц с хроническим алкоголизмом поражается печень,
уменьшается активность ее ферментов. Лечение АГ у таких
пациентов представляет определенные трудности, так как
многие АГП оказываются малоэффективными, за исключе
нием иАПФ, при этом наиболее приемлемым препаратом яв
ляется лизиноприл [1].
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
Системного анализа в литературе эффективности лизи
ноприла при поражениях печени по типу стеатоза, проте
кающего с гиперферментемией вследствие сахарного диа
бета, метаболического синдрома, мы не нашли, но логично
предположить, что и в этих ситуациях препаратом выбора
должен стать лизиноприл.
В последние годы появились сообщения о том, что ли
зиноприл не только не метаболизируется печенью, но даже
способствует ее регенерации, но пока такие данные полу
чены только в эксперименте на крысах с удаленной частью
здоровой печени [8]. Исследования в этом направлении
продолжаются. В эксперименте в культуре гепатоцитов вы
явлено также цитотоксическое действие эналаприла, кви
наприла, фозиноприла и каптоприла. Предполагается, что
в основе этого лежит взаимодействие с цитохромом Р450;
токсического действия на гепатоциты лизиноприла и эна
лаприла не обнаружено.
Таким образом, лизиноприл обладает уникальными
фармакокинетическими характеристиками, что обусловли
вает дополнительные, кроме основных, свойственных всем
иАПФ, возможности его использования у больных АГ
с различными поражениями печени.
ИРЕССА TM (ГЕФИТИНИБ):
РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ III ФАЗЫ
У РАНЕЕ ЛЕЧЕННЫХ ПАЦИЕНТОВ
С РАСПРОСТРАНЕННЫМ
НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ
РАКОМ ЛЕГКИХ 1
Е
жегодно диагностируется более 1,35 млн случаев впервые
выявленного рака легких, и около 1,2 млн больных ежегод
но умирают в результате этого разрушающего организм заболе
вания. Показатели летальности при раке легких значительно
превышают таковые при раке молочной железы, толстого ки
шечника и предстательной железы, вместе взятых.
Диагностика болезни на ранних стадиях, т.е. еще до того, как
процесс распространился на другие органы или лимфатические
узлы, позволяет добиться 5-летней выживаемости примерно у
половины больных. Однако наиболее часто рак легкого
диагностируется уже на поздних стадиях, поэтому показатель
5-летней выживаемости у таких больных не превышает 15% [2].
5.09.2007 г., Сеул, Корея. В Сеуле на Всемирной конфе
ренции по проблемам рака легких было впервые сообщено о
том, что показатели выживаемости пациентов с немелкокле
точным раком легкого (НМРЛ), получавших лечение перо
ральным противораковым препаратом ИРЕССА (гефитиниб,
компания «АстраЗенека»), не уступали аналогичным показа
телям выживаемости больных, получавших внутривенно до
цетаксел [4]. Помимо этого, ИРЕССА обеспечивала более
благоприятный профиль переносимости и лучшее качество
жизни по сравнению с доцетакселом [4].
Впервые было показано, что ингибитор тирозинкиназы
EGFR, а именно ИРЕССА, не уступает химиотерапии по вли
янию на общую выживаемость [4], изученную в прямом срав
нительном исследовании III фазы у пациентов с распростра
ненным НМРЛ после неудачи предшествующей терапии.
В исследовании «INTEREST» (IRESSA Nonsmallcell lung
cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere)
с участием 1466 пациентов сравнивали общую выживаемость
у больных, получавших лечение ИРЕССОЙ и доцетакселом.
Исследование «INTEREST» — самое масштабное из всех ког
далибо ранее опубликованных испытаний III фазы, в
котором проведено сравнение 2 активных видов лечения
распространенного НМРЛ после неудачи предшествующей
терапии.
Литература
1. Гуревич К. Г., Белоусов Ю. Б. // Качественная клиническая практика. —
2005; 2: 1–5.
2. Драпкина О. М., Маевская М. В., Корнеева О. Н. и соавт. // Клинические
перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004; 4: 30–33.
3. Лазебник Л. Б., Комисаренко И. А., Левченко С. В. и соавт. // Атмосфе5
ра. Кардиология. — 2006; 3: 10–18.
4. Маколкин В. И. // Атмосфера. Кардиология. — 2005; 1: 14–18.
5. Шустваль Н. Ф. // Украинский медичний часопис. — 2003; 1 (33) — 1/11.
6. Lee W. The New England // J. of Medicine. — 1995; 1118–1126.
7. Viigimaa М. et al. // Seminar in Cardiology. — 2005; 11 (3): 106–109.
8. Yayama К. et al. // Biol. Pharm. Bull. — 2007; 30 (3): 591–594.
Доктор Эдвард Ким, ассистент профессора медицины, замести
тель Главного исследователя проекта «INTEREST» (Dr Edward Kim
Assistant Professor of Medicine, MD Anderson Cancer Center, Hous
ton, Texas), сделал следующее заявление: «Это масштабное иссле
дование подтверждает роль таргетной терапии в сравнении с хи
миотерапией у ранее леченных пациентов с распространенным
НМРЛ. Исследование доказало, что ИРЕССА так же эффективна
1
Материал компании «АстраЗенека».
10’ 2007
55
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
[4], как и доцетаксел, но имеет более благоприятный профиль пе
реносимости [3], благодаря чему среди пациентов, получающих
ИРЕССУ, значительно больше тех, у кого наблюдается клиничес
ки значимое улучшение качества жизни по сравнению с теми, кто
получает доцетаксел. Совершенно очевидно, что современная про
тивоопухолевая терапия развивается в направлении повышения
эффективности в сочетании с минимизацией токсичности».
Выявленное в исследовании отношение рисков (ОР) —
1,020; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,905–1,150.
Вторичные конечные точки эффективности — выживание без
прогрессирования, частота объективного ответа и ослабления
выраженности симптомов заболевания — были сходными для
гефитиниба и доцетаксела. Выживание без прогрессирования:
ОР — 1,04; 95% ДИ — 0,93–1,18; p=0,466. Частота объективного
ответа — 9,1% для гефитиниба в сравнении с 7,6% для доцетак
села, отношение шансов — 1,22; 95% ДИ — 0,82–1,84; p=0,326.
Выборка EGFR FISH. FISHанализ был проведен у 374
(25,5%) пациентов, из которых 174 (47%) были EGFR FISH+.
Результаты копервичного анализа не подтвердили гипотезу
о том, что у FISH+ пациентов, получающих лечение гефити
нибом, выживаемость выше, чем у пациентов, получающих
доцетаксел. Показатели выживаемости пациентов FISH+ бы
ли сходными с таковыми в общей исследуемой выборке
и одинаковыми в обеих группах лечения (ОР — 1,09; 95%
ДИ — 0,78–1,51; p=0,620).
В группе лечения ИРЕССОЙ в отличие от группы доцетак
села наблюдалась меньшая частота серьезных нежелательных
явлений — НЯ (22,1 против 29,4%), меньшая частота НЯ III
и IV степени по классификации CTC (37,3 против 55,9%)
и меньшая частота НЯ, ведущих к отмене терапии (8,1 против
14,3%). Данные о НЯ, наблюдавшихся при лечении
ИРЕССОЙ в этом исследовании, в целом соответствовали
данным предыдущих исследований, где ИРЕССА тоже приме
нялась в режиме монотерапии (наиболее распространенными
НЯ при приеме ИРЕССЫ являются сыпь/акне и диарея). При
применении доцетаксела традиционно наблюдались гемато
логическая токсичность, астенические состояния, алопеция,
нейротоксичность и задержка жидкости.
В группе лечения ИРЕССОЙ в отличие от группы доце
таксела было значительно больше пациентов с клинически
значимым улучшением качества жизни, оцененным по опро
снику FACTL (25 против 15% в группе доцетаксела;
p<0,0001), а также с помощью индекса исхода исследования
(17 против 10%; p=0,003).
Ослабление симптомов рака легкого, оцененное с помо
щью LCS, наблюдалось у сходного числа пациентов в обеих
группах (у 20% в группе гефитиниба и 17% в группе доцетак
села; p=0,133).
Содержание лицензии на препарат (и инструкции по при
менению препарата) в разных странах может быть различ
ным; в частности, в некоторых странах разрешено примене
ние ИРЕССЫ в качестве 2й линии терапии, т.е. после
неудачи предшествующей химиотерапии, в то время как
в других странах ИРЕССУ разрешено назначать только тем
пациентам, у которых оказалась неудачной как платиносо
держащая химиотерапия, так и терапия доцетакселом.
О КОМПАНИИ «АСТРАЗЕНЕКА ЮК ЛТД.»
«АстраЗенека» — крупная международная компания, зани
мающаяся разработкой и научными исследованиями в области
рецептурных лекарственных препаратов, а также их производ
ством, выводом на фармацевтические рынки различных стран
56
10’ 2007
и продажей. Компания также предоставляет услуги в сфере
здравоохранения. «АстраЗенека» — одна из ведущих компаний
в мире с объемом продаж в секторе здравоохранения 26,47 млрд
долларов США. Компания занимает лидирующие позиции
по продажам лекарственных препаратов, предназначенных для
лечения желудочнокишечных, сердечнососудистых, невроло
гических, респираторных, онкологических и инфекционных
заболеваний. «АстраЗенека» представлена на бирже (Dow Jones
Sustainability Index (Global) и FTSE4 Good Index). Более подроб
ные сведения о компании «АстраЗенека» вы найдете на сайте:
www.astrazeneca.com.
ИРЕССА — торговая марка группы компаний «АстраЗенека».
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПРЕПАРАТЕ «ИРЕССА»ТМ (ГЕФИТИНИБ)
ИРЕССА — ингибитор рецепторов эпидермального фактора
роста, один из первых препаратов нового класса, одобренный
к применению в 36 странах в качестве 2й или 3й линии тера
пии распространенного НМРЛ после предшествующей химио
терапии.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА «ИРЕССА»
ИРЕССА блокирует активацию внутриклеточных путей
сигнальной трансдукции, которые участвуют в пролиферации
раковых клеток и их жизнедеятельности при НМРЛ [1, 3, 7].
Пусковым механизмом активации этих путей является связыва
ние фактора роста, называемого эпидермальным фактором
роста (EGF), с рецептором (EGFR). Активированный рецептор
затем рассылает внутри клетки сигналы, которые управляют
ростом и делением клеток. Избыточная экспрессия EGFR мо
жет привести к нарушению тонких взаимодействий между фак
торами, контролирующими пролиферацию клеток, что приво
дит к неконтролируемой пролиферации клеток, характерной
для злокачественного новообразования. Было установлено, что
EGFR — важная мишень для противораковой терапии [7].
ИРЕССА представляет собой маленькую молекулу, кото
рая проникает в клетку и избирательно блокирует фермент,
называемый тирозинкиназой EGFR, эффективно «выключая»
таким образом внутриклеточные сигналы, идущие от EGFR.
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА «ИРЕССА»
В исследованиях II фазы «IDEAL» терапия ИРЕССОЙ
приводила к клиническому улучшению (частота объективного
ответа плюс стабилизация заболевания) у 40–50% пациентов
с распространенным НМРЛ, у которых имело место прогрес
сирование заболевания на фоне предшествующих линий тера
пии [2, 6, 8]. В течение 1 года после начала терапии ИРЕССОЙ
в живых оставались примерно 30% пациентов [2, 6, 8].
В плацебоконтролируемом исследовании III фазы «ISEL»
с участием ранее леченных преимущественно рефрактерных па
циентов с распространенным НМРЛ наблюдалось некоторое
улушение выживаемости на фоне лечения ИРЕССОЙ по срав
нению с плацебо (медиана выживаемости — 5,6 мес в сравнении
с 5,1 мес), но эти различия не достигли статистической значи
мости ни в общей выборке исследования, ни в подгруппе паци
ентов с аденокарциномой (один из наиболее частых гистологи
ческих подтипов НМРЛ и предмет ко-первичного анализа
в исследовании) [8]. Исследование «ISEL» не подтвердило, что
у пациентов с распространенным НМРЛ лечение препаратом
«ИРЕССА» в сравнении с плацебо может привести к регрессии
опухоли и значимому увеличению времени до прогрессирова
ния заболевания [8]. Важным представляется тот факт, что зара
нее запланированный анализ в подгруппах продемонстрировал
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
статистически значимое увеличение выживаемости при лечении
ИРЕССОЙ в сравнении с плацебо у пациентов азиатской этни
ческой принадлежности (увеличение медианы выживаемости
с 5,5 до 9,5 мес) и у ранее никогда не куривших пациентов (уве
личение медианы выживаемости с 6,1 до 8,9 мес) [8].
ИРЕССА — первый препарат класса ингибиторов тиро
зинкиназы EGFR, который сравнивали с активным препара
том в исследовании III фазы. В глобальном исследовании III
фазы «INTEREST», результаты которого были доложены
в сентябре 2007 г., было показано, что ИРЕССА у ранее
леченных пациентов с распространенной формой НМРЛ
обеспечивает выживаемость, равную таковой при лечении до
цетакселом, но с наилучшей переносимостью и превосходст
вом по качеству [1]. Впервые было показано, что в данной
популяции пациентов ингибитор тирозинкиназы EGFR
не уступает химиотерапии по влиянию на показатель выжива
емости, изученный в прямом сравнительном исследовании
III фазы.
Меньшее по масштабу японское исследование (V15–32)
не выявило статистических различий между ИРЕССОЙ и до
цетакселом по влиянию на общую выживаемость, хотя гипо
теза о неуступающей эффективности не нашла статистичес
кого подтверждения [5].
ПРОФИЛЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
Профиль побочных эффектов ИРЕССЫ хорошо изучен.
В целом побочные эффекты хорошо переносятся и не явля
ются проявлениями цитотоксичности, типичной для химио
терапии. При применении ИРЕССЫ наиболее часто наблю
даются сыпь и диарея слабой или умеренной выраженности
[5]. Интерстициальное поражение легких — хорошо извест
ное осложнение рака легких. Во всем мире оно наблюдалось
примерно у 1% пациентов, принимавших ИРЕССУ.
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ СТАТУС
ИРЕССАТМ (гефитиниб) разрешена к применению в ка
честве 2й или 3й линии терапии распространенного НМРЛ
после предшествующей химиотерапии в 36 странах, в том
числе в Японии, Сингапуре, Аргентине, Южной Корее, Мек
сике, Малайзии, на Тайване, Филиппинах, в Доминиканской
Республике Куракао, Гонконге, Никарагуа, Новой Зеландии,
Гондурасе, Гватемале, Израиле, Индонезии, Индии, Таилан
де, Швейцарии, Перу, Сальвадоре, Бахрейне, Панаме, Вене
суэле, Чили, Уругвае, Сербии, Монтенегро, Катаре, России,
Китае, ШриЛанке, ОАЭ, США, Австралии и Канаде.
Литература
1. Aaronson S. A. Growth factors and cancer // Science. — 1991; 254 (5035):
1146–1153.
2. Frampton J. E., Easthope S. E. Gefitinib: a review of its use in the manage5
ment of advanced non5small5cell lung cancer // Drugs. — 2004; 64 (21):
2475–2492.
3. Goustin A. S., Leof E. B., Shipley G. D. et al. Growth factors and cancer //
Cancer Res. — 1986; 46 (3): 1015–1029.
4. IRESSA INTEREST Study. — AstraZeneca Data on File, 2007.
5. IRESSA V515–32 Study. — AstraZeneca Data on File, 2007.
6. Kris M. G., Natale R. B., Herbst R. S. et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non5
small cell lung cancer: a randomized trial // JAMA. — 2003; 290 (16): 2149–2158.
7. Salomon D. S., Brandt R., Ciardiello F. et al. Epidermal growth factor5relat5
ed peptides and their receptors in human malignancies // Crit. Rev. Oncol.
Hematol. — 1995; 19 (3): 183–232.
8. Thatcher N., Chang A., Parikh P. et al. Gefitinib plus best supportive care in
previously treated patients with refractory advanced non5small5cell lung cancer:
results from a randomised, placebo5controlled, multicentre study (Iressa Survival
Evaluation in Lung Cancer) // Lancet. — 2005; 366 (9496): 1527–1537.
58
10’ 2007
ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ НА ПАРАМЕТРЫ
ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ
У БОЛЬНЫХ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
КРОВООБРАЩЕНИЯ
В. Кухарчук, член5корреспондент РАМН,
И. Сергиенко, кандидат медицинских наук,
С. Габрусенко, кандидат медицинских наук,
В. Малахов, М. Бугрий,
Российский кардиологический научно5производственный
комплекс Росздрава
И
шемическая болезнь сердца (ИБС) лидирует среди при
чин смерти [6]. В связи с ее большой распространеннос
тью улучшение качества и продолжительности жизни этих
больных — одна из приоритетных задач здравоохранения.
Поскольку, несмотря на постоянное совершенствование ме
тодов обследования и лечения, уровень смертности от ИБС
высок, ведутся поиски новых подходов к ведению таких боль
ных. ИБС характеризуется несоответствием между потреб
ностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к нему,
поэтому лечебные мероприятия направлены на увеличение
доставки и снижение потребления кислорода. Но перед кли
ницистами встает вопрос: что делать, когда все возможности
этих направлений исчерпаны?
В 90х годах возник интерес к препаратам, которые относят
к корректорам метаболизма, или цитопротекторам [1, 9]. В нор
ме большую часть энергии (аденозинтрифосфата — АТФ) мио
кард получает за счет бетаокисления жирных кислот (ЖК)
в митохондриях. Однако в условиях ишемии кислорода посту
пает недостаточно и данный процесс нарушается, что приводит
к накоплению в митохондриях недоокисленных продуктов —
ацилкарнитина и ацилкоэнзима А — ацетилКоА (рис. 1).
Вследствие названных метаболических сдвигов снижается
сократительная функция миокарда [4].
Препараты, которые относятся к корректорам метаболиз
ма, способствуют его переключению на использование глю
козы, тормозя бетаокисление ЖК, и тут возможны 2 пути:
1й — непосредственное ингибирование бетаокисления
за счет блокирования 3кетоацилКоА тиолазы на внутрен
ней мембране митохондрий [6, 10], что не предотвращает по
ступления ЖК в митохондрии, т.е. сохраняется их перегрузка
ЖК с вышеуказанными отрицательными эффектами; 2й
путь — ингибирование переноса ЖК через мембрану мито
хондрии. Такое действие оказывает Милдронат (3(2,2,2три
метилгидразиний) пропионата дигидрат), который имеет час
тичное структурное сходство с гаммабутеробетаином —
предшественником синтеза карнитина.
Следует отметить, что имеются некоторые ограничения
при оценке параметров центральной гемодинамики методом
ЭхоКГ. Ряд временных параметров центральной гемодинами
ки невозможно оценить этим методом. Более полную карти
ну позволяет получить метод четырехмерной радионуклид
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
ной равновесной вентри
кулографии (4D РВГ).
Кислород
ЖК
ЖК
Кислород
Это на сегодняшний
день — один из точных
методов оценки фракции
выброса (ФВ) левого же
лудочка (ЛЖ) благодаря
Повреждение
возможности количест
митохондрии
венной обработки дан
ных и высокой воспроиз
водимости [4, 9]. Метод
Карнитиновый
Карнитиновый
используется для оценки
«челнок»
«челнок»
ранних признаков нару
б
а
шения систолической
Ацилкарнитин, ацил5КоА
АТФ
АТФ
Свободные ЖК
и диастолической функ
ции сердца. Результаты
Рис. 1. Метаболизм миокарда в нормальных условиях (а) и в условиях ишемии (б)
исследования по данным
РВГ не зависят от геомет
рии ЛЖ, с чем и связана высокая точность метода.
• наличие декомпенсированного сахарного диабета в анам
Мы поставили перед собой задачу оценить эффективность
незе или впервые выявленного в стационаре (по динамике уров
препарата «Милдронат» у пациентов с недостаточностью кро
ня глюкозы в сыворотке крови, клиническим проявлениям);
вообращения (НК) I–III функционального класса (ФК)
• тяжелые соматические заболевания.
по NYHA, его влияние на параметры центральной гемодина
Всем больным выполнялись следующие исследования:
мики и переносимость у данной категории больных.
сбор жалоб; анамнеза; физикальное обследование; ЭКГ;
В исследование было включено 60 пациентов (52 мужчи
ЭхоКГ; биохимический анализ крови (определение уровней
ны и 8 женщин; средний возраст — 60±7,8 года) с ИБС и пе
холестерина, триглицеридов, аспартат и аланинаминотранс
ренесенным инфарктом миокарда, наличием НК I–III ФК
феразы, белка, креатинина, билирубина, сахара); 4D РВГ ми
по NYHA и ФВ ЛЖ <40%. Больные рандомизированы на 2
окарда левого и правого желудочков — ПЖ. Методом ЭхоКГ
равные группы по 30 человек в каждой. Больные 1й груп
оценивали ФВ ЛЖ (по Симпсону), конечный диастолический
пы (основная) получали терапию Милдронатом в дозе
размер (КДР) ЛЖ, конечный систолический размер (КСР)
1000 мг/сут (500 мг утром и 500 мг вечером per os) на протя
ЛЖ, размер левого предсердия (ЛП), размер аорты (АО).
жении 6 нед в комбинации с основной стандартной терапи
ПРОТОКОЛ ПРОВЕДЕНИЯ 4D РВГ
ей; больные 2й группы (группа сравнения) — стандартную
4D РВГ проводилась на двухдетекторной гаммакамере
терапию. Пациенты обеих групп принимали ингибиторы
«ADAC SkyLight» («Philips»). Перед началом исследования
АПФ, мочегонные, βблокаторы, статины, аспирин, верош
эритроциты метили iv vivo внутривенным введением
пирон. Сердечные гликозиды и другие препараты положи
740–1110 МБк 99mTcпирофосфата. Проводилась запись 64
тельного инотропного действия не использовались. Не до
проекций с вращением детекторов на 180°. Детекторы распола
пускалась смена основной терапии за исключением приема
гались под углом 90° друг к другу. Использовался энергетичес
короткодействующих нитратов.
кий коллиматор высокого разрешения. Проводилась запись 40
Все больные обеих групп ранее проходили инвазивное ле
нормальных сердечных циклов для каждой проекции. Оцени
чение: 12 больных основной группы и 13 — группы сравне
вали: ФВ ЛЖ; КДО ЛЖ; КСО ЛЖ, пиковую скорость изгнания
ния — операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ)
(peak ejecting rate — PER); пиковую скорость наполнения (peak
и соответственно 18 и 17 человек — транслюминальную бал
filling rate — PFR) ЛЖ и ПЖ; среднее время наполнения ЛЖ
лонную коронарную ангиопластику.
и ПЖ (mean filling rate — MFR/3); пиковую скорость наполне
Данное исследование проводилось как проспективное от
ния по 2му пику (peak filling rate 2 — PFR/2); время до пиково
крытое сравнительное одноцентровое. Параметры централь
го уровня наполнения ЛЖ и ПЖ (time to peak filling — TTPF).
ной гемодинамики оценивали методом 4D РВГ до и через
Статистическая обработка результатов проводилась при
6 нед терапии Милдронатом в дозе 1000 мг/сут (500 мг утром
помощи программ «Excel» и «Medcalc» с использованием
и 500 мг вечером per os).
критериев t Стьюдента, Вилкоксона, точного теста Фишера
Критериями исключения из исследования были:
для качественных показателей.
• острый инфаркт миокарда менее чем за 6 мес до 1го
Практически во всех случаях прием Милдроната хорошо
визита;
переносился пациентами. Отмечено 2 случая возникновения
• нестабильная стенокардия;
побочного эффекта — бессонницы, которая была нивелирова
• прием Милдроната, триметазидина, ранолазина менее
на переносом вечернего приема Милдроната на более раннее
чем за 6 мес до включения в исследование;
время (с 18.00 на 15.00). Значимых изменений ЭКГ, а также из
• проведение операции АКШ или коронарной ангио
менений в биохимическом анализе крови не наблюдалось.
пластики менее чем за 6 мес до 1го визита;
По данным ЭхоКГ, исходно в основной группе ФВ ЛЖ со
• гемодинамически значимые пороки сердца;
ставила 43,8±5,3%, КДР ЛЖ — 6,0±0,37 см, КСР ЛЖ —
• постоянная форма фибрилляции предсердий, наруше
4,1±0,47 см, ЛП — 3,7±0,44 см, АО — 3,45±0,32 см. Зоны нару
ния ритма сердца 4–5го классов по Лауну;
шенной сократимости выявлены во всех случаях. У 22 больных
• злоупотребление алкоголем или наркотиками;
имелся гипокинез, у 2 — акинез, у 4 — сочетание зон гипоки
• тяжелые психические расстройства;
10’ 2007
59
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
Примечание. * р>0,05.
Недостоверно
2
Недостоверно
1,3±0,5
05
0,5 5
15
1,5
До терапии
52
неза и акинеза, у 2 — сочетание зон гипокинеза и дискинеза.
У больных группы сравнения ФВ ЛЖ составила 41,7±4,1%,
КДР ЛЖ — 5,9±0,54 см, КСР ЛЖ — 4,2±0,7 см, ЛП —
3,5±1,1 см, АО — 3,4±0,74 см. Во всех случаях определялись
также зоны нарушенной сократимости: гипокинез — у 25 боль
ных, акинез и гипокинез — у 4, гипокинез и дискинез — у 1.
После терапии Милдронатом в основной группе не отме
чено достоверных различий размеров камер сердца по дан
ным ЭхоКГ с таковыми до приема препарата: КДР ЛЖ —
5,9±0,36 см, КСР ЛЖ — 4,0±0,48 см, ЛП — 3,7±0,39 см, АО —
3,5±0,26 см. Наличие зон нарушенной сократимости миокар
да ЛЖ и их локализация не изменились. ФВ ЛЖ увеличилась
недостоверно (44,4±6,22%).
Не было выявлено достоверных различий ФВ и размеров
камер сердца с таковыми до лечения и в группе сравнения:
ФВ ЛЖ — 42,2±5,3%, КДР ЛЖ — 6,1±0,92 см, КСР ЛЖ —
4,1±0,8 см, ЛП — 3,4±1,4 см, АО — 3,5±1,3 см.
По данным 4D РВГ, у пациентов группы сравнения отсутст
вовали достоверные изменения объемов желудочков и их ФВ,
′ параметров диастолы ЛЖ (см. таблицу).
а также временных
В основной группе достоверно увеличились ФВ ЛЖ —
с 37,9±20,1 до 46,0±16,6% (p<0,01), PER — с –1,9±1,0 до
–2,4±1,1 КДО/с (увеличение по модулю; р<0,01), PFR —
1,3±0,6
р=0,013
0,5
1,1±0,4
1
1,2±0,5
1,5
1,9±0,6
Через 6 нед
155,8±65,4
94,4±36,7
45,6±20,5
131,1±54,9
82,3±23,6
40,1±24,8
52,0±1,1
1,6±0,3
1,0±0,7
1,4±0,4
432,9±101,6
1,6±0,7
Исходно
151,2±34,1
97,3±24,1
43,6±19,3
125,8±43,7
79,2±31,0
38,4±19,2
52,1±1,2
1,7±0,4
0,9±0,4
1,5±0,7
214,6±98,5
52,4±1,1
Показатель
КДО ЛЖ, мл
КСО ЛЖ, мл
ФВ ЛЖ, %
КДО ПЖ, мл
КСО ПЖ, мл
ФВ ПЖ, %
PER ЛЖ, КДО/с
PFR ЛЖ, КДО/с
PFR/2 ЛЖ, КДО/с
MFR/3 ЛЖ, КДО/с
TTPF ЛЖ, мс
р=0,02
КДО/с
51,9±1,0
Изменения показателей гемодинамики
у больных группы сравнения* (M±m)
После терапии
52,5
PER
PFR
PFR/2
MFR/3
Рис. 2. Изменения ряда параметров центральной гемодинамики ЛЖ до и
после терапии Милдронатом
с 1,6±0,7 до 1,9±0,6 КДО/с (p<0,05). Выявлено достоверное
уменьшение TTPF с 279,3±167,9 до 164,1±36,3 мс (p<0,001).
КСО ЛЖ достоверно уменьшился с 101,2±55,1
до 87,5±44,2 мл (p<0,05); изменения КДО ЛЖ не достоверны:
153,4±53,7 и 159,3±54,1 мл соответственно. Не выявлено дос
товерных изменений объемов и ФВ ПЖ. КДО ПЖ исходно —
128,6±26,4 мл, после терапии — 140,1±34,4 мл, КСО ПЖ ис
ходно — 77,2±24,7 мл, после терапии — 85,5±34,4 мл, ФВ
ПЖ — 40,9±11,8 и 40,3±15,5% соответственно. Подробнее
′ параметров диастолы ЛЖ
данные о динамике временных
приведены на рис. 2.
На рис. 3 представлен клинический пример изменения
показателей центральной гемодинамики на фоне терапии
Милдронатом у больного ИБС и НК по данным 4D РВГ.
Таким образом, терапия Милдронатом в течение 6 нед
у больных ИБС и НК привела не только к увеличению ФВ
′ пара
ЛЖ, но и к положительным сдвигам таких временных
метров его работы, как PER, PFR,
TTPF.
ПЖ
ЛЖ
4
Возможность использования Мил
дроната у больных с НК описана в ряде
работ [1, 4]. Оценивали влияние тера
пии Милдронатом на качество жизни
1
больных с хронической НК. Было об
5
следовано 30 пациентов ИБС с хрони
ческой сердечной недостаточностью
(ХСН) II–IV ФК по NYНА с ФВ <45%,
2
40 больных ИБС без признаков ХСН
и 30 здоровых лиц. Больные с ХСН
получали Милдронат перорально
по 250 мг 4 раза в день в течение 30
дней. Лечение Милдронатом в дозе
3
1 г/сут способствовало повышению ка
а
б
чества жизни больных с ХСН [3].
В рамках многоцентрового двойно
Рис. 3. Изменение параметров центральной гемодинамики у больного ИБС и НК до и после курса терапии
Милдронатом;
го слепого плацебоконтролируемого
данные 4D РВГ: а — до терапии Милдронатом; б — через 6 нед приема Милдроната; 1 и 2 — отображение локального движения
параллельного рандомизированного
стенок желудочков; 3 — синхронность сокращения различных отделов желудочков; 4 — трехмерные изображения желудочков в
исследования изучены клиническая
диастолу; 5 — трехмерные изображения желудочков в систолу
эффективность и безопасность Милдро
60
10’ 2007
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
ната у 120 больных с НК II ФК на фоне хронических форм ИБС.
В сравнении с плацебо на фоне курсового лечения Милдрона
том (1–1,5 г/сут) возросли сократительная и насосная функции
ЛЖ, повысилась физическая работоспособность [2]. Следует от
метить, что влияние Милдроната на показатели насосной и со
кратительной функции сердца оценивали методом ЭхоКГ.
С внедрением высокотехнологичных методов исследования бы
ло показано, что диастолическая дисфункция в ишемизирован
ном миокарде развивается раньше систолической, а при артери
альной гипертонии, гипертрофической кардиомиопатии,
на ранней стадии НК регистрируется и в покое. Диастолическая
дисфункция является следствием нарушения диссоциации ак
тинмиозиновых комплексов, что ведет к изменению скорост
ных параметров наполнения желудочка, которые можно опреде
лить только методом РВГ, основанной на анализе кривой
«активность/время». Такие параметры, как максимальная ско
рость наполнения, скорость наполнения за первую треть диасто
лы, предсердный вклад в наполнение желудочка, дают возмож
ность оценить нарушения диастолической функции, вносят
существенный вклад в уточнение диагноза, оценку эффектив
ности лечения, прогноза течения заболевания [7].
Использование РВГ позволило подтвердить возможность
применения метаболических корректоров для терапии боль
ных с НК на фоне стандартной терапии. В настоящей работе
показано положительное влияние Милдроната на сократи
тельную функцию ЛЖ, что обусловлено оптимизацией мета
болизма, измененного ишемией миокарда. Применение
Милдроната не только способствовало улучшению систоли
ческой функции миокарда ЛЖ, но и оказало положительное
влияние на диастолическую функцию. Это позволяет реко
мендовать Милдронат в качестве дополнительного средства
стандартной терапии у больных ИБС и НК.
Литература
1. Гуревич М. В., Гуревич К. Г. Применение метаболических препаратов три5
метазидина и милдроната при ишемической болезни сердца, хронической сер5
дечной недостаточности и их сочетании // Кардиология. — 2002. — № 4 (56).
2. Карпов Р. С., Кошельская О. А., Врублевский А. В. и соавт. Клиническая
эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердеч5
ной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиоло5
гия. — 2000. — № 6.
3. Недошивин А. О., Петрова Н. Н., Кутузова А. Э., Перепеч Н. Б. Качество
жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения
милдронатом // Тер. архив. — 1999. — № 8. — С. 10–12.
4. Altarejos J. Y., Taniguchi M., Clanachan A. S. et al. Myocardial Ischemia
Differentially Regulates LKB1 and an Alternate 5’5AMP5activated Protein Kinase //
Biol. Chem. — 2005, January 7. — Vol. 280; Issue 1. — Р. 183–190.
5. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics. — 2005
Update. — Dallas, Tex: American Heart Association; 2004.1.
6. Chaitman B. R., Pepine C. J., Parker J. O. et al. Effects of ranolazine with
atenolol, amlodipine, or diltiazemon exercise tolerance and angina frequency in
patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial // JAMA. —
2004; 291: 309–316.
7. Scheiner J., Sinusas A., Wittry M. D. et al. Gated Equilibrium Radionuclide
Ventriculography. Society of nuclear medicine procedure guidelines manual; 2002, june.
8. Jensen5Urstad K., Bouvier F., Hojer J. et al. Comparison of different
echocardiographic methods with radionuclide imaging for measuring left ventricu5
lar ejection fraction during acute myocardial infarction treated by thrombolytic ther5
apy // Am. J. of Cardiology. — 1998; 81: 538–544.
9. Lopaschuk G. D., Wambolt R. B., Barr R. L. An imbalance between glycoly5
sis and glucose oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of
high levels of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic hearts // The Journ.
of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 1993. — Vol. 264, Issue 1. —
Р. 135–144.
10. Rashid H., Exner D. V., Mirsky I. et al. Comparison of echocardiography
and radionuclide angiography as predictors of mortality in patients with left ventric5
ular dysfunction (studies of left ventricular dysfunction) // Am. J. of Cardiology. —
1999; 84: 299–303.
62
10’ 2007
ВЕНЛАФАКСИН (ВЕЛАФАКС)
В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ
БОЛЕЙ В СПИНЕ
Я. Левин, доктор медицинских наук, профессор,
Е. Демина, Л. Добровольская,
ММА им. И. М. Сеченова, ГКБ № 33 им. А. А. Остроумова,
Москва
С
огласно определению Международной ассоциации по
изучению боли («Боль — это неприятное ощущение или
эмоциональное переживание, связанное с реальным или по
тенциальным повреждением тканей или описываемое в тер
минах такого повреждения»), ощущение боли может возни
кать не только при повреждении тканей или риске
последнего, но даже при отсутствии какоголибо поврежде
ния. В этом случае определяющим в механизме возникнове
ния боли является эмоциональное состояние человека, на
пример депрессия, тревога, агрессия и др. [4].
Частота болевых синдромов в спине в популяции очень
высока (58–84%), а социальноэкономические потери огром
ны. В России до 80% затрат на здравоохранение приходится
на лечение хронических болей в спине [2].
Согласно современным представлениям, при воздействии
болевого стимула включаются механизмы 3 уровней, и боль
имеет 3 основных радикала: физиологический (функциони
рование ноцицептивных и антиноцицептивных систем), по
веденческий (болевая поза и мимика, особая речевая и двига
тельная активность) и личностный (мысли, чувства, эмоции)
[9]. Особое значение приобретают психологические факторы
при хронических болевых синдромах. Наиболее распростра
нено мнение, что психологические нарушения первичны, т.е.
присутствуют исходно еще до появления алгических жалоб и,
возможно, предрасполагают к их возникновению [3, 8]. В то
же время длительно существующая боль может усугублять
эмоциональные расстройства [9].
У 30–40% пациентов с хроническими болевыми синдро
мами диагностируется депрессия в соответствии с принятыми
диагностическими критериями [1]. Некоторые авторы изуча
ли связь депрессии с определенными видами хронической
боли. Так, выявлена [5] ассоциация депрессивных нарушений
с болями множественной локализации; установлено, что для
депрессивных личностей наиболее характерна локализация
боли в области шеи, плеч (у 56,5% мужчин и 65,4% женщин).
В основе депрессивных состояний в числе других факто
ров лежит функциональный дефицит моноаминов (норадре
налин и серотонин). Эти нейромедиаторы играют значитель
ную роль как в модуляции настроения, так и в ощущении
боли. Считается, что серотонинергические и норадренерги
ческие системы головного и спинного мозга модулируют бо
левые ощущения, являясь важной составляющей антиноци
цептивной системы. Нарушения их баланса в головном мозге
могут быть ассоциированы с депрессией, а в спинном мозге —
привести к интерпретации организмом таких обычных стиму
лов (физиологические «шумы»), которые подавляются в нор
ме как дискомфорт или даже боль. Восстановление баланса
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
между серотонинергической и норадренергической медиаци
ей может играть важную роль в лечении хронических болевых
синдромов. В целом эффективность лечения антидепрессан
тами при хронической боли достигает 75% [6].
В этой связи представляется достаточно перспективным
препарат «Велафакс» (венлафаксин), обладающий широким
спектром ценных фармакологических свойств. Механизм анти
депрессивного действия препарата связан с его способностью
потенцировать передачу нервного импульса в ЦНС. Венлафак
син и его основной метаболит Одисметилвенлафаксин (ОДВ)
являются сильными ингибиторами обратного захвата серото
нина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного за
хвата допамина. Кроме того, венлафаксин и ОДВ снижают
β-адренергическую реактивность организма. Препарат показан
для лечения и профилактики депрессий различной этиологии.
Нами проведено открытое несравнительное исследование
с целью оценки эффективности и безопасности препарата «Ве
лафакс» («Плива») для купирования вторичных депрессивных
расстройств у пациентов с хроническими болями в шее и спи
не. Дополнительной целью исследования стало изучение воз
можного противоболевого эффекта препарата «Велафакс».
В исследовании, проводившемся на базе неврологическо
го отделения КГБ № 33 им. А. А. Остроумова, участвовали 30
пациентов в возрасте от 20 до 60 лет (средний возраст 43,69 го
да) с болями в шее и спине длительностью более 1 мес.
Проводилась клиниконеврологическая оценка состояния
больных с заполнением индивидуальной клинической карты
пациента с хронической болью (фирма «Плива»). Анкетные
методы исследования включали: 1) визуальную аналоговую
шкалу (ВАШ); 2) анкету балльной оценки субъективных харак
теристик сна (максимальная суммарная оценка — 30 баллов; 22
балла и более — показатели, характерные для здоровых испы
туемых, 19–21 балл — пограничные значения, <19 баллов —
признак неблагополучия). Эта анкета удобна также для оценки
эффективности снотворных лекарственных и нелекарствен
ных методов лечения; 3) шкалу сонливости Epworth (норма —
не более 5 баллов); 4) госпитальную шкалу тревоги и депрессии
(0–7 баллов — отсутствие достоверно выраженных симптомов
тревоги/депрессии, 8–10 баллов — субклинически выражен
ная тревога/депрессия, 11 баллов и выше — клинически выра
женная тревога/депрессия); 5) опросник качества жизни в мо
дификации для пациентов с болью; 6) шкалу Бэка (уровень
депрессии). Проводилась альгометрия (с использованием при
бора «Algometer commander»; для верификации уровня болевых
ощущений и оценки их динамики); измерения выполняли
в безболезненном отделе спины, в максимально болезненной
части спины и в проекции грушевидных мышц — справа и сле
ва в симметричных точках. Альгометр регистрирует (в футах)
силу давления, при которой появлялось болевое ощущение.
Статистический анализ полученных данных осуществлен
с помощью непараметрических и параметрических методов
статистики.
Исследования проводили на 5±1й день приема и после
28±2дневного курса лечения Велафаксом. Доза препарата
составляла 75 мг/сут (по 37,5 мг 2 раза в день).
Длительность заболевания варьировала от 2 лет до 21 года
(в среднем 9,05 года). Болевой синдром в шее или спине обос
трялся у пациентов в среднем 2 раза в год и длился от 1 до
12 мес (в среднем 2,63 мес). Интенсивность боли по ВАШ со
ставляла от 3 до 7 баллов.
У 80% пациентов были сопутствующие заболевания, одна
ко только у 75% из них проводилась соответствующая терапия.
При первичном осмотре у 66,6% пациентов болевой синд
ром локализовался на поясничнокрестцовом уровне, у 16,6% —
на шейногрудном, у 3,3% — на грудном; у 13,3% обследованных
боль носила распространенный характер. В 43,3% случаев боле
вой синдром преобладал справа, в 13,3% — слева, в 43,3% он был
без четкой латерализации. Симптом Лассега отмечался у 53,3%
больных, боковое сгибание и сгибание вперед было ограничено
и болезненно у 90% обследованных. Кроме того, у 73,3% паци
ентов был выявлен мышечнотонический сидром, у 17% — ани
зорефлексия в сочетании с мышечнотоническим синдромом,
у 6,6% — расстройства чувствительности в сочетании с мышеч
нотоническим синдромом.
В предшествующие 3 мес у 80% обследованных проводи
лась терапия основного заболевания (дорсопатии). При этом
12 больных использовали нестероидные противовоспали
Баллы
6
5
4
3
2
1
5,75
0
5*
1,21**
4,25
4*
а
0
б
Исходно
Через 5 дней
Через 28 дней
Рис. 1. Динамика интенсивности болевого синдрома и общего состояния
больного по ВАШ в процессе лечения Велафаксом по оценке самого
пациента (а) и врача (б)
* р<0,05, t=2,11; ** р<0,00001, t=13,81
Таблица 1
Влияние боли на двигательные возможности
Прием Велафакса
5 дней
14 дней
число больных
0
25
12
5
18
0
Исходно
Двигательные возможности
Не ограничены
Незначительно ограничены
Существенно ограничены
0
8
22
Таблица 2
Динамика показателей альгометрии
в ходе терапии Велафаксом
Исходно
Показатель
Безболезненный отдел
спины
Индекс асимметрии
Болезненный отдел
спины
Индекс асимметрии
Проекция грушевидных
мышц
Индекс асимметрии
А
Б
7,78т
8,82
Прием Велафакса
5 дней
28 дней
Болевой порог
А
Б
А
Б
8,48
5,4
9,56т
7,32
8,32т
5,4
6,12
6,7
6,32
7,98
8,64
10,8
9,70т
3,2
16,2а
17,8*
9,08
8,34
8,62
2,6
8,64т
6,2*,а
10,44т
9,78т
6,2
Примечание. * — р<0,05 по сравнению с исходным показателем;
а — при сравнении показателей во время 2/го и 3/го визита;
т — положительная тенденция (р<0,1); А — справа, Б — слева.
10’ 2007
63
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фармакология
Баллы
10
8
6
4
2
0
5,5*
2,43
7,95* 1,78
Сонливость
Исходно
9*
Депрессия
Через 28 дней
4,71
Тревога
Рис. 2. Динамика результатов анкетных исследований;
* р<0,001
Таблица 3
Динамика субъективных характеристик сна в процессе приема
Велафакса (в баллах)
Показатель
Исходно
Через 28 дней
3,05
2,8
2,65
2,60
3,10
2,70
16,8
3,35
3,21
4,05*
4,14*
4,07*
4,14*
23,42*
Длительность засыпания
Продолжительность сна
Количество ночных пробуждений
Качество сна
Количество сновидений
Качество утреннего пробуждения
Суммарная оценка
Примечание. * – р<0,05.
Таблица 4
Динамика качества жизни обследованных
в ходе терапии Велафаксом (в баллах)
Исходно
После терапии
Велафаксом
42,5
47,22
37,62
39,17
41,11
37,78
39,72
40,25
12,0*
10,67*
6,67*
12,66*
12,67*
14*
16,0*
13,83*
Просыпаюсь от боли
36,67
2,67*
Просыпаюсь от боли и принимаю
лекарство
34,44
1,63*
Субшкала
Физическая активность
Текущая жизненная ситуация
Мнение о себе
Эмоциональное состояние
Оценка будущего
Настроение
Социальные контакты
Средние значения
Боль и сон
Средние значения
28,25
Боль и активность
Да – 26
Прерывание деятельности из5за боли
(число пациентов)
Нет – 4
Количество прерываний
в день
3,05
в неделю
18,0
Возможность возобновить активность
число пациентов
Да – 29
Нет – 1
временной интервал, мин
49,4
Примечание.* – р<0,0005.
64
10’ 2007
11,3*
Да – 8
Нет – 22
0,83*
3,17*
Да – 30
Нет – 0
11,83
тельные препараты и 18 пациентов получали комплексное ле
чение. Длительность терапии в среднем составляла 24,8 дня
(от 2 до 90 дней). В результате 7 человек отметили улучшение
самочувствия, а 23 считали проводившуюся ранее терапию
неэффективной.
Клиниконеврологическое исследование показало, что
после терапии Велафаксом уменьшились представленность
и выраженность симптомов дорсопатии, произошло значи
тельное снижение выраженности болевого синдрома
(рис. 1), что отразилось на двигательных возможностях па
циентов (табл. 1).
Субъективная оценка динамики болевого синдрома под
тверждена объективным методом исследования — альгомет
рией. После терапии Велафаксом отмечено достоверное уве
личение болевого порога в болевых точках (табл. 2).
Лечение болевого синдрома Велафаксом привело к умень
шению в целом по группе вторичных тревожнодепрессивных
проявлений, улучшению качества жизни пациентов (рис. 2).
Терапия Велафаксом нивелировала негативное влияние
болевого синдрома на сон. Повысилось качество сна; улучше
ние его субъективных характеристик привело к увеличению
суммарной балльной оценки (табл. 3).
Таким образом, в ходе терапии Велафаксом больными отме
чены уменьшение выраженности болевого синдрома, связанных
с ним двигательных ограничений и вторичных тревожноде
прессивных проявлений, а также нормализация сна, что в целом
привело к улучшению качества жизни пациентов (табл. 4).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
В ходе исследования ни один пациент не отказался от
приема Велафакса. У 7 обследованных на 2–3й день после
начала лечения отмечено появление инсомнии при приеме
таблетки Велафакса за 1,5–2 ч до сна. Им было рекомендова
но принимать последнюю таблетку непосредственно перед
сном, после чего переносимость препарата была оценена ими
как хорошая. Повидимому, некоторый активирующий эф
фект препарата не успевал проявляться при приеме Велафак
са непосредственно перед сном.
В сроки от 2 дней до 1,5 нед 5 пациенток через 20–40 мин
после приема препарата ощущали тошноту, которая посте
пенно проходила самостоятельно.
У 4 пациенток с гипертонической болезнью (с характер
ным для них кризовым течением) прием препарата на
2–3и сутки вызвал гипертонический криз, который разви
вался через 40 мин и легко купировался антигипертензивны
ми средствами.
Выявленые побочные эффекты, напрямую связанные
с приемом препарата, соответствуют заявленным в инструк
ции и успешно нивелируются со временем или с помощью
дополнительных лекарственных средств.
ПЕРЕНОСИМОСТЬ
В ходе терапии изменения суточной дозы для достижения
клинического эффекта не потребовалось. По субъективной
оценке пациентов, клинический эффект после приема препа
рата наступал в среднем через 37 мин (от 20 до 60 мин) и длил
ся 591 мин (от 480 до 720 мин). Переносимость препарата «Ве
лафакс» после 5 дней приема 30% пациентов оценивали как
хорошую, 50% — как удовлетворительную, 20% — как неудов
летворительную; после 28 дней терапии: 63,3% — как хоро
шую и 36,7% — как удовлетворительную. Оценка переноси
мости препарата врачами соответствовала оценке больных.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фитотерапия
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Субъективная оценка результатов лечения в целом была
положительной: как хороший результат оценили 22 пациента,
как удовлетворительный — 8 (табл. 5); оценка врачей соответ
ствовала оценке пациентов.
Таблица 5
Оценка эффективности терапии Велафаксом (в %)
Эффективность
Хорошая
Удовлетворительная
Эффект отсутствует
Ухудшение
5 дней
А
13,3
36,7
50
0
Прием Велафакса
28 дней
Б
А
Б
13,3
73,3
73,3
36,7
26,7
26,7
50
0
0
0
0
0
Примечание. А – оценка эффекта пациентом, Б – врачом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
• Велафакс высокоэффективен в лечении вторичных де
прессивных расстройств и купировании хронического болево
го синдрома вертеброгенного происхождения. В ходе лечения
73,3% пациентов оценили эффективность терапии Велафак
сом как хорошую и 26,7% — как удовлетворительную.
• Субъективная оценка эффективности Велафакса подтвер
ждена объективным методом исследования — альгометрией.
• Купирование Велафаксом болевого синдрома приводи
ло к увеличению двигательных возможностей пациентов,
улучшению сна и уменьшению дневной сонливости.
• В целом терапия Велафаксом достоверно улучшала ка
чество жизни пациентов.
• В ходе исследования выявлены побочные эффекты пре
парата «Велафакс»: тошнота, повышение АД, инсомния.
• Для купирования инсомнии, возникающей после при
ема препарата, пациентам рекомендовано принимать 2ю
таблетку Велафакса непосредственно перед сном.
• Переносимость терапии Велафаксом 80% пациентов
оценили как хорошую и удовлетворительную.
Таким образом, с учетом высокой эффективности и хоро
шей переносимости Велафакс можно рекомендовать боль
ным с хроническими болями в шее и спине как для лечения
вторичных депрессивных расстройств, так и с целью купиро
вания болевого синдрома.
Литература
1. Вейн А. М., Вознесенская Т. Г., Голубев В. Г., Дюкова Г. М. Депрессия
в неврологической практике. — М.: МИА, 2002. — 160с.
2. Ершова Е. М., Чахава К. О. Хроническая боль и депрессия // Погранич5
ные психические расстройства. — 2006. — № 1.
3. Колосова О. А., Осипова В. В. Современные аспекты клиники и патоге5
неза мигрени // Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. —
1991. — № 5. — С. 104–106.
4. Морозов Б. Б. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лек5
ции). — М.: Медицина, 2001. — 424 с.
5. Павленко С. С. Развитие депрессивных расстройств у пациентов // Кли5
ническая фармакология и терапия. — 2005. — № 4. — С. 84–87.
6. Табеева Г. Р., Вейн А. М. Фармакотерапия депрессии // Психиатрия
и психофармакотерапия. — 2000. — № 1.
7. Boswell M. V., Shah R. V., Everett C. R. et al. Interventional techniques in
the management of chronic spinal pain: Evidence5bsed practice guidelines // Pain
Physician. — 2005; 8: 1–48.
8. Keefe F. J., Lefebvre J. Pain behavior concepts: Controversies, current sta5
tus and future directions directions // In G. Gebhart, D. L. Hammond and T. S.
Jensen. Proceedings of the VII Word Congress of Pain. — New York: Elsevier. —
1994. — Р. 127–148.
9. Sanders S. H. Behavior assessment of clinical pain: appraisal of current sta5
tus // New York: Academic Press. — 1979. — Vol. 8. — 310 р.
66
10’2007
ФИТОПРЕПАРАТЫ
В ТЕРАПИИ
ТРЕВОЖНО;ДЕПРЕССИВНЫХ
РАССТРОЙСТВ
А. Соловьева, доктор медицинских наук,
Е. Акарачкова, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова
В
современном техногенном обществе депрессия является
серьезной медицинской проблемой. По прогнозам ВОЗ,
к 2020 г. депрессия будет наряду с заболеваниями сердечносо
судистой системы одной из ведущих причин потери трудоспо
собности [3, 7]. Распространенность депрессивных расстройств
колеблется от 5 до 12% у мужчин и от 12 до 20% у женщин [6].
Особенностью субпороговых депрессивных либо тревож
нодепрессивных состояний является меньшая (чем приводи
мая в классификации) продолжительность повторяющихся
синдромов. Наличия таких симптомов недостаточно для ди
агностики клинически развернутого депрессивного расстрой
ства. К сожалению, наличие отдельных депрессивных симп
томов не рассматривается пациентом и его окружением как
патологическое состояние и потому не является поводом для
обращения к врачу.
В то же время субсиндромальные депрессивные состоя
ния таят в себе потенциальную опасность. Часто они сочета
ются с тревожными расстройствами, а также могут утяже
ляться (вплоть до суицидальных действий больного).
Профессиональная и социальная активность при этом низ
кая, а качество жизни пациентов сопоставимо с таковым при
развернутом депрессивном расстройстве [4, 10].
Многие пациенты с соматической патологией, в частности
ИБС, страдают большим депрессивным расстройством, в то
же время среди них становится все больше больных с субсин
дромальными депрессивными проявлениями. Так, субсиндро
мальная депрессия выявляется у 25–45% больных инфарктом
миокарда [8, 9]. Сопутствующая субдепрессивная симптома
тика усугубляет нетрудоспособность больного с соматической
патологией и повышает стоимость его лечения, негативно
влияет на течение заболевания и прогноз, а также увеличивает
смертность [5]. Часто субсиндромальные депрессивные рас
стройства бывают проявлениями недолеченной большой де
прессии и указывают на высокий риск ее рецидива.
Патогенетические механизмы формирования субсинд
ромальной депрессии схожи с таковыми при клинически
значимой депрессии и включают в себя различную по про
исхождению дисфункцию нейротрансмиттерных систем
мозга (серотонинергическую, норадренергическую, дофа
минергическую и др.).
В настоящее время не возникает сомнений в том, что
депрессию нужно лечить; существует большой арсенал со
временных психофармакологических и психотерапевти
ческих методов. Однако пациенты с субсиндромальной де
прессией также нуждаются в адекватной длительной
терапии депрессивных расстройств с целью предотвраще
ния перехода патологии в развернутую форму. У таких па
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
фитотерапия
циентов важен комплексный подход: психотерапия плюс
индивидуально подобранные дозы препаратов. Нелекарст
венная терапия включает в себя в первую очередь психоте
рапевтические и поведенческие (с применением биологи
ческой обратной связи) методики.
Обычно для адекватной оценки эффективности медика
ментозной терапии необходимо 2–3 мес. В настоящее вре
мя существует богатый арсенал антидепрессантов, позволя
ющих влиять не только на психические, но и на
соматические проявления депрессии. К таким препаратам
относятся трициклические антидепрессанты, селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а так
же препараты двойного действия — селективные ингибито
ры обратного захвата серотонина и норадреналина
(СИОЗСН) [3]. Особенностью всех этих антидепрессантов
является отложенный по времени терапевтический эффект,
наступающий не ранее чем через 2 нед их приема в адекват
ной дозе. Поэтому у пациентов с депрессией, сочетающей
ся с тревожной симптоматикой, в первые 2–3 нед терапию
антидепрессантами сочетают с коротким курсом транкви
лизаторов или растительными препаратами, обладающими
анксиолитическими свойствами.
Большинство фитопрепаратов оказывают в первую оче
редь мягкий анксиолитический эффект; единственными рас
тительными антидепрессантами можно считать препараты,
содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum). К это
му классу средств относится Доппельгерц® Нервотоник, со
держащий в 100 мл препарата 2,084 г жидкого экстракта зверо
боя. Он оказывает седативное и мягкое антидепресивное
действие, что способствует улучшению функционального со
стояния центральной и вегетативной нервной системы, а так
же повышению настроения, психической и физической ак
тивности, нормализации сна.
Большинству фитопрепаратов присущ
анксиолитический эффект, и только препараты,
содержащие экстракт зверобоя,
можно отнести к антидепрессантам
Результаты более чем 20 плацебоконтролируемых клини
ческих испытаний с применением двойного слепого контро
ля доказали эффективность при терапии депрессии легкой
степени и субсиндромальной, особенно с тревожным ком
понентом, препаратов экстракта зверобоя, сравнимую с та
ковой антидепрессантов флуоксетина, имипрамина, амит
риптилина и мапротилина [1]. Антидепрессивное действие
экстракта зверобоя обусловлено сочетанной биологической
активностью производных гиперфорина, гиперицина, фла
воноидов, процианидинов, ксантонов и, возможно, других
компонентов растения. Механизм антидепрессивного дей
ствия препаратов зверобоя включает в себя неспецифичес
кое подавление обратного захвата катехоламинов с измене
нием их метаболизма, серотонина, γаминомасляной
кислоты и глутамата, модуляцию рецепторов кортикотро
пинрилизингфактора, прямое взаимодействие с рядом
нейрональных рецепторов и транспортных белков [2].
Таким образом, применение препарата Доппельгерц®
Нервотоник целесообразно при субсиндромальных и легких
тревожнодепрессивных расстройствах; терапия должна быть
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
длительной, комплексной и включать психосоциальную реа
билитацию больного. Использование препаратов зверобоя
может приводить к уменьшению эффективности других ле
карственных средств, разрушаемых с участием цитохрома
Р450. Поэтому средства на основе зверобоя следует использо
вать с осторожностью при одновременном лечении препара
тами, содержащими дигоксин, с противоастматическими
средствами, содержащими теофиллин, противосудорожными
средствами, антидепрессантами (трициклическими, СИОЗС
и СИОЗСН), триптанами, циклоспоринами, индинавиром,
резерпином. Не рекомендуется одновременный их прием
с ингибиторами моноаминоксидазы. Следует также избегать
воздействия прямых солнечных лучей изза фотосенсибили
зирующего эффекта зверобоя.
Литература
1. Карамышева Е. И., Лобанова Е. Г., Горьков В. А. Антидепрессивная ак5
тивность препаратов зверобоя: аналитический обзор // Фарматека. —
2000. — № 6 (42).
2. Рожанец В. В. Зверобой: применение в психиатрии и наркологии // Нар5
кология. — 2003. — № 7.
3. Смулевич А. Б. Депрессии в общесоматической практике. — М.: Берег,
2000. — 160 с.
4. Broadhead W., Blazer D., George L. et al. Depression, disability days and
days lost from work in a prospective epidemiological survey // JAMA. — 1990; 264:
2524–2528.
5. Katon W. Clinical and health services relationships between major depres5
sion, depressive symptoms and general medical illness // Biol. Psychiatry. — 2003;
54: 216–226.
6. McEwen B. Mood disorder and allostatic load // Biol. Psychiatry. — 2003;
54: 200–207.
7. Michaud C., Murray C., Bloom C. Burder of disease: Implications for future
research // JAMA. — 2001; 285: 535–539.
8. Rudisch B., Nemeroff C. B. Epidemiology of comorbid coronary artery
desease and depression / Biol. Psychiatry. — 2003; 54: 227–240.
9. Simon G. Social and economic burder of mood disorders // Biol.
Psychiatry. — 2003; 54: 208–215.
10. Wells K., Stewart K., Hays R. et al. The functioning and well5being of
depressed patients: the results of the Medical Outcome Study // JAMA. — 1989;
262: 914–919.
68
10’ 2007
ФЕНОМЕН НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ
И АДАПТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ
ЭКЗОГЕННОГО (ТОКСИЧЕСКОГО)
ФАКТОРА
О. Шавловская, кандидат медицинских наук,
Е. Екушева, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова
П
од нейропластичностью понимают структурнофункци
ональную реорганизацию центральной нервной систе
мы (ЦНС) под влиянием физиологических и патологических
факторов. Именно нейропластичность обеспечивает адапта
цию нервной системы к изменяющимся условиям внешней
и внутренней среды [2]. Приводим клинические наблюдения.
Наблюдение 1е. П а ц и е н т Н . , 44 лет, врач. В анамнезе:
хронический вирусный гепатит С, ограниченное витилиго, вуль
гарный ихтиоз, артериальная гипертензия I степени. В течение
полугода (2000) принимал интрон и равитол по поводу хроничес
кого гепатита. 10.01.2001 г. появились общая слабость, нарушение
сна, выраженная раздражительность и беспокойство. Невроло
гом поставлен диагноз: «токсическая энцефалопатия».
22.01.2001 г. состояние и самочувствие ухудшились: проявились
дезориентация во времени, нарушение координации (не мог са
мостоятельно передвигаться и есть), тахикардия, повышение АД,
возбуждение, плаксивость, неадекватное поведение. Пациент
госпитализирован в стационар.
По данным выписок из истории болезни: парез левых конеч
ностей и птоз слева. КТ головного мозга выявила сглаженность
латеральных борозд, косвенные признаки отека мозга. С лечеб
нодиагностической целью сделана люмбальная пункция (ЛП):
отклонений от нормы не выявлено. В связи с ухудшением состо
яния больной переведен в реанимационное отделение, начата
дезинтоксикационная и противоотечная терапия. 23.01.2001 г. па
циент пришел в сознание, был частично ориентирован, одно
сложно правильно отвечал на вопросы, оставались расторможен
ность и непроизвольные движения в конечностях. 25.01.2001 г.
исчезли левосторонний птоз и парез левых конечностей. Прове
дена контрольная ЛП, не выявившая патологических изменений.
30.01.2001 г. в неврологическом статусе: повышение сухожильных
рефлексов слева, патологические знаки слева, нарушений чувст
вительности нет. Выписан из больницы с диагнозом: «острый
рассеянный энцефаломиелит».
Направлен в специализированную клинику, где 07.02.2001 г.
был поставлен диагноз: «рассеянный склероз». В статусе: мелко
размашистый нистагм, недостаточность конвергенции справа,
отсутствие глоточного рефлекса, парезов нет, оживление сухо
жильных рефлексов слева, координаторные пробы выполняет не
уверенно, атаксия, эмоциональная лабильность и нарушение сна.
Проводилась пульстерапия солумедролом (плазмаферез № 6),
активная сосудистая, метаболическая терапия. Состояние улуч
шилось, однако сохранялись слабость и эмоциональная лабиль
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
ность. Рекомендована терапия ребифом, по поводу чего пациент
25.02.2001 г. проконсультирован в клинике нервных болезней.
В статусе: интенционный и постуральный тремор рук, асиммет
рия сухожильных рефлексов. С учетом дебюта и дальнейшей ди
намики клинической картины (острое развитие общемозговых
и очаговых симптомов с достаточно быстрым регрессом и мини
мально выраженными остаточными явлениями), а также данных
дополнительных исследований был опровергнут диагноз рассе
янного склероза и диагностирован острый рассеянный энцефа
ломиелит.
Данные дополнительных исследований: биохимия — повы
шение уровня гаммаглутаматтрансферазы (74 Ед./л при норме
11–49 Ед./л); ЭКГ — синусовая тахикардия, блокада левой перед
ней ветви пучка Гиса; осмотр окулистом — ангиопатия сетчатки
по гипертоническому типу; компьютерная томография головного
мозга (19.01.2001 г.) — сглаженность латеральных борозд, косвен
ные признаки отека мозга, определяются 2 круговых очага от
уровня тел латеральных желудочков в центральном направлении;
электроэнцефалография (ЭЭГ) (20.01.2001 г.) — умеренные диф
фузные изменения биоэлектрической активности в виде дизрит
мии биопотенциалов, определяются медленные патологические
колебания с четкой полушарной локализацией; магнитнорезо
нансная томография (МРТ) головного мозга (30.01.2001 г.) —
в обеих сферах перивентрикулярно определяются очаги размером
от 5 до 25 мм (наиболее крупный — в правой теменновисоч
ной области); осмотр дерматологом (27.02.2001 г.) — ограничен
ное витилиго, вульгарный ихтиоз. МРТкартина множественно
очагового и зонального поражения головного мозга с большой
долей вероятности соответствует демиелинизирующему заболе
ванию. Вызванные потенциалы — ВП (22.02.2001 г.): слуховые ВП
ствола мозга (СВП), зрительные (ЗВП), соматосенсорные ВП
(ССВП) с рук и ног — признаков поражения быстропроводящих
волокон не выявлено. На МРТ головного мозга (28.02.2001 г.) —
в белом веществе больших полушарий, расположенном вокруг
передних и задних рогов и тел боковых желудочков, а также в се
миовальных центрах и лобных долях с обеих сторон выявляются
множественные очаги размером от 3 до 14 мм. Симптомы отека
мозга или признаки объемного воздействия отсутствуют. Отмеча
ется положительная динамика по сравнению с данными от
30.01.2001 г. При транскраниальной магнитной стимуляции вы
явлена недостаточность двигательных трактов к нижним конеч
ностям слева.
Нейропластичность обеспечивает адаптацию
нервной системы к изменяющимся условиям
внешней и внутренней среды
В дальнейшем пациент наблюдался амбулаторно. На
05.09.2001 г. в статусе — постуральный тремор рук, оживление ко
ленного рефлекса слева, отсутствие подошвенных рефлексов с 2
сторон. Повторная МРТ головного мозга (05.09.2001 г.) — умень
шение размеров очагов в белом веществе полушарий мозга: мак
симальный размер — 1,0х0,4х0,6 см, очаги преимущественно без
четких контуров и признаков перифокального отека. Отмечается
положительная динамика по сравнению с данными от 30.01.2001 г.
и 28.02.2001 г. В феврале 2005 г. с целью терапии витилиго принял
2 таблетки по 150 мг (300 мг) левамизола; вечером этого же дня от
метил повышение температуры до 40°С и выраженную слабость,
некоторую спутанность и нарушение координации движения,
в связи с чем прекратил курс лечения. Январь 2007 г.: в статусе —
отсутствие подошвенных рефлексов, других отклонений нет. По
вторная МРТ головного мозга (27.01.2007 г.) — в белом веществе
пара и перивентрикулярно (в мозолистом теле), в правой ножке
Восстановление функции мозга после
массивного «токсического» удара обусловлено
нейропластичностью центральной нервной
системы
мозжечка определяются множественные очаги диаметром до 7 мм,
сливающиеся между собой у задних рогов боковых желудочков
в зоны диаметром до 10 мм, — множественные кисты как исход
демиелинизирующего поражения головного мозга. Отмечена вы
раженная положительная динамика по сравнению с данными ра
нее проводимых исследований.
Наблюдение 2е. Пациентка Р., 35 лет, врач, 23.08.2006 г. ве
чером с целью профилактики аскаридоза приняла 1 таблетку
(150 мг) декариса (левамизола). Какихлибо других лекарствен
ных препаратов накануне не принимала, так как имеет отягощен
ный собственный и семейный аллергологический анамнез. На
следующий день (24.08.2006 г.) температура тела повысилась до
39,6°С. С 25 по 31.08.2006 г. нарастало головокружение, участи
лось мочеиспускание; 30.08.2006 г. появились изменение цветово
го зрения (до чернобелого), расходящееся косоглазие, нарастали
неустойчивость при ходьбе (не могла самостоятельно передви
гаться), общая слабость, сонливость, заторможенность, бредовые
высказывания. Ночью с 30 на 31.08.2006 г. — выраженное психо
моторное возбуждение. 31.08.2006 г. в тяжелом состоянии была
госпитализирована. Анамнез дебюта заболевания собран со слов
мужа (невролога), так как сама пациентка ничего не помнит.
По данным из выписок истории болезни (31.08–15.09.2006 г.).
В статусе на 31.08.2006 г.: резко оглушена, заторможена, сонлива;
менингеальных знаков нет; речь невнятная; глазодвигательных
расстройств нет; парез левого лицевого нерва; левосторонний ге
мипарез; асимметрия сухожильных рефлексов, патологические
стопные знаки; отмечены обонятельные и зрительные галлюци
нации. Данные дополнительных исследований: МРТ головного
мозга (31.08.2006 г.) — множественные очаги в белом веществе
обоих полушарий субкортикально (в левой лобной доле —
12х10 мм, в правой теменной доле — 8х5 и 7х7 мм) и перивентри
кулярно. МРТкартина не позволяет исключить диссеминиро
ванный энцефаломиелит. Биохимические показатели, заключе
ние окулиста, УЗИ брюшной полости — в норме. Поставлен
диагноз: «острый рассеянный энцефаломиелит». Проводилась
пульстерапия метипредом, сосудистая, метаболическая терапия.
На фоне лечения симптоматика регрессировала. Выписана из
стационара в удовлетворительном состоянии.
Через 5 дней после выписки (20.09.2006 г.) появились выра
женные нарушения речи, перекос правой половины лица, разви
ваются слабость в правых конечностях, шаткость. С нарастающей
симптоматикой вновь была госпитализирована.
По данным выписок из истории болезни (22.09–12.10.2006 г.).
В статусе на 22.09.2006 г.: расходящееся косоглазие за счет правого
глаза, сглаженность правой носогубной складки, дизартрия, право
сторонний гемипарез, атаксия, редко — недержание мочи. Данные
дополнительных исследований: отоневролог — супратенториаль
ный характер экспериментальных вестибулярных проб; ЗВП — на
рушение проведения зрительной афферентации с обеих сторон,
в большей степени — при стимуляции левого глаза; СВП — легкие
признаки ухудшения внутристволового проведения на мезенце
фальном уровне; осмотр психологом — умеренная диффузная сим
10’ 2007
69
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
Рис. 1. Множественные очаги, сливающиеся в обширные зоны
птоматика с большей заинтересованностью лобных и теменных
структур; ЭЭГ — умеренные диффузные изменения биоэлектри
ческой активности мозга по типу дезорганизации на сниженном
амплитудном уровне, дисфункция срединностволовых структур,
синхронные группы медленных волн невысокой амплитуды в ви
сочнозатылочных областях. Поставлен диагноз: «рассеянный
склероз, дебют». На фоне проводимой терапии (плазмаферез № 3
по 2 л с внутривенным введением после каждого сеанса 1 г солу
медрола, мягкая сосудистая терапия) неврологическая симптома
тика регрессировала. 12.10.2006 г. была выписана домой.
12–13.10.2006 г. появились ощущение «прохождения электрическо
го тока» по спине и ногам при наклоне головы вперед, общая сла
бость, «туман в голове». По настоянию коллег с целью прохождения
курса восстановительной терапии была госпитализирована.
По данным выписок из истории болезни (13.10–03.11.2006 г.).
В неврологическом статусе: эмоционально лабильна, менинге
альных знаков нет, парезов нет, координаторные пробы в руках
и ногах выполняет неуверенно, походка с элементами атаксии,
легкий степпаж в правой ноге. Данные дополнительных исследо
ваний: общий и биохимический анализ крови без изменений;
осмотр окулистом — без отклонений от нормы; ВП (16.10.2006 г.):
СВПСМ, ЗВП, ССВП с рук и ног — без существенных отклоне
ний от нормы; данные ЛП — без патологических изменений;
МРТ головного мозга (19.10.2006 г.) — картина множественно
очагового и зонального поражения головного мозга, повидимо
му, демиелинизирующей природы, выраженная отрицательная
динамика (крупный очаг — 18 мм в диаметре — в дорсальных от
делах левой лобной доли) по сравнению с данными предыдущих
МРТ: появились новые очаги с перифокальным отеком (рис. 1).
На основании вышеизложенного поставлен диагноз: «острый
многоочаговый энцефалит дизиммунной природы».
На фоне лечения (мягкая сосудистая и метаболическая тера
пия) неврологическая симптоматика регрессировала. 08.11.2006 г.
пациентка выписана домой. Рекомендована повторная МРТ го
ловного мозга. За период с ноября 2006 г. по август 2007 г. прини
мала препараты метаболического действия. Очаговая неврологи
70
10’ 2007
Рис. 2. Уменьшение количества и размера очагов
ческая симптоматика в течение 3 мес с момента выписки регрес
сировала полностью. Окулист (27.04.2007 г.) — без патологичес
ких изменений; динамика МРТкартины через 7 мес
(14.05.2007 г.) — картина демиелинизирующего процесса голов
ного мозга, положительная динамика (уменьшение числа очагов
и их размеров) по сравнению с данными от 19.10.2006 г. (рис. 2).
Приведенные наблюдения свидетельствуют о том, что та
кие препараты, как интерфероны (интрон, равитол) и лева
мизол [1], несмотря на их иммуномодулирующие свойства,
оказывают нейротоксическое воздействие [4–8], патогенети
ческие механизмы которого пока остаются не ясными. Воз
можно, это — одно из проявлений дозозависимой идиосинк
разии [3]. Восстановление же функции мозга после
перенесенного массивного «токсического удара» — не что
иное, как проявление резервных адаптивных возможностей
ЦНС — нейропластичности.
Литература
1. Левамизол // РЛС. — 2004. — С. 476.
2. Шавловская О. А. Пластичность корковых структур в условиях невроло5
гического дефицита, сопровождающегося расстройством движения в руке.
Современные подходы в реабилитологии // Журн. физиологии человека. —
2006. — № 6 (32). — С. 119–126.
3. Chang H. P., Kuo H. C., Yen T. C., Huang C. C. Multifocal demyelinating
leukoencephalopathy induced by Levamisole therapy // Chang Gung Med. J. —
2006; 29(4): 90–96.
4. Franco D. A., Greenberg H. S. 55FU multifocal inflammatory leukoen5
cephalopathy and dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency // Neurology. —
2001; 56:110–112.
5. Kleinschmidt5DeMasters B. K., Tyler K. L. Progressive multifocal leukoen5
cephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta51a for
multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2005; 353 (4): 369–374.
6. Langer5Gould A., Atlas S. W., Green A. J. et al. Progressive multifocal
leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab // N. Engl. J. Med. —
2005; 353 (4): 375–381.
7. Wang C. H., Jeng J. S., Yip P. K. Multifocal leukoencephalopathy induced by
levamisole: a case report // Acta Neurol. Taiwan. — 2002; 11: 205–208.
8. Wu V. C., Huang J. W., Lien H. C. et al. Levamisole5induced multifocal
inflammatory leukoencephalopathy: clinical characteristics, outcome, and impact
of treatment in 31 patients // Medicine (Baltimore). — 2006; 85 (4): 203–213.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
ПОРАЖЕНИЕ КОСТНО;СУСТАВНОГО
АППАРАТА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
А. Куликова, кандидат медицинских наук,
Саратовский государственный медицинский университет
П
оражение костной ткани дистальных отделов нижних
конечностей представляет собой одно из тяжелых
осложнений сахарного диабета (СД). Специфические измене
ния костносуставного аппарата нижних конечностей у боль
ных СД выделяют в отдельную форму патологии — диабети
ческую остеоартропатию (ДОАП), являющуюся, по И. Дедову
и соавт. (1998), относительно безболевой, прогрессирующей
и деструктивной артропатией 1 или нескольких суставов, со
провождающейся неврологическим дефицитом [4]. В 1999 г.
интернациональная рабочая группа по диабетической стопе
определила ДОАП как «деструкцию кости и сустава неинфек
ционного характера, вызванную диабетической нейропатией»
(International Working Groop on the Diabetic Foot, 1999).
Изменения костносуставного аппарата нижних конеч
ностей у больных СД обнаруживают и на более ранних этапах
заболевания, до формирования диабетической стопы. Кроме
того, помимо собственно ДОАП, встречаются варианты не
специфического поражения костносуставного аппарата
нижних конечностей.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ВИДЫ ПОРАЖЕНИЯ КОСТНО;
СУСТАВНОГО АППАРАТА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ СД
Распространенность патологии костносуставного аппа
рата у больных СД составляет, по разным данным, от 0,1 до
77,8% [2, 8], что объясняется, вопервых, разной трактовкой
изменений костной ткани, вовторых — включением в иссле
дования неоднородных групп больных (СД типа 1 и 2 и т.п.),
втретьих — отсутствием единой классификации поражения
костносуставного аппарата при СД, вчетвертых — исполь
зованием неравнозначных по информативности методов ис
следования и разными критериями диагностики [10].
J. Newman (1981) представил такую классификацию форм
неинфекционных поражений костей и суставов при диабети
ческой нейропатии: остеопороз, гиперостоз, остеолиз, собст
венно сустав Шарко, патологические переломы и спонтанные
вывихи. На практике, как отмечают Ю. Редькин, И. Бахарев
(2003), у одного и того же пациента встречаются различные
сочетания указанных форм, что связано с общностью их пато
генетических и реализующих факторов [7]. Наряду с перечис
ленными патологическими изменениями у больных СД выяв
ляются деформирующие артриты, артрозы суставов стопы
и голеностопного сустава, пяточная шпора, параартикуляр
ная кальцификация, анкилозы суставов [2].
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПЕНИЯ
Остеопороз — системное, метаболическое заболевание
скелета, характеризующееся снижением плотности в сравне
нии с нормой для данной возрастной группы костной массы
на единицу объема кости, что сопровождается микроархитек
турными нарушениями костной ткани, ведущими к повыше
нию хрупкости костей и переломам. Как отмечает Л. Бенево
ленская (1998), проблема остеопороза стала активно изучать
ся во всем мире в последние 20 лет, по важности она теперь
занимает 4е место после сердечнососудистых, онкологичес
ких заболеваний и СД [1].
Декомпенсация и длительно существующая субкомпенса
ция углеводного обмена при СД приводят к выраженным ме
таболическим сдвигам, что отражается на состоянии костной
матрицы. У больных СД выявляют системный остеопороз
различной выраженности. Локальный и распространенный
остеопороз по рентгенологическим признакам относят
к группе атрофических процессов. При клиникорентгеноло
гических сопоставлениях А. Ефимов (1972) у 151 пациента
с СД в 70% случаев обнаружил остеопороз тел позвонков
и костей нижних конечностей. По мнению А. Бухман (1999),
остеопороз при СД носит диффузный характер и встречается
менее чем у половины больных.
Широко обсуждается диабетическая остеопения, кото
рую многие исследователи считают наиболее ранним при
знаком поражения костносуставного аппарата, доклини
ческой стадией остеопороза. При СД типа 1, особенно
декомпенсированном, является фактором риска развития
остеопении. Это осложнение среди больных СД типа 1
встречается чаще, чем в общей популяции. В основе нару
шений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) ле
жит разобщение процессов костного ремоделирования —
преобладание процессов резорбции костной ткани над
процессами костного формирования [6].
Остеопения при СД типа 2 остается малоизученной. Она мо
жет быть умеренно выраженной и носить локальный характер.
При СД типа 2 действуют как протективные факторы
в отношении развития остеопороза — гиперинсулинизм,
гиперандрогения, так и факторы, способствующие резорб
ции костной ткани — гипергликемия, инсулинорезистент
ность, функциональный избыток глюкокортикоидов при
ожирении. Степень выраженности изменений костной тка
ни у пациентов с СД типа 2 зависит от равновесия или дис
баланса в системе резорбтивных и протективных факторов.
Кроме того, остеопороз может быть основой других костно
суставных изменений — остеоартропатии и переломов. Не
ясен вопрос о локальном остеопорозе при синдроме диабе
тической стопы.
ОСТЕОЛИЗ
Остеолиз характеризуется развитием остеопороза и различ
ной степенью рассасывания кости в области плюснефаланго
вых суставов стопы; он может развиваться на любой стадии СД.
Степень выраженности боли и область поражения варьируют.
При рентгенографическом исследовании определяется симп
том «облизанного леденца», «симптом тающего сахара» [8].
ДОАП
Стопа Шарко описана французским неврологом J. Charcot
(1968), но не при СД, а при сифилисе. Позже выяснилось, что
аналогичные изменения суставов встречаются при различных
заболеваниях с нарушением иннервации нижних конечностей.
На протяжении многих лет обсуждались 2 теории возник
новения ДОАП: нейротравматическая и нейроваскулярная.
Анализ факта сочетания рецидивирующей травмы стоп и уси
ления кровотока в костной ткани (артериовенозное шунтиро
вание) привел к развитию «синтетической теории». Однако
и в настоящее время остается неясным, отчего только у не
10’ 2007
71
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
большого числа пациентов, страдающих нейропатией, разви
вается артропатия Шарко.
Частота ДОАП, по данным разных авторов, весьма вариа
бельна: от 0,1 до 55% [4]. Важно, что при ДОАП поражение
костной ткани может развиваться в стопах при сохраненной
МПКТ в других отделах скелета. Частота и степень тяжести
ДОАП зависят в основном от длительности и тяжести СД.
ДОАП развивается спустя 6–10 лет от начала заболевания.
В то же время А. Boulton и соавт. (2000) выявили высокую час
тоту развития остеоартропатии у пациентов с длительностью
СД более 12 лет независимо от возраста и пола [9]. Ряд авто
ров сообщают, что не выявили связи между степенью сниже
ния МПКТ и продолжительностью заболевания [2].
Принято выделять 4 стадии ДОАП [4]:
• I (острая): отек стопы, гиперемия и гипертермия;
• II (подострая): формирование деформации стопы; рент
генологически определяются костные изменения в виде ос
теопороза, костной деструкции, фрагментации костных
структур;
• II (хроническая): выраженная деформация стопы, нали
чие спонтанных переломов и вывихов;
• IV (осложненная): образование язвенных дефектов; при
инфицировании возможно быстрое развитие гангрены.
Наряду с этим ДОАП часто проявляется нарушением фун
кции суставов — ограничением подвижности, тугоподвиж
ностью.
Клинически стопа Шарко выражается в утолщении всей
стопы или только голеностопного сустава. Изменения кост
ной ткани приводят к укорочению, расширению, уплощению
стопы с выравниванием продольной оси, развитию искривле
ний, что является причиной нарушения подвижности в суста
вах и изменения походки; формируется стопа диабетика.
Диабетическая гнойная остеоартропатия выделена в само
стоятельную патологию, при которой происходит универ
сальное поражение костей и мягких тканей стопы на фоне
микроангиопатии и нейропатии.
ЛОКАЛИЗАЦИЯ ПОРАЖЕНИЙ КОСТНО;СУСТАВНОГО
АППАРАТА ПРИ СД
Локализация поражения костной ткани при СД также ши
роко варьирует. В 1991 г. R. Frykberg и E. Mendeszoon предло
жили классификацию ДОАП в зависимости от локализации
процесса [10]. У 60% больных встречается поражение пред
плюсневых и предплюснеплюсневых суставов, у 30% —
плюснефаланговых и у 10% — голеностопных [4]. Чаще всего
ДОАП бывает односторонней и бессимптомной, а двусторон
нее поражение наблюдается в 9–25% случаев.
При СД встречается патология не только костносуставно
го аппарата стоп; в 42% случаев выявляется контрактура Дю
пюитрена. Среди изменений костной системы при СД описа
ны остеохондроз, деформирующий спондилез, эндокраниоз,
параартикулярная кальцификация, анкилозы суставов [2].
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ
ДИАГНОСТИКИ ПАТОЛОГИИ КОСТНО;СУСТАВНОГО
АППАРАТА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
Деформация стопы, нарушение походки, присоединение
инфекционного процесса, ампутации, инвалидизация пациен
тов при развитии диабетической стопы — все это диктует необ
ходимость раннего выявления костной патологии и дифферен
цировки неспецифического и специфического поражения
костносуставного аппарата нижних конечностей у больных СД.
72
10’ 2007
Рентгенография
Рентгенография — самый доступный и широко распростра
ненный метод исследования костной ткани. Простота, лег
кость, неинвазивность и дешевизна выделяют его среди других.
Рентгенография позволяет распознавать многие патологи
ческие изменения костносуставного аппарата [8]. В частности,
хорошо выявляется и оценивается выраженность остеопороза,
особенно в трубчатых костях. Гораздо сложнее обнаружить
и оценить при стандартной рентгенографии остеопороз губча
тых костей. Кроме того, низкая чувствительность метода затруд
няет выявление остеопороза на ранних стадиях. Процент диаг
ностических ошибок обратно пропорционален стадии развития
патологического процесса, что связано в основном именно с не
достаточной чувствительностью рентгенологического метода
[3]. Рентгенография выявляет изменения костных структур уже
на поздних стадиях ДОАП, в связи с чем дифференцировать это
состояние с другими воспалительными и деструктивными изме
нениями костной ткани бывает невозможно [10]. Отмечено, что
рентгенологический метод дает возможность судить о возникно
вении патологических изменений после утраты 20–40% костно
го вещества [8]. Тем не менее рентгенологическое исследование
позволяет обнаружить типичные по характеру и локализации
изменения в костях при ДОАП: остеопороз, деструкцию, остео
лиз, фрагментацию отдельных участков кости, деформацию
и дезинтеграцию суставов, параоссальные и параартикулярные
обызвествления, остеосклероз и проявления остеоартроза.
Диагностическая чувствительность рентгенологического
метода составляет 22%, специфичность — 94%, точность —
70%. Некоторые авторы отмечают гораздо более высокую чув
ствительность метода — 75%.
Остеоденситометрия
Остеоденситометрия — метод измерения содержания
костных минералов для оценки степени потери костной тка
ни. Рентгеновская, или фотонная, денситометрия позволяет
исследовать разные участки тела, в том числе — нижнюю ко
нечность в целом. В настоящее время используются сложные
методы: однофотонная и двухфотонная абсорбциометрия,
двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия и коли
чественная компьютерная томография (одноэнергетическая
и двухэнергетическая). При однофотонной абсорбциометрии
измеряют костную массу в периферических участках скелета,
чаще — в лучевой и пяточной костях. При рентгеновской аб
сорбциометрии расчет стандартного отклонения позволяет
количественно различить варианты нормы, остеопению и ос
теопороз.
При ультразвуковой остеоденситометрии скорость прове
дения ультразвука отражает эластические свойства костной
ткани и объемную минеральную плотность. Возможно опре
деление модуля эластичности кости. Методика клинической
оценки результатов рентгенологической и ультразвуковой ос
теоденситометрии во многом совпадает.
Остеосцинтиграфия
Сцинтиграфия — достаточно точный и чувствительный ме
тод, позволяющий начать лечение больных с поражением
опорнодвигательного аппарата при СД на доклинической ста
дии. Так, К. Вартанян (2003) отметил, что в 32% случаев при
сцинтиграфии с 99mTcтехнифором удалось визуализировать
повышенное включение радиомаркера в клинически здоровых
конечностях у пациентов с СД типов 1 и 2, осложненным син
дромом диабетической стопы [3]. Однако сцинтиграфия
с пирофосфатом Тс99m оказалась ненадежным методом диаг
ностики поражения костносуставного аппарата нижних
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
конечностей у больных СД, так как наличие автономной ней
ропатии ведет к увеличению накопления изотопа в костях
стоп. Затруднена и дифференциальная диагностика остеоарт
ропатии и остеомиелита. При сочетании 2 радиоизотопов —
индия и технеция (Sebold J. и соавт., 1990) в 90% случаев мож
но диагностировать остеомиелит у больных с артропатией
Шарко. Этот метод позволяет выявлять скрытые, невидимые
на рентгенограммах переломы костей, дифференцировать све
жие и старые переломы. При использовании технеция диаг
ностическая чувствительность метода — 50%, специфич
ность — 50%, точность — 50%; при использовании меченых
лейкоцитов — 33; 60 и 58% соответственно [11].
Реже для выявления патологии костной системы применя
ют цифровую радиограмметрию, микрорадиоскопию, рентге
номорфометрию, магнитнорезонансную томографию (МРТ).
МРТ
МРТ — неинвазивный современный метод исследования.
Диагностическая чувствительность МРТ — 88%, специфич
ность — 100%, точность — 95%. Преимуществом МРТ являет
ся возможность детализации тканевых и костных изменений
в очаге поражения. Однако метод не позволяет точно отли
чать острую стадию ДОАП от других деструктивных заболева
ний нижних конечностей. Чаще всего ошибки возникают при
дифференциальной диагностике ДОАП и остеомиелита [9].
Тем не менее при МРТ удается весьма точно определить гра
ницы инфекционного процесса.
Ультразвуковая диагностика
В последние годы в практику начинают внедряться уль
тразвуковые методы диагностики патологии костносустав
ного аппарата. Они дают возможность оценить состояние
сухожилий, связок (отек, разрывы), обнаружить наличие
в суставах жидкости, остеофитов, асептических некрозов
и пр. [5]. Но публикаций на эту тему крайне мало.
Дальнейшее изучение данной проблемы, оценка возмож
ностей современных методов обследования пациентов
и ознакомление с ними практических врачей будут способст
вовать своевременному выявлению изменений костносус
тавного аппарата нижних конечностей у больных СД и их ра
циональному лечению.
Литература
1. Беневоленская Л. И. Остеопороз — актуальная проблема медицины //
Остеопороз и остеопатии. — 1998. — № 1. — С. 4–7.
2. Вартанян К. Ф. Патология костной ткани при сахарном диабете // Остео5
пороз и остеопатии. — 1999. — № 4. — С. 31–33.
3. Вартанян К. Ф. Возможности лучевых методов в диагностике диабети5
ческой остеопатии // Российские медицинские вести. — 2003. — № 4. —
С. 29–34.
4. Дедов И. И., Анциферов М. Б., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю. Синдром
диабетической стопы. — М.: Универсум Паблишинг, 1998. — 143 с.
5. Зубарев А. В. Диагностический ультразвук. Костно5мышечная система.
Практическое руководство. — ООО «Фирма Стром», 2002. — 136 с.
6. Косарева О. В. Минеральная плотность костной ткани и кальций5фос5
форный обмен у больных сахарным диабетом типа 1 // Проблемы эндокрино5
логии. — 2003. — № 5. — С. 3–5.
7. Редькин Ю. А., Бахарев И. В. Синдром диабетической стопы: диагнос5
тика, лечение, профилактика // Качество жизни. Медицина. — 2003. —
№ 1. — С. 33–41.
8. Рейнберг С. А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. —
М.: МЕДГИЗ, 1955. — 640 с.
9. Boulton A. J. M., Connor H., Cavangh P. R. The Foot in Diabetes. — 2000.
10. Levin M. E., O’Neal L. W. The diabetic foot. — Philadelphia, London,
Sidney, Toronto. Mosby. — 2001; 790 p.
11. Marcus C. D. et al. MR imaging of osteomyelitis and neuropathic
osteoarthropathy in the feet of diabetics // Radiographics. — 1996; 16 (6):
1337–1348.
74
10’ 2007
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ
СЕКТОРАЛЬНАЯ РЕЗЕКЦИЯ
ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Т. Попова, доктор медицинских наук,
С. Афанасьева,
Саратовский государственный медицинский университет
П
ри возникновении трудностей в дифференциальной ди
агностике злокачественного и доброкачественного про
цесса в молочной железе особое значение имеет морфологи
ческая верификация. Несмотря на внедрение современных
методов забора материала для морфологического исследова
ния (пункционноаспирационная биопсия — ПАБ — под
контролем ультразвукового исследования — УЗИ — и стерео
таксическая биопсия), у ряда больных имеет решающее зна
чение и является заключительным этапом диагностики секто
ральная резекция молочной железы [4, 5]. В связи с этим
важны проблемы абластичности оперативного вмешательства
и влияние наличия «положительных краев резекции» на отда
ленные результаты лечения при злокачественном процессе.
За период с 2005 по 2007 г. в клинике онкологии ФПК
и ППС Саратовского государственного медицинского уни
верситета у 80 пациенток (17,6% от всех первичных больных
раком молочной железы — РМЖ, поступивших в клинику за
это время) произведена диагностическая секторальная ре
зекция (ДСР) молочной железы. На предоперационном эта
пе у всех этих больных подозревали злокачественный про
цесс, но при морфологическом исследовании подозрение не
подтвердилось.
Основную группу составили пациентки в возрасте 40 лет
и старше (89,1%) (см. рисунок), средний возраст больных —
50,5 года.
При поступлении у больных данной группы преобладали
диагнозы «локализованный фиброаденоматоз» (41,3%) и «се
цернирующая молочная железа» (22,5%) (табл. 1). При сецер
нировании молочной железы у всех пациенток с этим диагно
зом (18 человек) отмечены кровянистые выделения.
В большинстве случаев (43,9%) опухоль локализовалась
в верхненаружном квадранте молочной железы. Всем боль
ным выполнено комплексное обследование: физикальный
осмотр, маммография в 2 проекциях, УЗИ молочных желез.
38
50
40
19
30
20
16
6
1
10
0
20–29 лет
30–39 лет
40–49 лет
Распределение больных по возрасту
50–59 лет
60 лет и старше
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
При физикальном и инструментальном обследовании рак
заподозрен у 60 (75%) женщин; на него указывали наличие
бугристой опухоли, иногда — с нечеткими контурами и огра
ниченной подвижностью (табл. 2).
При рентгеновском исследовании молочных желез, при
мененном у 69 пациенток, в 43,5% случаев выявлены призна
ки злокачественной опухоли: тень с нечеткими, лучистыми
контурами, в 7 случаях — сгруппированные микрокальцина
ты, в 3 — втяжение кожи над опухолью.
УЗИ молочных желез выполнено 40 больным. Из них у 23
(57,5%) имелись признаки, характерные для злокачествен
ного процесса: гипоэхогенность образования, неоднородная
внутренняя структура, неровные контуры. В 3 случаях в про
екции образования визуализировались гиперэхогенные
включения.
Таким образом, по результатам различных методов иссле
дования на дооперационном этапе у всех 80 больных заподоз
рен злокачественный процесс (табл. 3).
РМЖ только клинически проявлялся у 35 (43,8%) боль
ных, а выявлен при инструментальном обследовании у 20
(25%). Признаки злокачественного процесса определялись
как при объективном, так и при инструментальных методах
исследования у 25 (31,2%) больных.
Отсутствие морфологической верификации злокачест
венного процесса диктовало необходимость применения ДСР
молочной железы. Полученный материал исследовался:
• интраоперационно (цитологически и гистологически);
морфологически исследовали «края» резецированного участ
ка ткани молочной железы;
• после операции — плановое гистологическое исследо
вание опухоли и «краев» резецированного участка железы.
Во время операции рак морфологически верифицирован
у 57 (71,3%) больных (цитологическое и экспрессгистологи
ческое исследование). У пациенток с подтвержденным диаг
нозом рака объем операции расширен до радикального: квад
рантэктомия с лимфодиссекцией — у 24 (30%),
мастэктомия — у 33 (41,3%).
Остальным 23 (28,7%) больным диагноз рака поставлен
при плановом гистологическом исследовании, что послужило
поводом для выполнения мастэктомии в отсроченном поряд
ке (в срок от 7 до 30 дней).
После планового гистологического исследования больные
РМЖ распределились по степени распространения злокачес
твенного процесса следующим образом (табл. 4).
Локальное распространение опухолевого процесса имело
место у 78,8% больных, метастатическое поражение регио
нарных лимфатических узлов — у 21,2%.
Таблица 1
Для уточнения абластичности выполненного диагности
ческого вмешательства морфологически исследовали края ре
зецированного участка железы — атипичные клетки обнару
жены у 18,8% больных. При сравнении гистологической
структуры опухолей выявлено, что при абластично выпол
ненной ДСР преобладал инвазивный протоковый рак (78,4%
случаев). Это связано с особенностями морфологического
строения опухоли, для которой характерен узловой тип роста
[3]. У пациенток, у которых диагностическая операция была
выполнена неабластично, преобладал неинвазивный прото
ковый рак (33,3% случаев) и папиллярный (20%) — табл. 5.
Таблица 2
Распределение больных по клиническим признакам
злокачественного роста (М±m)
Количество больных
абс.
%
36
45,0±5,7
Клинические признаки
Плотная, бугристая опухоль
Расплывчатость контуров
с ограниченной подвижностью
Симптом «площадки»
Выделения кровянистого характера
Всего
23
28,8±5,06
3
18
80
3,7±2,11
22,5±21,79
100
Таблица 3
Методы диагностики, по результатам которых заподозрен
злокачественный процесс (М±m)
Методы диагностики
Физикальный метод
Инструментальные методы
Физикальный + инструментальные методы
Всего
Количество больных
абс.
%
35
43,8±5,55
20
25,0±4,84
25
31,2±5,18
80
100
Таблица 4
Распределение больных РМЖ
по стадиям опухолевого процесса (М±m)
Количество больных
Стадия
Неметастатическая:
T1N0M0
T2N0M0
Метастатическая:
T1N1M0
T1N2M0
T2N1M0
T2N2M0
Всего
абс.
63
46
17
17
7
1
6
3
80
%
78,8±4,57
57,5±5,53
21,3±4,58
21,2±4,57
8,8±3,17
1,2±1,22
7,5±2,94
3,7±4,45
100
Распределение больных по диагнозам
при поступлении (М±m)
Диагноз при поступлении
Локализованный фиброаденоматоз
Сецернирующая молочная железа
Фиброаденома
Киста молочной железы
Липогранулема
Непальпируемая опухоль
Всего
Количество больных
абс.
%
33
41,3±5,50
18
22,5±4,67
7
8,7±3,15
17
21,3±4,58
3
3,7±2,11
2
2,5±1,75
80
100
Таблица 5
Распределение больных РМЖ
по гистологической структуре опухоли (М±m)
Гистологическая структура
опухоли
Неинвазивный протоковый рак
Инвазивный протоковый рак
Инвазивный папиллярный рак
Редкие формы
Всего
Абластичные ДСР Неабластичные ДСР
абс.
%
абс.
%
7
10,8±3,85
5
33,3±12,17
51
78,4±5,10
5
33,3±12,17
2
3,1±2,15
3
20,0±10,33
5
7,7±3,31
2
13,4±8,79
65
100
15
100
10’ 2007
75
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
Неабластичность ДСР связана с особенностями гистоло
гической структуры опухолей. Так, для неинвазивного прото
кового рака характерно распространение процесса по прото
кам далеко за пределы основного очага. Наши данные
подтверждаются исследованиями других авторов [1, 2]. Мор
фологическое исследование молочной железы за пределами
удаленной ткани при секторальной резекции позволяет обна
ружить комплексы внутрипротокового рака в той же молоч
ной железе у 45–50% больных.
Особенность папиллярного рака в кисте — наличие за
пределами кисты фокусов внутрипротокового рака.
Макроскопическое исследование операционного материа
ла показало, что в группе абластично выполненных сектораль
ных резекций средняя величина опухоли составила 1,6 см,
а линия резекции отстояла от опухоли на 2 см, при неради
кально проведенном диагностическом оперативном вмеша
тельстве эти показатели составили соответственно 1,8 и 1,5 см.
Таким образом, на дооперационном этапе в 17,6% случаев
возникали дифференциальнодиагностические трудности
в морфологической верификации злокачественных опухолей,
в связи с чем заключительным этапом диагностики явилась
ДСР с интраоперационным морфологическим исследованием.
При ДСР у 18,8% больных по краям резекции остались ра
ковые клетки, что диктует необходимость выбора границ ре
зекции, отступя от опухоли не менее чем на 2 см.
Литература
1. Диагностика рака молочной железы / Под ред. В. А. Хайленко, Д. В. Ко5
мова, В. Н. Богатырева. — М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2005. — 240 с.
2. Ермилова В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике ра5
ка молочной железы // Практическая онкология. — 2002. — № 1. — С. 15–20.
3. Клиническая маммология: Современное состояние проблемы / Под ред.
Е. Б. Камповой5Полевой, С. С. Чистякова. — М.: ГЭОТАР5МЕДИА, 2006. — 512 с.
4. Корженкова Г. П. Сравнение методов биопсии молочной железы //
Маммология. — 2007. — № 1. — С. 39–41.
5. Hernandez L. E. Are stereotaxic breast biopsies adequate7? // Surgery. —
1994; 116: 610–615.
76
10’ 2007
КОМПЬЮТЕРНАЯ МОДЕЛЬ
ДЛЯ ОБОСНОВАНИЯ
ХИРУРГИЧЕСКИХ
ВМЕШАТЕЛЬСТВ ПРИ ТРАВМЕ
НИЖНЕЙ ЧЕЛЮСТИ
С. Волков, кандидат медицинских наук,
C. Дыдыкин, доктор медицинских наук, профессор,
Тверская государственная медицинская академия,
ММА им. И. М. Сеченова
П
ереломы нижней челюсти составляют от 75,6 до 85%
челюстных травм [8, 10]. Значительное место среди них
(от 9,2 до 33,0%) занимают переломы мыщелкового отрост
ка нижней челюсти [2, 5, 7]. На долю высоких переломов
мыщелкового отростка приходится 3–14% [3, 4]. С учетом
того, что переломы нижней челюсти часто встречаются в са
мом работоспособном возрасте, рациональное и эффектив
ное их лечение приобретает важное социальноэкономичес
кое значение.
Главной задачей врача при лечении больных с переломами
мыщелкового отростка является получение консолидации от
ломков в положении, обеспечивающем восстановление сус
тавной высоты, что позволяет добиться стойких анатомичес
ких и функциональных результатов.
В настоящее время, по литературным данным [1], у 85%
больных применяется ортопедический метод лечения, кото
рый эффективен при переломах мыщелкового отростка без
смещения или при незначительном смещении отломков, ког
да имеется концевой контакт между ними. Метод лечения за
ключается в наложении бимаксилярных назубных шин с за
цепными петлями и межчелюстной резиновой тягой.
У больных со смещением отломков применяются прокладки
между зубами, что не всегда способствует точному сопостав
лению отломков.
Применение для восстановления исходной суставной вы
соты различных внеротовых аппаратов, позволяющих произ
водить дистракцию отломков, иногда приводит к неправиль
ному сращению последних с дальнейшим нарушением
функции жевательного аппарата. В последнее время в стома
тологической практике появились новые методы хирургичес
кого лечения переломов мыщелкового отростка нижней че
люсти с использованием эндоскопической аппаратуры [9].
Артроскопическая технология способствует сохране
нию целостности анатомических структур и сводит к мини
муму риск повреждения околоушной слюнной железы, ли
цевого нерва, крупных кровеносных сосудов, однако ее
использование в стоматологической практике требует точ
ных топографоанатомических знаний области, на которой
осуществляется хирургическое вмешательство. Использо
вание трехмерного компьютерного моделирования предо
ставляет возможность точной имитации предстоящего опе
ративного вмешательства с наименьшей травмой всех
жизненно важных анатомических структур, находящихся
в данной зоне [6].
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
из практики
На основе изучения индивидуальных различий анатоми
ческих образований, прилежащих к височнонижнечелюст
ному суставу (по отношению к ориентирам головы в зависи
мости от ее формы в норме и при патологии) нами для
улучшения результатов оперативного лечения переломов
мыщелкового отростка нижней челюсти разработана трех
мерная компьютерная модель боковой области лица, отобра
жающая все топографоанатомические структуры. Усовер
шенствование техники операций хирургического лечения
позволяет снизить частоту анатомофункциональных ослож
нений и различных нарушений.
Топографоанатомические исследования проведены на
50 фиксированных трупах взрослых людей разного пола
и возраста без макроскопических изменений. Данные, по
лученные после макро и микропрепарирования с учетом
морфометрии, с зарисовкой и фотографированием всех
анатомических образований, заносили в протокол.
Наибольшим изменениям при травме мыщелкового от
ростка нижней челюсти подвергаются анатомические образо
вания, расположенные в глубокой области лица, поэтому то
пографоанатомическому исследованию данной области
в норме и при патологии было уделено большее внимание.
На основании полученных топографоанатомических
сведений с использованием компьютерной программы
bCAD 3.51.A.7664 (Лицензия от компании ProPro Group
№ RU37FU0207080101) была создана трехмерная компью
терная модель боковой области лица (в норме и при патоло
гии), на которой представлены все сосуды, нервы и другие
анатомические образования. Для их описания использована
трехмерная система координат. В результате (рис. 1) появи
лась возможность оценить под различными углами зрения
все анатомические элементы, прилежащие к височнониж
нечелюстному суставу, детально рассмотреть взаимное рас
положение околоушной слюнной железы, верхнечелюстной
артерии, тройничного и лицевого нервов, височную, жева
тельную, латеральную и медиальную крыловидную мышцы,
а также других анатомических элементов (как поверхност
ных, так и скрытых от наблюдателя в глубокой области ли
ца) по отношению друг к другу.
Трехмерная компьютерная модель боковой
области лица помогает спланировать операцию
с наименьшей травмой всех анатомических
структур данной зоны
На компьютерной модели был воссоздан перелом мыщел
кового отростка нижней челюсти на уровне шейки со смеще
нием (медиально и кпереди вместе со своим диском). Капсу
ла височнонижнечелюстного сустава растянута кпереди на
2,0 см. Головка мыщелкового отростка нижней челюсти вмес
те с капсулой височнонижнечелюстного сустава прилежала
к средней артерии твердой мозговой оболочки, ушновисоч
ному нерву и барабанной струне. Эти анатомические образо
вания смещены также кпереди на 2,0 см. Верхнечелюстная
артерия смещена книзу на 1,5 см. Вместе с выполненной ком
пьютерной моделью перелома мыщелкового отростка ниж
ней челюсти показаны и изменения в строении височнониж
нечелюстного сустава (рис. 2).
Установление отломков в нормальное положение —
фактически первый акт лечения переломов мыщелкового
Рис. 1. Сосудисто5нервные образования глубокой области лица,
прилежащие к височно5нижнечелюстному суставу в норме
Рис. 2. Модель перелома мыщелкового отростка нижней челюсти
и изменения в топографии анатомических образований
глубокой области лица
Рис. 3. Модель репозиции мыщелкового отростка нижней челюсти
при помощи щипцов
10’ 2007
77
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
новое в медицине
отростка нижней челюсти на уровне шейки со смещением.
Эта манипуляция обязательно проводится под местной
анестезией, непосредственно на линии перелома. В ранние,
а также и более отдаленные сроки после травмы рекоменду
ется также применять анестезию у места прикрепления же
вательных мышц (для снятия тризма и облегчения репози
ции отломков).
Репозицию мыщелкового отростка нижней челюсти ре
комендуется осуществлять из предушного оперативного
доступа, позади поверхностной височной артерии и ушно
височного нерва. Этот способ обеспечивает наименьшую
травму всех анатомических образований, прилежащих
к мыщелковому отростку нижней челюсти, и создает доста
точный доступ ко всем элементам височнонижнечелюст
ного сустава.
Перед вправлением необходимо сместить ветвь нижней
челюсти на стороне перелома вниз, чтобы облегчить сопос
тавление отломков в правильном положении. Репозицию мы
щелкового отростка нижней челюсти осуществляют при по
мощи щипцов с острыми зубцами на концах, чтобы захватить
головку или шейку, удержать и вправить мыщелковый отрос
ток нижней челюсти назад в суставную ямку (рис. 3).
На разработанной нами компьютерной модели можно
воспроизводить различные переломы мыщелкового отрост
ка нижней челюсти, прогнозировать нарушения, разраба
тывать пути их устранения, а также выполнять малоинва
зивные доступы ко всем анатомическим образованиям
в операционной ране с наименьшей их травмой. При этом
возможны различные варианты репозиции костных отлом
ков при повреждении мыщелкового отростка нижней че
люсти, а также проведение других хирургических вмеша
тельств на височнонижнечелюстном суставе (лаваж
и артроскопия) при его патологии.
Использование трехмерной компьютерной модели по то
пографии боковой области лица улучшит подготовку врачей
и студентов в медицинских вузах на кафедрах анатомии чело
века, топографической анатомии, челюстнолицевой хирур
гии и других кафедрах хирургического профиля.
Литература
1. Васильев А. В. Лечение переломов ветви нижней челюсти. Автореф.
дис. … докт. мед. наук. — СПб., 2001. — 25 с.
2. Гершуни Ю. Х. Хирургическое лечение переломов мыщелкового отростка
нижней челюсти. Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Киев, 1986. — 24 с.
3. Жилонов А. А. Клиника, диагностика и лечение больных с высокими
переломами мыщелкового отростка нижней челюсти. Автореф. дис. … канд.
мед. наук. — М., 1985. — 15 с.
4. Ильин А. А. Хирургия внутренних нарушений височно5нижнечелюстно5
го сустава. Автореф. дис. … докт. мед. наук. — 1996. — 36 с.
5. Матрос5Таранец И. Н., Калиновский Д. К., Алексеев С. Б., Дадонкин Д. А.
Новые методы оперативного лечения переломов мыщелкового отростка ниж5
ней челюсти // Травма. — 2000. — Т. 1, № 2. — С. 182–188.
6. Симбирцев С. А., Трунин Е. М., Лойт А. А., Лебедев А. К.и соавт. Исполь5
зование компьютерной модели женского таза в хирургии // Вопросы реконст5
руктивной и пластической хирургии. — 2005. — № 4 (15). — С. 30–31.
7. Стародубцев О. Е., Селюкин Ю. И. Внутриушно5предушный оператив5
ный доступ к височно5нижнечелюстному суставу. — Заболевания височно5
нижнечелюстного сустава. — М., 1989. — С. 59–62.
8. Семкин В. А. Патогенез, клиника, диагностика и лечение нарушений
движения челюсти. Автореф. дис. … докт. мед. наук. — М., 1997. — 32 с.
9. Сысолятин С. П., Сысолятин П. Г. Эндоскопические технологии в че5
люстно5лицевой хирургии. — М.: Медицина, 2005. — 144 с.
10. Темерханов Ф. Т. Клинико5экспериментальное обоснование примене5
ния хирургических методов в комплексном лечении заболеваний и травм ви5
сочно5нижнечелюстного сустава. Автореф. диc. … докт. мед. наук. — М.,
1986. — 48 с.
78
10’ 2007
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО
РАКА ПОЧКИ:
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
СОРАФЕНИБОМ
Б. Алексеев, доктор медицинских наук,
МНИОИ им. П. А. Герцена
П
очечноклеточный рак составляет 2–3% в структуре
всех злокачественных новообразований у взрослых.
Заболеваемость раком почки возрастает в большинстве
развитых стран: ежегодный прирост показателя составляет
1,5–5,9% [4]. В России в 2005 г. с впервые диагностирован
ным раком почки было 8778 больных, при этом всего на
учете находились 15 733 пациента. Стандартизованный по
казатель заболеваемости составил 7,64 на 100 тыс. населе
ния, а прирост заболеваемости в течение 10 лет — 53,66%.
По темпам прироста заболеваемости рак почки уступает
только новообразованиям предстательной и щитовидной
желез [1].
Несмотря на то что у большинства больных (до 70–80%)
рак почки выявляется на стадии локализованного опухолево
го процесса, более чем у половины пациентов после хирурги
ческого лечения развиваются метастазы. Прогноз течения за
болевания при развитии метастатического процесса у больных
почечноклеточным раком крайне плохой: при отсутствии
специфического лечения период до прогрессирования состав
ляет 2–4 мес, а средняя продолжительность жизни после вы
явления метастазов — не более 10–13 мес [10].
Для оценки прогноза развития рака почки используют
различные факторы, связанные с характеристиками опухо
ли и пациента: морфологический тип новообразования
(светлоклеточный, хромофобный, папиллярный), степень
дифференцировки по Фурману, стадия заболевания, число
и локализация метастатических очагов, возраст и статус па
циента на момент выявления заболевания. В клинической
практике и при проведении исследований у больных мета
статическим раком почки широко применяется прогности
ческая шкала (сумма баллов) MSKCC, предложенная
Motzer и включающая оценку уровня лактатдегидрогеназы,
гемоглобина и кальция, а также статус больного по шкале
ECOG или Karnofsky и наличие или отсутствие в анамнезе
нефрэктомии [11]. Определение индивидуального прогно
за у больного метастатическим раком почки в настоящее
время имеет большое значение при определении наиболее
эффективной тактики лечения.
Лечение метастатических новообразований почки —
крайне трудная задача, так как почечноклеточный рак от
носится к опухолям, практически не чувствительным к хи
миотерапии цитостатическими препаратами. В большинст
ве клинических исследований, посвященных изучению
эффективности цитостатиков у больных метастатическим
раком почки, суммарный ответ на лечение не превышал
0–6%. В рандомизированных исследованиях показано, что
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
новое в медицине
химиотерапия не влияет на выживаемость больных, сред
няя продолжительность жизни пациентов составляет толь
ко 6 мес. Одним из наиболее изученных механизмов,
объясняющих устойчивость опухолей почки к химиотера
пии, является гиперэкспрессия белка множественной ле
карственной устойчивости (MDR1, Ргликопротеин).
Исторически для лечения почечноклеточного рака ши
роко применяли гормональные препараты класса прогес
тинов (медроксипрогестерона ацетат) и антиэстрогенов
(тамоксифен). Но в рандомизированных и современных
нерандомизированных исследованиях показано отсутствие
эффективности гормональной терапии: общий ответ на те
рапию медроксипрогестероном не превышает 2%, а тамок
сифеном — 5%. Выживаемость пациентов, получавших
гормональное лечение, не отличалась от таковой у больных
контрольных или исторических когорт.
В отличие от резистентности к цитостатической и гор
мональной терапии опухоли почки обладают определенной
чувствительностью к иммуногенным воздействиям. Имму
нотерапия цитокиновыми препаратами — интерферономα
(ИФНα) и интерлейкином2 (ИЛ2) является в настоящее
время основным методом лечения метастатического рака
почки. Применение цитокинов позволяет добиться у части
больных частичной и реже полной регрессии метастазов,
но суммарный объективный ответ на лечение не превыша
ет 5–15%; долгосрочные ремиссии наблюдаются крайне
редко. Исследования, посвященные изучению эффектив
ности ИЛ2 и ИФНα у больных распространенным почеч
ноклеточным раком, продемонстрировали преимущества
цитокиновой терапии при условии тщательно отобранного
контингента больных с низким риском (хорошим прогно
зом) заболевания [3]. Вследствие плохой переносимости
цитокиновая терапия противопоказана у части пациентов
с сопутствующей легочной, сердечнососудистой и аутоим
мунной патологией. Следовательно, терапия цитокинами
более чем в 80% случаев не подходит больным метастати
ческим раком почки. Кроме того, до последнего времени
не было эффективной терапии для больных, не ответивших
на иммунотерапию или в случае прогрессирования процес
са на фоне лечения цитокинами. В связи с этим разработка
и применение в клинической практике нового варианта ле
карственного лечения (таргетной терапии), связанного
с успехами в развитии молекулярной биологии и воздейст
вующего на определенные внутриклеточные структуры, яв
ляется в настоящее время основным направлением, с кото
рым связывают улучшение результатов лечения больных
с распространенным раком почки.
Важным патогенетическим механизмом роста злокачес
твенного новообразования и диссеминации опухолевого
процесса является ангиогенез, в связи с чем одними из ос
новных целей противоопухолевой таргетной терапии явля
ются внутриклеточные мишени, вовлеченные в процесс
стимуляции ангиогенеза и опухолевого роста. При почеч
ноклеточном раке хорошо изучен сигнальный патогенети
ческий путь, связанный с потерей активности гена VHL
(von HippelLindau) в результате мутации или метилирова
ния. Ген VHL кодирует цитоплазматический белок, дейст
вующий как кислородный сенсор и представляющий собой
мультипротеиновый комплекс, который в состоянии нор
моксии и нормальной функции гена VHL связывается
с фактором, индуцируемым гипоксией (HIF1), тем самым
снижая его количество. В состоянии гипоксии VHLкомп
лекс разрушается, в результате чего происходит накопле
ние HIF1, что приводит к гиперэкспрессии генов, кодиру
ющих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF),
тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирую
щий фактор роста (TGFα), стимулирующих процесс ангио
генеза [13]. Установлено, что полная инактивация гена
VHL наблюдается более чем в 76% спорадических случаев
светлоклеточного рака почки [9]. Потеря экспрессии гена
VHL приводит к накоплению HIF1α в нормоксическом со
стоянии, что, в свою очередь, стимулирует гиперэкспрес
сию проангиогенных факторов и, соответственно, стиму
лирует пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез.
Активация EGFR и VEGFрецепторов инициирует нис
ходящий каскад сигналов, включающих Raf/MEK/ERKпуть.
Rafкиназа — ключевой молекулярный компонент этого сиг
нального пути. В экспериментальных исследованиях показа
на взаимосвязь ее активности с клеточной выживаемостью
и нарушением апоптоза, в связи с чем Rafкиназа рассматри
вается как еще одна важная цель системной терапии при по
чечноклеточном раке [5].
К настоящему времени разработано несколько препара
тов, влияющих на различные внутриклеточные мишени, от
носящиеся к патогенетическому пути, связанному с инакти
вацией гена VHL. К препаратам, влияющим на клеточную
пролиферацию, относятся цетуксимаб (cetuximab), панитуму
маб (panitumumab), лапатиниб (lapatinib), гефитиниб (gefi
tinib). Ингибиторами ангиогенеза являются бевацизумаб (be
vacizumab), сунитиниб (sunitinib) и пазопаниб (pazopanib).
Комплексным антипролиферативным и ингибирующим ан
гиогенез механизмом действия обладают препараты сорафе
ниб (sorafenib) и темсиролимус (temsirolimus). В клинической
практике сегодня применяются бевацизумаб, сунитиниб
и наиболее широко — сорафениб.
Бевацизумаб (Авастин) представляет собой рекомби
нантное человеческое моноклональное антитело, связыва
ющееся с VEGF и ингибирующее его биологическую актив
ность как in vitro, так и in vivo. Препарат в комбинации
с цитостатиками одобрен в США и европейских странах для
лечения немелкоклеточного рака легкого и метастатическо
го колоректального рака. Эффективность бевацизумаба
в лечении больных распространенным почечноклеточным
раком изучена в рандомизированном плацебоконтролируе
мом исследовании 2й фазы, которое продемонстрировало,
что объективный ответ на терапию препаратом составляет
только 10%. В ближайшем будущем ожидаются результаты
2 исследований 3й фазы по терапии бевацизумабом в ком
бинации с интерфероном.
Таргетная терапия — основное направление,
с которым связывают улучшение результатов
лекарственного лечения при распространенном
раке почки
Сунитиниб (Сутент) — низкомолекулярный ингибитор
тирозинкиназы VEGFR и PDGFR, одобренный в качестве
препарата для монотерапии распространенного почечнокле
точного рака в США и некоторых странах Европы. Эффек
тивность препарата изучена в 2 последовательных многоцен
тровых исследованиях 2й фазы у 63 и 105 пациентов
10’ 2007
79
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
новое в медицине
с метастатическим раком почки, у которых не получено эф
фекта от терапии цитокинами. Частота частичной регрессии
в этих исследованиях составила 40–43%, стабилизации более
чем в течение 3 мес — 22–27%. В процессе терапии сунитини
бом нередко наблюдались различные побочные реакции,
наиболее частыми из них (со степенью токсичности ≥3) были:
нейтропения (13–16%), слабость (11%), диарея (3%), ладон
ноподошвенный дерматит (7%), гипертензия (6%), тошнота
(3%), стоматит (2–5%), снижение фракции выброса левого
желудочка ≥20% (5%).
Целью противоопухолевой таргетной терапии
являются внутриклеточные мишени,
вовлеченные в процесс стимуляции ангиогенеза
и опухолевого роста
Наиболее универсальным из класса таргетных препара
тов является сорафениб (Нексавар), который обладает ак
тивностью мультикиназного ингибитора, подавляющего
как клеточную пролиферацию, так и ангиогенез. Препарат
способен воздействовать на рецепторные тирозинкиназы
(VEGFR2, VEGFR3, PDGFβ, RET, cKIT), а также инак
тивировать серин/треонинкиназы (CRaf, BRaf) в опухо
левых клетках и в клетках сосудов опухоли. Способность
сорафениба угнетать рост и пролиферацию опухолевых
клеток, а также ингибировать неоангиогенез показана в экс
периментальных работах на различных моделях опухолей
человека у животных [15]. Исследования 1й фазы по из
учению переносимости сорафениба включали группу из
173 больных с распространенными формами солидных
опухолей, из них у 11 пациентов наблюдался рак почки [2,
14]. В этих исследованиях показана в общем хорошая пере
носимость препарата как при постоянном, так и при интер
миттирующем режиме лечения и выработана доза сорафе
ниба, которая использовалась в последующих протоколах:
400 мг перорально 2 раза в сутки непрерывно.
Эффективность и переносимость сорафениба изучена
также в исследованиях 2й фазы. В одном из плацебоконт
ролируемых рандомизированных исследований (RDT),
включавших больных с первичным и прогрессировавшим
после первичного лечения метастатическим раком почки,
пациенты получали препарат (400 мг перорально 2 раза
в сутки) в течение 12недельного периода включения с по
следующей рандомизацией для продолжения терапии сора
фенибом или плацебо [12]. Непрерывное лечение сорафе
нибом значительно увеличило период выживаемости без
прогрессирования (24 против 6 нед для плацебо; p=0,0087).
У 70% пациентов, получавших сорафениб, отмечены умень
шение опухоли или стабилизация заболевания уже в тече
ние 12недельного периода включения. Медиана выживае
мости без прогрессирования заболевания у 32 больных
почечноклеточным раком, у которых не проводилась пред
шествующая системная терапия, составила 40 нед [7]. У 6
(18,8%) пациентов достигнут частичный ответ, у 8 (25%) вы
явлена умеренная регрессия опухолевого процесса, у 10
(31,3%) зарегистрирована стабилизация заболевания. В слу
чаях когда сорафениб назначали как первичную терапию,
отмечены низкая токсичность лечения и отсутствие его не
гативного влияния на качество жизни больных.
80
10’ 2007
Протокол TARGET, также посвященный изучению эффек
тивности и безопасности сорафениба, является самым круп
ным из когдалибо проведенных исследований, включающих
больных раком почки [8]. В мультицентровом рандомизиро
ванном двойном слепом плацебоконтролируемом исследова
нии 3й фазы участвовали 903 больных распространенным по
чечноклеточным раком. Критериями включения являлись:
морфологически подтвержденный светлоклеточный нерезек
табельный или метастатический рак почки, наличие измеряе
мого опухолевого образования, прогрессирование после пер
вичной терапии, статус по шкале ECOG 0 или 1, отсутствие
метастазов в головном мозге. Возраст больных, включенных
в исследование, колебался от 19 до 86 лет; мужчины составили
73% пациентов. Первичной целью исследования являлась
оценка общей выживаемости, вторичными целями — безреци
дивная выживаемость, частота объективного ответа на лече
ние, безопасность и переносимость терапии.
При анализе безрецидивной выживаемости установлено,
что терапия сорафенибом приводит к статистически досто
верному увеличению среднего периода до прогрессирования
по сравнению с плацебо: соответственно 5,5 и 2,8 мес (отно
шение рисков составило 0,44, 95% доверительный интервал
(ДИ) — 0,35–0,55; р<0,001). Преимущество в безрецидивной
выживаемости пациентов, получавших сорафениб, отмечено
во всех подгруппах, независимо от возраста больных, от груп
пы прогноза по критериям MSKCC, наличия или отсутствия
предшествующей терапии цитокинами, локализации мета
стазов (легкие или печень). Столь существенное увеличение
времени до прогрессирования заболевания привело к моди
фикации исследования: больные, рандомизированные
в группу плацебо, при прогрессировании начинали получать
сорафениб.
Суммарный объективный ответ (полная регрессия+час
тичная регрессия+стабилизация процесса) наблюдался у 84%
больных в группе сорафениба: частичная регрессия по крите
риям RECIST — в 10% случаев, стабилизация — в 74%.
В группе плацебо объективный ответ зарегистрирован в 55%
наблюдений: частичная регрессия — у 2% пациентов, стаби
лизация — у 55% больных. В то же время прогрессирование
опухолевого процесса выявлено у 37% обследованных в груп
пе плацебо и только у 12% пациентов, получавших сорафе
ниб. Следует отметить, что уменьшение размеров опухолевых
очагов при лечении сорафенибом наблюдалось в 3 раза чаще,
чем в группе плацебо, что может свидетельствовать о недо
оценке клинической выгоды препарата при применении кри
териев RECIST.
При первичной оценке общей выживаемости больных
в исследовании TARGET, проведенной в 2005 г., отмечено
значительное увеличение выживаемости (на 39%) больных,
получавших сорафениб, по сравнению с показателем в груп
пе плацебо (отношение рисков — 0,72, 95% ДИ — 0,54–0,94;
р=0,018). При этом медиана общей выживаемости для боль
ных в группе сорафениба еще не была достигнута, а в группе
плацебо она составила 14,7 мес. При вторичном промежу
точном анализе выживаемости больных, который был про
веден после модификации протокола, допускающей назна
чение препарата пациентам в группе плацебо, также
отмечено улучшение общей выживаемости в группе сорафе
ниба, несмотря на то что терапия была начата у 48% боль
ных, получавших ранее плацебо [6]. Средняя продолжитель
ность жизни больных составила 19,3 мес в группе
получавших сорафениб и 15,9 мес — в группе плацебо (отно
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
новое в медицине
шение рисков — 0,77, 95% ДИ — 0,63–0,95; р=0,02). Чтобы
оценить выживаемость больных без влияния перекрестной
терапии сорафенибом, назначенной пациентам группы пла
цебо, произведено цензурирование больных в группе плаце
бо. При этом средняя общая выживаемость составила
в группе сорафениба 19,3 мес, в группе плацебо — 14,3 мес
(отношение рисков — 0,74, 95% ДИ — 0,58–0,93; р=0,01).
Лечение сорафенибом в целом больные, включенные
в исследование TARGET, переносили хорошо. Частота от
мены препарата вследствие развития побочных эффектов
составила 10% и практически не отличалась от таковой
в группе плацебо (8%). Перерывы в назначении сорафени
ба наблюдались в 21% случаев и в основном были связаны
с развитием ладонноподошвенного дерматита. У 13%
больных потребовалось снижение дозы сорафениба, что
также было связано с кожной реакцией или диареей. Наи
более часто в процессе лечения наблюдались следующие
побочные реакции (любой степени токсичности): диарея
(43% в группе сорафениба и 13% в группе плацебо), кож
ные реакции (соответственно 40 и 16%), утомляемость
(37 и 28%), ладонноподошвенный дерматит (30 и 7%), ало
пеция (27 и 3%), тошнота (23 и 19%), гипертензия
(17 и 2%). Побочные эффекты сорафениба и частота их раз
вития оказались сходны с реакциями и осложнениями, воз
никающими в процессе лечения другими ингибиторами
ангиогенеза — такими, как сунитиниб и бевацизумаб. В то
же время следует отметить, что при приеме сунитиниба су
щественно более часто, чем при терапии сорафенибом,
возникала гематологическая токсичность, выражающаяся
в нейтропении и тромбоцитопении III–IV степени.
Для анализа качества жизни больных в исследовании
TARGET использовали анкеты, оценивающие качество жиз
ни, связанное с противоопухолевой терапией, с учетом симп
томов рака почки (FACTFKSI). При оценке суммарного бал
ла FKSI не отмечено достоверных различий в группах
больных, получавших сорафениб и плацебо, что свидетельст
вует об отсутствии негативного влияния препарата на качест
во жизни пациентов. Более того, у больных, получавших со
рафениб, отмечали улучшение респираторной симптоматики
(уменьшение кашля и одышки), а также способность полу
чать удовлетворение от жизни.
На основании результатов проведенных исследований со
рафениб (Нексавар) одобрен в США и странах Европы для
лечения распространенного рака почки. В 2007 г. препарат за
регистрирован в Российской Федерации. Лечение Нексава
ром (400 мг 2 раза в сутки перорально непрерывно) может
быть рекомендовано в качестве монотерапии больных мета
статическим, рецидивным и неоперабельным раком почки.
Препарат хорошо переносится, что позволяет широко ис
пользовать его в онкоурологической практике.
Литература
1. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. (ред.) Злокачественные но5
вообразования в России в 2005 году. — М., 2007.
2. Awada A., Hendlisz A., Gil T. et al. Phase I safety and pharmacokinetics of
BAY 43–9006 administered for 21 days on/7 days off in patients with advanced,
refractory solid tumours // Br. J. Cancer. — 2005; 92 (10): 1855–1861.
3. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al. Immunotherapy for advanced renal cell
cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD001425.
4. Godley P. A., Taylor M. Renal cell carcinoma // Curr. Opin. Oncol. — 2001;
13: 199–203.
5. Gollob J., Wilhelm S., Carter C. et al. Role of Raf kinase in cancer: therapeu5
tic potential of targeting the Raf/MEK/ ERK signal transduction pathway // Semin.
Oncol. — 2006; 33: 392–106.
6. Elsen T., Bukowski R., Staehler M. et al. Randomized phase III trial of
sorafenib in advanced renal cell carcinoma (RCC): impact of crossover on survival
// J. Clin. Oncol. — 2006; 24 (Suppl): 223s (abstract 4524).
7. Escudier B., Szczylik C., Demkow T. et al. Randomized phase II trial of the
multi5kinase inhibitor sorafenib versus interferon (IFN) in treatment naive patients
with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) // J. Clin. Oncol. — 2006; 24 (Suppl.):
18s (abstract 4501).
8. Escudier B., Eisen T., Stadler W. et al. Sorafenib in advanced clear5cell renal
carcinoma // N. Engl. J. Med. — 2007; 356: 125–134.
9. Kaelin Jr. W. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome // Nat
Rev Cancer. — 2002; 2: 673–682.
10. Motzer R., Bacik J., Murphy B. et al. Interferon5alpha as a comparative
treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma
// J. Clin. Oncol. — 2002; 20: 289–296.
11. Motzer R., Bacik J., Schwartz L. et al. Prognostic factors for survival in pre5
viously treated patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. —
2004; 22 (3): 454–463.
12. Ratain M., Eisen T., Stadler W. et al. Phase II placebo5controlled random5
ized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcino5
ma // J. Clin. Oncol. — 2006; 24: 2505–2512.
13. Rini B., Small E. Biology and clinical development of vascular endothelial
growth factor5targeted therapy in renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. — 2005; 23:
1028–1013.
14. Strumberg D., Richly H., Hilger R. Phase I clinical and pharmacokinetic
study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor
inhibitor BAY 43–9006 in patients with advanced refractory solid tumors // J. Clin.
Oncol. — 2005; 23 (5): 965–972.
15. Wilhelm S., Carter C., Tang L. et al. BAY 43–9006 exhibits broad spectrum
anti5tumor activity and targets raf/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinas5
es involved in tumor progression and angiogenesis // Clin. Cancer. Res. — 2004;
64: 7099–7109.
Правила для авторов
• Статьи, направляемые в журнал «Врач», должны быть
представлены на дискете (электронная версия) с распечаткой
на бумаге (2 экз., через 2 интервала; размер шрифта – 14).
• В выходных данных следует указать: название статьи;
фамилию, инициалы всех авторов и ученую степень (доктор
медицинских наук, профессор; кандидат медицинских наук);
название учреждения, город. Необходимо приложить рекомен5
дацию руководителя учреждения, а в конце статьи — контакт5
ные телефоны и Ф.И.О. автора для связи.
• Объем статьи в разделы «Лекция», «Проблема», «Акту5
альная тема» – до 12 стр., в другие разделы – до 7 стр. (жела5
тельно не более 3 авторов). Список литературы соответственно
до 15 и до 10 источников.
• Если статья сопровождается рисунками и таблицами,
обязательны ссылки на них в тексте. Электронный вариант ри5
сунков должен быть выполнен в формате: TIFF, JPG, 300 dpi.
• Список литературы приводится в алфавитном порядке
(сначала работы, опубликованные на русском языке, затем – на
иностранных): Ф.И.О. авторов, название книги или статьи, на5
звание журнала, год издания, том и номер выпуска, страницы.
Цифровые ссылки в тексте на цитируемую литературу должны
соответствовать порядковому номеру источника.
• Буквенные сокращения в тексте допускаются только пос5
ле полной расшифровки понятия.
• Редакция оставляет за собой право сокращать и редакти5
ровать статьи.
10’ 2007
81
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
для диагноза
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ЭХОЛОКАЦИИ ЛОКАЛИЗОВАННОГО
РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ю. Аляев, член5корреспондент РАМН, профессор,
А. Амосов, доктор медицинских наук, профессор,
Г. Крупинов, кандидат медицинских наук,
Е. Безруков, кандидат медицинских наук,
М. Мирахорли,
Д. Фиев, кандидат медицинских наук,
Д. Бутнару,
ММА им. И. М. Сеченова
П
роблема диагностики рака предстательной железы
(РПЖ) актуальна в связи с неуклонным ростом заболе
ваемости и смертности от этого страдания. РПЖ — самое час
тое у мужчин злокачественное заболевание [1–3, 7], и на «до
биопсийном» этапе он не может быть заподозрен на
основании результатов лишь 1 метода исследования. По дан
ным Европейской ассоциации урологов (2006), изоэхогенный
РПЖ встречается в 37,6% случаев [12]. Только комплекс кли
нических, лабораторных и ультразвуковых методов позволяет
получить исчерпывающую информацию о состоянии ПЖ
и установить правильный диагноз.
Несмотря на ряд преимуществ УЗИ, врач встречается
с некоторыми сложностями при использовании данного
метода, обусловленными ограниченным размером исследу
емой области, неспецифичностью изображения тканей при
трансректальном ультразвуковом исследовании (ТРУЗИ);
многое зависит также от опыта врача, особенностей тече
ния заболевания. Характеризуя участки опухолевого пора
жения ПЖ, большинство исследователей полагают, что для
ракового процесса типична гипоэхогенность [4–6, 8, 10, 11,
13]. Однако практически все они указывают на определен
ный процент опухолей изо, гиперэхогенной и смешанной
структуры [4, 6, 9, 10], что представляет существенные
трудности для диагностики РПЖ.
Некоторые зарубежные авторы отмечают высокую диаг
ностическую ценность режима цветного допплеровского
картирования (ЦДК) в выявлении РПЖ. По их мнению,
его чувствительность сопоставима с таковой при эхолока
ции в режиме серой шкалы и может достигать 50%. Поло
жительная прогностическая ценность же ЦДК в выявлении
РПЖ достигает 86%, что значительно превышает таковую
при сканировании в режиме серой шкалы. Внедрение со
временных методов обследования, а также накопленный
опыт делают целесообразным и возможным анализ ошибок
ультразвуковой диагностики РПЖ с получением высоко
достоверных результатов.
Перед специалистами в области ультразвуковой диаг
ностики в разные периоды обследования стоят разные за
дачи. При осмотре больного с повышением уровня простат
специфического антигена (ПСА) перед выполнением
биопсии для получения дополнительного гистологического
материала необходимо визуализировать патологически из
мененный участок. Таким образом, стандартная 10–12то
82
10’ 2007
чечная биопсия может дополниться еще несколькими би
оптатами из этих подозрительных зон, особенно — транзи
торной.
Перед ТРУЗИ после верификации диагноза стоят другие
задачи — определить распространенность процесса как внут
ри железы (очаговость), так и за пределами капсулы (установ
ление стадии). Локализованный процесс является показани
ем для выполнения радикальной простатэктомии. Однако
после этой операции высок риск развития эректильной дис
функции, особенно если не сохранены кавернозные сосудис
тонервные пучки. Поскольку РПЖ может иметь перинев
ральное распространение, установление локализации
опухоли, ее фокальности должно влиять на выбор метода ле
чения при сохранении кавернозных нервов, что весьма акту
ально для мужчин, желающих сохранить эректильную функ
цию в послеоперационном периоде.
Мы применяли ТРУЗИ в режиме как серой шкалы, так
и ЦДК: с использованием датчика, работающего на частоте
7,5 МГц. При выполнении ТРУЗИ основной задачей было вы
явить типичные для РПЖ гипоэхогенные зоны, расположен
ные по периферии органа, а также определить характер кро
вотока в этой зоне. Результаты ТРУЗИ сопоставляли
с данными физикального осмотра, с результатами биопсии
ПЖ, эндоректальной магнитнорезонансной томографии
(МРТ) с контрастированием, визуальной оценки макропре
парата и его морфологического анализа. Помимо планового
морфологического исследования макропрепарата, в лабора
тории морфологических исследований изучали материал из
подозрительных зон ПЖ, выявляемых макроскопически.
Если же таковые отсутствовали, дополнительно исследовали
материал из участков ПЖ с наиболее вероятным поражением
раковым процессом (ориентировались на данные физикаль
ного осмотра, динамической магнитнорезонансной — МР
простатовезикулографии, биопсии, ТРУЗИ). Затем все дан
ные сопоставлялись и проводился анализ ошибок ТРУЗИ на
этапе выявления РПЖ.
Для определения диагностических возможностей ТРУЗИ
в выявлении распространенности РПЖ внутри железы нами
обследовано 13 пациентов, которым была выполнена ради
кальная позадилонная простатовезикулоэктомия. Необходи
мо отметить, что ни один пациент не получал неоадъювант
ной терапии, которая могла бы определенным образом
повлиять на эхогенность структуры ПЖ и объективность по
лученных данных.
Лишь комбинация режима «серой шкалы»
цветного допплеровского картирования
обеспечивает максимальное выявление
патологических очагов при трансректальном
ультразвуковом исследовании
Из 13 пациентов у 4 в одной из долей удаленной ПЖ мак
роскопически определялся раковый узел желтого цвета, что
подтвердилось данными биопсии, динамической МРпроста
товезикулографии, а также последующим морфологическим
исследованием данного узла. Однако ни у одного из этих па
циентов не удалось визуализировать в режиме серой шкалы
типичную для РПЖ гипоэхогенную ультразвуковую картину,
изображение было изоэхогенным.
По данным пальцевого ректального исследования, у всех
4 мужчин ПЖ — эластической консистенции, без подозри
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
для диагноза
тельных участков. Только у 2 из них в вышеописанных мак
роскопически видимых узлах (расположенных в левой доле)
в режиме ЦДК удалось определить усиление кровотока, что
полностью соответствовало очагам поражения раком по
данным других методов диагностики. При этом РПЖ был
умеренной степени дифференцировки; уровень общего
ПСА у 1 пациента составил 55,4 нг/мл, у другого —13 нг/мл.
Приводим типичное клиническое наблюдение.
П а ц и е н т Б . , 63 лет, поступил в Клинику урологии ММА
в ноябре 2006 г. с диагнозом РПЖ Т1сN0M0G2 для выполнения
радикальной позадилонной простатовезикулоэктомии. При
пальцевом ректальном исследовании ПЖ — без признаков рако
вого поражения. ПСА крови — 55,4 нг/мл; при ТРУЗИ: ПЖ с чет
кими ровными контурами, однородной эхоструктуры, в режиме
ЦДК — очаговое усиление кровотока по периферии левой доли
(рис. 1). По результатам морфологического исследования биопта
тов: в левой доле — умеренно дифференцированная аденокарци
нома ПЖ (по Глиссону — V–VI степени).
25.11.2006 г. — радикальная позадилонная простатовезикуло
эктомия; послеоперационный период протекал без осложнений.
На рис. 2 представлен макропрепарат ПЖ.
Обращает на себя внимание участок пестрожелтого цвета,
располагающийся по периферии левой доли; из данного участка
взята ткань для морфологического исследования, по результатам
которого выявлено разрастание опухоли мелкоацинарного строе
ния — высокодифференцированный РПЖ.
Приведенное клиническое наблюдение показывает, как
при отсутствии какихлибо признаков ракового поражения
ПЖ по результатам физикального обследования, а также
ТРУЗИ в режиме серой шкалы был заподозрен неопласти
ческий процесс по повышенному ПСА и очаговому усиле
нию кровотока в режиме ЦДК в периферической зоне ле
вой доли ПЖ.
У 2 других пациентов с макроскопически видимым рако
вым фокусом, несмотря на двустороннее поражение ПЖ, при
ТРУЗИ в режиме как серой шкалы, так и ЦДК подозритель
ных участков не выявлено. У 1 из пациентов рак был умерен
ной степени дифференцировки (общий ПСА — 8 нг/мл),
у другого — высокой (общий ПСА — 12 нг/мл).
У остальных 9 пациентов при макроскопической оценке
раковых изменений в ПЖ выявить не удалось. При ТРУЗИ же
Рис. 1. ТРУЗИ в режиме ЦДК: очаг патологической васкуляризации,
расположенный по периферии левой доли
у 5 из них выявлялись типичные зоны пониженной эхоген
ности размером от 0,4 до 1,0 см, в том числе у 4 определялось
усиление кровотока в гипоэхогенных зонах при ЦДК. Резуль
таты морфологического исследования: у 1 пациента — высо
кая степень дифференцировки рака, у 3 — умеренная, у 1 —
низкая. Необходимо отметить, что, по данным ТРУЗИ, у 4
больных раковые фокусы располагались в левой доле ПЖ,
а у 1 — в проекции переходной зоны с обеих сторон. Локали
зация этих изменений подтвердилась результатами морфоло
гического исследования и у 3 больных — динамической МР
простатовезикулографией.
Интересно отметить, что результаты динамической МР
простатовезикулографии у 1 из этих 3 мужчин совпали с из
менениями в ПЖ по данным ТРУЗИ. Однако при изучении
трансректальных биоптатов раковые очаги были выявлены
у этого больного и в контралатеральной доле, чего не пока
зал ни один из 2 методов инструментальной диагностики.
У 2 остальных больных при динамической МРпростатове
зикулографии выявлялось двустороннее раковое пораже
ние ПЖ. При этом у 1 пациента при биопсии ПЖ раковые
клетки действительно были найдены в обеих долях (при
ТРУЗИ поражение выявлено в 1 доле), у другого — только
в 1, что совпало с данными ТРУЗИ. Уровень ПСА у 4 паци
ентов — в пределах серой шкалы; при пальцевом ректаль
ном исследовании у них патологических изменений не вы
явлено. Только у 1 пациента уровень ПСА составил
30 нг/мл, а при пальцевом ректальном исследовании левая
доля ПЖ была более плотной консистенции (по результа
там морфологического исследования — низкодифферен
цированный РПЖ).
Несмотря на подтверждение РПЖ вышеописанными
методами, у 4 пациентов зоны ракового поражения были
изоэхогенными при ТРУЗИ, а при ЦДК очаги патологичес
кой васкуляризации не выявлялись. 1 из них была выпол
нена динамическая МРпростатовезикулография, при ко
торой в правой доле выявлена зона, характерная для
ракового процесса, что подтвердилось данными биопсии
(умереннодифференцированная аденокарцинома). Осталь
ным 3 пациентам МРТ не выполнялась. У всех пациентов
обнаружена высокодифференцированная аденокарцинома,
у 2 — в левой доле, у 1 — в правой. У 3 пациентов пальцевое
Рис. 2. Макропрепарат удаленной ПЖ: раковый фокус, располагающийся
по периферии левой доли и в области переходной зоны
10’ 2007
83
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
в записную книжку врача
ректальное исследование не выявило признаков пораже
ния раковым процессом, у 1 левая доля была более плотной
консистенции, чем правая (что соответствовало локализа
ции ракового процесса). ПСА у этих мужчин находился
в пределах серой шкалы.
Таким образом, при выполнении ТРУЗИ с использова
нием как режима серой шкалы, так и режима ЦДК получа
емые изображения могут ошибочно интерпретироваться,
что актуально для диагностики локализованного и местно
распространенного ракового процесса в ПЖ. Лишь комби
нация режима серой шкалы и ЦДК обеспечивает макси
мальное выявление раковых фокусов в ПЖ при ТРУЗИ.
В противном случае процент диагностических ошибок су
щественно увеличивается, что может вести к потере време
ни для лечения пациентов с раковым процессом в ПЖ.
В целом роль ТРУЗИ в скрининговом обследовании муж
чин старше 45 лет трудно переоценить, так как даже наибо
лее значимый показатель возможного онкологического
процесса — уровень ПСА — не отражает на 100% пораже
ние ПЖ раком. В настоящий момент ведется активный по
иск новых маркеров РПЖ.
Вышеизложенное позволяет сделать следующие выводы:
1. Гипоэхогенные зоны при ТРУЗИ в случае локализован
ного процесса соответствовали раковому поражению ПЖ у 5
(38,5%) пациентов, изоэхогенные — у 9 (61,5%), что не согла
суется с данными большинства авторов.
2. Усиление кровотока в режиме ЦДК у 7 (53,8%) пациен
тов соответствовало раковым узлам в ПЖ, а у 2 (15,4%) боль
ных отмечалось даже при отсутствии изменений по данным
ТРУЗИ в режиме серой шкалы.
3. У 6 (46,1%) пациентов при ТРУЗИ раковые фокусы
в простате не определялись, что свидетельствует о возмож
ности ложноотрицательных результатов.
Литература
1. Аксель Е. М., Давыдов М. И. Статистика заболеваемости и смертности
от злокачественных новообразований в 2000 г. // Злокачественные новообра5
зования в России и странах СНГ в 2000 г. — М.:РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,
2002. — С. 85–106.
2. Александров В. П., Карелин М. И. Рак предстательной железы. — СПб.:
Издательский дом СПбМАПО, 2004. — С. 55–69.
3. Бухаркин Б. В. Рак предстательной железы // Клин. онк. — 1999. — Т. 1,
№ 1. — С. 10–13.
4. Варшавский С. В., Мустафа Халифа, Терновой С. К., Федина И. Д. Ядер5
но5магнитно5резонансная томография в диагностике заболеваний предста5
тельной железы // Урол. — 1994 — № 2. — С. 28–30.
5. Григорьев Н. А. Диагностика урологических заболеваний с использова5
нием магнитно5резонансной томографии. Дисс. … док. мед. наук. — М., 2004.
6. Громов А. И. Ультразвуковое исследование в комплексной лучевой ди5
агностике заболеваний предстательной железы. Дисс. … докт. мед. наук. —
М., 1997.
7. Гориловский Л. М. Заболевания предстательной железы в пожилом
возрасте. — М.: Медпрактика, 1999. — С. 104–107.
8. Зубков А. Ю. Трансректальный ультразвуковой контроль в эндохирур5
гии предстательной железы. — М., 1999. — С. 117.
9. Никитин А. Т. Рентгеновская компьютерная томография в распознава5
нии опухолей мочевого пузыря и предстательной железы. Дис. … канд. мед.
наук. — М., 1982. — С. 156.
10. Портной А. С., Гродзовская Ф. Л. Рак и аденома предстательной желе5
зы. — Л.: Медицина. — 1984.
11. Denis L., Appel L., Broos J., Declercq G. Evaluation of prostate cancer by
trasrectal ultrasonotomography and CT scan // Acta Urol. Belg. — 1980. — Vol.
48. — P. 71–77.
12. European Association of Urology. Guidelines 2006 edition. — P. 12.
13. Ling D., Lee J. K. T., Heiken J. P. et al. Prostatic carcinoma and benign pro5
static hyperplasia: Inability of MR imaging to distinguish between two diseases //
Radiology. — 1986. — Vol. 158. — P. 103–107.
84
10’ 2007
РАК ПОЧКИ:
ЭВОЛЮЦИЯ ПОДХОДОВ
К ЛЕЧЕНИЮ
Л. Демидов, доктор медицинских наук, профессор,
И. Тимофеев, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова, РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН
В России, как и во всем мире, почечноклеточный рак
(ПКР) относится к опухолям, уносящим с каждым годом все
больше жизней. При этом нет метода его лечения, который
можно было бы признать высокоэффективным.
В 2004 г. рак почки занял в России 3е место по приросту
заболеваемости у мужчин и 4е — у женщин. Ежегодно в на
шей стране раком почки заболевают более 15 тыс. человек.
Поскольку 1/3 случаев выявляется уже на стадии диссемина
ции процесса и еще 1/3 прогрессирует после «радикальных»
операций, смертность от ПКР остается чрезвычайно высо
кой — 8 тыс. в год. По темпам прироста смертности рак поч
ки вышел на 1е место как у мужчин, так и у женщин
(с 1999 г. прирост на 25 и 22,2% соответственно). Причины
этого пока не ясны.
Критерии рака почки высокого риска:
• T3bN0M0 или
• N1–2 или
• T1b23aN0M0 с микроинвазией в сосуды и III степе
нью анаплазии или
• M1 и радикальная операция.
Какое лечение можно рекомендовать при ПКР? На ран
них стадиях (I и II, опухоль — в пределах почки) методом вы
бора является хирургический. У пациентов с III стадией (рас
пространение за пределы капсулы почки и(или) в сосуды,
надпочечник) также выполняется оперативное вмешательст
во, однако оно не гарантирует полного излечения, и риск раз
вития заболевания у этой группы больных остается высоким.
Эффективных профилактических режимов не разработано.
Попытки использовать в послеоперационном периоде имму
нотерапию (интерфероны — ИФН — и ИЛ2 в монорежиме),
лучевую терапию, метилпрогестерон не увенчались успехом.
В связи с этим стандартом является наблюдение больных без
какоголибо лечения.
Между тем поиск эффективной адъювантной терапии
продолжается. Так, в отделении биотерапии опухолей со
вместно с отделением онкоурологии ГУ РОНЦ РАМН раз
работан режим профилактического применения 3 реком
бинантных цитокинов (гранулоцитарномакрофагального
колониестимулирующего фактора, ИФНα и ИЛ2), после
довательно стимулирующих специфический и неспецифи
ческий иммунный ответ. К октябрю 2006 г. в исследование
включено 38 больных и оценена токсичность комбинации,
признанная невысокой. Недавно опубликованы положи
тельные результаты мультицентрового проспективного ис
следования эффективности аутологичной вакцины в по
слеоперационном периоде у пациентов со II и III стадиями.
Тем не менее в других исследованиях не выявлена высокая
эффективность вакцинотерапии в режиме профилактики
развития метастазов (HSPвакцина, аллогенная дендрит
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
в записную книжку врача
ная вакцина). В январе 2007 г. началось крупное многообе
щающее исследование SORCE с таргетным препаратом
«Сорафениб» (см. ниже), эффективность которого будет
сравнена с плацебо. Еще одно большое исследование —
ARISER — оценивает эффективность профилактического
назначения моноклональных антител WXG250 (Rencarex),
направленных против карбоангидратного антигена IX, ги
перэкспрессированного при раке почки.
Значит, вопрос о профилактической терапии все еще
остается открытым и, следовательно, число пациентов с рас
пространенным процессом в ближайшее время не уменьшит
ся. До 2006 г. единственным лечением, которое можно было
предложить больному в качестве стандартного при метаста
тическом раке почки, была иммунотерапия на основе 2 ре
комбинантных цитокинов — ИФНα2b и ИЛ2. Этот метод на
правлен на модификацию естественного биологического
ответа. Под действием цитокинов происходит активация им
мунных клеток, в том числе лимфоцитов, создаются условия
для распознавания последними опухолевых клеток (напри
мер, повышение экспрессии молекул главного комплекса
гистосовместимости). Иммунотерапия при раке почки нача
ла применяться в начале 90х годов прошлого века. Было за
мечено, что в 2–7% случаев наблюдается феномен спонтан
ной регрессии метастазов рака почки в легкие без
какоголибо лечения или после паллиативной нефрэктомии.
Установлено, что данный феномен обусловлен активацией
противоопухолевого иммунитета и дополнительная его сти
муляция извне патогенетически оправдана.
Клинические работы по использованию ИФН показали
воспроизводимую эффективность в среднем у 15% больных
распространенным раком почки. Статистический анализ
данных 6 рандомизированных исследований с включением
463 больных подтвердил показатель частоты ответов на ле
чение ИФН в 15% случаев. Медиана общей выживаемости
составила 13 мес, а медиана времени до прогрессирова
ния — 4,7 мес. Преимущества терапии на основе ИФН пе
ред химиотерапией у больных раком почки были продемон
стрированы в исследованиях «ИФН+винбластин против
только винбластина» и «ИФН+винбластин против только
ИФН». В них показано, что химиотерапия винбластином
неэффективна по сравнению с комбинацией с ИФН и,
в свою очередь, комбинация с ИФН не имеет преимуществ
перед монотерапией ИФН. Поэтому ИФН стал стандартом
и препаратом выбора на долгое время для больных метаста
тическим раком почки. Забегая вперед, хочется отметить,
что в Европейском союзе и России он до сих пор остается
средством 1й линии лекарственного лечения ПКР.
По темпам прироста смертности рак почки
вышел на 1-е место как у мужчин,
так и у женщин
Несколько позже появился ИЛ2. По данным метаана
лиза, проведенного Bukowski и соавт., монотерапия ИЛ2,
включая различные пути введения и режимы, у пациентов
с метастатическим ПКР характеризуется 15% общей эффек
тивностью метода и 3–5% частотой полных ремиссий. В ме
таанализ вошли 1945 пациентов. Полных ответов на лече
ние было 3,6%, частичных ремиссий — 11,4%. Отмечено,
что, несмотря на невысокий процент ответов на лечение,
эффекты ИЛ2терапии (особенно полные) могут быть дли
тельными, в течение многих месяцев. По данным недавнего
анализа долгосрочной выживаемости 255 больных, полу
чавших высокие дозы ИЛ2 (Fisher и соавт., 2000), 5летний
рубеж пересекают 20% больных, а 10летний — 10%. Меди
ана выживаемости в этом исследовании составила 16 мес.
Следует признать, что в других исследованиях приводятся
более скромные цифры 10летней выживаемости — в сред
нем 5% (Lissoni, 2002; Yang, 1997 и др.).
После изучения применения цитокинов в монорежиме
представила интерес оценка эффективности их комбина
ции. Основной работой, отрицающей роль комбинации
ИФН и ИЛ2 в терапии рака почки, явилось французское ис
следование CRECY. Мультицентровое рандомизированное
исследование III фазы объединило 425 больных диссемини
рованным раком почки, распределенных на 3 группы:
1) ИЛ2 внутривенно; 2) ИФНα2а подкожно; 3) комбинация
ИФНα2а и ИЛ2. Частота ответов в 1, 2й и 3й группах — 6,5;
7,5 и 18,6% соответственно (р<0,01). Общая медиана выжи
ваемости — 12, 13 и 17 мес (р=0,55). Несмотря на достовер
ные различия в частоте объективных ответов на лечение
между цитокинами в монорежиме и комбинацией, статисти
ческих различий в выживаемости не получено. Поэтому во
прос о целесообразности комбинации цитокинов остался
открытым. В этом протоколе были использованы высокие
дозы ИЛ2, оказавшиеся токсичными.
Еще одна нерешенная проблема — выбор дозы цитоки
нов. Если с ИФН вроде бы все понятно и установлено, что
дозозависимости для этого цитокина нет (стандартная доза —
5 или 6 млн МЕ), то ситуация с ИЛ2 до сих пор неясна.
В США предпочтение отдают высоким дозам ИЛ2
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
в записную книжку врача
Таблица 1
Результаты исследования CRT;001
Показатель
ИЛ2
ИЛ2+ИФН
Число больных
16
24
5;ФУ+ИЛ2+ИФН
26
CR
0
0
3,9% (1 человек)
PR
0
25% (6 человек)
15,4% (4 человека)
OR
0%
25%
19,3%
SD
12,5% (2 человека)
41,7% (10 человек)
38,5% (10 человек)
Медиана выживаемости, мес
5,9 (95%CI 4,7–7,1)
14,0 (95%CI 13–15)
13,0 (95%CI 12–14)
17,3
13,5
15,2
Медиана времени до прогрессирования, мес
Примечание. CR – полный ответ (опухоль не определяется); PR – частичный ответ (уменьшение опухолевой массы более чем на 30%); OR – общий ответ (CR+PR);
SD – стабилизация болезни (нет выраженного эффекта, но нет и прогрессирования); 5/ФУ – 5/фторурацил.
(600 000–720 000 МЕ/кг, 15минутные внутривенные инфу
зии каждые 8 ч, максимально — до 14 доз в течение 5 дней),
в Европе — средним (18–22 млн МЕ/м2, длительные или
15минутные инфузии в течение 5 дней), в России и Япо
нии — малым (4–9 млн МЕ/м2 и 1–2 млн МЕ подкожно
в течение 4–12 и 20 дней). Мы провели рандомизированное
исследование CRT001 с отечественными рекомбинантны
ми цитокинами — ИЛ2 (Ронколейкин) и ИФН (Реаферон),
которые применяли в малых дозах (5 млн МЕ — для ИФН
и 1 млн МЕ — для ИЛ2). Более 4 курсов терапии получили
60 (91%) человек, общее число курсов — 291. Частота объек
тивных ответов на лечение, медиана выживаемости и время
до прогрессирования представлены в табл. 1.
Ронколейкин в монорежиме не оказался высокоэффек
тивным средством и не влиял существенно на выживаемость
больных. Комбинация цитокинов имела высокую частоту
позитивных исходов (PR+SD), что привело к положительно
му значению показателей медианы выживаемости — 14 мес.
Добавление 5ФУ к схеме «ИЛ2+ИФН» не влияет на повы
шение ее эффективности и представляется нецелесообраз
ным. Таким образом, мы заключили, что комбинация 2 цито
кинов, использующихся в малых дозах, может изучаться
в лечении рака почки.
В 2002 г. R. Motzer и соавт. обобщили результаты иммуно
терапии большого числа пациентов и выявили закономер
ность — есть факторы, предопределяющие эффективность
лечения. К ним относятся:
• общий статус по шкале ECOG>1;
• Hb<N;
• лактатдегидрогеназа>1,5хN;
• Ca2+>10 мг/дл;
• отсутствие нефрэктомии.
Наличие 3 и более факторов указывает на неблагоприят
ный прогноз, и ответа на иммунотерапию ждать не приходит
ся. Эти факторы нужно учитывать в ежедневной практике при
оценке прогноза больного с ПКР.
Изучение прогностических факторов при ПКР продол
жается. Поиск таких факторов представляется чрезвычайно
важным. Они позволяют формировать группы, эффектив
ность лечения в которых может быть повышена. Например,
доказано, что гистологический тип опухоли определяет харак
тер течения заболевания и эффективность терапии. ПКР —
это вовсе не одна опухоль, это несколько разных по прогно
зу вариантов. В 85% случаев встречается светлоклеточный
ПКР, обладающий наиболее благоприятным течением по
сравнению с другими. В свою очередь, светлоклеточный рак
Таблица 2
Препараты таргетной терапии при ПКР
Группа
Общий механизм действия
Препарат
Дополнительный механизм действия
Сорафениб
Ингибирует сигнальную трансдукцию путем
выключения Raf5киназы
Сунитиниб
AG5013736
5
5
Ингибирует EGF5рецептор
Эрлотиниб
Ингибирует трансфосфорилирование
тирозинкиназы
Ингибируют сигнальную трансдукцию
(проведение сигнала в ядро) путем
блокирования mTOR и остановки деления
клетки в G15фазу
Темсиролимус (ССI5779)
Влияние на PDGF и VEGF
Ингибируют сигнальную трансдукцию путем
блокирования одного из звеньев – Akt
Перифозин
Снижает активность других звеньев
сигнальной трансдукции – MAPK
Бевацизумаб
Блокирует VEGF5рецептор, что приводит
к остановке неоангиогенеза. Активирует
клеточную/комплементзависимую
цитотоксичность?
Панитумумаб
G250 (Rencarex)
Блокирует EGF5рецептор
Связывание с CA IX
Блокируют VEGF5 PDGF рецепторы
тирозинкиназы
Ингибиторы тирозинкиназной
активности RTK
Ингибиторы mTOR
Ингибиторы Akt
Моноклональные антитела
86
Блокада рецептора
10’ 2007
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
в записную книжку врача
с мутацией в гене VHL (von HippelLindau) устойчив к имму
нотерапии и обладает агрессивным течением. К другим «не
благополучным» гистологическим вариантам относятся:
• папиллярный ПКР (характеризуется гиперэкспрессией
BHD или мутацией cmet);
• саркоматоидный вариант ПКР;
• неклассифицируемый рак почки;
• дуктальная карцинома;
• медуллярная карцинома.
Агрессивные формы ПКР обладают наиболее злокачест
венным течением, сопровождающимся стремительным рос
том первичной опухоли, быстрым отсевом метастазов, низ
кой частотой объективных ответов на иммунотерапию
и соответственно крайне неудовлетворительными показате
лями 5летней выживаемости.
Развитие новых технологий в молекулярной
медицине позволяет надеяться на то,
что в скором времени метастатический
рак почки не будет считаться устойчивой
к лечению опухолью
В последние месяцы представление о лечении рака почки
кардинально изменилось. Как уже отмечалось, это связано
с более глубоким изучением биологических особенностей
опухоли, гистогенетических характеристик, взаимодействия
с иммунной системой, прогностических факторов.
Лидирующие позиции теперь занимает таргетная терапия.
Таргетная терапия (от англ. target — мишень) — метод ле
чения, в основе которого лежит воздействие на источник на
рушения в опухолевой клетке, ответственный за опухолевую
трансформацию и прогрессию.
Классифицировать таргетные препараты, использующи
еся при ПКР, можно следующим образом (табл. 2).
Список таргетных препаратов пополняется. Появляются
новые препараты, либо влияющие на сигнальную трансдук
цию, либо блокирующие рецепторы с тирозинкиназной ак
тивностью. 2 препарата одобрено FDA для лечения больных
с диссеминированным раком почки. В декабре 2005 г. был за
регистрирован сорафениб (нексавар) на основании превыше
ния показателей безрецидивной выживаемости в лечебной
группе в 2 раза по сравнению с группой контроля, получаю
щей плацебо. Окончательный вывод об эффективности сора
фениба будет сделан в 2007 г., когда завершится открытая фаза
этого исследования, а также будет изучена комбинация «сора
фениб+ИФН». 2й таргетный препарат — сунитиниб — заре
гистрирован под названием «Сутент» в январе 2006 г. на осно
вании высокой частоты объективных ответов на лечение —
40%. В США после регистрации этих 2 препаратов были пере
смотрены стандартные рекомендации, и теперь в качестве 1й
линии при светлоклеточном ПКР рекомендуются препараты
таргетной терапии наравне с высокодозным ИЛ2 и ИФН.
В качестве 2й линии следует назначать сорафениб/сунити
ниб, равно как и при несветлоклеточных агрессивных формах
ПКР. В Европе 1й линией остается иммунотерапия.
Заключая, хочется отметить, что развитие новых техноло
гий в молекулярной медицине незамедлительно приводит
к появлению новых методов лечения и совершенствованию
уже существующих. Появляется надежда, что в скором време
ни метастатический рак почки уже не будет считаться беспер
спективной, устойчивой к лечению опухолью.
Copyright ОАО «ЦКБ «БИБКОМ» & ООО «Aгентство Kнига-Cервис»
УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!
Сообщаем, что подписку на первое полугодие 2008 г. можно оформить
в любом почтовом отделении
По каталогу «РОСПЕЧАТЬ» — индекс 71425
По каталогу «ПОЧТА РОССИИ» — индекс 73289
По каталогу «ПРЕССА РОССИИ» — индекс 44461
ЧЕРЕЗ
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ
АГЕНТСТВА
с любого
месяца
С К И Д К А
«ИнтерПочта»:
(495) 5000060;
Раз в полгода у Вас есть возможность
при оформлении полугодовой подписки на комплекты,
состоящие из журналов
«ВРАЧ» и «МЕДИЦИНСКАЯ СЕСТРА»
(подписной индекс 81746),
получить скидку % 12%;
на комплекты «ВРАЧ», «МЕДИЦИНСКАЯ СЕСТРА»
и «ФАРМАЦИЯ»
(подписной индекс 81747)
получить скидку % 15%
«Вся Пресса»:
(495) 7873447;
«АртосГАЛ»:
(495) 6032730;
«КА Союзпечать»:
(495) 9743079
«Информнаука»:
495) 7873873
«Деловая Пресса»:
(495) 2236701
«Коммерсанткурьер»:
Если Вы по какимлибо причинам не оформили подписку
через подписные агентства,
обращайтесь непосредственно
в ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ»
Казань
(843) 2910999
Саратов
(8452) 516177
в отдел подписки к Самойлову Геннадию Борисовичу
«УралПрессXXI»:
(495) 7898636
тел./факс: (495) 2485126,
«ОриконМ»:
(495) 9374959
электронная почта: [email protected]
Журнал «ВРАЧ», следуя лучшим традициям оте немногих источников современной профессиональной
чественной медицины, и в 2008 г. сохранит живую
связь между наукой, медицинским образованием
и практическим здравоохранением, продолжит зна
комить чиателей с новыми подходами к диагностике,
профилактике и лечению наиболее распространенных
заболеваний, с современными инновационными
препаратами, расширяющими возможности врача
практика.
Попрежнему будут выходить как тематические
номера, поскольку такой подход позволяет наиболее
полно и разносторонне осветить проблему, так и номера,
адресованные клиницистам любого профиля. Для
врачей, живущих на периферии, где часто не хватает
медицинской литературы, «Врач» служит одним из
информации.
Сохранятся наши постоянные рубрики «Актуальная
тема», «Проблема», «Лекция», «Из практики», «Фармаколо
гия» и др.; продолжится публикация получивших большое
признание у читателей «Клинических разборов», которые
проводятся в ведущих клиниках и информируют о
передовых методиках и технологиях. В юбилейном для
ММА им. И. М. Сеченова году значительное место
в журнале займут публикации, освещающие деятельность
кафедр Академии. Особое внимание будет уделено про
блемам, над которыми работают сотрудники Академии —
ведущие специалисты в своих областях.
Н е з а б уд ьт е п о д п и с ат ь с я н а ж у р н а л :
распространение только по подписке!
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
120
Размер файла
4 446 Кб
Теги
6302
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа