close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Контроль клинических исследований как инструмент обеспечения качества лекарственных средств.

код для вставкиСкачать
КОНФЕРЕНЦИЯ «МЕДИЦИНА И КАЧЕСТВО — 2009»
КЛИНИЧЕСКИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ
Е.Ю.БАРМАНОВА, Ю.В.АФОНЧИКОВ, Е.С.РОГОВ
Контроль клинических исследований
как инструмент обеспечения качества
лекарственных средств
В
о всем мире качество лекарственного средства определяется как возможность использования препарата по назначению с точки зрения
соответствия его эффективности и безопасности заявленным показаниями, а также спецификациям по
идентичности, концентрации и прочим характеристикам производства.
Обеспечение качества лекарственного средства — это широкая концепция, охватывающая все
факторы, которые вместе или поодиночке могут влиять на качество готового препарата. Иными словами,
это уровень качества, необходимый для безопасного
использования препаратов, и определяется он комплексом мер, направленных на его обеспечение.
Что же является целью обеспечения качества лекарственных средств? Безусловно, конечная цель —
это поддержание на должном уровне лекарственной
безопасности государства, сохранение здоровья нации. В более узком смысле — это уверенность в том,
что лекарственное средство является безопасным,
эффективным и соответствующим стандартам качества.
Контроль качества осуществляется на всех этапах
«жизни» лекарственного средства: на этапе его разработки, в частности на этапе исследований, как доклинических, так и клинических; на стадии государственной регистрации препарата; и обязательно после поступления препарата в обращение.
Жизненный цикл лекарственного средства представлен на рисунке 1.
Немного подробнее остановимся на этапах клинических исследований. До того, как лекарственное
Е.Ю.БАРМАНОВА, начальник Управления регистрации
лекарственных средств Росздравнадзора, к.б.н.;
Ю.В.АФОНЧИКОВ, начальник отдела клинических исследований
Управления регистрации лекарственных средств
Росздравнадзора, к.м.н.;
Е.С.РОГОВ, заместитель начальника отдела клинических
исследований Управления регистрации лекарственных средств
Росздравнадзора, к.м.н., [email protected]
56
средство будет зарегистрировано в качестве такового, необходимо получить всесторонние данные о его
эффективности и безопасности, что возможно только в результате клинических исследований, поскольку современный уровень развития науки не позволяет создавать новые лекарственные средства, минуя
этап клинических исследований.
Традиционно клинические исследования лекарственных средств подразделяют на 4 фазы. Фаза I
представляет собой первый опыт применения нового
фармакологического вещества у человека. Это короткие исследования (как правило, продолжительностью несколько дней), в которых принимают участие здоровые добровольцы и осуществляется круглосуточный медицинский контроль. Главная цель, которую преследует производитель при проведении этой
фазы, — решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом. В случаях, когда исследование невозможно провести у здоровых добровольцев по
этическим соображениям (например, токсичные препараты, применяемые для химеотерапии новообразований или терапии ВИЧ-инфекции), такие исследования проводятся с участием соответствующих пациентов.
Следующим этапом идет II фаза клинических исследований, которая изучает первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать данное
лекарственное средство. Это также непродолжительные исследования, в которые вовлекается небольшое количество пациентов, и основная цель этого
этапа — доказать эффективность и безопасность нового препарата.
Далее следует III фаза клинических испытаний —
это масштабные предрегистрационные исследования с участием обширных групп пациентов. Их
цель — получить данные о безопасности и эффективности различных форм препарата, изучить характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия,
ПРИЛОЖЕНИЕ К ЖУРНАЛУ «ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА»
№ 1-2010
КОНФЕРЕНЦИЯ «МЕДИЦИНА И КАЧЕСТВО — 2009»
Клинические исследования
Именно это является основной причиной, почему
во всем мире контроль за клиническими исследованиями в обязательном порядке осуществляется со
стороны государственных структур. Как правило, это
контрольно-разрешительные структуры, осуществляющие процедуры допуска лекарственного средства к
обращению на территории страны. Но, ввиду ограниченности ресурсов, государственные структуры ни
одной страны мира не способны контролировать все
клинические исследования исключительно своими
силами. Это также объясняет, почему во всех странах
клинические исследования лекарственных средств
являются предметом пристального внимания общества. И со стороны общества исследования контролируются посредством
института комитетов
Рисунок 1. Жизненный цикл лекарственного средства
по этике. И, наконец,
никто не снимал со
спонсора исследования обязанность контролировать инициированный им процесс.
Таким образом, контроль за клиническими исследованиями
осуществляется одновременно с нескольких сторон: со стороны государства, со
стороны спонсора исследования и со стороны общества.
В мировой практике выработаны четкие
правила проведения
клинических исследований, определяющие права и обязанности лиц, организующих и
тивность и безопасность препарата, поскольку непроводящих исследования (Good Clinical Practice
качественные клинические исследования несут в
(Качественная клиническая практика) в глобальсебе опасности более глобального характера, неном масштабе; Belmont report (Бельмонтский отжели риск жизни и здоровью пациентов, принимачет) в Соединенных Штатах Америки и т.п.). В Росющих участие в них. Ведь недостоверные данные,
сийской Федерации в качестве государственного
внесенные в инструкцию по медицинскому приместандарта утвержден перевод Good Clinical
нению, могут повредить здоровью принимающих
Practice на русский язык — это принятый в
его пациентов, или, выражаясь юридическим язы2005 г. Национальный стандарт Российской Федеком, создают угрозу жизни и здоровью неопредерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ
ленного круга лиц. Это относится не только к свеР 52379-2005. При этом соблюдение вышеупомядениям о побочных эффектах препарата (то есть к
нутых стандартов не является самоцелью самой по
данным о безопасности), но и, прежде всего, к
себе, но, помимо гарантии соблюдения прав пациданным о его эффективности, поскольку лечение
ентов, вовлеченных в клинические испытания, явпрепаратом с эффективностью, отличающейся от
ляется еще и инструментом, обеспечивающим дозаявленной (как в меньшую, так и в большую стостоверность данных, полученных в результате тарону), ставит под угрозу жизнь и здоровье пациких исследований.
ентов.
влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д.
Именно данные, полученные в результате исследований этой фазы, лягут в основу для создания инструкции по медицинскому применению вновь зарегистрированного лекарственного средства.
После государственной регистрации нового препарата проводятся исследования IV фазы, имеющие
цель получить подробные данные о безопасности и
эффективности различных лекарственных форм и
дозировок при длительном применении у различных
групп пациентов, при различных сопутствующих
факторах риска и т.д.
Чрезвычайно важно, чтобы именно на этапе
клинических исследований была доказана эффек-
57
ПРИЛОЖЕНИЕ К ЖУРНАЛУ «ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА»
№ 1-2010
КОНФЕРЕНЦИЯ «МЕДИЦИНА И КАЧЕСТВО — 2009»
Клинические исследования
Контроль за клиническим исследованием со стороны спонсора является его прямой обязанностью
в соответствии как с международными документами (ICH-GCP), так и российскими нормативно-правовыми актами: приказом Министерства здравоохранения от 19.06.2003 №266 «Об утверждении
правил клинической практики в Российской Федерации» и Национальным стандартом Российской
Федерации «Надлежащая клиническая практика»
ГОСТ Р 52379-2005.
Национальный стандарт Российской Федерации
«Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 523792005 определяет следующие виды контроля за клиническими исследованиями:
Аудит — комплексная и независимая проверка
относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу,
стандартным операционным процедурам спонсора,
надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям (1.1);
Инспекция — действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях
спонсора и/или контрактной исследовательской
организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию (1.11);
Мониторинг — деятельность, заключающаяся в
контроле за ходом клинического исследования,
обеспечении его проведения, сбора данных и
представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой (GCP) и
нормативными требованиями (1.24).
Спонсор исследования осуществляет такой контроль, поскольку заинтересован в достоверности
данных, которые будут получены в результате исследования. Данные о хорошей эффективности и
безопасности препарата не всегда являются ценностью для производителя лекарственного средства
сами по себе (ибо, как говорил Карл Маркс «Обеспечьте капиталу 10% прибыли, и капитал согласен
на всякое применение, при 20% он становится
оживленным, при 50% положительно готов сломать
себе голову, при 100% он попирает все человеческие законы, при 300% нет такого преступления, на
которое он не рискнул бы пойти, хотя бы под страхом виселицы»), но ценны в том числе постольку,
поскольку все регуляторные агентства в мире за-
58
прашивают (и проверяют) эти данные при регистрации препарата.
Проверка контрольно-разрешительными инстанциями включает в себя как документальную проверку данных, поданных в подтверждение заявки на регистрацию, то есть проверку так называемого центрального файла исследования — архива, где собрана вся информация по исследованию, так и выездную проверку организаций и врачей-исследователей, проводящих исследование. Основная цель такой процедуры — убедиться, что проведение исследования соответствует условиям протокола и нормативным требованиям, при этом проверка соответствия собственно регуляторным нормам, принятым в
стране, является только частью этой процедуры, а
основной упор делается именно на подтверждение
достоверности данных, полученных в результате исследования. Подобная система позволяет регуляторным органам убедиться в валидности данных об
эффективности и безопасности лекарственного
средства, заявленных в регистрационном досье препарата. Это рутинная практика для всех стран мира,
и отечественные производители должны быть к ней
готовы.
Например, согласно нормам, принятым в Европейском союзе, инспекция может быть осуществлена фактически на любом этапе «жизни препарата».
Так, в Европейском союзе существует Директива
Комиссии от 08.04.2005 №2005/28/EC, устанавливающая принципы и детальные правила качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для
человека, а также требования к процедуре выдачи
разрешения на производство или импорт таких
средств. Согласно ст. 23 этой Директивы инспекции могут осуществляться: до, во время или после
проведения клинических исследований; в качестве составной части верификации заявок на регистрацию лекарственных средств; а также в качестве
контрольного наблюдения после регистрации препарата.
Это особенно важно иметь в виду отечественным
производителям, поскольку если говорить о выходе
отечественных лекарственных средств на зарубежные рынки, то необходимо вспомнить, что формирование центрального файла исследования — это
одна из важнейших форм повышения конкурентоспособности отечественных лекарств, т.к. без доказанной эффективности и безопасности препарат
просто не будет зарегистрирован к медицинскому
применению зарубежными регуляторными агентствами, то есть не будет допущен на рынок.
Немного подробнее о государственном контроле
в Российской Федерации. Если говорить об актуПРИЛОЖЕНИЕ К ЖУРНАЛУ «ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА»
№ 1-2010
КОНФЕРЕНЦИЯ «МЕДИЦИНА И КАЧЕСТВО — 2009»
альности вопроса в целом, то в последние годы в
мире отмечается значительное увеличение числа
клинических испытаний. В среднем в год на земном
шаре проводится от 15 до 20 тыс. клинических исследований лекарственных средств, в которых принимают участие тысячи врачей и миллионы пациентов, и именно этим определяются как социальная
значимость таких исследований, так и необходимость государственного контроля в этой области.
В Российской Федерации нормативно-правовое
регулирование в области клинических исследований осуществляется Министерством здравоохранения и социального развития, Постановлением Правительства РФ «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития» от 30.06.2004
№323 за Федеральной службой по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития закреплены контрольные и надзорные функции в этой
сфере деятельности, а оценка этических аспектов
клинических исследований возложена на Комитет
по этике при Росздравнадзоре. В целях совершенствования организационно-методической работы
по повышению качества клинических исследований и, в частности, для проработки проблемных вопросов Федеральной службой налажено взаимодействие с научной и медицинской общественностью в рамках работы Комиссии по вопросам доклинических и клинических исследований лекарственных средств.
В соответствии с мировыми тенденциями, и в нашей стране год от года растет количество клинических исследований. Если в 2005 г. Росздравнадзором было выдано 447 разрешений на проведение
клинических исследований, то в 2008 г. эта цифра
составила 615 разрешений. Только за 3 квартала
2009 г. выдано 399 разрешений на проведение клинических исследований. Всего за период с 2004 по
2009 гг. Росздравнадзором выдано 3302 разрешения на проведение клинических исследований.
По мере увеличения числа клинических испытаний в Российской Федерации растет и количество
пациентов, принимающих в них участие. По данным, представленным в Росздравнадзор компаниями, проводящими клинические исследования, только в исследования, получившие разрешения в I—
III кварталах 2009 г., будут включены 39714 пациентов. В настоящий момент в исследованиях, проводящихся в Российской Федерации, принимают
участие порядка 100 тыс. человек.
Всего клиническими исследованиями с начала
2004 г. по настоящее время охвачено 329 тыс. человек. Из них почти 250 тыс. были задействованы в
международных исследованиях инновационных ле-
Клинические исследования
карственных средств, поскольку большую часть
клинических испытаний (60% от общего числа) составили международные исследовательские проекты, и количество таких исследований из года в год
возрастает. Участие в клинических исследованиях
современных лекарственных средств дает пациентам возможность не только получить доступ к терапии, соответствующей мировым стандартам, но и
пройти углубленное обследование на всем протяжении исследования.
Для того чтобы конкретное учреждение здравоохранения могло начать проведение клинического
исследования по определенному протоколу, необходимо выполнение следующих трех условий: это
учреждение должно быть указано в разрешении
Росздравнадзора на проведение исследования, оно
должно заключить договор с организацией-разработчиком исследуемого лекарственного средства
или юридическим лицом любой организационноправовой формы, уполномоченным организациейразработчиком, а также должно быть включено в
перечень учреждений здравоохранения, имеющих
право проводить клинические исследования лекарственных средств, который ведет Федеральная
служба. Эти положения закреплены в ст. 37 и 38
Федерального закона №86-ФЗ «О лекарственных
средствах», а также в положениях приказа Минздрава России №266.
Если с первыми двумя составляющими все более
или менее понятно, то вопросы аккредитации и
включения в названный перечень клинических баз,
несмотря на 5-летнюю разъяснительную работу,
проводимую Федеральной службой, продолжают
для многих оставаться загадкой.
Аккредитация клинических баз введена Федеральным законом «О лекарственных средствах» в
2004 г. без определения порядка ее проведения.
Введение данной нормы было воспринято без особого энтузиазма, поскольку на пути к получению
разрешения на проведение клинического исследования возникал дополнительный административный барьер. Более того, по мнению некоторых юристов, действующая редакция Закона «О лекарственных средствах» фактически устанавливала скрытое
лицензирование данного вида деятельности.
Справедливости ради следует отметить, что во
многих странах мира существует система такой аккредитации. Например, в США Оffice of Human
Research Protection (OHRP, структурное подразделение государственного департамента здравоохранения) осуществляет аккредитацию учреждений
здравоохранения и локальных этических комитетов
для проведения на их базе исследований в рамках
программ, финансируемых (пусть даже и частично)
59
ПРИЛОЖЕНИЕ К ЖУРНАЛУ «ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА»
№ 1-2010
КОНФЕРЕНЦИЯ «МЕДИЦИНА И КАЧЕСТВО — 2009»
Клинические исследования
за счет бюджетных средств. Эта процедура называется подтверждением соответствия стандартам федеральной гарантии — Federalwide Assurance (FWA) —
и регулируется основами федерального законодательства (Code of Federal regulations).
В Украине, в развитие Закона «О лекарственных
средствах» от 04.06.1996 №123/96 ВР, приказом
Минздрава Украины от 17.05.2007 №245 установлен порядок определения специализированных лечебно-профилактических учреждений, которые могут проводить клинические испытания лекарственных средств.
По состоянию на начало декабря 2009 г. перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования в Российской Федерации, включает в себя 1024 учреждения
здравоохранения. Из них государственные учреждения здравоохранения федеральных органов исполнительной власти и РАМН составляют 22% от
этого числа, учреждения здравоохранения субъектов РФ — 47%, муниципальные учреждения здравоохранения — 18%, а учреждения частной системы
здравоохранения — 13%.
Контрольные функции в сфере проведения клинических исследований и выполнения правил клинической практики реализуются Федеральной
службой, в том числе и в ходе проверок учреждений здравоохранения, проводящих такие исследования. Проверки осуществляются во взаимодействии с территориальными управлениями Росздравнадзора, и с 2005 г. по начало декабря 2009 г. проверено 156 клинических баз в 42 городах Российской Федерации.
Как показали проверки, в целом деятельность
учреждений здравоохранения по проведению клинических исследований лекарственных средств соответствует действующему законодательству и положениям правил надлежащей клинической практики, однако в 60% случаев были выявлены те или
иные девиации от установленных норм.
К сожалению, в законодательстве не до конца
проработаны вопросы ответственности за данные
нарушения. П. 6 ст. 39 86-ФЗ «О лекарственных
средствах» предусмотрено, что нарушение правил
клинической практики, а также фальсификация результатов клинических исследований лекарственных
средств влекут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. П. 1.19
60
приказа Минздрава России от 19.06.2003 №266 «Об
утверждении правил клинической практики в Российской Федерации» гласит, что в случае выявления несоответствия проводимых клинических исследований законодательству, настоящим Правилам и протоколу клинического исследования Минздрав России вправе принять решение о приостановлении клинического исследования и отзыве выданного разрешения до полного их устранения.
Комментируя эти положения можно сказать, что
законодательно установлена только «высшая мера
наказания», отсутствует градация нарушений и, соответственно, ответственности за них. С нашей точки зрения, такие крайние меры, как приостановка
исследования или отзыв разрешения на его проведение, должны быть серьезно обоснованы результатами инспекций, например: когда не подтверждается факт проведения самого исследования и участия в нем пациентов; когда полученные данные
умалчиваются, изменяются или сфабриковываются; когда грубо нарушаются права субъектов исследования, имеется реальная угроза их здоровью и
жизни.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что в
целом уровень проведения клинических исследований в Российской Федерации был и остается высоким, а Россия успешно интегрировалась в международный процесс разработки оригинальных лекарственных средств. Подтверждение тому — ежегодный прирост международных исследовательских проектов, а также тот факт, что данные российских клиник, безусловно, принимаются зарубежными регуляторными агентствами при регистрации оригинальных препаратов.
Для усиления контроля за клиническими испытаниями лекарственных средств и гармонизации требований, предъявляемых к исследованиям, Федеральная
служба активно сотрудничает с регуляторными органами других стран, в частности Европейского союза,
США, Индии, Китая и прочими. Сотрудничество осуществляется в том числе по вопросам проведения экспертиз данных доклинических и клинических исследований, по проведению совместных инспекционных
проверок клинических исследований лекарственных
средств, и в настоящее время подписаны или находятся на стадии подготовки к подписанию соглашения с
этими регуляторными агентствами.
ПРИЛОЖЕНИЕ К ЖУРНАЛУ «ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА»
№ 1-2010
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
16
Размер файла
142 Кб
Теги
обеспечение, клинические, контроля, качества, средств, лекарственные, инструменты, исследование
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа