PL139633B1

POLSKA
IZECZPOSPOUTA
OPIS PATENTOWY 139633
UDOWI
C_ r illnia
Patent dodatkowy
do patentu ——
Zgłoszono;
(P« 243409)
83 os 12
PlarW8ZeńStW0: 82 08 14
82 11 02
IIZJO
PITEITIWT
Zgłoszenie ogłoszono:
l
dla zastrz.1-4
Int O.4 C07D 249/08
-"- 5
Wielka Brytania
85 07 16
Opia patentowy opublikowano: 88 09 30
Twórcy wynalazku:
Kenneth Richardson, Peter John Whittle
Uprawniony z patentu:
Pfizer Corporation. Colon (Republika Panaay)
i Bruksela (Belgia)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH 1,2,4-TRIAZOLU
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogól¬
nym wzorze 1f w którym R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1-3 jednakowymi lub
różnymi podstawnikami, takimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometylowa, oraz dopuszczalnych w farmacji i rolnictwie soli tych związków*
Związki te wykazują działanie przeciwgrzybicze i są użyteczne w leczeniu infekcji
grzybiczych u zwierząt i ludzi oraz jako środki grzybobójcze w rolnictwie i
Podstawnik R korzystnie oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, ta¬
kimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometyłowa• W szczególności R
oznacza grupę 4-fluorofenylową, 4-chlorofenylową, 4-trójfluorometylofenylową, 2-fluorofeny Io¬
wą, 2,4-dwuchlorofenylową, 2,4-dwufluorofenylową, 2-fluoro-4-chlorofenylową, 2,5-dwufluorofenylową, 2,4,6-trójfluorofenylową lub 4-bromo-2,5-dwufluorofenylowąi Najkorzys^iej R ozna¬
cza grupę 2,4-dwuchlorofenylową lub 2,4-dwufluorofenylową*
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1 polega według
wynalazku na tym, że 1,2,4-triazol lub jego sól z metalem alkalicznym poddaje się reakcji ze
związkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek
o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sóli
Związki o wzorze 1 można wytwarzać przez reakcję pochodnej tlenku etylenu o wzorze 2t
w którym R ma wyżej podane znaczenie, z 1,2,4-triazolem, korzystnie w obecności zasady np,
węglanu potasu. W reakcji można też stosować sól 1,2,4-triazolu z metalem alkalicznym, otrzy¬
maną np# z triazolu i wodorku sodu* Reakcję zwykle prowadzi się ogrzewając subsxraty do tem¬
peratury 130°Cw odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. dwumetyloformamidzle, w ciągu
do około 24 godzin* Produkt reakcji można następnie wyodrębnić i oczyścić znanymi sposobami•
139 633
2
Pochodne tlenku etylenu o wzorze 2 otrzymuje się w znany sposób, na ogół z ketonów
o wzorze CF,-C/=0/-R. Można je otrzymać przez reakcję tego ketonu z metylldem dwumetyloksy-
sulfoniowym, wytworzonym z jodku trójmetylosulfoksoniowego i albo wodorku sodu w dwumetylosulfotlenku albo cetrimidu (bromku cetylotrójmetyloamoniowego) i wodorotlenku sodowego w
mieszaninie wody i toluenu lub wody i 1,1,1-trójchloroetanu. Reakcję z wodorkiem sodu prze¬
prowadza się zwykle mieszając wodorek sodu z jodkiem trójmetylosulfoksoniowym w temperatu¬
rze pokojowej. Następnie wkrapla się dwumetylosulfotlenek (DMSO) i mieszaninę miesza się w
ciągu około 30 minut, po czym dodaje się keton o wzorze CF,-C/=0/-R w DMSO. Żądany produkt
otrzymuje się zwykle mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu około godziny* Reakcję z uży¬
ciem cetrimidu przeprowadza się zwykle mieszając keton o wzorze CF3-CA0/-R, jodek trójmetylosulfoniowy i cetriraid w mieszaninie 1,1,1-trójchloroetanu i wodnego roztworu wodoro¬
tlenku sodu w ciągu około 2 godzin w temperaturze 70-100°C. W obu wypadkach produkt, to jest
pochodną tlenku etylenu o wzorze 2, można w razie potrzeby wyodrębnić* Często jednak jest
bardziej dogodne przeprowadzenie jej in situ w żądany produkt*
Ketony o wzorze CF,-C/=0/-R są albo związkami znanymi albo można je otrzymać w zna¬
ny sposób, np. według schematu 1. Wszystkie związki wytwarzane sposobem według wynalazku
zawierają centra optycznie czynne, a zakresem wynalazku objęte są poszczególne izomery oraz
ich mieszaniny.
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami są to
sole mocnych kwasów, tworzących nietoksyczne sole addycyjne, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, szczawiowy i metanosulfonowy*
Sole można otrzymać w znany sposób, np* mieszając roztwory zawierające równomolowe
ilości wolnej zasady i żądanego kwasu, wyodrębniając żądaną sól przez filtrację, jeżeli jest
nierozpuszczalna, lub przez odparowanie rozpuszczalnika*
Zakresem wynalazku objęte są również sole metali alkalicznych, wytwarzane w znany
sposób.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole są środkami przeciwgrzybiczymi, użytecznymi w zwalczaniu infekcji grzybiczych u zwierząt i ludzi* Na przykład
mogą być one stosowane w leczeniu powierzchniowych infekcji grzybiczych u ludzi wywołanych
między innymi przez gatunki Candida, Trichophyton, Microsporum lub Epidermophyton, albo in¬
fekcji błon śluzowych wywołanych przez Candida albicans (np. drożdżycy śluzówki jamy ustnej
i drożdżycy pochwy). Można je także stosować w leczeniu układowych infekcji grzybiczych wy¬
wołanych przez np. Candida albicans, Cryptococcus neoformas, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma lub Blastomyces*
Działanie przeciwgrzybicze związków o wzorze 1 in vitro można ocenić oznaczając
minimalne stężenie hamujące (MIC), to jest stężenie badanych związków w odpowiednim podłożu,
przy którym nie występuje wzrost danego mikroorganizmu* V praktyce, serie płytek agarowych,
zawierających badany związek w odpowiednim stężeniu, zaszczepia się kulturą standardowa
np* Candida albicans i inkubuje w temperaturze 37°C w ciągu 48 godzin* Następnie płytki spraw¬
dza się na obecność lub brak wzrostu mikroorganizmu i notuje odpowiednią wartość MIC* Inne
mikroorganizmy stosowane w takich testach obejmują Cryptococcus neoformans, Aspergillus fu¬
migatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immiitis
oraz Torulopsis glabrata.
Działanie przeciwgrzybicze związków o wzorze 1 in vivo można ocenić wstrzykując
dootrzewnowo lub dożylnie lub podając doustnie serie dawek o różnym poziomie badanego związ¬
ku myszom, które uprzednio zaszczepiono szczepem Candida albicans* Działanie tych związków
ocenia się na podstawie liczebności przypadków przeżycia badanej grupy myszy, po śmierci my¬
szy z grupy kontrolnej w czasie 48 godzin obserwacji, notując poziom dawki związku zabezpie¬
czającej 50# myszy przed śmiertelnym skutkiem infekcji*
139 633
3
Wyniki uzyskane w powyżej opisanym teścief określające wielkość doustnej dawki ochron¬
nej PDc0 w mg/kg, podano w tablicy* Korzystnym związkiem jest produkt otrzymany w przykła¬
dzie II.
Związek otrzymany jako produkt
w przykładzie nr
"
^50
I
I
0,3
I
1Z
0,1
Ketoconazole (związek znany)
4,5
|
W przypadku podawania ludziom, związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 można stosować sa¬
me, ale zwykle stosuje się w połączeniu z farmaceutycznym nośnikiem dobranym w zależności od
zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutyczneji Na przykład, można je
podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo
w kapsułkach zawierających substancję czynną ewentualnie w połączeniu z zarobkami, albo w po¬
staci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe, zapachowe lub barwiące* Można je
wstrzykiwać pozajelitowo, np* dożylnie, domięśniowo lub podskórnie• Przy podawaniu pozajeli¬
towym najlepiej jest stosować sterylny roztwór wodny, który może zawierać inne substancje,
np. sól lub glukozę w ilości wystarczającej aby roztwór był izotoniczny, z krwią*
Przy doustnym lub pozajelitowym podawaniu ludziom, dawka dzienna związków przećiw-
grzybiczych o wzorze 1 wynosi 0,1-10 mg/kg (w dawkach podzielonych). Tak więc tabletki lub
kapsułki zawierają 5 mg - 0,5 g substancji czynnej i można podawać jedną, dwie lub więcej
takich jednostek dawkowania równocześnie. W każdym przypadku rzeczywistą dawkę, najbardziej
odpowiednią dla danego pacjenta określa lekarz w zależności od wieku, wagi i reakcji pacjenta.
Podane powyżej dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku. Oczywiście, w indywidualnych
przypadkach mogą być podawane dawki niższe lub wyższe.
Związki przeciwgrzybicze o wzorze 1 można też podawać w postaci czopka lub krążka,
lub można stosować miejscowo w postaci płynu do przemywania, roztworu, kremu, maści lub pudru*
Na przykład, można je wprowadzić do kremu na podstawie wodnej emulsji glikoli polietylenowych
lub ciekłej parafiny, albo można je wprowadzić w stężeniu 1-1096 do maści na podstawie bia¬
łego wosku lub białej miękkiej parafiny wraz z takimi stabilizatorami i środkami konserwują¬
cymi jakie mogą być wymagane*
Związki o wzorze 1 oraz ich sole wykazują także działanie przeciwko różnym patogennym grzybom wywołującym choroby roślin, jak np* rdze zbożowe, mączniaki zbożowe i pleśnie.
Tak więc związki te można stosować do traktowania roślin lub nasion w celu tępienia takich
chorób lub zapobiegania im*
Działanie tych związków in vitro wobec grzybów niszczących rośliny można ocenić
mierząc ich minimalne stężenie hamujące w sposób opisany poprzednio, z tym, że płytki inku-
buje się w temperaturze 30°C w ciągu 48 godzin lub dłużej zanim zbada się je na obecność
lub brak wzrostu*
Mikroorganizmy stosowane w takich testach obejmują Cochliobolus carbonum, lyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea i Rhizoctonia
solani*
Dla celów rolniczych i ogrodniczych nowe związki oraz ich dopuszczalne w rolnictwie
sole korzystnie stosuje się w postaci środków grzybobójczych odpowiednich dla szczególnego
rodzaju zastosowania oraz pożądanego celu* Związki te można stosować w postaci proszków do
opylania, granulek, zapraw nasiennych, wodnych roztworów, dyspersji lub emulsji, kąpieli,
cieczy do opryskiwania, aerozoli lub dymów* Takie środki mogą mieć też postać łatwo rozpra-
139 633
4
szających się proszków, granulek lub ziarn albo koncentratów do rozcieńczania przed użyciem*
Mogą one zawieraó znane nośniki, rozcieńczalniki lub środki pomocnicze, dopuszczalne w rol¬
nictwie i ogrodnictwie, a wytwarza się je znanymi sposobami, środki te mogą także zawierać
inne substancje czynne, np. związki o działaniu chwastobójczym lub owadobójczym lub inne
związki grzybobójcze* Nowe związki i środki grzybobójcze można stosować w różny sposób, np*
bezpośrednio na listowie, łodygi, gałęzie, nasiona lub korzenie lub do gleby czy innego pod¬
łoża wzrostowego. Można je stosować nie tylko celem zwalczenia choroby, ale także profilak¬
tycznie, aby zabezpieczyć przed nią rośliny czy nasiona*
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których temperaturę podano w °C*
Przykład
I* Wytwarzanie 2-/4-chlorofenylo/-1-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-3,3,3-
trójfluoropropanolu-2 (schemat 2)*
Mieszaninę 0,8 g (3,84 mola) 2,2,2-trójfluoro-4'-chloroacetofenonu 1,02 g (4,6 mmola)
jodku trójmetylosulfoksoniowego i 0,1 g (0,27 mola) bromku cetylotrójmetyloamoniowego w
40 ml 1,1,1-trójchloroetanu i 20 ml 18# wodnego roztworu wodorotlenku sodu miesza się w
temperaturze 75° w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, od¬
dziela warstwę organiczną i odparowuje. Pozostałość rozprowadza się w 50 ml dwumetyłoforma¬
midu wraz z 1 g (14,5 mmola) 1,2,4-triazolu i 2 g (14,5 mmola) bezwodnego węglanu potasu
i miesza w temperaturze 90° w ciągu 4 godzin. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, do¬
daje 100 ml octanu etylu i 50 ml wody i oddziela warstwę wodną* Warstwę organiczną przemywa
się 6 razy wodą (razem 200 ml), suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując 104 mg
żywicy, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (90,39 ♦ 156 cm" ), eluując
octanem etylu* Otrzymuje się 84 mg (8896) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji
stałej* Po jednej rekrystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i heksanu otrzymuje się 64 mg
bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 117-118°.
Analiza elementarna dla C^HgClF^N^O (90
Znaleziono:
C
Obliczono: C
45,36
45,28
Przykład
H
H
3,06
3,09
N
N
14,76
14,4
II* wytwarzanie 2-/2,4-dwuchlorofenylo/-1-/lH-1,2,4-triazolilo-l/-
-3f3f3-trójfluoropropanolu-2 (schemat 3)Wodorek sodu w postaci 60# dyspersji olejowej (0,36 g, 9f05 mmola) przemywa się de¬
stylowanym heksanem, suszy, łączy z 1,99 g (9f05 mmola) jodku trójmetylosulfoksoniowego i
miesza w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla się w ciągu 5 minut 10 ml dwume tyło sulfotlenku i całość miesza dopóki nie ustanie burzenie się (około 30 minut)* Potem dodaje się
roztwór 2 g (8,23 mmola) 2#,4#-dwuchloro-2,2,2-trójfluoroacetofenonu w 8 ml dwumetyłosulfotlenku i całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 45 minut* Następnie dodaje się 50 ml
wody i 100 ml eteru, oddziela warstwę organiczną, przemywa raz wodą, suszy nad siarczanem
magnezu i odparowuje, otrzymując 1,8 g blado-żółtej cieczy, którą dodaje się do mieszaniny
2 g (29 mmoli) 1,2,4-triazolu i 4 g (29 mmoli) bezwodnego węglanu potasu w 100 ml dwumetylo-
formamidu* Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 75° w ciągu 18 godzin, po czym wlewa do
mieszaniny 500 ml octanu etylu i 200 ml wody* Organiczną warstwę oddziela się, przemywa wodą
(100 ml), suszy nad siarczanem magnezu, odparowuje, otrzymując blado-żółtą kleistą sub¬
stancję, którą poddaje się chromatografii na krzemionce (90,39 ♦ 156 cm"1), eluując octanem
etylu* Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 1,49 g (5696) tytułowego związku o
temperaturze topnienia 133,5-134,5°*
Analiza elementarna dla C^HgClgF^NzO (%)
Znaleziono:
C
40,58
H
2,58
N
12,96
Obliczono:
C
40,49
H
2,45
N
12,88*
5
139 633
Przykład
III* Wytwarzanie nowego substratu, to jest 2',4'-dwuchloro-2,2f2-
trójfluoroacetofenonu (schemat 1)i
Roztwór jodku 2,4-dwuchlorofenylomagnezowego, otrzymanego z 27,3 g (0,1 mola) 2,4dwuchlorojodobenzenu i 3,3 g (0,138 mola) magnezu w 150 ml eteru wkrapla się do roztworu 24 g
(0,114 mola) bezwodnika kwasu trójfluorooctowego w 20 ml eteru w temperaturze -78°• Mieszanie
kontynuuje się w temperaturze -78° w ciągu 10 minut, a następnie mieszaninę pozostawia się
na 4 godziny aby ogrzała się do temperatury pokojowej, potem miesza w tej temperaturze w cią¬
gu 18 godzin, a następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 go¬
dzin. Mieszaninę chłodzi się i zadaje 25 ml stężonego kwasu solnego w 125 ml wody z lodem*
Warstwę eterową oddziela się, a warstwę wodną przemywa 4 razy eterem (razem 200 ml). Połączo¬
ne ekstrakty eterowe przemywa się kolejno wodnym roztworem wodorosiarczynu sodu, wodnym roz¬
tworem wodorowęglanu sodu i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i destyluje, otrzymując bla-
dożółtą
ciecz, która zestala się po ochłodzeniu. Otrzymuje się 14,2 g (5896) tytułowego związ¬
ku o temperaturze wrzenia 46° (26,66 Pa), temperaturze topnienia 38° i widmie masowym m/e 242.
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazolu o ogólnym wzorze 1, w którym
R oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną 1-3 jednakowymi lub różnymi podstawnikami,
takimi jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu albo grupa trójfluorometyłowa, oraz soli tych
związków, znamienny
tym, że 1,2,4-triazol lub jego sól z metalem alkalicznym
poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie,
po czym powstały związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w soli
2. Sposób według zastrz* 1, znamienny
tym, że reakcję przeprowadza
się albo stosując 1,2,4-triazol w obecności zasady albo sól potasową 1,2,4-triazolui
3* Sposób według zastrz. 2, znamienny
tym, że jako zasadę stosuje się
węglan potasu.
4. Sposób według zastrz* 1, znamienny
tym, że jako substrat stosuje
się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę 4-fluorofenylową, 4-chlorofenylową, 4-trójfluorometyłofenylową, 2-fluorofenylową, 2,4-dwuchlorofenyIową, 2,4-dwufluorofenylową, 2-fluoro-4-chlorofenylową, 2,5-dwufluorofenylową, 2,4,6-trójfluorofenylową lub 4-bromo-2,5-dwufluorofenylową.
5i Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny
tym,
prowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze do 130°C.
9H
N^N-CH2-Ć- CF3
WN
R
Wzór 1
Cf^-C—CH2
R
Wzór 2
że reakcję prze¬
139 633
CR
Mg]
1 MQ , r|rCi focotf)
ci
Cl
Schemat 1
n
O
C^^O^1 " CF3C^CH2
Cl
1 K2C03
OH
CR-Ć-CH,-!
ON
Schemat Z
CF,-C=0
JO
Cl
CF3-C/-CH2
Cl
Cl
f
Cl
1,2,4-triazol
K2C03
OH
f >|-CH2-Ó-CF3
łuJ i Cl
N
Cl
Schemat
3
Pracownia Poligraficzna UP PRL. Nakład 100 egz
Cena 220 zł