close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL139968B1

код для вставкиСкачать
POLSKA
RZECZYPOSPOLITA
OPIS PATENTOWY
139968
LUDOWA
C.;ICLNIA
Patent dodatkowy
do patentu nr
—
Zgłoszono: 83 12 23 (P. 245300)
Int. Cl.4 C07J 9/00
Pierwszeństwo
URZĄD
PATENTOWY
PHI
Zgłoszenie ogłoszono: 85 07 02
Opis patentowy opublikowano: 1987 06 30
Twórcy wynalazku: Andrzej Kutner, Anna Samborska, Jadwiga
Smolińska
Uprawniony z patentu: Instytut Przemysłu Farmaceutycznego,
Warszawa (Polska)
Sposób wytwarzania nowych C-23 hydroksylowych pochodnych
kwasu cholanowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych C-23
hydroksylowych pochodnych
kwasu
Sposobem
według
hydroksylową w
wynalazku
związkach
najpierw
o wzorze
grupę
2, gdzie R
cholanowego o wzorze 1, gdzie R oznacza wodór
lub grupę alkilową o 1—2 C. Związki te stanowią
ma podane wyżej znaczenie, zabezpiecza się prze¬
produkty pośrednie w
w znany
syntezie
niedawno
wykry¬
tych metabolitów witaminy D3.
Znane
są C-23 hydroksylowe pochodne kwasów
hydroksycholanowy, kwas 3a,7a,23-trihydroksycholanowy i
kwas 3a,12a,23-trihydroksycholanowy.
został
sposób
otrzymywania
kwasów
3a,7a,12a,23-tetrahydroksy- i 3a,7«,23-trihydroksy-cholanowych polegający na utlenianiu anionów
enolanowych estrów odpowiednich kwasów ćhola¬
nowych
nadlenku
przy
użyciu
molibdenu
rozpuszczalnego
[A.
Kutner
i
R.
kompleksu
Jaworska,
Steroids 40, 11 (1982)]. Otrzymywanie rozpuszczal¬
nych kompleksów nadtlenku molibdenu jest bardzo
pracochłonne (E. Vedejs, D.A. Engler i J E. Telschow, J. Org. Chem,, 43, 188 (1978)). Do reakcji
utleniania konieczne jest używanie znacznych ilości
kompleksu nadtlenku molibdenu, co wobec trud¬
ności z regeneracją odczynnika sprawia, że metoda
ta ma ograniczone zastosowanie technologiczne.
Okazało się możliwe otrzymywanie nowych C-23
hydroksylowych pochodnych kwasu cholanowego
metodą utleniania odpowiednich pochodnych kwa¬
su cholanowego o wzorze 2, gdzie R ma podane
wyżej znaczenie, za pomocą tlenu.
139 968
w pochodne tetrahydropiranylowe
sposób. Następnie wytwarza
enolanowe przy użyciu
ćholanowych, a mianowicie: kwas 3a,7a,12a,23-tetra-
Opisany
prowadzając je
gorzędowej
zwłaszcza
aminy
alifatycznej
lub
dwuizopropyloamidolitu
heksyloamidolitu,
cyklicznego,
w
się aniony
pochodnych litowych dru-
środowisku
alicyklicznej,
lub
dwucyklo-
niższego
eteru
korzystnie tetrahydrofuranu. Reakcję
prowadzi się w niskiej temperaturze (od —70°C
do —50°C).
Wytworzone aniony enolanowe pochodnych kwa¬
su
cholanowego
utlenia
się
przepuszczając
tlen
przez roztwór reakcyjny. Utlenianie prowadzi się
korzystnie w temperaturze od —5°C do +5°C
i w czasie 10—30 minut. Sposobem według wyna¬
lazku uzyskuje się wydajności rzędu 60—70'%. Po
reakcji utleniania grupę tetrahydropiranylową w
C-23 hydroksylowych pochodnych kwasu
wego
usuwa
się
w
cholano¬
podwyższonej
temperaturze
w znany sposób. Nieprzereagowane
substraty re¬
akcji utleniania uzyskuje się w procesie wydziela¬
nia głównego produktu metodą chromatografii ko¬
lumnowej.
Sposób według wynalazku pozwala na prowa¬
dzenie
procesu
szczególnie
utleniania
dogodną
uproszczoną
technologicznie,
metodą,
z uwagi
na
ominięcie konieczności stosowania specjalnej apa¬
ratury do nasycania gazami roztworu reakcyjnego.
139 968
3
4
Utlenianie anionów enolanowych pochodnych kwa¬
w temperaturze około —70°C przez 2,5 h. Nas¬
su cholanowego w strumieniu przepuszczanego tle¬
nu przebiega w znacznie krótszym czasie niż utle-
tępnie przez roztwór reakcyjny przepuszczono tlen
(około 60 ml/min.) utrzymując temperaturę —5°C—
niafrię przy użyciu kompleksu nadtlenku molibde¬
f
nu.;
Sposobem według wynalazku otrzymuje się mie¬
szaninę 23R i 23S epimerów C-23 hydroksylowych
nego. Po kilkuminutowym intensywnym mieszaniu
rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowa¬
no mieszaniną tetrahydrofuranu z heksanem(l : 1).
Połączone warstwy organiczne przemyto 10-pro-
pochodnych kwasu cholanowego. W odróżnieniu do
epimerów Ć-23 hydroksylowych pochodnych innych
kwasów cholanowych opisanych w literaturze, 23R
i 23S epimery związków o wzorze 1, gdzie R ma
—0°C w czasie 30 min. Do mieszaniny poreakcyjnej wkroplono 17,5 ml 10-procentowego kwasu sol¬
10
centowym kwasem solnym, nasyconym roztworem
chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siar¬
podane wyżej znaczenie, nie ulegają rozdzieleniu
czanem magnezowym. Rozpuszczalniki oddestylowa¬
na chromatogramie cienkowarstwowym. Obecność
grupy hydroksylowej przy C-23 stwierdzono me¬
todą spektrometrii masowej i spektroskopii w pod¬
czerwieni. W widmach masowych stwierdzono
obecność charakterystycznych jonów 23,24-dinorcholanowych (A. Kutner, R. Jaworska, W. Kutner,
A. Grzeszkiewicz, Advances in Steroid Analysis,
no pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,946 g
produktu w postaci zestalającego się oleju.
Akademiar Kiadó,
Budapeszt,
1982, str. 333—337).
15
Chromatografia
cienkowarstwowa
w
układzie
chloroform : metanol: kwas octowy (85 : 2,5 : 5) wy¬
kazała, że otrzymany olej zawiera około 70% pro¬
duktu utlenienia i około 30% nieprzereagowanego
substratu.
^
Widmo absorpcji w podczerwieni surowego pro¬
W widmach absorpcji w podczerwieni tych związ¬
duktu reakcji wykazało obecność* pochodnej tetra¬
ków występują pasma
położone w zakresie
1100 cm-1, odpowiadające drganiom walencyjnym
wiązania C-O przy C-23. Ulegała również wyraź¬
hydropiranylowej kwasu 3 #23-dihydroksy-5-cho-
nemu
3400
wzmocnieniu
cm-1,
intensywność
pasma
przy
len-24-owego. IR, v^x^cm~1^: 340° (* OH>» mo
25
odpowiadającego drganiom walencyj¬
(v Oa-O).
W celu
usunięcia
grupy tetrahydropiranylowej
surowy produkt reakcji ogrzewano w 16 ml bez¬
nym grup OH.
wodnego etanolu z dodatkiem 0,06 g p-toluenosul-
Przykład I. Do roztworu 2 g (0,0053 mola)
kwasu 3 ^-hydroksy-5-cholen-24-owego [t. t. 228—
fonianu pirydyny w temperaturze 55°C przez 3h.
Następnie roztwór reakcyjny zatężono pod zmniej- •
szonym ciśnieniem do połowy objętości, rozcieńczo¬
—232°C, (a)D°—19° (c 0,5, CHC13)] w 100 ml bez¬
*
wodnego tetrahydrofuranu dodano 0,35 g (0,001 mo¬
no 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i przemyto
la) p-toluenosulfonianu pirydyny w 5 ml bezwod¬
nego chlorku metylenu oraz 2 ml (0,022 mola) 3,4~dihydro-2H-piranu. Roztwór reakcyjny mieszano
nasyconym roztworem chlorku sodowego. Warstwę
organiczną wysuszono
bezwodnym siarczanem
magnezowym, oddestylowano rozpuszczalniki pod
w temperaturze pokojowej przez 4h i pozostawiono
35
furanem do początkowej objętości i dodano 2 ml
3,4-dihydró-2H-piranu oraz roztwór 0,35 g (0,001 mo¬
la) p-toluenosulfonianu pirydyny w 5 ml bezwod¬
zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,988 g pro¬
duktu w postaci jasnego zestalającego się oleju.
Chromatografia cienkowarstwowa w układzie chlo¬
roformimetanol: kwas octowy (85 : 2,5 : 5) wykazała,
do następnego dnia. Oddestylowano ok. 15 ml roz¬
puszczalnika, uzupełniono bezwodnym tetrahydro-
że produkt zawiera około 70% kwasu 3^,23-di41
hydroksy-5-cholen-24-owego oraz około 30°/o nie-_
nego chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mie¬
przereagowanego kwasu 3 j£-hydroksy-5-cholen-24-
szano przez 6h, a następnie przemyto nasyconym
-owego. IR, v™£[cm-i]: 3400 (vOH), 17400 (vC=0),
wodnym
1110 (vC23-0), 1040 (yC3-0).
roztworem
chlorku
sodowego.
Warstwę
organiczną wysuszono bezwodnym
siarczanem
magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnie¬
niem. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 1,46 g
(60% wydajności) pochodnej tetrahydropiranylowej
kwasu 3 ^-hydroksy-5-cholen-24-owego o następu¬
Przykład III. Do roztworu 5 g (0,012 mola)
45 estru etylowego kwasu 3 ^-hydroksy-5-cholen-24-owego w 70 ml bezwodnego chlorku metylenu do¬
dano roztwór 0,35 g (0,001 mola) p-toluenosulfonia¬
nu pirydyny w 30 ml chlorku metylenu i 2 ml
(0,022 mola) 3,4-dihydro-2H-piranu. Całość mieszających własnościach: t.t. 150°C; (a) p3 —24°
(c 0,5; CHC13); IR, >™x [cmi: 3400 (vOH). 1730 50 no w temperaturze pokojowej przez 8 hi pozosta¬
(v C = O), 1250 {v C-O-C), 1035 {v C3-O).
Przykład II. Do 11 ml (0,018 mola) 1,6 molo¬
wego roztworu n-butylolitu w heksanie ochłodzo¬
nego do około —60°C wlano w atmosferze azotu
3 ml (0,021 mola) bezwodnej dwuizopropylóaminy
i mieszano przez 10 min. Otrzymaną zawiesinę roz¬
cieńczono 6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po
uzyskaniu przez roztwór temperatury otoczenia
kontynuowano mieszanie jeszcze przez 20 min. Nas¬
tępnie
mieszaninę ochłodzono
do około —60 °C
i wkroplono roztwór 0,918 g (0,002 mola) pochodnej
tetrahydropiranylowej kwasu 3 ^-hydroksy-5-cho-
wiono do następnego dnia. Dodano roztwór 0,35 g
p-toluenosulfonianu pirydyny w 10 ml chlorku me¬
tylenu, mieszano ponownie przez 8 h i pozostawio¬
no do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną roz-
55 cieńczono 50 ml eteru etylowego i przemyto nasy- '
conym roztworem chlorku sodowego. Warstwę or¬
ganiczną wysuszono bezwodnym siarczanem mag¬
nezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnie¬
niem. Otrzymaną zestaloną masę macerowano 3 ml
60 acetonu i uzyskano 4,2 g (70% wydajności) pochod¬
nej tetrahydropiranylowej estru etylowego kwasu
3 ^-hydroksy-5-cholen-24-owego
o
następujących
len-24-owego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofura¬
własnościach: t.t. 112—113°C; (a)™ — 31° (c 1,
nu, Roztwór reakcyjny mieszano i utrzymywano
ą CHC1,); IR, v^xr[cm-"*J: 1720 (*>C=0), 1030 frOpCJi■".-■:
139 968
6
Przykład IV. Roztwór dwuizopropyloamidolitu otrzymany w sposób podany w przykładzie T
z 2,64 ml (0,004 mola) n-butylolitu i 0,66 ml (0,007
mola) dwuizopropyloaminy ochłodzono do tempera¬
tury —74°C. Następnie wkroplono roztwór 0,486 ?*
(100), 400 (M-H20)+ (79,6), 315 (M-(C23+C24))+
(12,7), 297 M-(C23+C24)-H20)+ (28,1), 273 (M-łańcuch
boczny)+ (38,1).
Przykład V. 0,65 g kwasu 3/?-23-dihydroksy-
5
(0,001 mola) pochodnej tetrahydropiranylowej estru
etylowego
w
10
ml
kwasu 3 ^-hydroksy-5-cholen-24-owego
bezwodnego
tetrahydrofuranu.
Roztwór
reakcyjny mieszano 30 min. w temperaturze —74°C
a następnie przepuszczono przez niego tlen (60 ml/ 10
/min.) w ciągu 20 min. Utrzymując temperaturę
około 0°C wkroplono 6,6 ml 10-procentowego kwa¬
su solnego
i po
15 min.
intensywnego mieszania
warstwy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowa¬
no heksanem. Połączone warstwy organiczne przemyto
nasyconym
roztworem
chlorku
15
-5-cholen-24-owegp,
otrzymanego
według
sposobu
podanego w przykładzie II, rozpuszczono w 50 ml
metanolu. Do roztworu dodano 4 ml 2,2-dimetoksypropanu i 1 ml stężonego kwasu solnego. Miesza¬
ninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze po¬
kojowej przez kilkanaście godzin. Następnie doda¬
no 3 g kwaśnego węglanu sodowego i zatężono pod
zmniejszonym ciśnieniem. Po ekstrakcji eterem
etylowym otrzymano 0,55 g produktu w postaci
zestalonego oleju. Badanie metodą chromatografii
cienkowarstwowej w układzie benzen : octan etylu
sodowego.
(3 :2) wykazywało, że produkt zawiera około 70%
Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siar¬
czanem magnezowym, odparowano do sucha pod
zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,492 g ole¬
estru metylowego kwasu 3 ^,23-dihydroksy-5-cholen-24-owego. Wartość hRF tego związku wyno¬
istego produktu. Chromatografia cienkowarstwowa 2o
su 3^,23-dihydroksy-5-cholen-24-owego otrzymane¬
w układzie benzen : octan etylu (9:1) wykazała, że
produkt zawiera około 60% pochodnej tetrahydro¬
go według sposobu podanego w przykładzie 4, w
stosunku do wzorcowego estru etylowego kwasu
piranylowej estru etylowego kwasu 3 /?,23-dihydro-
3 ^-hydroksy-5-cholen-24-owego.
siła 78 i była identyczna jak estru etylowego kwa¬
ksy-5-cholen-24-owego oraz około 40% nieprzere-
agowanego substratu. IR, v™£ [cm~i]: 3400 (?OH), 25
1720 (vC = 0), 1110) vC23-0), 1020 (v C,-0).
Grupę tetrahydropiranylową usunięto według
sposobu podanego w przykładzie II i otrzymano
0,335 g produktu w postaci oleju. Chromatografia
cienkowarstwowa w układzie benzen: octan etylu
30
(9:1) wykazał, że produkt zawiera około 60%
estru etylowego kwasu 3 jff,23-dihydroksy-5-cholen-24-owego
oraz
około
40%
nieprzereagowanego
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych C-23 hydroksylo¬
wych pochodnych kwasu cholanowego o wzorze 1,
gdzie R oznacza wodór lub grupę alkilową o 1—2 C,
znamienny tym, że związki o wzorze 2, gdzie R
ma wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w
pochodne tetrahydropiranylowe, a następnie wy¬
twarza się aniony enolanowe przy użyciu pochod¬
nych litowych drugorzędowej aminy alifatycznej
lub alicyklicznej, zwłaszcza dwuizopropyloamido-
estru etylowego kwasu 3 ^-hydroksy-5-cholen-24-
litu
- owego. Mieszaninę poreakcyjną poddano chroma¬
tografii kolumnowej na żelu krzemionkowym
niższego eteru cyklicznego, korzystnie tetrahydro¬
(10 g, 60—120 mesh). Mieszaniną rozpuszczalników
czym wytworzone aniony enolanowe utlenia się prze¬
chloroform : metanol (998 : 2) (200 ml) wymyto z ko¬
lumny około 0,12 g nieprzereagowanego substratu,
a mieszaniną rozpuszczalników chloroform : meta¬
utlenianej, a otrzymane C-23 hydroksylowe po¬
chodne kwasu cholanowego poddaje się w znany
nol (99 : 1) (300 ml) — około 0,18 g estru etylowego
sposób reakcji usuwania grupy tetrahydropiranylo¬
kwasu 3/?,23-dihydroksy-5-cholen-24-owego o nas¬
tępujących własnościach: IR, Vmax[cml_]: 3400
(vOH), 1740 (vC = 0), 1110 (vC23-0), 1030 (v C3-0);
wej.
PMR (CDC13), S (ppm):
-CH3,
4,3
d)
(Ca-H,
1,35
m),
0,75 (I8-CH3, d), 1,04 (19-
(-0-CH2-CH3,t)
3,60
4,35
q),
(-O-CH2-,
(3a-H,
5,47
m),
(C6-H);
MS (15ev), m/e: (intensywność względna): 418M+
lub dwucykloheksyloamidolitu,
w
środowisku
furanu, w temperaturze od —70°C do —50°C, po
puszczając tlen przez eterowy roztwór substancji
tt
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że
utlenianie prowadzi się w środowisku niższego ete¬
ru cyklicznego, zwłaszcza tetrahydrofuranu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że
utlenianie prowadzi się w temperaturze —5°C do
+5°C.
139 968
Wzot i
COOR
WzflT 2
OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 219 (80+15) 5.87
Cena
100 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
514 Кб
Теги
pl139968b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа