close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL140575B1

код для вставкиСкачать
POLSKA
BZECZPOSPOLITA
OPIS PATENTOWY 140 575
UDOWI
Patent dodatkowy
do patentu
Zgłoszono:
83 03.03
Pierwazeńatwo: 82 03 11
BBZĄD
PATENTOWY
(p. 250767)
wielka
IftŁ Cl.4
CÓ7D 211/90
Brytania
Zgło8zenie ogłoazono: 85 12 17
PRL
Opi8 patentowy opublikowano: 880730
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu:
Pfizer Corporation, Colon (Republika Panamy);
Bruksela (Belgia)
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH DWUWODOROPIRYDYNY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 ,4-dwuwodoropiry-
dyny o ogólnym wzorze 1f w którym Y oznacza grupę -(CH^-, -(Ct^),-, -O^CHtCH,)- lub
-CH20(CH5)2-, R oznacza grupę arylową lub heteroarylową, R i R niezależnie od siebie ozna¬
czają grupę C^-C^ alkilową lub 2-metoksyetylową, a Br oznacza atom wodoru lub grupę o wzo¬
rze -(CH^COR , w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, a R^ oznacza grupę hydroksylową,
0,-C^ alkoksylową lub grupę o wzorze -NR5R , w którym R5 i R° oznaczają niezależnie od
siebie atom wodoru lub grupę ^-C^ alkilową, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬
dycyjnych z kwasami, mających zastosowanie jako związki o działaniu przeciw skurczom naczyń
wieńcowych i o działaniu przeciwnadciśnieniowym.
Związki o ogólnym wzorze 1, zawierające jedno lub więcej centrów asymetrii, istnie¬
ją w postaci jednej lub większej liczby par enancjomerów i pary tych enancjomerów lub po¬
szczególne izomery można rozdzielić metodami fizycznymi, np# na drodze krystalizacji frak¬
cyjnej tych związków w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli, albo na drodze chroma¬
tografii związków w postaci wolnych zasad* Sposób według wynalazku obejmuje zarówno roz¬
dzielanie par enancjomerów jak i wytwarzanie ich mieszanin, takich jak mieszaniny raceciczne lub jak optycznie czynne postacie izomeryczne d- i 1-#
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi związków o ogólnym wzorze 1 z kwa¬
sami są sole utworzone z kwasów tworzących nietoksyczne sole addycyjne z kwasami zawiera¬
jącymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarcza¬
ny, fosforany lub kwaśne fosforany, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytry¬
niany i sole glukonowe* Korzystnymi solami są maleiniany.
Stosowane w opisie określenie "grupa arylowa" obejmuje np* fenyl, ewentualnie pod¬
stawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa
Oj-C^ alkilowa, C^-C^ alkoksylową, grupa hydroksylowa, trójfluorometylowa i grupa cyjanowa.
Obejmuje on także grupę 1- i 2-naftylową.
140 575
2
Stosowane w opisie określenie "grupa heteroaryIowa" obejmuje np. benzofuranyl,
benzotienyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony grupą metylową lub cyjanową, chinolil,
benzoksazolil, benzotiazolil, furyl, pirymidynyl, tiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil-4 i
tienyl ewentualnie jednopodstawiony atomem chlorowca lub grupą C^-C^ alkilową.
Określenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Grupy C~- i CV-alkilowe i alkoksylowe mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Korzystnie Fr oznacza atom wodoru, grupę -CI^CCOCH,, -CrigC^K^Hcf -CI-^CONKg, -C^CONI-ICK,
lub Cr7.2C00H, a najkorzystniej atom v;odoru.
Podstawnik R korzystnie oznacza grupę 2-chlorofenylową, 2-fluorofenylową, 2-me-
toksyfenylową, 3-chlorofenylov;ą, 2-chloro-3-hydroksyfenylowąf 2-chloro-6-fluorofenylową,
niepodstawiona grupę fenyIową lub 2,3 -dwu chloro feny Iową.
1
Podstawnik R
2
korzystnie oznacza grupę metylową.
Podstawnik R
korzystnie ozna¬
cza grupę etylową. Podstawnik Y korzystnie oznacza grupę -(Cf^^- lub -O^CKgCI-iCCH,)-•
Symbol "m" korzystnie oznacza liczbę 1.
Szczególnie korzystnie R oznacza grupę 2-chlorofenylową, a Y oznacza grupę
"(^2)2"*
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1, są te, w których R oznacza
1
2
7>
grupę 2-chlorofenylową, R oznacza grupę metylową, R oznacza grupę etylową, R^ oznacza
atom wodoru, a Y oznacza grupę -(Cb^^"*
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku zmniejszają przechodzenie wapnia do
komórek i dlatego są zdolne do opóźniania lub zapobiegania skurczowi naczyń wieńcowych
mięśnia sercowego, co jak się sądzi, jest powodowane akumulacją wapnia wewnątrz komórek
w warunkach choroby niedokrwiennej. Nadmierny dopływ wapnia przy niedokrwieniu może wy¬
wierać dodatkowe niekorzystne działania, które pogłębiają niedokrwienie mięśnia sercowego.
Należą do nich mniej efektywne zużywanie tlenu do wytwarzania kwasu adenozynotrójfosforowego, aktywowanie utleniania mitochondrialnego kwasu tłuszczowego i ewentualnie przy¬
spieszanie obumierania komórek. Tak więc, związki wytwarzane sposobem według wynalazku
są przydatne do leczenia lub zapobiegania wielu chorobom, takim,
jak dusznica bolesna,
arytmie serca, ataki serca i przerost mięśnia sercowego. Związki wytwarzane sposobem
według wynalazku mają także działanie rozszerzające naczynia, gdyż mogą nne hamować napływ
wapnia z komórek tkanki naczyniowej i dlatego są przydatne jako środki przeciwnadciśnieniowe i do leczenia chorób naczyń wieńcowych.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1,
w którym R, R , R , R^ i Y mają wyżej podane znaczenie, polega na redukcji pochodnej 1,412
dwuwo do ropirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R, R, R i Y mają wyżej podane znaczenie,
przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, odpowiadający związkowi o wzorze 1, w którym
R^ oznacza atom wodoru. Otrzymany produkt przekształca się ewentualnie w odpowiedni zwią¬
zek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę o wzorze -(C^^COO/C^-C^ alkil/, w którym m
oznacza liczbę 1, 2 lub 3, przez poddanie reakcji ze związkiem o wzorze Hal-/CH2/m000/0]C^ alkil/, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a otrzymany związek o wzorze 1
przekształca się ewentualnie w związek o wzorze 1, w którym R* oznacza grupę o wzorze
-/CH2/mC00H lub -/CH2/mC0NR5R , w których to wzorach m, R* i R mają wyżej podane znacze¬
nie, na drodze hydrolizy lub reakcji z aminą o wzorze R^R NH i ewentualnie związek o wzo¬
rze 1 poddaje się reakcji z nietoksycznym kwasem.
Sposób według wynalazku przedstawiono na schemacie 1. Sposób według wynalazku po¬
lega więc w pierwszym etapie na przekształceniu grupy azydowej w grupę -NH2* Przekształ¬
cenia tego dokonuje się przez redukcję, np. trójfenylofosfiną lub cynkiem i kwasem solnym
bądź H^/Wt w konwencjonalnych warunkach. W typowym sposobie postępowania z użyciem pyłu
cynkowego reakcję prowadzi się w mieszaninie metanol/wodny roztwór kwasu solnego. Miesza¬
ninę reakcyjną można ewentualnie ogrzewać, ale zwykle nie jest to konieczne^ Podobnie
uwodornienie można prowadzić np. w metanolu lub etanolu, w obecności katalizatora, takiego
Jak Ri/CaC0,f w temperaturze pokojowej.
140 575
3
Azydowe związki wyjściowe o wzorze 2 można wytwarzać w syntezie Hantzscha zilustro1
2
wane schematem 5# We wzorach 4, 5 i we wzorze RCHO, R, R , R i Y mają wyżej podane zna¬
czenie .
Acetooetany o wzorze 5 zawierające grupę azydową można również wytwarzać konwencjo2
nalnym sposobem w reakcji przedstawionej na schemacie 3. We wzorach 6 R
ma wyżej podane
znaczenie.
Niektóre związki o wzorze 1 można wytwarzać w znany sposób z innych związków o wzo¬
rze 1, np. jako przedstawione na schemacie 4. Wężyk we wzorach 8 i 9 oznacza nie ulegające
reakcji ugrupowanie pierścienia pirydyny.
Związek o wzorze 2 przekształca się w związek o wzorze 7 działaniem reagenta o wzo¬
rze Hel./CH2/mCX)0/c1-CA alkil/f w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a m ma wyżej
podane znaczenie, w obecności zasady. Otrzymany związek o wzorze 7 przekształca się w po¬
chodną kwasową o wzorze 8 na drodze hydrolizy, prowadzonej na przykład w obecności NaOH,
albo w pochodną aminową o wzorze 9.
Zdolność związków o wzorze 1 do hamowania przechodzenia wapnia do komórek przedsta¬
wiono na podstawie ich skuteczności zmniejszania in vitro reakcji wyizolowanej tkanki serca
na wzrost stężenia jonów wapnia.. Próbę prowadzi się na spiralnie wyciętych paskach aorty
szczura, których jeden koniec mocuje się trwale, a drugi koniec łączy się z przetwornikiem
siły. Tkankę zanurza się w kąpieli z roztworu soli fizjologicznej, zawierającym jony potasu
w stężeniu 45 milimolarnym a nie zawierającym wapnia. Do kąpieli dodaje się pipetą chlorek
wapnia tak, aby uzyskać 2 milimolarne końcowe stężenie jonów wapnia. Rejestruje się zmianę
naprężenia tkanki, powodowaną stężeniem jonów wapnia. Kąpiel usuwa się i zastępuje świeżym
roztworem soli fizjologicznej, a po 45 minutach powtarza się próbę, w obecności w roztworze
soli poszczególnych badanych związków. Rejestruje się stężenie badanych związków, potrzebne
do zmniejszenia reakcji o 5096.
Oceniano także działanie przeciwnadciśnieniowe związków wytwarzanych sposobem
według wynalazku po ich podaniu doustnym, mierząc spadek ciśnienia u szczurów ze sponta¬
nicznym nadciśnieniem lub u psów z nadciśnieniem nerkowym.
Dane dotyczące aktywności.
Niżej podano stężenia molowe związków, potrzebne do zmniejszenia o 50% reakcji
w opisanej poprzednio próbie (wartości IC=0) i M=1 gramomol/litr) . Im mniejsze jest to stę¬
żenie, tym większa aktywność związku, to znaczy najaktywniejsze są związki wytworzone w
przykładach I i II.
WartościIC5Q
Związek wytworzony w przykładzie, numer ICc0
I
3,2 x 10"9 M
II
3,2 x 10~9 M
III
6,3 x 10~9 M
IV
1,6 x 10"7 M
V
1,8 x 10"8 M
IX
X
4 x 10"9 M
2,2 x 10"8 M
Dawka dzienna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do doustnego podawania
ludziom w celach leczenia lub zapobiegania chorobom serca i nadciśnienia wynosi 2-50 mg
dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Tak więc, dla przeciętnego dorosłego
pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsułki powinny zawierać 1-10 mg substancji czynnej,
w odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub zaróbce. Dawki do podawania dożyl¬
nego, dla jednorazowego dawkowania, wynoszą 1-10 mg#
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w postaci kompozycji farma¬
ceutycznych zawierających związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sół ad¬
dycyjną z kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik. Kompozycje te
stosuje się do leczenia u ludzi chorób serca powodowanych niedokrwieniem, zwłaszcza dusznicy
lub nadciśnienia.
4
140 575
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, przy czym przykłady XIIIXVII ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I* Wytwarzanie maleinianu 2-//2-amino-etoksy/metylo/-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11,
schemat 5).
Przekształca się 3 g 2-azydoetanolu w 4-/2-azydoetoksy/-acetooctan etylu, stosując
4-chloroacetooctan i surowy ketoester (nie scharakteryzowany) w reakcji Hantzacha i postę¬
pując Jak opisano w przykładzie XIII, to znaczy poddając go reakcji z 3-aminokrotonianem
metylu i 2-chlorobenzaldehydem. Surowy produkt reakcji Hantzscha (nie scharakteryzowany),
rozpuszczony w 250 ml metanolu i 200 ml 3N kwasu solnego miesza się w temperaturze pokojo¬
wej na łaźni wodnej, dodając porcjami, w ciągu 15 minut, 15 g pyłu cynkowego. Po mieszaniu
w ciągu dalszych 10 minut roztwór dekantuje się znad nadmiaru cynku, odparowuje metanol,
a wodną kwaśną pozostałość przemywa 100 ml toluenu, alkalizuje stężonym wodorotlenkiem amo¬
nowym i ekstrahuje dwiema porcjami, chlorku metylenu po 100 ml każda. Ekstrakty suszy się
(Iń^CO,), sączy i odparowuje do sucha* PDzostałość poddaje się w toluenie chromatografii
na średniociśnieniowej kolumnie z żelu krzemionkowego (T.L.C. grade, Merck, "Kieselgel"
(znak towarowy) 60 H, 7 g), prowadząc eluowanie początkowo toluenem, zastępowanym stopniowo
chlorkiem metylenu, a następnie chlorkiem metylenu z dodatkiem 3% metanolu. Odpowiednie
frakcje łączy się i przekształca w sól małeinianową w octanie etylu. Przekrystalizowanie
z acetonu i octanu etylu (mieszanina 1*1) daje związek tytułowy (w postaci soli małe ini a-
nowej 190 mg, 1tf wydajności w przeliczaniu na 2-azydoetanol), w postaci białego ciała sta¬
łego o temperaturze topnienia 169°C, który metodą chromatografii cienkowarstwowej ziden¬
tyfikowano Jako identyczny z oczekiwanym produktem.
Przykład II. Wytwarzanie maleinianu 2-//2-amino-etoksy/metylo/-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 11,
schemat 6).
Zawiesinę 103 g 2-/2-azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny w 2,5 1 etanolu miesza sig w ciągu 16 go¬
dzin w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru, w obecności 40 g 5% palladu na węgla¬
nie wapnia. Mieszaninę reakcyjną sączy się i odparowuje a pozostałość traktuje roztworem
22 g kwasu maleinowego w 100 ml etanolu. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze
pokojowej, po czym gromadzi otrzymany stały produkt, przemywa etanolem i suszy, otrzy¬
mując 100 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 169-170,5°C.
Wyniki analizy elementarnej dla C^^CII^O^.C^HąO^
Obliczono: C
54,82 H
5,62 N
5,46
Znaleziono: C
54,91 H
5,57 N
5,34
Przykłady III-W Postępując podobnie Jak w przykładzie II, z odpowiedniego
związku azydowego, stosując uwodornienie na palladzie (FU/Pd), otrzymuje się związki
o ogólnym wzorze 12, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 1*
Tablical
wzór 12
j Numer
T
i przykładu j
"7"
I
RDstać
związku
j nienia °C
"T{wzór 13
i
«
H
{wzór 14
wzór 15
1.
N
-i—
1/2 fumaran
1/2 wodzian
171-173
4
i
Wyniki analizy elementarnej
(Wartości teoretyczne w nawia¬
sach)
i
I
ni
i TemperaI tura toD-
fumaran
158-168
1/2 wodzian
fumaran
152
(51,8
51,7
5,3
5,3
(57,5
.57,6
6,2
6,3
5,8
56,95
(56,68
6,02
5,93
5,75
5,5)
5,5)
5,6)
140 575
5
Przykład VI. Wytwarzanie N--£2-/4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/etyloJ aminooctanu metylu (wzór 17,
schemat 7)*
Roztwór 1,53 g bromooctanu etylu w 20 ml acetonitrylu wkrapla się w ciągu 30 minut
do mieszanej, wrzącej pod chłodnicą zwrotną, mieszaniny 5,01 g 2-//2-aminoetoksy/metylo/-4-/2,3-dvAAchlorofenylo/-2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 16) i 2,76 g węglanu potasu w 60 ml acetonitrylu. Mieszaninę
ogrzewa się następnie w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, sączy
i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym /T.L.C. grade
Merck Kieselgel 60 H (znak towarowy), 40 g/ eluując dwuchlorometanem z dodatkiem 0-3# me¬
tanolu. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzymując 2,10 g związku tytułowego
o temperaturze topnienia 96-98 C.
Wyniki analizy elementarnej dla 02^20012^07
Obliczono: C
Znaleziono: C
Przykłady
53,60 H
53,25 H
5,48 N
5,49 N
5,44
5,48.
VII i VIII. zstępując jak w przykładzie VI i stosując odpowied¬
nie związki wyjściowe, otrzymuje się związki o ogólnym wzorze 18, w którym Rr ma znaczenie
podane w tablicy 2.
Tablica
Wzór 18
T
T
Numer
Temperatura
Wyniki analizy elementarnej lub
przykładu
topnienia
mm.r. (Wartości teoretyczne w
nawiasach)
C
H
N
tVII
VIII
—CHp COp CHo CH-2
78-80
-CH2c:02CH3
olej
58,26
(58,24
6,30
6,31
5,65
5,66)
n.m.r. (CDCl^). Wartości Z :
7,72 (1H, szeroki s); 6,96-7,51
v 5,43 (1H, s); 4,78
2H,
4,10 (2H, q); 3,78
(3H, s 3,63 (3H, s); 3,3-3,7
(6K, m
2,38 (3H, s); 1,20
(3H,
Przykład IX. Wytwarzanie 2- f 2-/4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy/etyloaminoł acetamidu (wzór 20,
schemat 8).
W temperaturze pokojowej miesza się w ciągu 4 dni 2,5 g N- f2-/ /4-/2-chlorofenylo/-
-3-etoksykarbo nylo-5-me to ksykarbonylo-6-metyło-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy/-etylo J
aminooctanu etylu (wzór 19) w mieszaninie 40 ml etanolu i 0,880 (30 ml) wodnego roztworu
amoniaku, po czym mieszaninę odparowuje się. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu
i wodę, warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy (MgS0» ) i odparowuje. Pozostałość pod¬
daje się chromatografii na żelu krzemionkowym (t.l.c. grade, Merck Kieselgel 60 H (znak
towarowy), 30 g/, stosując do eluowania dwuchlorometan z dodatkiem 0-5% metanolu. Odpowied¬
nie frakcje łączy się i odparowuje. Pozostałość rozciera się z octanem etalu i gromadzi
stały produkt, przemywa octanem etylu i suszy, otrzymując 1,23 g tytułowego związku o tem¬
peraturze topnienia 126-129°C.
Wyniki analizy elementarnej dla £22^*28C1N3°6
Obliczono: C
Znaleziono: C
56,71 . H
56,78 H
6,06 N
6,06 N
9,02
8,68
6
140 575
Przykład
X. Ibstępując jak w przykładzie IX i stosując tą samą pochodną
dwuwodoropirydyny i metyloaminę otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 18, scharakteryzo¬
wany w tablicy 3.
Tablica
3
Wzór 18
r———«i-*a
j
i Kumer J *
ji
przykładu
|
i
i
L
X
Wyniki analizy elementarnej
(Y/artości teoretyczne w nawia¬
sach)
i
i
C
J~|
i
!
Temperatura
J topnienia
123-124
rCrUCOISJCH,
*
->
57,80
(57,56
i
H
N
6,55
6,30
8,73
8,76)
-i
Przykł ad
XI. Y/ytwarzanie półwodzianu kwasu M-/2- f /4-/2-chlorofenylo/-3-
-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy ł etylo/aminooctowego (wzór 22, schemat 9).
Roztwór 2,40 g N-/2- £/4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydylo-2/metoksy ł etylo/aminooetanu metylu (wzór 21) w 80 ml
dioksanu traktuje się 10 ml i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i całość miesza się
w ciągu 2 godzin, w temperaturze pokojowej a następnie odparowuje, BDzostałość oczyszcza
się metodą chromatografii jonowymiennej /Bio-Rad AG 50 Y/-X8, (znak towarowy), 200-400 mesh,
postać kationowa, 40 g/ eluując początkowo dioksanem a następnie 2% roztworem pirydyny
w wodzie. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje, otrzymując 0,56 g tytułowego związku
w postaci półwodzianu, o temperaturze topnienia 140-150°C (z rozkładem).
Wyniki analizy elementarnej dla C^H^ClI^Oy.l^ H20
Obliczono: C
55,52 H
5,93 N
5,89
Znaleziono: C
55,52 H
5,95 N
5,92.
Przykł ad XII. Wytwarzanie półwodzianu półfumaranu 2-/2-aminopropoksy-1 -me¬
ty lo/-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 27, schemat 10).
Mieszaninę 13,05 g 4-/2-azydopropoksy-l/acetooctanu etylu (wzór 25), 8,3 g 2-chlorobenzaldehydu (wzór 24) i 6,8 g 3-aminokrotonianu metylu (wzór 23) w 80 ml metanolu ogrze¬
wa się w ciągu 19 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, odparowuje do połowy
objętości i następnie chłodzi w ciągu nocy w temperaturze -20°C. Zbiera się wytrącony osad,
przemywa małą ilością metanolu i suszy, otrzymując 4,0 g 2-/2-azydopropoksy-1-metylo/-3-etoksykarbónylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 26) w postaci jas-
nożółtego ciała stałego o temperaturze 115°C, scharakteryzowanego spektroskopowo.
Zawiesinę 4,0 g powyższego produktu w 100 ml metanolu miesza się w temperaturze
pokojowej pod ciśnieniem 9,80665«105 Pa wodoru w ciągu 18 godzin w obecności 1,0 g palladu
osadzonego na węglanie wapnia. Mieszaninę sączy się następnie przez "Solkaflce" (znak to¬
warowy) i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml metanolu, traktuje gorącym roztwo¬
rem 1,0 g kwasu fumarowego w 10 ml metanolu i przechowuje w ciągu nocy w temperaturze 0°C.
Gromadzi się otrzymany stały produkt, przekrystalizowuje z metanolu i suszy, otrzymując
2,4 g tytułowego półwodzianu półfumaranu o temperaturze topnienia 180-183°C.
Wyniki analizy elementarnej dla C21H27ClN205.l/2 C^O^.1/2 ^0
Znaleziono: C 56,46 H
Obliczono: C 56,38 H
Przykład
6,63 N
6,17 N
5,68
5,72.
XIII. wytwarzanie 2-/2-azydoetoksy/metylo-4/2-chlorofenylo/-3-eto-
ksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 10, schemat 11).
140 575
7
Roztwór 160 g 2-azydoetanolu w 300 ml czterowodorofuranu dodaje się w. ciągu 40 mi¬
nut do zawiesiny 114 g wodorku sodu (80# dyspersji w oleju) w 500 ml czterowodorofuranu.
Całość miesza się 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie ^chłodzi w wodzie z lodem
i wkrapla do niej w ciągu 2 godzin roztwór 276 h 4-chloroacetooetanu etylu w 250 .^1 czte¬
rowodorofuranu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, rozcieńcza
150 ml etanolu i nastawia wartość pil na 6-7 dodatkiem 4 M kwasu solnego .'.Dodaje'się wystar¬
czającą ilość wody, aby rozpuścić obecne w mieszaninie ciało stałe i rozdziela Wis warstwy.
Warstwę organiczną odparowuje się a pozostałość rozpuszcza się w 600 ml wody i odparowuje.
Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę a warstwę wodną ekstrahuje się dwu¬
krotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty acetonowe suszy się (MgSO^) i odparowuje, otrzy¬
mując 4-/2-azydoetoksy/acetooctan etylu (wzór 29) w postaci brązowego oleju o czystości 73 •>
określonej metodą chromatografii gazowej. Mieszaninę tego surowego produkty i 92,5 g octanu
amonu w 600 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrot¬
ną, pozwala ostygnąć do temperatury pokojowej
i traktuje 286,6 g 2-/2-chloro-ber^ylidenc/ace-
tooctanu metylu (wzór 23). Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 5*5 godziny w warunkach wrzenia
pod chłodnicą zwrotną, a następnie odparowuje. R>zostałość miesza się w ciągu 16 godzin z 1,5
metanolu i otrzymane ciało stałe gromadzi się, przemywa dwukrotnie metanolem, suszy i kry¬
stalizuje z metanolu, otrzymując 78 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 145-146°C.
Wyniki analizy elementarnej dla ^oH^dN^O^
Obliczono: C
55,23 H
5,33 N
12,88
Znaleziono: C
55,39 H
5,37 N
13,01.
Przykłady
XIV-XVI. Postępując Jak w przykładzie XIII, z odpowiednich zwią¬
zków wyjściowych wytwarza się związki o ogólnym wzorze 40, w którym R ma znaczenie podane
w tablicy 4.
Tablica4
y>-
Wzór 30
i Numer i
Temperatura
przykładu J
XIV
T
i
4XV
S
| topnienia C
wzór 13
wzór 14
141
124
i
XVI
7
|i wzór 15
I
Przykład
129-130
Wyniki analizy elementarnej, \
(Wartości teoretyczne w nawisach)
C
H
(51,18
4,78
4,73
59,64
(59,99
6,11
50,88
6,04
.'(
r,73
13.59)
ii.ui.i-. w CDCL* S O » 7,14
r , i ■» (?H.«)J
n.m.r.
s,ji t,u.
4,04
5725T1H, 8)1*4,80 (ŹH, o,
s)j 2,35 (3H, s)| 1,20 (3K, t).
XVII. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3-
-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny (wzór 10, scheiL*t 12)*
46,4 g 4-/2-azydoetoksy/acetooctanu etylu (wzór 29) otrzymanego z 2-azydoetanolu
poddaje się reakcji, w 150 ml metanolu, w ciągu 18 godzin, w warunkach wrzenia pod chłod¬
nicą zwrotną, z 24,8 g 3-aminokrotonlanu metylu (wzór 31) i 30,3 g 2-chIorobenzalće>ydu
(wzór 24). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, gromadzi się otrzymany proóhkt, przemywa
dwukrotnie metanolem i suszy, otrzymując 28 g tytułowego związku* frodukt można krystali¬
zować z metanolu, acetonu lub octanu etylu i używać bezpośrednio do dalszych reakc;l#
140 575
8
Zastrzeżenia
patentowe
1, Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzorze 1,
w którym Y oznacza grupę -/CF^/^-, -/CH^/-*-, -CHgCH/CH*/- lub -CH2c/CH,/2-> R oznacza
grupę arylową lub heteroaryIową, R
i R
niezależnie od siebie oznaczają grupę C^-C^ alki¬
lową lub 2-metoksyetylową, a R oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -/c^/mC0R , w któ¬
rym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3, a R
oznacza grupę hydroksylową, C--C/
grupę o wzorze -NR R , w którym R^i R
alkoksylową lub
oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub
grupę C^-C^ alkilową, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami,
znamienny
tym,
1
2
rze 2, w którym R, R , R
rze 3, w którym R, R' i R
że redukuje się pochodną 1,4-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzoi Y mają wyżej podane znaczenie i otrzymuje się związek o wzo-
i Y mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany związek
przekształca się w związek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę o wzorze -/CH2/mC00/
/0,-Ca alkil/, w którym m oznacza liczbę 1, 2 lub 3f poddając go reakcji ze związkiem
o ogólnym wzorze HalV 0^/^000/0.-0^ alkil, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu
i ewentualnie związek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę o wzorze -/CH2/mC00/
/ci"c4 alkil/, w którym m oznacza liczbę 1,2 lub 3, przekształca się w związek o ogólnym
wzorze 1, w którym Yr oznacza grupę o wzorze -/CH2/mC00H
-/CH?/'nrsnzj lub
n"v -/CI^/j^CONR^R
-/nu / pn^5nb , w których to
wzorach m, R^ i R mają wyżej podane znaczenie, poddając go hydrolizie lub reakcji z aminą
amin
o wzorze R R NH i ewentualnie związek o ogólnym wzorze 1 poddaje się reakcji z nietoksycznym kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1,
znamienny
tym,
że do redukcji stosuje się
3« Sposób według zastrz. 2,
znamienny
tym,
że uwodornienie prowadzi
znamienny
tym,
że redukcję prowadzi się
znamienny
tym,
że w przypadku wytwarzania
wodór.
się w obecności katalizatora palladowego.
4. Sposób według zastrz* 2,
cynkiem i kwasem solnym.
5. Sposób według zastrz. 1,
2-/72-amino etoksy/metylq7-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyny 2-/azydoetoksy/metylo-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydynę redukuje się wodorem w obecności katalizatora
palladowego.
RtlOCy^yCOOR2
CK^N^CK-O-Y-NHR3
H
Wzór 1
H
R
CHaOTCNj^COOC^
H
Wzór 12
aa o
Wzór 13
Wzór 14
a
Wzór 15
140
H
575
R
tfoocyKp-cooR2
HaC^N^CHrO-Y-NHz
^OOCy^COOR2
HaC^N^CHfO-Y-N,
H
Wzor 2
Wzór 3
Schemat
f^OOC
1
.COOR2
CH2
H
c
I + RCHO +
C
CH3
,
C
0XXCH2-0-Y-N3
NH2
Wzór 5
Wzór L
H
R
R,OOCY<v-COOR2
H,C^N
3
H
CH.-0-Y-N,
Wzór 2
Schemat 2
COOR2
NaH
HO-Y^+aCHjCOCHjCOOR2 J:!HI1~CH2
Wzór 6
S \
O
CH2-0-Y-N3
Wzór 5
Schemat 3
H
R
R'00C^><yC00R2
CH3-^N ^CH20YNH(CH2LC00(CI-C4
R10Xy>VC00R2
CH,^ N ^CH.OYNH,
3
H
2
2
H
i m
alkyl)
. .
Wzór 7 \
Wzór 2
- NH(CH2)mCOOH
Wzór 8
Schemat U
R5R6NH
NH(CH2)mOONR5 R6
Wzór 9
1^0 575
CHaOOCY^ifCOOC^
CH300(y><yCOOCH2CH3
Zn/gcid i
CHa^N^CHjOCHjCH^
Wzór 10
CH,00C
H2/łDd
CH3
Wzór 11
Schemat 5
CHjOOC
COOCH2CH3
O^N^CHjOCHjCHjNHj
N-^Cr^OCHjCH^
H
Wzór 11
Wzór 10
Schemat 6
BrCH2COOCH3
K2C0j
00X,H,
2n5
CHjOOC
CH3OOC
CHj^N^CHjOCH^NHj
Wzór 16
CH3^N ^Cr^OCHjCr^NHCHjCOOC^
Wzór 17
Schemat 7
NH3
CHjOOC
CH3-^ N^CH2OCH2CH2NHCH2COOC2H5
H
Wzór 19
CH300C
CH3^ NH ^CH2OCH2CH2NHCH2 C0NH2
Wzór 20
Schemat 8
NaOH wodny
CH300C
CH3-^ N ^CH2 OCH2CH2NHCH2COOCH3
H Wzór 21
CH300C
CH3^N ^CHj OCHjCHj NHCH2C00H
rSchemat
WH n9 Wzór 22
140 575
CH300C
V
H
/COOC2H5
CH2
li
/Cx
CH3
Cl
NHj
>\ CH3
CHO
Wzór 23
o^ xch2och2Ćhn3
Wzór 24
Wzór 25
H2/Pd/CaC03 ^ji
CH,0OC
h >^a
ru
CH30OC .^COOC^
r3 I F
ch3
CH3^N^CH2OCH2CHN3
CH3 N "^CH2OCH2ĆHNH2
H
H
Wzór 26
Wzór 27
Schemat 10
CCOC^Hg
Cl
CH300C
£H + CH3C00NH4
^—\ /-••
" +c
c
I
y \
c
CH3
CH2
i
0
° Wzór 28
CH2OCH2CH2N3
Wzór 29
CH,00C
COOCjHs
CH^N^CHjOCHjCHjf^
Wzór 10
Schemat 11
140 575
4.
•
m
CH,0
Wzor 18
H
R
CH3OOCv>yCC>OC2H5
CH3^N^CH2OCH2CH2N3
H
Wzor 30
CH302C
^C02C2H5
CH
CH,
i
i
As
CH3 NH2
O
Wzór3l'
CH2XH2CH2N3
Wzór 29
CH302C
Wzór 10
Schemat 12
Pracownia Poligraficzna UP PRL. Nakład 100 egz
Cena 220 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 099 Кб
Теги
pl140575b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа