PL141687B1

POLSKA
OPIS PATENTOWY
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
141687
Patent dodatkowy
do patentu nr —
Zgłoszono: 84 02 14 (P.251769)
Int. Cl.4 C07D 213/89
Pierwszeństwo: 83 02 15 Francja
URZĄD
C07D 405/12
C07D 409/12
Zgłoszenie ogłoszono: 85 07 16
PATENTOWY
PRL
Opis patentowy opublikowano: 88 05 30
Twórca wynalazku: Jose Esteve Soler
Uprawniony z patentu: Provesan S.A., Genewa (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych obojętnych soli
wodorotlenku aminopirydyniowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
nowych pochodnych betain N-iminopirydyniowych,
zwanych także obojętnymi solami wodorotlenku
Sole N-aminopirydynio we o wzorze 3 otrzymuje
się na przykład metodą R. Gosia i A. Neuwaena,
Org. Synt. 1963, 43, 1, stosując wodne roztwory od¬
aminopirydyniowego do stosowania jako leki mo¬
powiednich pirydyn i kwasu hydroksylamino-O-
czopędne.
-sulfonowego lub też metodą Y. Tamury, J. Mina~
Nowe
pochodne
wytwarzane
sposobem
mikawy, M. Idedy, Synthesis, 1977, 1, poprzez re¬
akcję odpowiednich pirydyn ze środkiem aminują-
według
wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu 1 a od¬
powiadające im sole odpowiadają wzorowi ogól¬
cym, O-mezytylenosulfonylohydroksyloaminą. Re¬
akcję soli N-aminopirydyniowych o wzorze 3
nemu 2. We wzorach tych Ri oznacza atom wodoru,
grupę
aminową lub
podstawioną
grupę aminową
10
taką jak 2-furylometyloaminowa lub 2-tienyloaminowa a R2, R3, R4, R5 i R6 identyczne lub różne
oznaczają atom wodoru, niższy rodnik alkilowy
prosty
lub
rozgałęziony
o
1—4
atomach
3 i 4 Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenie uprzed¬
nio podane a Z0 oznacza aniony chlorkowy, jod-
węgla,
kowy lub jon o wzorze 5.
rodnik arylowy, taki jak fenylowy, rodnik karbamoilowy lub amidowy, zaś X0 oznacza anion kwa¬
su farmaceutycznie dopuszczalnego.
Jako aniony kwasów farmaceutycznie dopusz¬
czalnych, należy, jako główne przykłady, wymienić
aniony
odpowiadające
kwasom
nieorganicznym
takie jak chlorek, bromek, jodek, azotan, siarczan,
fosforan, lub też odpowiadające kwasom organicz¬
nym takie jak octan, cytrynian, szczawian, mle¬
czan, winian, metanosulfonian, benzenosulfonian,
p-toluenosulfonian oraz cykloheksylosulfaminian.
20
141 687
W wyniku reakcji betainy o wzorze 1 z kwa¬
sem H© XO w środowisku odpowiedniego rozpusz¬
czalnika takiego jak alkohol lub keton otrzymuje
się odpowiednie sole N-aminopirydyniowe o wzorze
ogólnym 2. We wzorach 1 oraz 2 Ri, R2, R3, R4, R5
i R6 oraz X0 mają znaczenie uprzednio podane.
Szczegóły dotyczące prowadzenia reakcji podano
w przykładach.
Biorąc pod uwagę dobre działanie moczopędne
25
oraz ich bardzo niską toksyczność pochodne o wzo¬
30
rach ogólnych 1 i 2 mogą być stosowane jako sub¬
stancja czynna w medycynie lub weterynarii.
Działanie moczopędne oznaczono metodą R. M.
Taylora i J. C. Toplissa, J. Med. Pharm. Chem.
1962, 4, 312.
Sposobem według wynalazku pochodne o wzorze
ogólnym 1 otrzymuje się przez przeprowadzenie
reakcji związku o wzorze 3 z chlorkiem kwasowym
o wzorze 4.
z chlorkiem kwasowym o wzorze 4 prowadzi się
w środowisku zasadowym otrzymując odpowiednie
betainy o wzorze ogólnym 1. We wzorach ogólnych
141 687
3
4
Próby prowadzono na samcach szczurów Spraque-Dawley (HC/CFY) o wadze 150—200 gramów.
Na 16 godzin przed początkiem próby pozbawiono
pomocą osmometru. Zwierzęta kontrolne dostawały
zwif««ąta jedzenia i picia. Produkty podawano w
ciała. Za pomocą testu statystycznego „t" Studenta
zawiesinie złożonej z. "Oj,5% zawiesiny karboksymetylocelulozy w 0,9w/o roztworze chlorku sodu za po¬
dla wartości niezależnych porównywano wartości
wymienionych powyżej parametrów dla partii
zwierząt traktowanych dawką 40 mg/kg oraz partii
kontrolnej. Uważano, że produkt wykazuje dzia¬
0,5°/o
mocą sondy prełykowej w stosunku 50 mg/kg wagi
ciała. Zwierzęta
umieszczono w
zawiesinę karboksymetylocelulozy w
0,9%
roztworze chlorku sodu w stosunku 50 ml/kg wagi
indywidualnych
klatkach do badania przemiany materii i zbierano
całość moczu wydzielonego w następujących od¬
stępach czasu: 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin.
łanie
10
moczopędne,
gdy
różnica
pomiędzy
partią
kontrolną a partią traktowaną jest znaczna (P<0,05)
(Blin, C. I. 1970, „Statistics in Biology, vol. II,
Mc, Craw-Hill, New York). Poniższa tabela 1 przed¬
W moczu oznaczano następujące parametry:
objętość (ml/kg); sód i potas (mEqV/kg/8h) na fo¬
stawia
tometrze płomieniowym, chlorek (mHqV/kg/8h) za
pomocą chlorometru; pH/8 godzin za pomocą pHmetru oraz ciśnienie osmotyczne (mOsmol/kg/8h) za
objętości
moczu
wydzielanego
w
różnych
odstępach czasu po podaniu różnych związków wy¬
tworzonych sposobem według wynalazku w dawce
40 mg/kg.
Tabela 1
lh
Próba kontrolna
Usuwanie moczu (ml/kg)
N
Produkt
4,4
| Przykład III
10,4 ***
2h
3h
4h
6h
8h
12,3
17,2
21,3
25,0
27,6
22,3 ***
30,2 ***
36,0 ***
41,5 ***
45,6 ***
15,2 N.S.
27,6***
35,4 ***
40,5 ***
44,5 ***
Przykład II
2,3*
Przykład IV
5,8 N.S.
19,5 N.S.
24,2 N.S.
31,1 N.S.
37,5 *
| Przykład VII
| Przykład V
6,2 N.S.
16,6 **
28,4 ***
36,1 ***
47,3 ***
52,4 ***
1,1 N.S.
3,4**
8,0*
12,5*
18,4 N.S.
20,7 N.S.
| Przykład VIII
0,8 N.S.
11,9 N.S.
19,6 N.S.
28,5 N.S.
34,4*
39,2 **
Przykład I
8,4 N.S.
22,9 **
31,9 **
36,7 ***
45,2 ***
50,7 ***
| Przykład VI
6,9 N.S.
14,2 N.S.
19,4 N.S.
22,2 N.S.
26,0 N.S.
27,4 N.S.
j~Przykład IX
5,2 N.S.
12,6 N.S.
16,8 N.S.
19,0 N.S.
21,5 N.S.
25^3 N.S.
8,7 ***
21,0 ***
30,9 ***
37,6 ***
45,6***
49,8 ***
Chlortalidone
N.S.: nieznaczna (P>0,05),
8,6 N.S.
*: znaczne (P<0,05),
***: nadzwyczaj znaczne (P<0,001)
Poniższa tabela 2 przedstawia różne parametry
(Na, K, Cl, pH, ciśnienie osmotyczne) zmierzone w
**: bardzo znaczne (P<0,01)
dzin po podaniu 40 mg/kg różnych związków wy¬
tworzonych sposobem według wynalazku.
całkowitej ilości moczu wydzielonego w ciągu 8 go¬
Tabela 2
Usuwanie moczu (8 godzin)
Produkt
Na
Cl
K
PH
Ciśnienie
osmotyczne
Próba kontrolna
5,6
1,2
Przykład III
9,1 ***
1,7 ***
11,8***
Przykład II
8,3 ***
1,5 **
Przykład IV
6,6 N.S.
1,1 N.S.
Przykład VII
8,9 ***
Przykład V
6,1
20,7
6,0 N.S.
29,7 ***
9,2 ***
6,6*
25,5 ***
7,0 N.S.
6,2 N.S.
20,8 N.S.
1,6**
8,3 ***
6,3 N.S.
31,0 ***
3,0 ***
1,3 N.S.
6,2 N.S.
6,1 N.S.
16,6 N.S.
Przykład VIII
5,9 N.S.
1,2 N.S.
7,2 N.S.
6,7**
23,4 N.S.
Przykład I
9,5 ***
1,8***
11,7 ***
6,1 N.S.
34,2 ***
Przykład VI
6,6*
1,1 N.S.
8,1**
6,0 N.S.
25,3 **
6,0 N.S.
1,2 N.S.
7,5*
6,2 N.S.
25,1 **
9,3 ***
1,9 ***
6,6*
29,9 ***
1 Przykład IX
Chlortalidone
6,4
10,8 ***
'
141 687
5
6
Tytułem przykładu nie ograniczającego zakresu
wynalazku w tabeli 3 przedstawiono dawki sku¬
teczne DE50 odpowiadające objętości moczu i ciś¬
nieniu osmotycznemu związków z przykładów I, II
jącym, takimi jak na przykład substancja o dzia¬
łaniu beta-blokującym używana w leczeniu nad¬
ciśnienia.
s
i III w porównaniu do chlortalidonu.
Tabela 3
DE50 (mg/kg) i1)
Ciśnienie
Objętość
Produkt
|
ig
osmotyczne
moczu
/8h)
Przykład II
4,1
1,9
1 Przykład III
4,7
1,2
Przykład I
4,6
2,1
Chlortalidone
6,9
7,7
4-chloro-3-sulfamoilobenzoilowego,
temperaturze pokojowej i poprzez odparowywanie
acetonu zatężono w temperaturze poniżej 40QC.
Ekstrahowano chloroformem, osuszono (NatSQ«)
przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Poprzez
|
dawki względem procentowości uzyska¬
nego działania
Toksyczność ostra: Produkt podawano doustnie
w zawiesinie 5% gumy arabskiej myszom albino¬
som CFLP-RE o wadze 20—25 g i szczurom Spraque-Dawley CFY-RE o wadze 125—175 g. Stosowa¬
na objętość wynosiła 25 ml/kg dla myszy z wy¬
jątkiem dawki maksymalnej 12.800 mg/kg, gdzie
podawano
objętość
50
ml/kg
oraz 10
ml/kg
było
oznaczenie
dawki
20 rekrystalizację pozostałości z etanolu otrzymano
2,1 g (62*/o) obojętnej soli wodorotlenku l-{(4r-chloro-S-sulfamoilobenzoiloJ-aminol^^-dwumetylopirydyniowego o wzorze 1, w którym Rt| Rj, R4 i R*
oznaczają atomy wodoru, a R* i R6 oznaczają grupy
25 metylowe, o temperaturze topnienia; 266—267°C.
Dane spektroskopowe:
IR (KBr): 1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cmi
dla
szczurów
z
wyjątkiem
dawki
maksymalnej
12.800 mg/kg gdzie podawano objętość 30 ml/kg.
Niemożliwe
*H NMR, <5, [(DMSO/d6)]: 2,47 (s, 6H), 7,25-8,50
(m, 8H).
30
śmiertelnej
mano sól obojętną wodorotlenku l-[(4-chloro-3-sul-
dla produktu z przykładu III podano tytułem ilu¬
famoilobenzoilo)-amino}-pirydyniowBgo o tempera¬
stracji w tabeli 4.
turze topnienia 225—226°C.
Tabela 4
mg/kg
Przykład II. Postępując w sposób analogicz¬
ny i wychodząc z odpowiednich substratów otrzy¬
DLw wobec braku śmiertelności. Wyniki otrzymane
Dawka
rozpuszczonego
19 w 10 ml acetonu. Mieszano w ciągu 3 godzin w
(1) DEM obliczono wychodząc z prostej regresji logarytmu
dziesiętnego
2,5 g (0,01 mola) jodku l-arnino-2,6-dwumetylopirydyniowego rozpuszczonego W 20 ml wody i 10 mi
acetonu zadano 2,8 g (0,02 mola) węglanu potasu,
W ciągu 15 minut dodano 2,54 g (0,01 moia) chlorku
(m osmol/kg/
(ml/kg/8h)
Poniżej zilustrowano otrzymywanie niektórych
pochodnych o wzorach ogólnych 1 i 2 w przykła¬
dach nie ograniczających zakresu wynalazku.
Przykład I. Otrzymywanie obojętnej soli wo¬
dorotlenku
1 - [(4-chlor o-3-sulfamoilobenzoilo>-amino] -2,6-dwumetylopiry dyniowego,
Dane spektroskopowe:
Śmiertelność
1
n
1
myszy
IR (KBr): 1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cW*
*H NMR, ó, [DMSCKd*)]: 7,25—8,30 (m, 7H* «,W—
szczury
0
|
]
—
1
—8,95 (m, 3H).
0
0
0
400
0/4
0/4
f
—
800
0/4
0/4
1
—
1600
0/4
0/4
1
0/4
0/4
40
—
3200
0/4
0/4
0/4
0/4
6400
0/8
0/8
0/4
0/4
| 12800
0/8
0/8
0/8
0/8
Przykład III. Postępując w sposób analogicz¬
ny i wychodząc z odpowiednich substratów otrzy¬
mano sól obojętną wodorotlenku l-f<5-chloro-S-sul-
famoilobenzaHo]-aminoJ- 2,4,0 - trójmetyloplrydynfo45
wego o temperaturze topnienia 264—265°C.
Dane spektroskopowe:
IR (KBr): 1640, 15*5, 1546, 1360, 1335, 1165 cm-»
iH NMR, d, {DMSO«Wf: 2,5 (s, 9H>, 3,5 (szeroki s,
2H), 7,55 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,15 (q, 1H), 8,§5
W medycynie proponowana dawka pochodnych
otrzymanych sposobem według wynalazku wynosi
(d, 1H).
50
Przykład IV. Postępując w sposób analogicz¬
na
ny i wychodząc z odpowiednich substratów otrzy¬
mano sól obojętną wodorotlenku l-[(4-chloro-3-suI-
Preparaty farmaceutyczne zawierające substan¬
cję czynną otrzymaną sposobem według wynalazku
famoilobenzoilo>-amino]-3-karbamoilopirydyniowego
mniej
więcej
20—60
mg/dziennie
podawana
przykład w postaci pastylek.
z uwagi na swe właściwości wydalania soli z mo¬
o temperaturze topnienia: 273—274°C.
55
Dane spektroskopowe:
czem mogą być stosowane skutecznie do leczenia
IR
obrzęków sercowych, nerkowych i wątrobowych, do
1175 cm-i
leczenia niewydolności sercowej oraz nadciśnienia
W NMR, 8, [DMSO(d6)]: 7,5—8,75 (m, 9H), 8,9 (d,
tętniczego i do zapewnienia blokady laktacji.
Jest
rzeczą oczywistą,
że preparaty farmaceu¬
tyczne zawierające substancję czynną otrzymaną
sposobem według wynalazku mogą zawierać jako
substancję czynną jedną lub kilka pochodnych
o wzorze 1 lub 2 w położeniu z innymi substancja¬
mi czynnymi o działaniu odrębnym lub uzupełnia¬
(KBr):
1700,
1638,
1595,
1545,
1355,
1335,
1H), 9,18 (s, 1H).
60
Przykład V. Postępując w sposób analogiczny
powyżej
i wychodząc z odpowiednich substratów
otrzymano sól obojętną wodorotlenku l-{[4-chloro-2-(2-furylometyloamino)-5 - sulfamoilobenzoilo]ami-
no}-2,4,6-trójmetylopirydyniowego o temperaturze
** topnienia: 174^175°C.
141 687
7
8
IR (KBr): 1638, 1600, 1560, 1355, 1340, 1260, 1165 cm-i
-chloro-3~sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6 - trójfeny-
iH NMR, a, [DMSO(d6)]: 2,5 (s, 9H), 4,51 (s, 2H), 6,35
lopirydyni owego.
Dane spektroskopowe:
Przykład IX.
(d, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,62 (s, 3H), 8,63
(s, 1H), 9,5 (szeroki s, 1H).
Przykład VI. Postępując w sposób opisany
powyżej
i wychodząc z odpowiednich
substratów
10
Dane spektroskopowe:
IR (KBr): 1628, 1600, 1550, 1350, 1340, 1165 cm~i
iH NMR, d, [DMSO(d6)]: 7,2—7,85 (m, 17H), 7,92—
—8,25 (m, 5H).
Przykład VII. Otrzymywanie chlorku l-[(4-
15
ku
l-[(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6-trójfenylopirydyniowego o wzorze 2, w którym
Ri, R3 i R5 oznaczają atomy wodoru, R2, R4 i R6
1- [(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-ami-
solnym.
Po
godzinie
mieszania
Zastrzeżenia
jętnych
no 3,6 g (92°/o) chlorku l-[(4-chIoro-3-sulfamoilo25
doru, R2, R4 i R6 oznaczają grupy metylowe a X0
oznacza anion chlorkowy, o temperaturze topnie¬
30
iHNMR, d, [DMSO(d6)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,85
(szeroki s, H), 7,7—8,05 (m, 4H), 8,35—8,65 (m, 2H).
Przykład VIII. Otrzymywanie chlorowodorku
35
nasyconego
sekund
40
kwasem solnym. Po upływie
uzyskano
przezroczysty
4,9 g (98%) chlorowodorku chlorku l-{[4-chloro-2-(2 - furylometyloamino)-5 - sulfamoilobenzoilo]-ami¬
no} -2,4,6 - trójmetylopirydyniowego o
o temperaturze topnienia: 257—258°C.
wzorze
7,
soli
aminopirydyniowego
o wzorze ogólnym
1 i 2, w których Ri oznacza atom wodoru, grupę
aminową lub podstawioną grupę aminową taką jak
R3 R4, R5 i R6 identyczne lub różne oznaczają: atom
wodoru, niższy rodnik alkilowy prosty lub rozga¬
łęziony o 1—4 atomach węgla, rodnik arylowy, taki
jak feny Iowy, rodnik karbamoilowy lub amidowy
zaś X0 oznacza anion kwasu farmaceutycznie do¬
puszczalnego, znamienny tym, że sól N-aminopirydyniową o wzorze ogólnym 3, w którym R2, R3, R4,
R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie a Z0 oznacza
sem o wzorze H© X0,
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że
pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym Ri ozna¬
roztwór,
z którego natychmiast zaczynał wytrącać się osad,
który odsączono, przemyto etanolem i otrzymano
wodorotlenku
ogólnym 4, w którym Ri ma znaczenie podane po¬
wyżej, i ewentualnie przeprowadza w sól z kwa¬
niowego w 40 ml etanolu mieszając dodano 20 ml
etanolu
patentowe
daje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze
Do zawiesiny 4,6 g (0,01 mola) obojętnej soli wo¬
kilku
anion
anion taki jak Cl©, 10 lub anion o wzorze 5, pod¬
wego,
dorotlenku l-{[4-chloro-2-(2-furylometyloamino)-5-sulfamoilobenzoilo]-amino}-2,4,6 - trójmetylopirydy-
oznacza
2-furylometyloaminowa lub 2-tienyloaminowa a R2,
nia: 272—274°C.
chlorku l-[4-chloro-2-(2-furylometyloamino)-5-sulfamoilobenzoilo] - amino - 2,4,6 - trójmetylopirydynio-
solii
oraz odpowiadających im
wzorze 2, w którym Ri, R3, R5 oznaczają atomy wo¬
Dane spektroskopowe:
IR (KBr): 1705, 1642, 1348, 1165 cm~i
X0
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych obo¬
utworzony osad i przemyto go etanolem. Otrzyma¬
o
a
20
przesączono
benzoilo)-amino]-2,4,6-trójmetylopirydyniowego
fenylowe
Dane spektroskopowe:
mieszając dodano 10 ml etanolu nasyconego kwa¬
sem
grupy
chlorkowy, o temperaturze topnienia: 290—292°C.
IR (KBr): 1700, 1628, 1340, 1170 cm~i
*H NMR, d, [DMSO(de)]: 4,5 (szeroki s, 3H), 7,25—
—7,73 (m, UH), 7,73—8,3 (m, 7H), 8,53 (s, 2H).
lopirydyniowego.
Do roztworu 3,5 g (0,01 mola) obojętnej soli wo¬
no] -2,4,6-trójmetylopirydyniowego w 80 ml etanolu
1-[(1-
utworzony osad i otrzymano 5,2 g (90D/o) chlor¬
oznaczają
-ćhloro-3-sulf amoilobenzoilo)- amino] -2,4,6-tró jmety-
dorotlenku
chlorku
Do roztworu 5,4 g (0,01 mola) obojętnej soli wo¬
dorotlenku
l-[(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6-tró jfenylopirydyni owego w 25 ml etanolu
mieszając dodano 10 ml etanolu nasyconego kwa¬
sem solnym. Po półgodzinnym mieszaniu odsączono
otrzymano sól obojętną wodorotlenku l-[(4-chloro-3-sulfamoilobenzoilo)-amino]-2,4,6-trójfenylopirydy-
niowego o temperaturze topnienia: 170—172°C.
Otrzymywanie
cza atom wodoru, grupę aminową lub podstawioną
45
grupę
aminową
taką
jak 2-furylometyloaminową
lub 2-tienyloaminową a R2, R3, R4 R5 i R6 iden¬
tyczne lub różne oznaczają atom wodoru, niższy
rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony o 1—4 ato¬
mach węgla, rodnik arylowy taki jak fenylowy,
Dane spektroskopowe:
rodnik karbamoilowy lum amidowy, poddaje
IR (KBr): 1668, 1635, 1565, 1355, 1165 cm-i
reakcji z kwasem o wzorze H© X© w środowisku
iH NMR, <5, [DMSO(d6)]: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 4,6
odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol
lub keton otrzymując odpowiednie sole N-aminopirydyniowe o wzorze ogólnym 2.
(s, 2H), 5—6 (szeroki s, 5H), 6,4 (d, 2H), 7,1 (s, IH),
7,6 (s, IH), 7,95 (s, 2H), 9,73 (s, IH).
się
141 687
Rrw^
HgNC^S
Ylzórl
141 687
»f<> -so3e
/H3
nzór 5
H2N02S
CH,
c=o
H
* v^H-CH^oH^C£
Cl0
Cl
Wzór 7
OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 778 (85+15) 88.05
Cena 130 zl
NH-CH 2^0'