close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL160188B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITAPOLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)160188
(13) B1
275372
(21) Numer zgłoszenia:
(51) IntCl5:
C07D 405/06
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(
5
4
(30)
(45)
)
(22) Data zgłoszenia:
C 07D
C 07D
C 07D
C 07D
C 07D
C 07D
19.10.1988
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu
Pierwszeństwo:
19.10.1987,WO,PCT/US87/02745
(73)
Uprawniony z patentu:
Pfizer Inc, Nowy Jork, US
(43)Zgłoszenie ogłoszono:
19.02.1990 BUP 04/90
(74)
Pełnomocnik:
PHZ "Polservice", Warszawa, PL
O udzieleniu patentu ogłoszono:
26.02.1993 WUP 02/93
PL 160188 B1
(57)
Sposób w ytw arzania now ych p ochodn ych tetraliny
lub chrom anu o ogólnym w zorze 1, w którym n oznacza
liczbę zero lub 1, m oznacza liczbę zero lub liczbę całko w itą 1- 3 , X oznacza grupę CH 2, atom tlenu lub siarki
grupę SO , SO2, N H lub grupę N / C 1- C 4/alkilo w ą, X
o znacza grupę CH 2, atom tlenu lub siarki albo grupę SO
lub SO2, Y i Y 1 razem, tw orzą grupę keto, a gdy stanowią
oddzielne podstawniki, w ów czas Y o znacza atom w odoru
i Y oznacza grupę hydroksylow ą lub grupę acyloksylow ą, która w w arunkach fizjologicznych ulega hydrolizie dając grupę hydroksylow ą, Z ozn acza grupę CH2,
C H C H 3 , CH 2CH 2 lub CH 2C H 2CH 2, Z 1 ozn acza grupę
C H lub atom azotu, R ozn acza grupę 2 -, 3- lub 4p irydylow ą, 2-, 3-, 4- lub 8-chinolilow ą, 2 -chinoksalinylo w ą, 2 -b en zo tiazolilo w ą, 1- [/ C 1- C 4/ a lk ilio]- 2 -benzim idazolilow ą, przy czym każda z w ym ienionych grup
m oże być przy atom ie węgla jedn o- lub dw upodstaw iona
jedn akow ym i lub różnym i podstaw nikam i, obejm ującym i atom brom u, chloru 1 fluoru, grupę / C 1- C 4/alkilow ą, trójfluorom etylow ą, hydroksylow ą, hydroksym etylow ą lub / C 1- C 4/alko ksylo w ą, albo dwa sąsiadujące
ze sobą atom y węgla m ogą być podstaw ione grupą trójm etylenow ą, czterom etylenow ą, grupą o wzorze -CH2O -CH 2- albo -O -C H 2-O -, a podstaw nik R 1 |est przyłączo n y za p om ocą arom atycznego lub heteroarom atycznego atom u węgla 1 o znacza grupę fen ylow ą, pirydylow ą,
chin olilow ą, im idazolilow ą, benzim idazolilow ą, albo, ale
tylko gd y X 1 oznacza grupę CH 2 lub m oznacza liczbę
całko w itą co najmniej 2 , w ów czas podstaw nik R 1 jest
p rzyłączony za pom ocą heterocykliczn ego atom u azotu i
ozn acza grupę 1-indolilow ą lub 1-benzim idazolilow ą,
WZÓR 1
Wzór 4
4 0 5 /1 2
4 0 5 /1 4
4 1 7 /1 2
4 1 7 /1 4
2 1 5 /2 0
2 1 3 /3 0
Sposób wytwarzania nowych pochodnych te tr a lin y lub chromanu
Zastrzeżenie
patentowe
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu o ogólnym wzorze 1, w
którym n oznacza liczbę zero lub 1, m oznacza liczbę zero lub liczbę całkowitą 1-3, X oznacza grupę
C H 2 , atom tlenu lub siarki, grupę SO, SO 2 , NH lub grupę N /C 1- C4/alkilow ą, X 1 oznacza grupę
CH 2 , atom tlenu lub siarki albo grupę SO lub SO 2 , Y i Y1 razem, tworzą grupę keto, a gdy stanowią
oddzielne podstawniki, wówczas Y oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę hydroksylową lub
grupę acyloksylową, która w warunkach fizjologicznych ulega hydrolizie dając grupę hydroksylową, Z oznacza grupę CH 2 , C H C H 3 , C H 2CH 2 lub CH 2 CH 2 C H 2 . Z1 oznacza grupę CH lub atom
azotu, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2-, 3-, 4- lub 8-chinolilową, 2-chinoksalinylową,
2-benzotiazolilową, 1-[/C 1-C4/alkilio]-2-benzimidazolilową przy czym każda z wymienionych
grup może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub różnymi podstaw nikami, obejmującymi atom bromu, chloru i fluoru, grupę / C 1-C 4/alkilową, trójfluorometylową,
hydroksylową, hydroksymetylową lub / C 1- C 4/alkoksylow ą, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy
węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową, grupą o wzorze -CH 2-OC H 2- albo -O-CH 2-O-, a podstawnik R1 jest przyłączony za pomocą aromatycznego lub heteroaromatycznego atomu węgla i oznacza grupę fenylową, pirydylową, chinolilową, imidazolilową,
benzimidazolilową, albo, ale tylko gdy X 1 oznacza grupę C H 2 lub m oznacza liczbę całkowitą co
najmniej 2, wówczas podstawnik R1jest przyłączony za pomocą heterocyklicznego atomu azotu i
oznacza grupę 1-indolilową lub 1-benzimidazolilową, przy czym każda z podanych wyżej grup R 1
może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom brom u, chloru i fluoru, grupę hydroksylową, hydroksymetylową,
/ C 1-C 4/alkilową, / C 1-C 4 /alkoksylową, karboksylową, [/C 1-C 4/alkoksy]karbonylową, albo
dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową lub grupą o wzorze -C H 2-O-CH 2 lub -O-CH 2-O-, albo też może być podstawiona przy
trzeciorzędowym atomie azotu, tworząc N-tlenek, i farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami lub farmakologicznie dopuszczalnych soli kationowych tych
związków zawierających grupę karboksylową, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym Y,
Y1, X 1, m, R1, Z, n, X i Z1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji ze
związkiem o wzorze R-CH 2-X2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X2 oznacza atom chloru
lub bromu i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze 1 hydrolizuje się zabezpieczającą grupę
estrową i przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalną sól
addycyjną z kwasem, albo, gdy zawiera on grupę karboksylową, ewentualnie przeprowadza się go
w farmakologicznie dopuszczalną sól kationową.
*
*
*
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu o niżej opisanym ogólnym wzorze 1. Związki te mają zdolność inhibitowania enzymu
5-lipooksygenazy i/albo blokowania receptorów leukotrienów, toteż są użyteczne przy zapobieganiu lub zwalczaniu schorzeń takich, jak dychawica, zapalenie stawów, łuszczyca, wrzody, zawał
mięśnia sercowego i schorzeń podobnych u ssaków.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 661 596 znane są dwupodstawione
pochodne naftalenu, dihydronaftalenów lub tetraliny o wzorze 2, w którym linie przerywane
oznaczają podwójne wiązania, Ra oznacza grupę 2-pirydylową, 2-chinolilową, 2-pirazynylową,
2-chinoksalinylową, 2-tiazolilową, 2-benzotiazolilową, 2-oksazolilową, 2-benzoksazolilową,
1-alkilo-2-imidazolilową lub 1-alkilo-2-benzoimidazolilową i Rb oznacza grupę hydroksylową,
niższą grupę alkoksylową lub alkilową albo grupę nadfluoroalkilową. Związki te, podobnie jak
160 188
3
związki wytwarzane sposobem według wynalazku, inhibitują enzym lipooksygenezy i ograniczają
działanie leukotrienu D4, toteż są przydatne przy zapobieganiu dychawicy i zwalczaniu tego
schorzenia.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne tetraliny lub chromanu o ogólnym
wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero lub 1, m oznacza liczbę zero lub liczbę całkowitą 1-3, X
oznacza grupę CH 2 , atom tlenu lub siarki, grupę SO, SO 2, NH lub grupę N /C 1-C 4/alkilow ą, X 1
oznacza grupę CH 2 , atom tlenu lub siarki, albo grupę SO lub SO 2 , Y i Y 1 razem tworzą grupę keto,
a gdy stanowią oddzielne podstawniki, wówczas Y oznacza atom wodoru i Y 1 oznacza grupę
hydroksylową lub grupę acyloksylową, która w warunkach fizjologicznych ulega hydrolizie dając
grupę hydroksylową, Z oznacza grupę CH 2 , CH CH 3 , CH 2C H 2 lub C H 2 CH 2 CH 2 , Z 1 oznacza
grupę CH lub atom azotu, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2-, 3-, 4- lub 8 -chinolilową,
2-chinoksalinylową, 2-benzotiazolilową, 1-[/C 1-C 4/alkilo]- 2 -benzimidazolilową, przy czym
każda z wymienionych grup może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona jednakowymi
lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom chloru, bromu i fluoru, grupę / C 1-C 4/alkilow ą,
trójfluorometylową, hydroksylową, hydroksymetylową lub / C 1-C 4/alkoksylow ą, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione grupą trójmetylenową, czterometylenową,
grupą o wzorze -CH 2-O-CH 2- albo -O-CH 2-O-, a podstawnik R 1 jest przyłączony za pomocą
aromatycznego lub heteroaromatycznego atomu węgla i oznacza grupę fenylową, pirydylową,
chinolilową, imidazolilową, benzimidazolilową, albo, ale tylko gdy X 1 oznacza grupę C H 2 lub m
oznacza liczbę całkowitą co najmniej 2, wówczas podstawnik R 1 jest przyłączony za pomocą
heterocyklicznego atomu azotu i oznacza grupę 1 -indolilową lub 1 -benzimidazolilową, przy czym
każda z podanych wyżej grup R 1 może być przy atomie węgla jedno- lub dwupodstawiona
jednakowymi lub różnymi podstawnikami, obejmującymi atom brom u, chloru i fluoru, grupę
hydroksylową, hydroksymetylową, / C 1-C 4/alkilową, / C 1- C 4/alkoksylow ą, karboksylową,
[/C 1-C 4/alkoksy]karbonylow ą, albo dwa sąsiadujące ze sobą atomy węgla mogą być podstawione
grupą trójmetylenową, czterometylenową lub grupą o wzorze -CH 2-O-CH 2 lub -O-CH 2-O-, albo
też może być podstawiona przy trzeciorzędowym atomie azotu, tworząc N-tlenek; w postaci
racematu lub związków optycznie czynnych.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu o wzorze 1, w którym
wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że związek o
wzorze 4, w którym R1, X, X 1, Y, Y1, Z, Z 1 oraz n i m mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w
obecności zasady reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze R-CH 2-X2, w którym R ma wyżej podane
znaczenie, a X 2 oznacza atom chloru lub bromu i ewentualnie w otrzymanym związku o wzorze 1
hydrolizuje się zabezpieczającą grupę estrową i przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w
farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo, gdy zawiera on grupę karboksylową, ewentualnie przeprowadza się go w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Ze względu na łatwość wytwarzania i cenne właściwości biologiczne korzystne są związki o
wzorze 1, w którym, niezależnie od znaczenia symboli Y i Y1, n oznacza liczbę 1, m oznacza zero, X i
X 1 są jednakowe lub różne i oznaczają grupy CH 2 lub atomy tlenu, Z oznaczą grupę CH 2 , Z 1
oznacza grupę CH, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2-chinolilową, 6-fluoro-2-chinolilową
lub 5-fluoro-2-benzotiazolilową, a R 1 oznacza grupę fenylową, 3-metoksyfenylową, 4-metoksyfenylową, 3-metoksykarbonylofenylową, 4-metoksykarbonylofenylową, 3-karboksyfenylową, 4karboksyfenylową, 2-pirydylową lub 3-pirydylową.
Gdy we wzorze 1 podstawniki Y i Y 1 tworzą razem grupę keto, to najkorzystniejsze właściwości ma związek, w którym n oznacza liczbę 1, m oznacza liczbę zero, X oznacza atom tlenu, X 1 i Z
oznaczają grupy CH 2 , Z 1 oznacza grupę CH, R oznacza grupę 2-chinolilową i R 1 oznacza grupę
3-pirydylową.
Gdy we wzorze 1 Y oznacza atom wodoru i Y 1 oznacza grupę hydroksylową, to najkorzystniejsze właściwości mają racemiczne lub optycznie czynne związki, których względną strukturę
stereochemiczną przedstawiają wzory 3a i 3b, a zwłaszcza te, w których każdy z podstawników X i
X 1 oznacza atom tlenu lub grupę C H 2 , R oznacza grupę 2-chinolilową, 6-fluoro-2-chinolilową lub
5-fluoro-2-benzotiazolilową i R 1 oznacza grupę 3-pirydylową, 3-karboksyfenylową albo 4-metoksyfenylową.
4
160 188
Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wytwarzane zgodnie z wynalazkiem, są to np. sole z kwasami takimi, jak H C l, HBr, N H O 3, H2SO4, H3PO4, CH 3SO 3H , pC H 3C 6 H 4 S O 3H C H 3 C O O H , kwas glikonowy, winowy, maleinowy i bursztynowy. W przypadku
związków o wzorze 1 mających i drugi zasadowy atom azotu, można oczywiście wytwarzać także
sole dwukwasowe, np. dwuchlorowodorki. Farmakologicznie dopuszczalne sole kationowe związków o wzorze 1, wytwarzane zgodnie z wynalazkiem, obejmują np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, amonowe, sole z N,N'-dwubenzyloetylenodwuaminą, N-metyloglukaminą
(megluminą), etanoloaminą i dwuetanoloaminą.
Wspomniane wyżej określenie podstawnika Y1jako grupy acyloksylowej, która w środowisku
fizjologicznym ulega hydrolizie z wytworzeniem grupy hydroksylowej, odnosi się do typu estrów,
które często określa się nazwą „leki wstępne“ („pro-drugs“). Estry tego typu są znane i stosowane w
medycynie jako farmakologicznie dopuszczalne sole. Przeważnie stosuje się je dla zwiększenia
absorpcji przy podawaniu doustnym, ale mogą one hydrolizować in vivo, dając macierzysty
związek hydroksylowy. Najkorzystniejszymi grupami acyloksylowymi tego typu są te, w których
grupa acylowa jest resztą występującego w przyrodzie L-α -aminokwasu i stanowi grupę o wzorze
- C / O / - / C H 2/p N R 2R 3, - C / O / - C H N H 2 / C H 2/q N R 2R 3, - C / O / - / C H 2/ rC O O H lub -C / O / -C H N H 2 / C H 2 / sC O O H , w których to wzorach R 2 i R 3, brane oddzielnie, są jednakowe lub różne i oznaczają
atomy wodoru lub rodniki / C 1-C 4/alkilowe, albo R 2 i R 3 razem z atomem azotu, z którym są
związane, tworzą pierścień pirolidynowy, piperydynowy, perhydroazepinowy lub morfolinowy, a
p oznacza liczbę całkowitą 1-4, q oznacza liczbę całkowitą 1-3, r oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 i s
oznacza liczbę całkowitą 1-3.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, zmieszane z farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, stanowią środki do podawania ssakom, zwłaszcza ludziom, w celu inhibitowania enzymu 5-lipooksygenazy i/albo blokowania receptorów leukotrienu D4 i tym samym
zapobiegania występowania lub zwalczania zapalenia stawów, łuszczycy, wrzodów układu trawiennego lub zawału mięśnia sercowego.
Stosowane określenie „obojętny rozpuszczalnik“ oznacza rozpuszczalniki nie reagujące ze
związkami wyjściowymi, przejściowymi i innymi składnikami reakcji, ani z produktam i i nie
wpływają ujemnie na wydajność reakcji.
Reakcja fenolowego alkilowania, jest reakcją znanego podstawiania nukleofilowego. Reakcje
te zwykle prowadzi się w obecności zasady na tyle mocnej, aby mogła przeprowadzić fenol, alkohol
lub tiol w jego sól, przy czym zasada ta powinna być też w ilości co najmniej dostatecznej do
zobojętnienia kwasu powstającego jako produkt uboczny /H X 2/. Nukleofilowe podstawienie
prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie znacznie mniej kwaśnego niż
stosowany w reakcji fenol, alkohol lub merkaptan. Najkorzystniejsze są polarne rozpuszczalniki
aprotyczne, takie jak dwumetyloformamid lub aceton. Zwykle stosuje się molowy nadmiar tego z
dwóch składników reakcji, który jest łatwiej dostępny. Tem peratura nie ma istotnego znaczenia i
reakcję prowadzi się np. w tem peraturze około 10-70°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Według korzystnego wariantu procesu, fenol, alkohol lub merkaptan przeprowadza się nieodwracalnie w związek anionowy z zasadą, taką jak wodorek sodowy. Według innych, korzystnych
wariantów jako zasadę stosuje się K 2CO 3 w obecności NaJ, albo CS2CO3 w obecności CsJ.
W szczególnym przypadku, gdy X oznacza grupę NH, takie nukleofilowe podstawienia
prowadzi się zwykle mając grupę NH zabezpieczoną, np. jako pochodną N-benzylową, Nalkanoilową lub N-sulfonylową. W pierwszym z tych przypadków, grupę zabezpieczającą usuwa
się następnie przez uwodornianie, a w pozostałych przypadkach przez hydrolizę w odpowiednich
warunkach. Na przykład, pochodną N-toksylową hydrolizuje się ogrzewając w mieszaninie kwasu
octowego ze stężonym kwasem solnym.
Ketonowe związki o wzorze 1, w którym Y i Y1 tworzą razem grupę keto zawierają asymetryczny atom węgla w pozycji a , przyległej do grupy karbonylowej, toteż są związkami racemicznymi,
które można rozdzielać na optycznie czynne enancjomery, np. przekształcając racemat w diastereoizomeryczne sole z optycznie czynnym kwasem, dające się zwykle rozdzielać przez frakcjonowaną krystalizację. Można też, jeżeli substrat zawiera grupę karboksylową, wytwarzać dające się
rozdzielać sole diastereoizomaryczne z optycznie czynnymi aminami organicznymi. Aktywność
160 188
5
optyczną można też wywoływać stosując optycznie czynny składnik reakcji, powodując utworzenie
asymetrycznego atomu węgla.
Hydroksyzwiązki o wzorze 1, w których Y oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę OH,
zawierają dwa takie asymetryczne atomy węgla i tworzą 2 racematy i 4 związki optycznie czynne.
Jednym z tych racematów jest wspomniany wyżej izomer cis, a drugim izomer trans. Każdy z tych
racematów można rozdzielać na parę enancjomerów poprzez opisane wyżej wytwarzanie soli
diastereoizomerycznych. Korzystnie jest jednak przeprowadzać racemiczny alkohol w odpowiednie diastereoizomeryczne estry lub uretany. wytwarzane z optycznie czynnym kwasem lub izocyjanianem. Takie kowalencyjnie związane pochodne można zwykle rozdzielać liczniejszymi metodami (np. chromatograficznie) niż sole diastereoizomeryczne. Te diastereoizomeryczne estry
wytwarza się z alkoholu i optycznie czynnego kwasu zwykłymi metodami, zwykle przy użyciu
aktywowanego kwasu, np. chlorku kwasu, mieszanego bezwodnika z chloromrówczanem alkilu
lub kwasu poddanego reakcji ze środkiem odwadniająco sprzęgającym, takim jak dwucykloheksylokarbodwuimid. Korzystnie jest stosować jako kwas optycznie czynny kwas S-0-acetylomigdałowy. Otrzymane estry diastereoizomeryczne, rozdzielone np. chromatograficznie, poddaje
się hydrolizie znanymi metodami, np. działając uwodnionym kwasem lub uwodnioną zasadą i
uzyskując enancjomeryczne alkohole optycznie czynne.
Estry będące wstępnymi lekami wytwarza się metodami podobnymi do stosowanych przy
opisywanym w poprzedzającym ustępie wytwarzaniu estrów. Estry z α-aminokwasami, w tym
również z L-aminokwasami pochodzenia naturalnego, przeważnie wytwarza się z odpowiedniego
aminokwasu, w którym grupy N H 2 lub NH (np. lizyna, ornityna, arginina, histydyna lub tryptofan), grupy hydroksylowe (seryna, homoseryna, treonina i tyrozyna) i grupy karboksylowe (kwas
glutaminowy, kwas asparaginowy), są w postaci zabezpieczonej (np. grupa N-benzyloksykarbonylowa, 0-benzylowa i S-benzvlowa), po czym w następnym etapie usuwa się grupy zabezpieczające, zwykle przez katalityczne uwodornianie. Podobnie też, w przypadku estrów mających
pierwszo- lub drugorzędowe grupy aminowe, kwasy sprzęga się przy zabezpieczeniu grup am inowych. Zabezpieczenie takie nie jest oczywiście konieczne w przypadku kwasów mających jako
podstawniki trzeciorzędowe grupy aminowe. Estry mające jako podstawnik grupę karboksylową
wytwarza się najkorzystniej z cyklicznego bezwodnika o wzorze 5.
Nawiązując do biologicznej aktywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, wiadomo, że kwas arachidonowy ulega metabolizie u ssaków dwiema różnymi drogami, z
których pierwsza prowadzi do prostaglandyn i tromboksanów, a druga do kilku produktów
utleniania, zwanych leukotrienami i oznaczanych kombinacjami liter z cyframi, takimi jak B4, C4 i
D4. Pierwszy etap na tej drodze utleniania polega na utlenianiu kwasu arachidonowego pod
wpływem enzymu 5-lipooksygenazy, to jest enzymu, którego działanie jest hamowane przez
związki o wzorze 1, a tym samym blokowana jest synteza wszystkich leukotrienów. Już ten sam fakt
powoduje mechanizm sprawiający, ze związki o wzorze 1 są przydatne przy zapobieganiu lub
zwalczaniu dychawicy, w przypadku której LTC4 i LTD4 uważa się za pośredników, zapalenia
stawów, w przypadku którego LTB4 jest uważany za pośrednika w stanach zapalnych, łuszczycy,
przy której LTB4 jest pośrednikiem, wrzodów, w przypadku których L T C 4 i L T D 4 są uważane za
czynniki pośredniczące i zawału mięśnia sercowego, w przypadku którego LTB4 jest czynnikiem
pośredniczącym. Oprócz zdolności hamowania działania tego enzymu, związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeciwdziałają także leukotrienowi B4. Informacje dotyczące leukotrienów podano w publikacji Bailey i inni. Ann. Reports Med. Chem. 17, strony 203-217 (1982).
Aktywność in vitro o wzorze 1 badano w następujący sposób. Komórki RBL-1 hodowano w
pojedynczej warstwie w ciągu 1 lub 2 dni w minimalnym środowisku zasadniczym (Eagle) z
dodatkiem soli Earl'a i 15% wyciągu z łożyska bydlęcego, uzupełnionym roztworem antybiotycznym/przeciwgrzybowym (G IBCO). Komórki przemywano raz RPM I1640 (GIBCO) i ponownie
wytwarzano ich zawiesinę w RPMI11640 z dodatkiem 1 mikromola glutationu tak, aby uzyskać
zawiesinę zawierającą 1 X 10 komórek/1 ml. 0,5 ml tej zawiesiny hodow ano w temperaturze 30°C
razem z 0,001 ml roztworu badanego leku w sulfotlenku dwumetylu w ciągu 10 minut. Reakcję
rozpoczynano dodając równocześnie 0.005 ml roztworu kwasu /14C /-arachidonow ego w etanolu i
0,002 ml preparatu A23187 w sulfotlenku dwumetylu tak, aby ostatecznie uzyskać stężenie 5,0 i 7,6
mikromolowe. Po hodowaniu w temperaturze 30°C w ciągu 5 minut, zatrzymywano reakcję przez
6
160 188
dodanie 0,27 ml mieszaniny acetonitrylu z kwasem octowym (100 : 0,3) i klarowano przez odwirowywanie. Produkt analizowano wtryskując 0,2 ml klarownego roztworu do HPLC. Radioaktywne
produkty oddzielano na kolumnie W aters'a PAX CN o wewnętrznej średnicy 5 mm, stosując jako
rozpuszczalnik mieszaninę acetonitrylu z wodą i 0,1% kwasu octowego, w ilości 1 m l/m inutę, w
ciągu 15 minut, przy czym zawartość acetonitrylu w mieszaninie zwiększano liniowo od 35 do 70%.
Wyniki oceniano stosując m onitor radioaktywności systemu Berthold'a z wbudowanym integratorem i kuwetą przepływową 0,2 ml, mieszając odciek z kolumny preparatem Omnifluor (NEN) w
ilości 2,4 ml/m inutę. Dla każdego produktu obliczono jednostki integracyjne jako procent całkowitej liczby jednostek integracyjnych i porównywano z średnią wartością w próbie kontrolnej.
Wyniki podawano jako „procent kontroli" i nanoszono na wykres w odniesieniu do logarytmu
stężenia leku. Wartości IC 50 określano na podstawie wykresu.
Próby pochłaniania leukotrienu D4 (LTD4), to jest oznaczanie zdolności badanego związku
do wpółzawodniczenia z promieniotwórczo znaczonym LTD4, prowadzono w odniesieniu do
określonych receptorów LTD4 na przeponie płucnej świnki morskiej. W próbie tej stosowano
świnki morskie 3 -4 tygodnie. Aklimatyzowano je w typowych warunkach wciągu 3 dni i zwierzęta
mające 24-31 dni zabijano przez uderzenie w tył karku i odprow adzano krew przez przecięcie
tętnicy szyjnej. Otwierano klatkę piersiową, usuwano płuca, płukano je w trometaninowym roztworze buforowym Tris o stężeniu 50 mM i i wartości pH 7,0, po czym umieszczano w czystym
roztworze buforowym Tris. Podczas tej i podczas następnych operacji utrzymywano wszystkie
tkanki i roztwór buforowy na lodzie, a wszystkie zabiegi odwirowywania prowadzono w temperaturze 4°C. Oskrzela i tkankę łączną oddzielano od płuc i po zważeniu umieszczano tkankę łączną w
probówkach z poliwęglanu o pojemności 50 ml, razem z roztworem buforowym, w stosunku 1 g
tkanki na 3 ml roztworu. Tkanki homogenizowano w aparacie do homogenizowania systemu
Tekm ar Tissumizer, przy pełnej liczbie obrotów w ciągu 30 sekund i następnie odwirowywano w
wirówce Sovall SS-34 przy 3250 obrotach na 1 minutę, w ciągu 15 minut. Produkt pozostały w
wirówce odwirowywano przy 19000 obrotów /m inutę w ciągu 10 minut i otrzymane grudki mieszano ponownie z roztworem buforowym i homogenizowano zawiesinę w podanym wyżej aparacie
w ciągu 10 minut przy średniej prędkości (pozycja 75). Otrzymaną zawiesinę ponownie odwirowywano w ciągu 10 minut przy 19000 obrotów /m inutę. Otrzymane grudki powtórnie przeprowadzano w zawiesinę, stosując 1 ml roztworu buforowego na 1g wyjściowej tkanki i homogenizowano
w podanym wyżej aparacie homogenizacyjnym w ciągu 10 sekund, przy małej liczbie obrotów
(pozycja 50). Tę ostateczną zawiesinę mieszano w temperaturze 4°C, po czym przelano do probówek z polipropylenu i przechowywano w temperaturze -70°C. Do polistyrenowych probówek o
wymiarach 12 X 75 mm dodano:
/ 1/ 25 mikrolitrów jednej z następujących substancji:
A. sulfotlenek dwumetylu (dla określenia całkowitego związania)
B. 1 mikromol LTD4 (dla określenia niespecyficznego związania)
C. 30 nanomoli do 100 mikromoli badanego związku w sulfotlenku dwumetylu;
/ 2 / 0,025 ml 3H-LTD4 [aktywność właściwa 30-60Ci/mmol] w 50 mM roztworu buforowego Tris (wartość pH 7,0) i 0,25 ml, to jest 10 mikromoli L-cysteiny o liczbie zliczeń na minutę
oznaczonej symbolem cpm, wynoszącej 12000-15000;
/ 3 / 0,2 ml rozcieńczonego preparatu przepony 1 mg/ml.
Preparat rozcieńczono w 50 mikromolach roztworu buforowego Tris + MgCl2 tak, aby w 200
mikrolitrach białka uzyskać stężenie 10 mikromoli MgCl2.
Probówki przetrzymywano w temperaturze 25°C w ciągu 30 minut, po czym do każdej
probówki dodano 4 ml zimnego roztworu buforowego T ris + 10 mikromoliMgCl2.Zawartość
probówek przesączono szybko przez filtr W hatman G F /C , stosując oddzielacz Yeda. Filtr przemywano 3 razy 4 ml roztworu buforowego Tris-MgCl2 , po czym przeniesiono do fiolki scyntylacyjnej, dodano ultrafluorowej cieczy scyntylacyjnej, każdą probówkę zamknięto kapslem i poddano
wirowaniu. Po upływie 3 godzin określano wyniki, a mianowicie, zdolność właściwego wiązania SB
obliczano z wzoru:
%SB = (X-NSB) : (TB-NSB)
w którym X oznacza cpm próbki; NSB oznacza cpm niespecyficznego wiązania; TB oznacza cpm
całkowitego wiązania.
160 188
7
Wiązanie specyficzne w procentach wykreśla się jako funkcję stężenia badanego związku. IC 50
oznacza takie stężenie, przy którym SB wynosi 50%. Wartość Ki oblicza się z wzoru:
Ki = IC50: [ 1 + (L/Kd)],
w którym L oznacza stężenie dodanego ligandu w mikromolach i równa się cpm dodane (cpm 1
mikromola 3H-LTD4.
Kd = 1 mikromol (stała dysocjacji).
Do mierzenia współzawodnictwa badanych cząsteczek z [3H]-LTB4 odnośnie wiązania przy
receptorze LTB4 stosowano ludzkie leukocyty o jądrach różnokształtnych. W próbie tej, leukocyty
obojętnochłonne wyosobniano z heparynizowanej ludzkiej krwi obwodowej (zwykle 100 ml),
stosując gradient Hypaque-Ficoll o gęstości 1,095 g/m l. Do ponownego wytwarzania zawiesiny
komórek stosowano zrównoważony roztwór soli Hanks'a (HBSS), o stężeniu 0,1 g w 100 ml
białkowej surowicy bydlęcej (HBSS-BSA). Jeden zabieg za pomocą Hypaque-Ficoll daje leukocyty
obojętnochłonne o wysokiej czystości, powyżej 95%. Żywotność komórek określa się przez usuwanie barwnika błękitu trypanowego (powinna być wyższa niż 95%) i funkcjonalną całkowitość
leukocytów obojętnochłonnych określa się na podstawie redukcji błękitu nitrotetrazoliowego
(powinna być większa niż 85%). Badane związki stosuje się w postaci roztworów w sulfotlenku
dwumetylu o stężeniu 100 mikromoli. Roztwory te rozcieńcza się 500-krotnie za pomocą HBSSBSA. Stężenie leku wynoszące 100 mikromoli uzyskuje się wprowadzając po 0,5 ml rozcieńczonej
próbki do probówki. Rozcieńcza się kolejno 1-3 i 1-5 w miarę potrzeby i po 0,5 ml tych roztworów
dodaje się do probówki hodowlanej. Do borokrzemianowych probówek o wymiarach 12 X 75 mm
wprowadza się po 0,005 ml [3H]-LTB4 (NEN, radioaktywność właściwa większa niż 180 C i/m ol) w
bezwodnym etanolu i dodaje 0,5 ml roztworu badanego związku (patrz wyżej). Reakcję wiązania
inicjuje się dodając 0,5 ml ochłodzonych lodem leukocytów obojętnochłonnych o gęstości 5 X 106
komórek w 1 ml i utrzymuje w temperaturze 4°C w ciągu 30 minut. Proces hodowania przerywa się
przez szybkie przesączenie przez szklany filtr W hatmann G F /C , aby oddzielić kom órki wolne od
związanych z radioznaczonym ligandem. Filtr przemywa się 3 razy 3 ml ochłodzonego lodem
HBSS, suszy osad, umieszcza w 4 ml Ultrafluor i liczy. Całkowite wiązanie określa się jako CPM na
filtrze (komórka zasocjowana), gdy radioznaczony ligand hoduje się z leukocytami obojętnochłonnymi w nieobecności jakiegokolwiek środka współzawodniczącego. Niespecyficzne więzanie
otrzymuje się hodując komórki z radioznaczonym ligandem i z dodatkiem 1 mikromola nieznaczonego LTB4. Specyficzne wiązanie stanowi całkowite wiązanie CPM, skorygowane o niespecyficzne
wiązanie CPM. Poprawkę na wiązanie niespecyficzne dokonuje się dla każdej probówki. Punkty
pół-maksymalnego wyparcia radioznaczonego liganda określa się drogą analizy graficznej na
pół-logarytmicznym wykresie wiązania specyficznego w procentach (w nieobecności środka konkurującego) wzlędem stężenia.
Związki o wzorze 1 badano in vivo stosując próbę zwaną próbą śmiertelności PAF. W próbach
tych stosowano następujące materiały:
Myszy: samce myszy C D 1 o wadze ciała po około 26g, w grupach po 12 sztuk.
Nośnik dla leku podawanego doustnie: EES, to jest 5% etanolu, 5% em ulgatora i 90% solanki.
Nośnik utrzymywano w temperaturze pokojowej.
Leki: Do rutynowego badania przy dawce 50 m g/kg rozpuszczano 20 mg leku w 4 ml EES,
stosując kąpiel akustyczną lub mieląc lek w młynku Ten Broeck dla rozpuszczenia leku. Jeżeli i w
tych warunkach lek nie rozpuszczał się, to stosowano go w postaci zawiesiny.
Nośnik dla leku podawanego dożylnie: Jako nośnik stosowano solankę zawierającą 2,5 m g/m l
białkowej surowicy bydlęcej (BSA, Sigma nr A4378) i 0,05 m g/m l Propranololu (Sigma nr P0884).
Świeży nośnik przygotowywano codziennie i przechowywano w temperaturze pokojowej.
Czynnik aktywujący płytki (PAF): Roztwór podstawowy o stężeniu 10 mikromoli przygotowywano rozpuszczając 1 mg PAF (Calbiochem nr 429450) w 0,18 ml etanolu. Przechowywano go w
temperaturze -20°C i rozcieńczano nośnikiem (patrz wyżej) w dniu stosowania. Stężenie PA F
dobierano tak, aby po wstrzyknięciu w ilości 0,1 ml/10 g wagi ciała powodować zabicie około 80%
w stosunku do prób kontrolnych, w których nie stosowano leku. Osiągano to zwykle stosując
0,0028 g/kg (roztwór podstawowy rozcieńczony w stosunku 1 : 2034). Roztwór przygotowywano w
8
160 188
pojemnikach szklanych i stosowano szklane strzykawki. aby zmniejszyć adhezję PAF do
powierzchni ścianek. Roztwór ten przechowywano w temperaturze pokojowej.
K ontrola pozytywna: Stosowano 1-fenylopirazolidynon-3 w ilości 25 m g/kg (jego przybliżona
wartość ED 50)·
Próby prowadzono w ten sposób, że 45 minut przed wstrzyknięciem podaw ano myszom
doustnie badany lek w ilości 0,1 ml na 10g ciężaru ciała i po upływie 35-40 m inut umieszczano
myszy pod lampą ogrzewającą, aby rozszerzyć żyłę ogonową dla wstrzyknięcia PAF. Środek ten
wstrzykiwano dożylnie w ilości 0,1 ml na 10 g ciężaru ciała i śmierć następowała zwykle w ciągu 30
minut, niekiedy po 60 minutach. Wyniki wyrażano w procentach śmiertelności w odniesieniu do
prób kontrolnych. Ponieważ, jak się wydaje, wpływ na przebieg próby mają wewnątrzpochodne
pirokatechinoaminy (to jest β -antagonistyczne związki chroniące myszy), przeto dla uniknięcia
tego problemu stosowano dodatek propranololu. Pomaga to także, jeżeli myszy są zaaklimatyzowane w pomieszczeniu przed próbą i jeżeli hałas i temperatura w pomieszczeniu są umiarkowane i
niezmienne, Odległość od lampy ogrzewającej należy dobrać tak, aby uzyskać rozszerzenie żyły
ogonowej bez wywoływania naprężenia u myszy. Należy unikać głodowania myszy.
W arianty próby.
1. Czas podawania doustnego można zmieniać.
2. Lek można podawać dożylnie razem z PAF w takiej samej objętości i z takim samym
nośnikiem jak opisano wyżej. Dla wspólnego podawania, PAF przygotowuje się o stężeniu w
solance 2 razy większym od żądanego, razem z BSA i propranololem jak wyżej, a lek przygotowuje
się o stężeniu 2 razy większym od żądanego, w takim samym nośniku. Oba te preparaty miesza się w
równych objętościach bezpośrednio przed wstrzykiwaniem.
W celu zapobiegania lub zwalczania dychawicy, zapalenia stawów, łuszczycy i wrzodów
przewodu trawiennego u ssaków, w tym też u ludzi, związki o wzorze 1 podaje się w ilościach
inihibitujących 5-lipoksygenazę i/alb o blokujących receptor leukotrienów, to jest w dziennych
dawkach wynoszących około 0,5-50 m g/kg, przy czym można stosować dawkę pojedynczą lub
podzieloną. Korzystna dawka dzienna wynosi 2-20 mg/kg. Korzystnie jest podawać te środki
doustnie, ale niekiedy, np. gdy schorzenie uniemożliwia podawanie doustne, albo gdy pacjent nie
może połykać, można stosować podawanie pozajelitowe, np. domięśniowe, dożylne i podskórne.
Środki te zawierają co najmniej jeden związek o wzorze wraz z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, stałym albo ciekłym. Wytwarza się je znanymi metodami
zależnie od zamierzonego sposobu podania. Do podawania doustnego stosuje się środki w postaci
tabletek, kapsułek w twardej lub miękkiej żelatynie, granulatu, proszku, zawiesin itp. Do podawania pozajelitowego stosuje się roztwory lub zawiesiny.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach, przy czym przykłady CCXXXIX-CCXLII
ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
P r z y k ł a d I. 6-metoksy-3-(3-pirydylo)-metylenochromanon-4.
D o mieszaniny 20,0 g (0,112 mola) 6-metoksychromanonu-4 i 18,09g (0,169 mola) 3pirydylometanalu w 100 ml metanolu dodaje się w temperaturze 25°C 14,1 ml (0,169 mola) pirolidyny i otrzymany roztwór miesza w temperaturze 25°C w ciągu 60 godzin, po czym chłodzi do
tem peratury 0°C i odsącza osad. Otrzymuje się 17,07 g (57% wydajności teoretycznej) związku
podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 127-131°C.
Ms m /e 267 (M+), 238, 161, 150 (100%), 135 i 107. IR (C H Cl3) 1671 (C = 0), 1614, 1589 i
1566 cm-1.
1 H-NMR (C D Cl3) δ (ppm): 3,79 (s, O C H 3), 5,23 (d, J = 1,5Hz, CH 2), 6 ,8 6 (d, J = 8 Hz, C- 8 H),
7,06 (dd, J = 8,2Hz, C-7H), 7,37 (d, J = 1,5Hz, winyl H), 7,36, 7,58, 7,75, 8,52 i 8,57 (multiplety,
5ArH).
Analiza elementarna dla wzoru C 16 H 13 NO 3 .
%c
%N
%H
obliczono:
71,90
5,24
4,90
71,72
znaleziono:
4,85
5,16
P r z y k ł a d II. 6-metoksy-3-(3-pirydylometylo)-chromanon-4.
Mieszaninę 25,2g (94,4 mmola) produktu z przykładu I i 2g 5% P d /C /5 0 % H 2O w 1 litrze
octanu etylu uwodornia się pod ciśnieniem wodoru 3425 hPa w ciągu 18 godzin, po czym przesącza
160 188
9
mieszaninę przez ziemię okrzemkową i przemywa osad octanem etylu. Przesącz z popłuczynami
odparowuje się i oleistą pozostałość rozciera z eterem dwuizopropylowym. Otrzymuje się krystaliczny związek podany w tytule, topniejący w temperaturze 82-84°C.
Ms m /e 269 (M+), 252, 177, 150 (100%), 135, 118 i 107.
IR (CH Cl3) 1685 (C = 0), 1618 i 1578 cm- 1.
1 H-NM R (C D C l3) δ (ppm): 2,71 (dd, J = 15, 10Hz, 1C H 2 Ar), 2,86 (m, CH), 3,19 (dd, J = 15,
6 Hz, 1C H 2Ar), 3,75 (s, OCH3), 4,07 (dd, J = 11,8 Hz, 1CH2O), 4,30 (dd, J = 11,6 Hz, 1CH2O), 6,82
(d, J = 9Hz, C- 8 H), 7,03 (dd, J = 9, s Hz, C-7H), 7,10 (dd, J = 7,7Hz, C-5 pirH ), 7,27 (d, J = 2Hz,
C-5H), 7,53 (d, J = 7Hz, C-4 pirH) i 8,45 (m, 2 pirH).
Analiza elementarna dla wzoru C 16 H 15 NO 3 .
%H
%N
%C
5,57
5,12
71,13
obliczono:
5,58
znaleziono:
71,31
5,15
P r z y k ł a d III. 6-hydroksy-3-(3-pirydylometylo)-chromanon-4.
Mieszaninę 13,75,2g (51,1 mmola) produktu z przykładu II, 46 ml stężonego kwasu bromowodorowego i 47 ml kwasu octowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w
ciągu 10 godzin, po czym miesza w temperaturze 25°C w ciągu 12 godzin, następnie wlewa do
470 ml lodu z wodą i dodaje stałego wodorowęglanu sodowego aż do uzyskania wartości pH 7,5-8.
W ytworzony osad miesza się w ciągu 0,5 godziny, odsącza, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 11,79 g (90% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule,
topniejącego w temperaturze 163-166°C.
MS m /e 255 (M+, 100%), 241, 163, 136, 120 i 108. IR (KBr) 1687 (C = 0), 1625, 1598 i
1582cm_1.
1 H-NM R (DMSO-d6) [δ ] (ppm): 2,69 (dd, J = 11,17 Hz, 1C H 2Ar), 3,10 (m, CH i 1C H 2 Ar),
4,11 (dd, J = 11,11 Hz, 1OCH 2), 4,27 (dd, J = 11,5Hz, 10CH2), 6,85 (d, J = 8 Hz, C- 8 H), 6,98 (dd,
J = 8,2Hz, C-7H), 7,07 (d, J = 2Hz, C-5H), 7,31 (dd, J = 9,8Hz, C-5 pirH), 7,67 (d, J = 8 Hz, C-4
pirH), 8,42 (m, 2 pirH) i 9,48 (s, O H).
Analiza elementarna dla wzoru C 15 H 13 NO 3 *0 ,2 5 H2.
%H
%N
%C
5,24
69,35
5,39
obliczono:
5,08
5,37
znaleziono:
69,39
P r z y k ł a d IV. Cis- i trans-3-(3-pirydylo)-metylochromanodiol-4,6.
Do roztworu 17,86 g (70,0 mmoli) produktu z przykładu III w 150 ml tetrahydrofuranu i
150 ml metanolu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodaje się małymi porcjami, aby uniknąć
powstawania piany, 7,96 g (0,21 mola) wodorku borosodowego, miesza w temperaturze 0°C-25°C
w ciągu 18 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
rozpuszcza się w 100 ml wody i 100 ml 4n zimnego roztworu kwasu solnego i miesza w ciągu 20
minut. Otrzymany roztwór alkalizuje się stałym NaHCO 3 , ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu,
suszy połączone wyciągi nad MgSO4 i odparowuje, uzyskując oleistą pozostałość, będącą jednowodzianem. Uwodnienie to zakłóca dalszy etap alkilowania, toteż zawartą w produkcie wodę
zastępuje się etanolem stosując 3 destylacje azeotropowe w obrotowej wyparce i biorąc do każdej
destylacji 100 ml etanolu. Oleistą pozostałość suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje
pienisty produkt. Analiza 1H-NMR wykazuje, że jest on mieszaniną izomerów trans- i cis- w
stosunku wagowym 3 :5 i są to związki kompleksowe, zawierające 0,3 mola etanolu.
Ms m /e 257 (M+), 137, 120 i 110.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,02 (t, J = 7Hz, CH3 z etanolu), 2,02 i 2,13 (m, CH), 2,42 (m,
1CH 2Ar), 2,72 (m, 1C H 2Ar), 3,40 (m, CH2 z etanolu), 3,72 (m, 1C H zO), 3,84 (m, CH 2O), 3,97 (m,
1CH2O), 4,17 (po wymianie D2O, d, J = 4Hz), izomer trans C H O D (4,22) po wymianie D 2O, d,
J = 2Hz, izomer cis C H OD), 4,22 (t, J = 6Hz, OH z etanolu), 5,33 (d, J = 6Hz, OH), 5,42 (d,
J = 6Hz, OH), 6,55, 6,70, 7,28, 7,58, 7,67 i 8,28 (m, 7ArH), 8,77 i 8,81 (s, OH).
P r z y k ł a d IVA. Cis-3-(3-pirydylo)-metylochromanodiol-4,6.
Mieszaninę 6,0g (0,023 mola) produktu z przykładu III i 5,25g (0,0141 mola) siedmiowodzianu chlorku cerowego CeCl3 *7H2O w 125 ml metanolu chłodzi się do temperatury 0°C-5°C i
10
160 188
dodaje w 3 porcjach 0,445 g (0,0117 mola) wodorku borosodowego, po czym miesza w pokojowej
temperaturze w ciągu 0,5 godziny i następnie odparowuje metanol pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pienistą pozostałość traktuje się nasyconym roztworem N H 4C l i ekstrahuje octanem etylu. Fazę
organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pienisty produkt traktuje
się toluenem i miesza pod silnie obniżonym ciśnieniem w ciągu kilku godzin. Zabieg ten powtarza
się jeszcze dwukrotnie, otrzymując 5,7 g (94% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule.
A naliza 1H-NMR (patrz przykład IV) wykazuje, że produkt zawiera około 4% wagowych izomeru
trans.
P r z y k ł a d V. Cis- i trans-3-(3-pirydylometylo)-6-(2-chinolilo)-metoksychromanol-4.
D o ochłodzonego do tem peratury 0°C roztworu 18,3 g (71,2 mmola) mieszaniny w stosunku
3 :5 trans- i cis-3-(3-pirydylo)-metylochromanodiolo-4,6 i 13,3g (75,1 mmola) 2-(chlorometylo)chinoliny w 75 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się 1,80 g (751 mmola) wodorku
sodowego w postaci 60% zawiesiny w oleju mineralnym i miesza w temperaturze 0-20°C w ciągu 1
godziny, po czym przerywa reakcję dodając nadm iar nasyconego roztworu N H 4 C l. Mieszaninę
reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu, wyciąg płucze dwukrotnie nasyconym roztworem N H 4 C L ,
suszy nad Na 2 SO 4 i odparowuje. Surowy produkt w postaci oleistej pozostałości oczyszcza się
chromatograficznie na kolumnie z 1 kg żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 10% izopropanolu, 10% octanu etylu i 80% dwuchlorometanu. W kolejności eluowania otrzymuje się najpierw
10,31 g (36% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w
temperaturze 107-110°C, a następnie surowy izomer trans, który chromatografuje się ponownie na
750 g żelu krzemionkowego. Otrzymuje się 4,89 g (17% wydajności teoretycznej) izomeru trans,
który po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu z eterem topnieje w temperaturze 123-126°C.
Izomer cis. MS m /e 398 (M+), 288, 261, 256, 238, 210 i 142 (100%). IR ( C H C l3) 3591, 3285
(OH), 1617, 1601 i 1577 cm- 1.
1H-NMR ( C D C l3) [<5] (ppm): 2,22 (m, C-3H), 2,59 (dd, J= 1 2 ,6 H z, 1C H 2Ar), 2,87 (dd,
J = 12,8 Hz, 1C H 2Ar), 4,00 (m, OCHz), 4,40 (d, J = 3,37Hz, CHOH), 5,22 (s, C H 2O), 6,73 (d,
J = 8Hz, C-8H), 6,82 (d, J = 2Hz, C-5H), 6,85 (dd, J = 8, 2Hz, C-7H), 7,18 (m, A rH ), 7,48 (dd,
J = 8 ,8Hz, A rH), 7,55 (m, 2ArH), 7,66 (dd, J = 8 ,8Hz, ArH), 7,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,95 (d, J = 8
Hz, ArH), 8,10 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,40 (m, ArH) i 8,47 (m, ArH).
Analiza elementarna dla wzoru C25H22N2O3.
%C
%H
%N
obliczono:
75,36
5,56
7,03
znaleziono:
75,15
5,55
6,89
Izomer trans. MS m /e 398 (M+), 288, 261, 256 i 142 (100%). IR ( C H C l3) 3583, 3302 (OH), 1618,
1601 i 1577 cm-1.
1H-NMR ( C D C l3) δ (ppm): 2,15 (m, C-3H), 2,48 (dd, J = 13,8Hz, 1CHzAr), 2,69 (dd, J = 13,6
Hz, 1CHzAr), 3,85 (dd, J = 12,6Hz, 1CH2O), 4,15 (dd, J = 12, 3Hz, 1CH2O), 4,41 (d, J = 3,95 Hz,
CH OH ), 5,27 (s, C H 2O), 6,77 (d, J = 8 Hz, C-8H), 6,90 (dd, J = 8 ,2Hz, C-7H), 7,16 (m, A rH), 7,46
(m, 2ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (m, A rH), 7,79 (d, J = 8Hz, ArH), 8,02 (d, J = 8Hz, ArH),
8,15 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,36 (m, 2ArH).
Analiza elementarna dla wzoru C25H22N2O3.
%C
%H
%N
obliczono:
75,36
5,56
7,03
znaleziono:
75,15
5,55
6,89
P r z y k ł a d VA. Cis-3-(3-pirydylo)-metylo-6-(2-chinolilo)-metoksychromanol-4.
Do roztworu 10g (38,8 mmola) produktu z przykładu IVA i 7,02g (39,5 mmola) 2-chlorometylochinoliny w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje się w 1 porcji 1,58 g (39,5 mmola) wodorku
sodowego w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym i miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 2
godzin, po czym przerywa reakcję przez dodanie nadm iaru nasyconego roztworu chlorku am onowego i ekstrahuje mieszaninę octanem etylu. Wyciąg płucze się wodą i nasyconym roztworem
chlorku sodowego, suszy nad MgSO 4 i odparowuje. Pozostałość o konsystencji piany, która
krystalizuje, przekrystalizowuje się z chloroformu z eterem dwuizopropylowym, otrzymując 11,1 g
160 188
11
(72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, identycznego z izomerem cis produktu
z przykładu V.
P r z y k ł a d VI. / R / - O-acetylomigdalan 3S,4S- i 3R,4R-3-(3-pirydylo)-metylo-6-(2-chinolilo)metoksychromanylu-4.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4,00 g (10,1 mmola) izomeru cis związku
otrzymanego w przykładach V i VA, 2,30g (11,8 mmola) kwasu / R / - O-acetylomigdałowego i
1,44g (11,8 mmola) 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny w 20 ml dwuchlorometanu dodaje się 2,27g
( 1,0 m m oli) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciągu 16 godzin, ogrzewając do temperatury 25°C. Następnie przesącza się mieszaninę, odparowuje przesącz i surowy produkt, stanowiący
oleistą pozostałość, chromatografuje na 600 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 3%
izopropanolu, 5% octanu etylu i 92% dwuchlorometanu. W miarę postępu procesu eluowania
otrzymuje się 1,78 g (31% wydajności teoretycznej) diastereoizomru 3S,4S związku podanego w
tytule i 2,08 g (36% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3R,4R tego związku. Produkty te
mają konsystencję oleistą.
Izomer 3S,4S: MS m /e 574 (M+), 397, 381, 288, 238, 149, 147 i 142 (100%). IR (C H C l3) 1745
(C = 0 ), 1619, 1600 i 1578 cm- 1.
1 H-NM R (CDCl3) δ (ppm): 1,91 (dd, J = 15,10Hz, 1C H 2 Ar), 2,2 ( 1C H 2Ar zachodzi na 2,23),
2,23 (s, Ac), 2,35 (m, C-3H), 3,87 (m, OCH2), 5,29 (s, CH2O), 5,93 (d, J = 3Hz, C-4H), 5,98 (s, CH
migdalanu), 6,76 (d, J = 9Hz, C- 8 H), 6,96 (m, C-5, 7H) i 7,1-8,5 (9m, 15ArH).
Izomer 3R,4R: MS m /e 574 (M+), 397, 381, 288 (100%), 261, 238, 147 i 142. IR (C H Cl3) 1742
(C = O), 1619, 1601 i 1577 cm- 1.
1 H-NM R ( C D C l3) δ (ppm): 2,22 (s, Ac), 2,48 (m, C-3H), 2,57 (dd, J = 14,9Hz, 1CH 2 Ar), 2,83
(dd, J = 14, 6 Hz, 1CH 2 Ar), 3,98 (m, OCH2), 5,08 (m, C H 32O), 5,99 (s, CH migdalanu), 5,93 (d,
J = 3Hz, C-4H), 6,59 (s, J = 3Hz, C-5H), 6,69 (d, J = 9Hz, C- 8 H), 6,84 (dd, J = 9, 3Hz, C-7H) i
7,1-8,5 (15ArH).
Strukturę i bezwzględny układ stereochemiczny tych izomerów wykazano drogą rentgenowskich analiz krystalograficznych. W tym celu, izomer 3S,4S przekrystalizowano z metanolu,
otrzymując produkt topniejący w temperaturze 135-136°C.
[α ]D20 —-77,8° (tetrahydrofuran, c = 0,0465).
Analiza elementarna — wzór C 26H 22N 2O2 * 1/4 H 2O
%c
%H
%N
obliczono:
73,15
5,26
4,88
znaleziono:
72,88
4,89
5,00.
W tym samym celu przekrystalizowano izomer 3R,4R z C H Cl3 z heksanem, otrzymując
związek topniejący w temperaturze 126,5—128°C, [α]d20 = +50,65° (tetrahydrofuran, c = 0,034).
Analiza elementarna dla wzoru C35H30N2O6*0,25 H2O.
%H
%C
%N
obliczono:
72,59
4,84
5,31
znaleziono:
72,39
5,30
4,80
P r z y k ł a d VII. 3S-(3-pirydylo)-metylo-6-(2-chinolilo)-metoksy-S-chromanol-4.
1,78
g (3,10 mmola) diastereoizomerycznego estru 3S,4S z przykładu VI i 4,92g (35,7 mmola)
węglanu potasowego w mieszaninie 38 ml metanolu, 38 ml tetrahydrofuranu i 10ml wody miesza
się w temperaturze 25°C w ciągu 16 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalniki organiczne w
obrotowej wyparce i pozostałość rozpuszcza w 500 ml wody i 150 ml dwuchlorometanu. Po
rozdzieleniu warstw ekstrahuje się trzykrotnie 100 ml dwuchlorometanu i wyciągi wraz z warstwą
organiczną suszy nad MgSO 4 i odparowuje. Oleistą pozostałość, będącą produktem surowym,
przekrystalizowuje się z eteru dwuizopropylowego z dwuchlorometanem, otrzymując 1,06 g ( 8 8 %
wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 137-138°C.
[α]o = -98,40° (CH 3OH, c = 0,01045).
MS m /e 398 (M+ 100%), 288, 263, 256, 238 i 142. IT (C H C l3) 3589, 3244 (OH), 1618, 1600 i
1577 cm- 1.
1 H-NMR ( C D C l3) 6 (ppm): 2,24 (m, C-3H), 2,16 (dd, J = 14, 8 Hz, 1C H 2 Ar), 2,89 (dd, J = 14,
8 Hz, 1CH 2 Ar), 4,02 (m, O CH 2), 4,41 (d J = 3Hz, C-4H), 5,22 (s, CH2O), 6,75 (d, J = 8 Hz, C- 8 H),
6,83 (d, J = 2Hz, C-5H), 6 ,8 6 (dd, J = 8,2Hz, C-7H), 7,2 (m, 1ArH), 7,49 (m, 1ArH), 7,57 (m,
12
160 188
2A rH), 6,67 (ddd, J = 8 ,8 , 2Hz, 1ArH), 7,77 (d, H = 8 Hz, 1ArH), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1ArH), 8,11 (d,
J = 8 Hz, 1ArH), 8,42 (m, 1ArH) i 8,49 (d, J = 2Hz, 1ArH).
Analiza elementarna dla w z o r u C 25H 22N 2O 3.
%c
%H
%N
75,36
5,56
7,03
obliczono:
75,06
5,36
znaleziono:
7,00.
P r z y k ł a d VIII. 3R-(3-pirydylo)-metylo-6-(2-chinolilo)-metoksy-R-chromanol-4.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, 2,08 g (3,62 mmola) diastereoizomerycznego
estru 3R,4R z przykładu VI przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 1,15 g (80%
wydajności teoretycznej) związku, który po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego z
dwuchlorometanem topnieje w temperaturze 137-138°C. [α ]D20 = +98,40° (CH 3 OH, c = 0,00985).
MS m /e 398 (M+), 288, 261, 256, 238 i 142 (100%). IR (C H Cl3) 3588, 3285 (OH), 1619, 1600 i
1577 cm-1.
1 H-NMR (CDCl3 ) δ (ppm): 2,24 (m, C-3H), 2,61 (dd, J = 14, 8 Hz, 1C H 2Ar), 2,89 (dd, J = 14,
8 Hz, 1CH 2Ar), 4,02 (m, OCH2), 4,41 (d, J = 3Hz, C-4H), 5,22 (s, CH2O), 6,75 (d, J = 8 Hz, C- 8 H),
6,83 (d, J = 2Hz, c-5H), 6 ,8 6 (dd, J = 8,2 Hz, C-7H), 7,2 (m, 1ArH), 7,49 (m, 1ArH), 7,57 (m,
2ArH), 6,67 (ddd, J = 8 ,8 , 2Hz, 1ArH), 7,77 ( d , J = 8 Hz, 1ArH), 7,98 ( d ,J = 8 Hz, 1ArH), 8,11 (d,
J = 8 Hz, 1ArH), 8,42 (m, 1ArH) i 8,49 (d, J = 2Hz, 1ArH).
Analiza elementarna dla wzoru C 25H 22N 2O 3 .
%N
%H
%C
7,03
75,36
5,56
obliczono:
6,97
75,19
5,38
znaleziono:
P r z y k ł a d IX. 6-benzyloksy-3-fenoksychromanon-4.
Roztwór 17 g 3-dwuazo-6-benzyloksychromanonu-4 i 17 g fenolu w 100 ml toluenu ogrzewa
się w kąpieli olejowej do temperatury 110°C, po czym dodaje w jednej porcji 50 mg dimeru octanu
rodu (II). Po ustaniu wydzielania się azotu (5 minut) pozostawia się mieszaninę do ochłodzenia do
temperatury pokojowej, rozcieńcza octanem etylu i przemywa 10% roztworem NaOH dla usunięcia nadm iaru fenolu. Organiczną warstwę suszy się nad N a 2SO 4 i odparowuje pod zmniejszonym
ciśnieniem. Pozostałość, będącą surowym produktem , oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem. Otrzymuje się 2,6 g związku podanego
w tytule, topniejącego w temperaturze 100-102°C.
1H-NMR ( C D C l 3) δ (ppm): 4,4 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,82-7,40 (m, 13H).
P r z y k ł a d X. 6-hydroksy-3-fenoksychromanon-4.
Mieszaninę 2,76 g produktu z przykładu IX, 60 ml octanu etylu i 850 mg 10% P d /C uwodornia
się pod ciśnieniem 4046 hPa w ciągu 4 godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje.
Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci stałego produktu o barwie żółtej i temperaturze
topnienia 142-146°C.
MS m /e obliczone dla wzoru C15H12O4 wynosi 256,0736, a znaleziono: 256,0713.
1H-NMR (aceton-de) δ (ppm): 4,6 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H).
P r z y k ł a d XI. Cis- i trans-3-fenoksychromanodiol-4,6.
Do roztworu 1,86 g produktu z przykładu X w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się 550 mg
wodorku litowoglinowego i miesza w ciągu 2 godzin, po czym przerywa reakcję przez dodanie
wody, zakwasza mieszaninę rozcieńczonym kwasem solnym do wartości pH 4 i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad Na 2SO 4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
rozciera się z CH 2 Cl2 i odsącza, otrzymując 650 mg czystego izomeru cis związku podanego w
tytule, topniejącego w temperaturze 207-208°C. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym
ciśnieniem i pozostałość chrom atografuje na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując chloroformem z eterem. Otrzymuje się łącznie 800 mg mniej polarnego izomeru cis oraz 450 mg silniej
polarnego izomeru trans, topniejącego w temperaturze 144-146°C.
Izomer cis: MS /m /e 258 (M+), 1H-NM R (aceton-de) δ (ppm): 4,00-4,18 (m, 2H ), 4,75 (m, 1H),
4,95 (m, 1H), 6,5-7,40 (m, 8H).
Izomer trans: 1H-NMR (aceton-de) δ (ppm): 4,25 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 6,55-7,3 (m, 8H).
160 188
13
P r z y k ł a d XII. Cis-3-fenoksychromanodiol-4,6.
Mieszaninę 10,04g produktu z przykładu IX, 200 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuranu i 1g
10% P d/C uwodornia się pod ciśnieniem 4046 hPa w ciągu 24 godzin, po czym przesącza i
odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z dwuchlorometanem
i odsącza, otrzymując 4,9 g produktu, mającego właściwości takie jak izomer cis związku podanego
w tytule przykładu XI.
P r z y k ł a d XIII. /±/-cis-3-fenoksy-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Do roztworu 800 mg produktu z przykładu XII i 835 mg 2-chlorometylochinoliny w 55 ml
dwumetyloformamidu dodaje się 299 mg 50% NaH i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 3
godzin, po czym wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad Na 2SO 4 ,
odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza rozcierając z eterem. Otrzymuje
się 455 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 151—153°C.
1H-NMR (DM SO-d6) δ (ppm): 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,55 (d,
J = 1Hz, 1H), 6,65-8,0 (m, 14H), 8,40 (d, H = 1Hz, 1H).
P r z y k ł a d XIV. /±/-trans-3-fenoksy-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Do roztworu 450 g izomeru trans związku z przykładu XI i 461 mg 2-chlorometylochinoliny w
30 ml dwumetyloformamidu dodaje się 168 mg 50% wodorku sodowego, miesza w pokojowej
temperaturze w ciągu 3 godzin, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad
Na 2SO 4 , odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografuje na kolumnie z
żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem. Po przekrystalizowaniu produktu z CH 2Cl2 z
eterem propylowym otrzymuje się 160 mg związku podanego w tytule, topniejącego w tem peraturze 127°C.
P r z y k ł a d XV. /±/-cis-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-3-fenoksychromanol-4.
Mieszaninę 256 mg izomeru cis produktu z przykładu XI, 221 mg 2-chlorometylo-6-fluorobenzotiazolu, 415 mg węglanu potasowego, 1,65 mg jodku sodowego i 25 ml acetonu utrzymuje się w
stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, po czym chłodzi do tem peratury pokojowej,
odsącza nieorganiczne zanieczyszczenia i przesącz odparowuje. Pozostałość chromatografuje się
na żelu krzemionkowym, eluując C H 2Cl2 z eterem i po rozcieraniu produktu z eterem otrzymuje się
150 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 144-145°C.
MS obliczona dla wzoru C23H18NFS wynosi 423,0940, a znaleziono 423,0914.
1H-NMR (aceton-d6) δ (ppm): 4,2-4,45 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,7-7,4
(m, 7H), 7,75 (d, J = 2Hz, 1H), 8,05 (m, 1H).
P r z y k ł a d XVI. R-O-acetylomigdalan 3S,4R- i 3R,4S-3-fenoksy-6-/2-chinolilo/-metoksychromanolu-4.
Do roztworu 1,96g produktu z przykładu XIII, 710mg dwumetyloaminopirydyny i 1,13g
kwasu / R / - O-acetylomigdałowego w 125 ml dwuchlorometanu dodaje się 1,2 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, po czym odsącza wydzielony
dwucykloheksylomocznik i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując mieszaninę obu produktów. Mieszaninę tę rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym
eluując dwuchlorometanem z eterem izopropylowym. Mniej polarny produkt odsącza się, przekrystalizowuje z octanu etylu z heksanem, otrzymując 610 mg produktu o temperaturze topnienia
92-94°C. Produkt silniej polarny przekrystalizowuje się z eteru z heksanem, otrzymując 577 mg
związku topniejącego w temperaturze 107-108°C.
Jeden z tych diastereoizomerycznych związków ma budowę stereochemiczną podanego w
tytule 3S,4R estru chromanylowego, a drugi ma budowę 3R,4S-estru. Aczkolwiek ich bezwzględna
budowa stereochemiczna nie została niezależnie określona, to jednak na podstawie skręcalności
optycznej można uważać, że izomer o mniejszej polarności jest 3S,4R-diastereoizomerem.
P r z y k ł a d XVII. /-/-3 S *-fenoksy-6-/2-chinolilo/metoksychromanol-4R*.
Mieszaninę 610 mg mniej polarnego estru z przykładu XVI, 1,7 g węglanu potasowego, 4 ml
wody, 13 ml metanolu i 13 ml tetrahydrofuranu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy,
po czym odsącza nadm iar węglanu potasowego i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze wodą, suszy organiczny roztwór i odparowuje, otrzymując 400 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 155-157°C.
14
160 188
[α ]d = -21,6° c = 0,005 w tetrahydrofuranie.
Uważa się, że bezwzględny układ stereochemiczny tego produktu cis jest 3S,4R.
P r z y k ł a d XVIII. /+/-3R*-fenoksy-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4S*.
Mieszaninę 577 mg silniej polarnego estru z przykładu XVI 1,6 g węglanu potasowego, 4 ml
wody, 13 ml tetrahydrofuranu i 13 ml metanolu miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu nocy,
po czym odsącza nadmiar węglanu potasowego i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, płucze wodą, suszy roztwór organiczny i odparowuje, otrzymując 300 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 159-160°C
[α]D = +19,6° /c = 0,005 w terahydrofuranie). Uważa się. że bezwględny układ stereochemiczny
tego produktu cis jest 3R, 4S.
P r z y k ł a d XIX. 6-benzyloksy-3-/4-metoksyfenoksy/-chromanon-4.
Postępując jak w przykładzie IX, lecz stosując zamiast fenolu molowo równoważną ilość
4-metoksyfenolu, z 22 g 3-dwuazo-6-benzyloksychromanu-4 otrzymuje się 6 ,8 g związku podanego
w tytule, topniejącego w temperaturze 98-100°C.
P r z y k ł a d XX. /±/-cis-3-/4-m etoksyfenoksy/-chrom anodiol-4,6.
Postępując jak w przykładzie X II, z 6 ,8 g produktu z przykładu XIX otrzymuje się 2,7 g
związku podanego w tytule, o temperaturze topnienia 187-189°C.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,70 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,80 (s, 1H),
6,50-7,10 (m, 7H).
P r z y k ł a d XXI. /±/-cis-3-/4-m etoksyfenoksy/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Stosując sposób podany w przykładzie XIII, z 2,7 g związku z przykładu XX otrzymuje się
1,1 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 131-132°C.
1 H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 3,65 (s, 3H), 4,05-4,3 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,30 (s,
2H), 5,55 (d, J = 1Hz, 1H), 6,70-8,4 (m, 13H).
P r z y k ł a d XXII. /+/-cis-6-/5-fluoro-2-benzotiazoliIo/-m etoksy-3-/4-m etoksyfenoksy/chromanol-4.
Postępując w sposób podany w przykładzie XV, z 0,70 g produktu z przykładu XX otrzymuje
się 0,11 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 180-181°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C24H20NO5FS wynosi 453,1047, a znaleziono453,1043.
P r z y k ł a d XXIII. / + / - i /-/-cis-3-/4-m etoksyfenoksy/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Postępując metodami podanym i w przykładach XVI, XVII i XVIII, z 3,55 g produktu z
przykładu XXI otrzymuje się podane w tytule związki: 0,29 g /+ /-iz o m eru o temperaturze topnienia 152-154°C. [α ]D = +40,0° /c = 0,005 w C H 2Cl2 / - uważa się go za izomer 3S,4R i 0,40g
/-/-izom eru o temperaturze topnienia 152-154°C. [α]d —-42,9°C /c = 0,005 w C H 2Cl2/ - uważa się
go za izomer 3R,4S.
P r z y k ł a d XXIV. 6-benzyloksy-3-/3-metoksyfenoksy/-chromanon-4.
Postępując jak w przykładzie IX, lecz stosując zamiast fenolu molowo równoważną ilość
3-metoksyfenolu, z 76g 3-dwuazo-6-benzyloksychromanonu-4 wytwarza się 5,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 98-100°C.
1 H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3,85 (s, 3H), 4,45-4,65 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 3H), 6 ,5-7, 6 (m, 12H).
P r z y k ł a d XXV. /+/-cis-3-/3-m etoksyfenoksy-chromanodiol-4,6.
Stosując sposób podany w przykładzie XII, z 5,5 g produktu z przykładu XXIV wytwarza się
2,3 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 187-189°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 16 H 16 O 5 wynosi 288,0998, a znaleziono 288,0989.
P r z y k ł a d XXVI. /+/-cis-3-/3-m etoksyfenoksy/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XIII, z 2,26g produktu z przykładu XXV otrzymuje się
3,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 128-129°C.
P r z y k ł a d XXVII. 7-benzyloksy-3,4-dihydro-4-fenoksy-1-benzoksepin-/2H/-on-5.
Do roztworu 1,4g fenolu w 5 0 ml tetrahydrofuranu dodaje się 720mg 50% wodorku sodowego, miesza w ciągu 30 minut i dodaje roztwór 4,5 g surowego 7-benzyloksy-4-bromo-3,4dihydro-1-benzoksepin-/2H/-onu-5. Miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 5 godzin, po
160 188
15
czym odparowuje tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu i płucze wodą. Organiczny roztwór suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym
ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z m etanolu, otrzymując 2g związku podanego w
tytule, topniejącego w temperaturze 112-114°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 28H 20O 4 wynosi 360,1361, a znaleziono 360,1401.
P r z y k ł a d XXVIII. 3,4-dihydro-7-hydroksy-4-fenoksy-1-benzoksepin-2H-on-5.
Mieszaninę 2 g produktu z przykładu XXVII, 200 mg 10% P d/C i 50 ml metanolu uwodornia
się w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 4460 hPa w ciągu 2,5 godziny, po czym odsącza katalizator i
otrzymuje 1,5 g surowego związku podanego w tytule. Produkt ten stosuje się dalej bez oczyszczania go.
P r z y k ł a d XXIX. Cis- i trans-2, 3,4,5-tetrahydro-4-fenoksy-1-benzoksepinodiol-5, 7.
Do roztworu 3,5 g produktu z przykładu XXVIII w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się 1 g
wodorku litowoglinowego, miesza w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym przerywa
reakcję przez dodanie wody, zakwasza mieszaninę do wartości pH 4 rozcieńczonym kwasem
solnym i ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad N a 2SO 4 i odparowuje pod zmniejszonym
ciśnieniem. Pozostałość stanowiącą mieszaninę produktów rozdziela się chromatograficznie na
kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlormetanem z eterem. Otrzymuje się 0,9 g mniej
polarnego izomeru trans związku podanego w tytule i 1,2 g silniej polarnego izomeru cis. Oba te
związki mają konsystencję oleistą.
P r z y k ł a d X X X . /± /-tra n s-2 , 3,4, 5-tetrahydro-4-fenoksy-7-/2-chinolilo/-metoksy- 1-benzoksepinol-5.
Do roztworu 840 mg izomeru trans produktu z przykładu XXIX w 25 ml dwumetyloformamidu dodaje się 154 mg 50% NaH, miesza w ciągu 20 minut i dodaje 570 mg 2-chlorometylochinoliny. Miesza się następnie dalej w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, wlewa do wody i
ekstrahuje octanem etylu. Wyciąg suszy się nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z CH 2Cl2 z eterem izopropylowym, otrzym ując 820 g
związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 128-129°C.
P r z y k ł a d XXXI. /+ /-c is-2 , 3,4,5-tetrahydro-4-fenoksy-7-/2-chinolilo/-metoksy-1-benzoksepinol-4.
Do roztworu 950 mg izomeru cis produktu z przykładu XXIX w 25 ml dwumetyloformam idu
dodaje się 173 mg 50% wodorku sodowego i miesza w ciągu 20 minut, po czym dodaje się 641 mg
2-chlorometylochinoliny i kontynuuje mieszanie w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Następnie wlewa się mieszaninę do wody, ekstrahuje octanem etylu, suszy wyciąg nad siarczanem
sodowym i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z octanu metylu z heksanem i otrzymuje się 200 mg związku podanego w tytule, topniejącego
w temperaturze 130-132°C.
P r z y k ł a d XXXII. 7-benzyloksy-2,3-dihydro-4-/3-pirydyloksy/-1-benzoksepin-/2H /-on 5.
Postępując jak w przykładzie XXVII, ale stosując zamiast fenolu molowy równoważnik
3-hydroksypirydyny, z 4,1 g 7-benzyloksy-4-bromo-3,4-dihydro-1-benzoksepin-2H-onu-5 wytwarza się 2,6 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 140-141°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 2 2 H 1 9 N O 4 wynosi 361,1392, a znaleziono 361,1396.
P r z y k ł a d XXXIII. 2,3-dihydro-7-hydroksy-4-/3-pirydyloksy/-1-benzoksepin-/2H /-on-1.
Sposobem podanym w przykładzie XXVIII, z 3,3 g produktu z przykładu XXXII wytwarza się
2,5 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 182-185°C.
P r z y k ł a d XXXIV. Cis- i trans-2, 3,4,5-tetrahydro-4-/3-pirydyloksy/-1-benzoksepinodiol-5,7.
Sposobem podanym w przykładzie XXIX, z 2,5 g związku z przykładu X XXIII wytwarza się
1,1 g silniej polarnego izomeru cis i 0,84 g słabiej polarnego izomeru trans związku podanego w
tytule.
Izomer c is: 1H-NM R ( a c e to n - d 6 ) δ (p p m ): 2,2-2,4 (m, 2H), 3,90-4,15 (m, 2 H ), 4,90 (t, J = 4Hz,
1H), 5,20 (s, 1H), 6,70-8,35 (m , 7H).
Izomer trans: tem peratura topnienia 154-155°C.
P r z y k ł a d X XXV. /± /-tran s-2 , 3,4,5-tetrahydro-4-/3-pirydyloksy/-7-/2-chinolilo/-metoksy1-benzoksepinol-5.
16
160 188
Sposobem podanym w przykładzie XXX, z 0,80 g izomeru trans z przykładu XXXIV wytwarza się 0,23 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 134-136°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 25H 22N 2O 4 wynosi 414,1579, a znaleziono 414,1635.
P r z y k ł a d XXXVI. /± /-cis-2 , 3,4, 5-tetrahydro-4-/3-pirydyloksy/-7-/2-chinolilo/-metoksy1-benzoksepinol-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXXI, z 1,1 g izomeru cis związku z przykładu XXXIV
wytwarza się 0,35 g związku podanego w tytule.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,40 (m , 2H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,0 (d,
1H), 5,35 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 6,9-8,5 (m, 13H).
P r z y k ł a d X X X V II. 7-benzyloksy-3,4-dihydro-4-[3-/metoksykarbonylo/fenoksy]-1-benzoksepin-/2H/-on-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXVII, stosując zamiast fenolu 3-hydroksybenzoesan
metylu, z 17,3g 7-benzyloksy-4-bromo-3,4-dihydro-1-benzoksepin-/2H/-onu-5 wytwarza się
10,9 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 134-136°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C22H19NO4 wynosi 361,1392, a znaleziono 361, 1396.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,40 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H),
5,05 (s, 2H), 5,30 (t, J = 4Hz, 1H), 6,9-7,7 (m, 12H).
P r z y k ł a d XXXVIII. 3,4-dihydro-7-hydroksy-4-[3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]- 1-benzoksepin/2H /on-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXVIII, z 10,9 g produktu z przykładu XXXVII wytwarza
się 6,3 g związku podanego w tytule.
P r z y k ł a d XXXIX. Cis- i trans-2, 3,4, 5-tetrahydro-4-[3-metoksykarbonylo/fenoksy]-1benzoksepinodiol-5,7.
D o roztworu 4,7 g produktu z przykładu XXXVIII w 100 ml m etanolu dodaje się 550 mg
wodorku borosodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym przerywa
reakcję przez dodanie wody i odparowuje mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem z eterem.
Otrzymuje się 1,14 g słabiej polarnego izomeru trans i 1,3 g silniej polarnego izomeru cis związku
podanego w tytule.
Izomer cis: 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,1 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 2H),
4,61 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 6,5-7,6 (m, 7H).
Izomer trans: 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,7 (t, 3H), 3,85 (s, 3H),
4,15 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,6-7,6 (m, 7H).
P r z y k ł a d X L ./±/-trans-2, 3,4,5-tetrahydro-4-/3-metoksykarbonylo/-fenoksy-7-[/2-chinolilo/metoksy]-1-benzoksepinol-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXX, z 1,1 g izomeru trans z produktu z przykładu
XXXIX wytwarza się 1,3 g związku podanego w tytule; Rf 0,65 po oczyszczeniu m etodą chrom atografii cienkowarstwowej (eter).
P r z y k ł a d XLI. /± /-cis-2 ,3,4,5-tetrahydro-4-/3-metoksykarbonylofenoksy-7-[-/2-chinolilo/metoksy]-1-benzoksepinol-5.
Sposobem podanym w przykładzie XXXI, z 1,3 g izomeru cis z przykładu XXXIX wytwarza
się 0,6 g związku podanego w tytule.
1H-NM R (DMSO-d6) δ (ppm): 2,25 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,85 (m,
1H), 5,1 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 6,85-8,3 (m, 13H).
P r z y k ł a d XLII. /± /-cis-2 , 3,4,5-tetrahydro-4-/3-karboksyfenoksy/7-/2-chinolilo/-metoksy1-benzoksepinol-5.
Do roztworu 630 mg produktu z przykładu XLI w 100 ml metanolu i 25 ml tetrahydrofuranu
dodaje się 10 ml 5n NaOH i ogrzewa mieszaninę w łaźni parowej w ciągu 10 minut, po czym
odparowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszcza pozostałość w wodzie i
zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym do wartości pH 5. Wytrącony osad odsącza się i suszy w
powietrzu, otrzymując 0,21 g związku podanego w tytule, topniejącego z objawami rozkładu
w temperaturze 110-116°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 27 H 23NO 6 wynosi 457,1525, a znaleziono 457,1541.
160 188
17
P r z y k ł a d X LIII. /± /-tra n s -2 , 3,4, 5-tetrahydro-4-/3-karboksyfenoksy/-3-/2-chinolilo/metoksy-1-benzoksepinol-5.
D o roztworu 1,3 g produktu z przykładu XL w 100 ml metanolu i 25 ml tetrahydrofuranu
dodaje się 10 ml 5n NaOH i ogrzewa na łaźni parowej w ciągu 10 minut, po czym odparowuje się
lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza pozostałość w wodzie i zakwasza do
wartości pH 5. Wytrącony osad odsącza się i oczyszcza przez roztarcie z eterem izopropylowym i
otrzymuje się 0,13 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 186-188°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 27 H 23NO 6 wynosi 457,1525, a znaleziono 457,1576.
P r z y k ł a d XLIV. 6-benzyloksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylideno]-chromanon-4.
Mieszaninę 17 g 6-benzyloksychromanonu-4, 11,3 g aldehydu 3-karbometoksybenzoesowego
i 14,4 g pirolidyny w 100 ml tetrahydrofuranu i 300 ml metanolu miesza się w pokojowej tem peraturze w ciągu nocy, po czym odparowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem i frakcje
zawierające produkt odparowuje się, otrzymując oleistą pozostałość, która krystalizuje po roztarciu z metanolem. Otrzymuje się 17,2 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
109-112°C.
P r z y k ł a d XLV. 6-hydroksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-chromanon-4.
Mieszaninę 17 g produktu z poprzedzającego przykładu, 1,7 g 10% P d/C , 200 ml tetrahydrofuranu i 200 ml metanolu uwodornia się w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 3770 hPa w ciągu 3
godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 10,6 g związku podanego w tytule.
1H-NM R (aceton-d6) δ (ppm): 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J = 4Hz, J = 8Hz, 2H),
6,80-8,30 (m, 7H).
P r z y k ł a d XXLVI. Cis- i trans-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-chromanodiol-4,6.
Postępując jak w przykładzie XXXIX, produkt z przykładu XLV przeprowadza się w związek
podany w tytule przykładu, z wydajnością w przybliżeniu taką samą. Słabiej pularny izomer cis
topnieje w temperaturze 135-137°C, a silniej polarny izomer trans w temperaturze 158-160°C. Po
chrom atografii cienkowarstwowej (tle) przy użyciu CH 2Cl2 i eteru w stosunku 7 : 3, wartości Rf
wynoszą odpowiednio 0,25 i 0,20.
P r z y k ł a d XLVII. /±/-cis-3-[3-/m etoksykarbonylo/-benzylo]-6-/2-chinolilo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XXX, izomer cis z przykładu XLVI przeprowadza się z
taką samą wydajnością w związek podany w tytule.
P r z y k ł a d XLVIII. /±/-trans-3-[/3-m etoksykarbonylo/-benzylo]-6-/2-chinolilo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XXX, izomer trans z przykładu XLVI przeprowadza się z
taką samą wydajnością w związek podany w tytule, topniejący w temperaturze 153-154°C.
MS m /e obliczona dla wzoru C 28H 25NO 5 wynosi 455,1753, a znaleziono 455,1721.
P r z y k ł a d XLIX. /±/-cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XLII, z 0,50 g produktu z przykładu XLVII wytwarza się
0,14 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 165-168°C.
P r z y k ł a d L. /±/-cis-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-m etoksy-3-[3-/m etoksykarbonylo/benzylo]-chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie XV, z 0,74 g izomeru cis z przykładu XLVI wytwarza się 0,70 g
związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 171-173°C.
P r z y k ł a d LI. /± /-cis-3 -/k a rb o k sy b en z y lo /-6 -/5 -flu o ro -2 -b en zo tiazo lilo /-m eto k sy chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie XLII z 0,70g produktu z przykładu L wytwarza się 0,40g
związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 208-210°C.
P r z y k ł a d LII. /+/-trans-3-/3-karboksybenzylo/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Postępując jak w przykładzie X LII I , z 0,5 g produktu z przykładu XLVIII wytwarza się 0,1 g
związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 206-209°C.
P r z y k ł a d LIII. /±/-trans-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-3-[3-/metoksykarbonylo/benzylo]-chromanol-4.
18
160 188
Postępując jak w przykładzie XV, izomer trans produktu z przykładu XLVI przeprowadza się
z podobną wydajnością w związek podany w tytule.
P r z y k ł a d LIV . /±/-trans-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-m etoksy-3-[3-/karboksybenzylo]chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie X LIII, 0,45 g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w 0,33 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 189-190°C.
P r z y k ł a d LV. 6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Mieszaninę 10,0g (0,0609 mola) 6-hydroksychromanonu-4, 11,9g (0,0670 mola) 2-chlorometylochinoliny, 10,0g (0,0670 mola) jodku sodowego i 25,3 g (0,183 mola) węglanu sodowego w
200 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu
nocy i po 17 godzinach mieszania nabiera jaśniejszej barwy i analiza tle (10% octanu etylu z
CH 2 Cl2 ) wykazuje całkowitą przemianę produktu wyjściowego w produkt o nieco mniejszej
polarności. Mieszaninę tę chłodzi się, przesącza, odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 400 ml octanu etylu, płucze wodą i solanką, suszy nad MgSO 4 i
odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość o barwie brązowej chromatografujesię na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując 10% octanem etylu w C H 2Cl2 . Otrzymuje się
15,3 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o barwie prawie białej i temperaturze topnienia 112-114. Tle (1 :9 octan ety lu : CH 2Cl2): Rf 0,30.
P r z y k ł a d LVI. 6-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanon-4.
Do roztworu 7,55 g (0,0778 mola) 3-hydroksypirydyny w 400 ml dwumetyloformamidu
dodaje się porcjami w temperaturze pokojowej 3,74 g (0,0780 mola) 50% w odorku sodowego i
miesza w ciągu 30 minut, po czym dodaje w jednej porcji 20,0 g (0,0778 mola) 3-bromo-6metoksychromanonu-4. Otrzymaną mieszaninę o barwie czerwonopomarańczowej miesza się w
pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po upływie której tle (20% octan etylu w CH 2 Cl2 )
wykazuje całkowitą przemianę związku wyjściowego w produkty silniej polarne. Mieszaninę wlewa
się do 1,2 litra wody, dodaje 1n NaOH aż do uzyskania wartości pH 8-9 i ekstrahuje 2 porcjami po
800 ml octanu etylu. Połączone wyciągi płucze się wodą i solanką, suszy nad Na 2SO 4 , odparowuje
pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość o barwie żółtej chromatografuje na silnie
rozdrobnionym żelu krzemionkowym, eluując 20% octanem etylu e CH 2Cl2 . Otrzymuje się podany
w tytule związek w postaci produktu o barwie bladożółtej, topniejący w temperaturze 135-136°C.
Wydajność tego procesu wynosi 3,6% wydajności teoretycznej.
P r z y k ł a d LVII. 6-hydroksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanon-4.
D o roztworu 1,60 g (5,90 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 150 ml bezwodnego CH 2Cl2 o temperaturze -78°C dodaje się powoli w ciągu 30 minut, za pomocą strzykawki,
11,8 ml ( 11,8 mmola) trójbrom ku boru w postaci 1m roztworu. Otrzymaną mieszaninę o barwie
czerwonej miesza się i pozwala na ogrzanie się do temperatury -20°C, po czym pozostawia na noc w
temperaturze -10°C. Następnego dnia miesza się mieszaninę w temperaturze 0°-5°C (kąpiel
lodowa) w ciągu 1 godziny, po czym dodaje 150 ml wody, miesza w temperaturze 0°-5°C w ciągu 2
godzin i rozdziela warstwy. Organiczną warstwę ekstrahuje się 150 ml wody, połączone roztwory
wodne alkalizuje 1n roztworem NaOH do wartości pH 8 i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu o
łącznej objętości 600 ml. Połączone wyciągi płucze się solanką, suszy nad Na 2SO 4 i odparowuje pod
zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość o barwie żółtej się chromatografuje się na kolumnie z
żelu krzemionkowego, eluując 5% roztworem metanolu w CH 2Cl2 . Otrzymuje się 640 mg (42%
wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie żółtej.
Tle (1 : 19 m etanol: CH 2Cl2 ) Rf 021.
P r z y k ł a d LVIII. Cis-6-hydroksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Do roztworu 640 mg (2,49 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 45 mieszaniny
2 : 1 metanolu z tetrahydrofuranem dodaje się w temperaturze 0°-5°C 9 6 mg (2,49 mmola)
wodorku borosodowego i otrzymany roztwór o barwie żółtej miesza w pokojowej temperaturze. Po
upływie 5 minut roztwór staje się prawie bezbarwny i tle (10% metanolu w C H 2Cl2 ) wykazuje
całkowitą przemianę produktu wyjściowego w produkt silniej polarny. Wówczas dodaje się jeszcze
20 mg NaBH4, miesza w ciągu 10 minut i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
chromatografuje się błyskowo na krótkiej kolumnie krzemionkowej, eluując 10% roztworem
160 188
19
metanolu w C H 2 Cl2 i otrzymuje się 610 mg (94% wydajności teoretycznej) związku podanego w
tytule, w postaci produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 194- 197°C.
P r z y k ł a d LIX. /± /-cis-6 -/6 -flu o ro -2 -c h in o lilo /-m e to k sy -3 -/3 -p iry d y lo k sy /-c h ro manol-4.
Do roztworu 450 mg ( 1,74 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i 374 mg
(1,91 mmola) 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny w 17 ml dwumetyloformamidu dodaje się porcjami w pokojowej temperaturze 92 mg (1,91 mmola) wodorku sodowego w postaci 5% zawiesiny w
oleju, po czym miesza się w pokojowej temperaturze. Mieszanina zmienia stopniowo barwę z żółtej
w brązową i po upływie 1 godziny analiza tle (10% metanol w CH 2Cl2 ) wykazuje wytworzenie się
produktu mniej polarnego i tylko ślady związku wyjściowego. Wówczas wlewa się mieszaninę do
200 ml wody, ekstrahuje 2 porcjami po 200 ml octanu etylu, połączone wyciągi płucze wodą i
solanką, suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość o
barwie ciemnożółtej chromatografuje się błyskowo na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując
5% roztworem metanolu w C H 2Cl2 . Otrzymuje się 460 mg (63% wydajności teoretycznej) związku
podanego w tytule, w postaci stałego produktu o barwie brudnobiałej. Po przekrystalizowaniu z
eteru izopropylowego z C h2Cl2 otrzymuje się 420 mg krystalicznego produktu o barwie białej,
topniejącego w temperaturze 157-159°C. Ir /K B r/ 1240, 1480, 1495 cm-1. MS m /e 418, 1302.
Analiza elementarna d l a wzoru C 2 4 H 1 9 F N 2 O 4 .
%N
%H
%c
6,69
69,89
4,58
obliczono:
4,41
6,62
znaleziono:
69,20
P r z y k ł a d LX. /±/-cis-3-/3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LIX, stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny
molowy równoważnik 2-chlorometylochinoliny, 0,26 g produktu z przykładu LVIII przeprowadza
się w 0,35 g (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z
eteru izopropylowego z C H 2 Cl2 produkt topnieje w temperaturze 126-128°C. I R /K B r / 1500 cm-1.
MS m /e 400, 1433.
Analiza elementarna dla wzoru C 24H 20N 2O 4 .
%H
%N
%c
obliczono:
5,03
7,00
71,99
znaleziono:
71,52
4,90
6,86
P r z y k ł a d LXI. /± /-c is-6 -/5 -flu o ro -2 -b e n z o tia z o lilo /-m e to k sy -3 -/3 -p iry d y lo k sy /chromanol-4.
Postępując jak w przykładzie LIX, lecz stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny
molowy równoważnik 2-chlorometylo-5-fluorobenzotiazolu, 0,40 g produktu z przykładu LVIII
przeprowadza się w 0,19 g (29% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt
przekrystalizowany z eteru izopropylowego z CH 2Cl2 topnieje w temperaturze 213-215°C. IR
/K B r/ 1260, 1495 cm-1. MS m /e 424,0870.
P r z y k ł a d LXII. /±/-cis-6-/2-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydyloksy/-chrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LIX, ale stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny molowy równoważnik chlorku 2-pikolilu i eluując podczas chromatograficznego oczyszczania
octanem etylu, z 0,246 g produktu z przykładu LVIII wytwarza się 0,19 g (57% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z C H 2 Cl2
produkt topnieje w temperaturze I48-I50°C. IR /K B r/ 1270, 1435, 1500, 1590cm-1.
Analiza elementarna dla wzoru C 20H 18 N 2O 4 :
%C
%H
%N
5.18
68,56
8,00obliczono:
4 ,77
68,19
znaleziono:
7,81
P r z y k ł a d LXIII. /±/-cis-6-/3-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydyloksy/-chrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LIX, stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny
molowo równoważną ilość chlorku 3-pikolilu i eluując roztworem 10% metanolu w octanie etylu, z
0,259 g produktu z przykładu LVIII wytwarza się 0,23 g (66% wydajności teoretycznej) związku
podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu jak w poprzedzającym przykładzie, produkt topnieje w
temperaturze 139-141°C. IR /K B r/ 1425. 1500, 1575cm-1, MS m /e 350, 1272 (M+).
20
160 188
P r z y k ł a d LXIV. /±/-cis-6-/4-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydyloksy/-chrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LIX, stosując zamiast 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny
molowy równoważnik chlorku 4-pikolilu, a eluent taki sam jak w poprzedzającym przykładzie, z
0,259 g produktu z przykładu LVIII wytwarza się 0,23 g (66% wydajności teoretycznej) związku
podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu jak w przykładzie LXII, produkt topnieje w tem peraturze 149-151°C. IR /K B r/ 1260, 1280, 1490, 1575 cm-1.
Analiza elementarna dla wzoru C 20H 18N 2O 4 :
%c
%H
%N
obliczono:
68,56
5,18
8,00
znaleziono:
68,12
5,12
7,78
P r z y k ł a d LXV. 6-metoksy-3-/2-tiazolilo/-metylenochromanon-4.
Postępując w sposób podany w przykładzie I, z 3,97 g (0,0223 mola) 6-metoksychromanonu-4 i
3,00 g (0,0265 mola) 2-tiazolilometanalu wytwarza się związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się 1,2g (20% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego w
temperaturze 130-132°C. Tle (1 :19 m etan o l: C 2H 2Cl2 ) Rf 0,67.
P r z y k ł a d LXVI. 3-/3-indolilo/-metyleno-6-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I , z 10,0 g 6-metoksychromanonu-4 i 3-indolilometanalu
wytwarza się związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu z metanolu z C H 2Cl2 otrzymuje się
16,7 g (98% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego w temperaturze 217-219°C.
P r z y k ł a d LXVII. 6-metoksy-3-/2-tiazolilo/-metylochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie II, 1,20g (0,0044 mola) produktu z przykładu LXV przeprowadza się w związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu z heksanów otrzymuje się 1,01 g
(83% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 71-73°C. Tle (1:1 octan etylu i
CH 2Cl2) Rf 0,39.
P r z y k ł a d LXVIII. 3-/3-indolilo/-metylo-6-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie II, 15,5 g produktu z przykładu LXVI przeprowadza się w
związek podany w tytule i po przekrystalizowaniu z izopropanolu z heksanami otrzymuje się 12,5 g
(80% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 121-123°C.
P r z y k ł a d LXIX. 6-hydroksy-3-/2-tiazolilo/-metylochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie III, 2,10 g produktu z przykładu LXVII przeprowadza się
w związek podany w tytule. Po przekrystalizowaniu otrzymanego surowego produktu z mieszaniny
eteru izopropylowego z heksanami otrzymuje się 1,80 g (95% wydajności teoretycznej) związku
topniejącego w temperaturze 150-152°C. Tle (1: 19 metanol i CH 2 Cl2) Rf 0,23.
P r z y k ł a d LXX. 6-hydroksy-3-/3-indolilo/-metylochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie LVII, 2,50 g produktu z przykładu LXVIII przeprowadza
się w związek podany w tytule, otrzymując 0,43 g (18% wydajności teoretycznej) związku topniejącego w temperaturze 188-190°C.
P r z y k ł a d LXXI. Cis- i trans-3-[/2-tiazolilo/metylo]-chromanodiol-4,6.
Sposobem podanym w przykładzie IV, 1,74 g produktu z przykładu LXIX przeprowadza się w
związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatografując na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny 1 : 9 metanolu z C H 2Cl2 , ale izomerów nie rozdziela się. Otrzymuje się
1,73 g (98% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 50°C.
P r z y k ł a d LXXII. Cis- i trans-3-[/3-indolilo/-metylo]-chromanodiol-4,6.
Sposobem podanym w przykładzie IV, 0,40 g produktu z przykładu LXX przeprowadza się w
mieszaninę izomerów związku podanego w tytule. Otrzymuje się 0,40 g produktu, który topnieje z
objawami rozkładu w temperaturze 78°C.
P r z y k ł a d LX X III. /+ /- c is - i trans-6-/2-chinolilo/-m etoksy-3-/2-tiazoliIo/-m etylochromanon-4.
Postępując w sposób podany w przykładzie V, ale stosując przy chromatograficznym rozdzielaniu izomerów jako eluent mieszaninę 1: 39 metanolu z CH 2Cl2 i przekrystalizowując ostateczne
produkty z eteru izopropylowego z heksanem, mieszaninę otrzymaną w przykładzie LXXI rozdziela się na izomery. Otrzymuje się 0,28 g (40% wydajności teoretycznej) słabiej polarnego
izomeru cis, topniejącego w temperaturze 50°C i 0,27 g (39% wydajności teoretycznej) silniej
polarnego izomeru trans, topniejącego w temperaturze 125-127°C.
160 188
21
Izomer cis. IR /K B r / 1210, 1495 cm”1.
Izomer trans. IR /K B r / 1225, 1495, 3280 cm-1.
Analiza elementarna dla wzoru C23H20N2O3S.
%N
%c
%H
68,30
4,98
6,93
obliczono:
68,19
4,75
znaleziono:
6,60
P r z y k ł a d LX X IV. /±/-cis-itrans-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-m etoksy-3-/2-tiazolilo/-m etylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, stosując podczas pierwszego chromatografowania
eluent podany w poprzedzającym przykładzie, 0,45 g mieszaniny produktów z przykładu LXXI
wraz z 2-chlorometylo-6-fluorochinoliną przeprowadza się w związki podane w tytule. Otrzymuje
się mniej polarny izomer cis w ilości 0 ,18 g (24% wydajności teoretycznej), który po rozcieraniu z
heksanami topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 47°C, jak również silniej polarny izomer
trans. Ten ostatni oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie, eluując 30% roztworem heksanu
w octanie etylu i otrzymuje się 0,24 g (33% wydajności teoretycznej) związku, który po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z C H 2Cl2 topnieje w temperaturze 159-161°C.
Izomer cis. IR /K B r / 1210, 1500 cm-1, MS m /e wynosi 422, 1057.
Izomer trans. IR /K B r / 1220, 1495 cm-1. MS m /e wynosi 422, 1103.
Analiza elementarna — wzór C23H19FN2O3S.
%H
%N
%c
65,39
4,53
6,23
obliczono:
6 ,2 0
znaleziono:
64,81
4,00
P r z y k ł a d LXXV. /± /-c is - i trans-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-m etoksy-3-/2-tiazolilo/metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, 0,43 g mieszaniny produktów z przykładu LXXI i
2-chlorometylo-5-fluorotiazol przeprowadza się w surową mieszaninę związków podanych w
tytule. Z mieszaniny tej wykrystalizowuje się przy użyciu C H 3 CN izomer trans i otrzymuje 0,08 g
(12% wydajności teoretycznej) tego izomeru, topniejącego w temperaturze 168-170°C. Ług pokrystalizacyjny odparowuje się i pozostałość chromatografuje na kolumnie, stosując eluent jak w
przykładzie LXXIII i otrzymuje się 0,14g izomeru cis, który po przekrystalizowaniu z eteru
izopropylowego z C H 2 C l2 topnieje w temperaturze 138-140°C.
Izomer cis /I R /K B r / 1220, 1500 cm-1. MS m /e wynosi 428,0689.
Analiza elementarna — wzór C21H17FN2O3S2.
%N
%C
%H
6,52
4,22
obliczono:
58,73
4,03
6,42
znaleziono:
58,66
Izomer trans. IR /K B r / 1430, 1460, 1500 cm-1. MS m /e = 428,0689
Izomer cis zawiera 58,71%C, 4,09%H i 6,50%N.
P r z y k ł a d LXXVI. /±/-cis-3-/3-indolilo/-m etylo-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, 0,38 g mieszaniny produktów z przykładu LXXII i
2-chlorometylochinoliny wytwarza się produkt podany w tytule. Jako eluent stosuje się 40%
roztwór octanu etylu w heksanie i izomerów nie rozdziela się. Otrzymuje się 0,163 g (29% wydajności teoretycznej) produktu o mniejszej polarności, który po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego z heksanem topnieje w temperaturze 60°C. MS m /e wynosi 436,1762.
P r z y k ł a d LXXVII. /±/-cis-6-/2-pirydylo/m etoksy-3-/3-pirydylo/-m etylochrom anol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, 1,00 g mieszaniny produktów z przykładu IV i chlorku
2-pikolilowego przeprowadza się w mniej polarny produkt podany w tytule. Jako eluent stosuje się
tu 10% roztwór izopropanolu w CH 2Cl2 i nie wyosobnia się izomeru trans.
Otrzymany produkt po przekrystalizowaniu z izopropanolu z heksanem topnieje w tem peraturze 108-110°C. I R /K B r / 1220, 1505cm-1. Ms m /e = 348,1500.
Analiza elementarna — wzór C 2 1 H 2 0 N 3 O 3 .
%N
%C
%H
8,04
5,79
obliczono:
72,40
7,87
znaleziono:
72,30
5,66
22
160 188
P r z y k ł a d LXXVIII. /± /-c is i trans-6-/1-metylo-2-benzimidazolilo/-metoksy-3-/3-pirydylo/metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, stosując eluent podany w poprzedzającym przykładzie,
0,97 g mieszaniny produktów z przykładu IV przeprowadza się w mniej polarny izomer cis i silniej
polarny izomer trans związku podanego w tytule. Otrzymuje się 0,5 g (30% wydajności teoretycznej) izomeru cis, który przekrystalizowany z izopropanolu z heksanem topnieje w temperaturze
151-153°C i 0,27% (18% wydajności teoretycznej) izomeru trans, który po takim samym przekrystalizowaniu topnieje w temperaturze 181-183°C,
Izomer cis. IR /K B r/ 1215, 1500cm-1. Ms m /e = 401, 17 17.
Izomer trans. IR /K B r/ 1490 cm- 1. Ms m /e = 401, 1721.
Analiza elementarna — wzór C24H23N3O3.
%C
%H
%N
10,47
5,77
71,80
obliczono:
10,14.
5,67
71,36
znaleziono:
P r z y k ł a d LXX1X. Cis-6-/3-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LX XIII, z 0,70 g produktu z przykładu IVA wraz z chlorkiem pikolilu przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 0,61 g (64% wydajności
teoretycznej) produktu topniejącego w temperaturze 145-147°C.
IR /K B r/ 1500 cm-1. MS m /e 348, 1464 /M +/.
Analiza elementarna — wzór C21H20N2O3.
%H
%N
%C
8,04
obliczono:
72,40
5,79
znaleziono:
72,01
5,77
7,98.
P r z y k ł a d LXXX. Cis-6-/4-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie LXV, 0,70 g produktu z przykładu IVA poddaje się reakcji
z chlorkiem pikolilu, otrzymując 0,57 g (60% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule,
topniejącego w temperaturze 100-102°C. IR /K B r/ 1220, 1500cm-2. MS m /e 348, 1474 /M +/.
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone są jak w poprzedzającym przykładzie, a
znaleziono: 72,19% C, 5,72% H i 7,81% N.
P r z y k ł a d LXXXI. /± /-c is - i trans-3-/3-pirydylo/-m etylo-6-/2-chinoksalinylo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, stosując do chromatografii jako eluent stopniowo
mieszaniny 3 9 : 1, 2 9 : 1 i ostatecznie 19 : 1 CH 2Cl2 : metanol, produkty z przykładu IV i 2chlorometylochinoksalinę przeprowadza się w podane w tytule produkty rozdzielone chrom atograficznie. Izomer cis przekrystalizowuje się z toluenu, a izomer trans z C H 2 Cl2 .
Izomer cis. Wydajność 16%, tem peratura topnienia 168,5-169,5, jest mniej polarny. MS m /e
obliczona = 399,1583, a znaleziona = 399,1569.
Izomer trans. Wydajność 8%, tem peratura topnienia 141,4-143°C, jest silniej polarny. MS
m /e obliczona = 399,1583, a znaleziona = 399,1571.
P r z y k ł a d LXXXII. Cis-3-/4-metoksyfenoksy/-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Związek ten wytwarza się z produktu otrzymanego w przykładzie XX z chlorku 2-pikolilu
sposobem podanym w przykładzie X III, ale stosując jako eluent przy chromatografowaniu mieszaninę 39: 1 CH 2 Cl2 z izopropanolem i przekrystalizowując surowy produkt z mieszaniny eteru
izopropylowego z CH 2Cl2 . Wydajność wynosi 26% wydajności teoretycznej, produkt topnieje w
temperaturze 117-118°C. MS obliczona = 379,1420, a znaleziona = 379,1412.
P r z y k ł a d LXXXIII. Cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-3-/4-metoksy-fenoksy/-chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie X III, ale stosując jako eluent mieszaninę 35 : 1 CH 2Cl2 z
izopropanolem, a do przekrystalizowywania surowego produktu CH 2 Cl2 , z 0,20g produktu z
przykładu XX i 6-fluoro-2-chlorometylochinoliny wytwarza się 0,104g (34% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 151-153,5°C. MS obliczona =447,1486, a znaleziona = 447,1494.
P r z y k ł a d LXXXIV. Cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-3-/3-metoksy-fenoksy/-chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie X III, ale stosując jako eluent mieszaninę 4 9 : 1 CH 2Cl2 z
160 188
23
izopropanolem i przekrystalizowując surowy produkt z CH 2 Cl2 , z 0,37 g (0,00128 mola) produktu z
przykładu XXV i 2-chlorometylo-7-fluorochinoliny, wytwarza się 0,39 g surowego związku podanego w tytule i po przekrystalizowaniu otrzymuje 0,113 g związku o temperaturze topnienia
131 —132°C. MS obliczona = 447,1488, a znaleziona = 447,1497.
P r z y k ł a d LXXXV. Cis-3-/3-metoksyfenoksy/-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie X III, ale eluując podczas chromatografii mieszaninę 4 0 : 9 : 1
CH 2Cl2 , heksanu i izopropanolu, z 0,37 g (0,00128 mola) produktu z przykładu XXV i chlorku
2-pikolilu wytwarza się 0,15 g (30% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po
przekrystalizowaniu z mieszaniny 1: 1 toluenu z heksanem topnieje w temperaturze 105-107,5°C.
MS m /e obliczona = 379,1424, a znaleziona = 379,1394.
P r z y k ł a d LXXXVI. Diastereoizomeryczne N -/R -1-naftyloetylo/-karbam iniany cis-6-/5fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanylu-4.
0,93 g (0,0022 mola) produktu z przykładu LIX, 30 ml toluenu i 2,0 g (0,01 mola) izocyjanianu
R-/1-naftyloetylowego) miesza się w podanej wyżej kolejności i utrzymuje mieszaninę w stanie
wrzenia pod chłodnicą zw rotną w ciągu 18 godzin. Po upływie tego czasu, tle (17/1 C H 2Cl2 i
metanol) wykazuje co najmniej 95%-ową przemianę w produkt o mniejszej polarności. Mieszaninę
chłodzi się wówczas do tem peratury pokojowej, płucze 3 porcjami po 10 ml wody i wodne
popłuczyny przemywa 2 porcjami po 8 ml octanu etylu. Połączone roztwory organiczne suszy się
nad MgSO 4 i odparowuje, otrzymując 2,83 g żywicowatej pozostałości. Produkt ten chrom atografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1: 1 toluenu z octanem etylu i otrzymuje się
1,2 g oczyszczonej mieszaniny diastereoizomerów podanych w tytule. Rozdziela się je metodą
HPLC, eluując mieszaniną 53 : 47 heksanów z octanem etylu i otrzymuje się 0,52 g diastereoizomeru o mniejszej polarności, 0,23 g mieszaniny diastereoizomerów, którą można zawrócić do
procesu rozdzielania oraz 0,31 g diastereoizomeru o większej polarności.
P r z y k ł a d LXXXVII. /-/-cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-m etoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Do wysuszonej płomieniem kolby, dodaje się silnie mieszając w atmosferze bezwodnego azotu
kolejno 0,497 g (0,81m m ola) mniej polarnego diastereoizomeru z poprzedzającego przykładu,
30 ml benzenu, 0,404 g (0,56 ml, 0,004 mola) trójetyloaminy i 0,542 g (0,40 ml, 0,004 mola) H SiCl3 i
miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 61 godzin. Po upływie tego czasu, próba tle (1 9 : 1
CH 2Cl2 z metanolem) wykazuje całkowitą przemianę w jeden produkt silniej polarny. Wówczas
przerywa się reakcję dodając 60 ml wody i zobojętnia ln NaOH do wartości pH 7. Otrzymaną
emulsję przesącza się przez ziemię okrzemkową, przesącz rozdziela na fazy i fazę wodną przemywa
2 porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone roztwory organiczne suszy się nad MgSO4, dodaje
3 cm3 żelu krzemionkowego i odparowuje mieszaninę do sucha. Suchą mieszaninę produktu z
żelem krzemionkowym chromatografuje się na kolumnie z żelu krzemionkowego, eluując 19 : 1
CH 2Cl2 z izopropanolem. Otrzymany produkt przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując
0,16g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 163-164°C. Uważa się, że jest to
izomer 3S,4R. [α D21 = -57° ( c = 1,3 w CH 2Cl2).
P r z y k ł a d LXXXVIII. /+/-cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-m etoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Postępując jak w poprzedzającym przykładzie, 0,30 g (0,49 mmola) silniej polarnego produktu
z przykładu CXII przeprowadza się w 1,0 g związku podanego w tytule, topniejącego w tem peraturze 163,5-164,5°C. Uważa się, że jest to izomer 3R,4S. [α]D21 = + 5 7 ° ( c = 1,1 w C H 2Cl2).
P r z y k ł a d LXXXIX. 2-benzylo-3,4-dihydro-7-metoksy/2H/-naftalenon-1.
Do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu dwuizopropyloamidku litu, otrzym anego z
43,8
ml (0,312 mola) dwuizopropyloaminy w 280 ml tetrahydrofuranu i 119 ml (0,298 mola) 2,5-nbutylolitu dodaje się powoli roztwór 50 g (0,286 mola) 7-m etoksy-3,4-dihydro/2H/-naftalenonu-1
w 100 ml tetrahydrofuranu i miesza w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut. Następnie podwyższa
się temperaturę kąpieli chłodzącej do 0°C przez dodanie lodu i szybko dodaje 38 ml (0,32 mola)
bromku benzylu. Następnie dodaje się 106 ml (0,60 mola) sześciometyloamidu kwasu fosforowego i
miesza w tem peraturze 25°C w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę dodaje się do nasyconego
roztworu NH 4 Cl i nasyconego roztworu NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Oleistą pozostałość
chromatografuje się na 1 kg żelu krzemionkowego, eluując 10% eteru w heksanie i otrzymuje się
24
160 188
20 g (26% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, o konsystencji oleju.
MS m /e 266 (M+ 175 i 91. IR (CH Cl3) 1677, 1608, 1491 cm-1.
1H-NM R (CD Cl3, 300 MHz) δ (ppm): 1,70 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,5-2,9 (m, 4H), 3,42 (dd,
J = 12,3Hz, 1H), 3,79 (s, OCH3), 6,98 (dd, J = 8 ,2Hz, ArH), 7,07 (d, J = 8Hz, A rH), 7,2 (m, 5ArH),
7,49 (d, J = 2Hz, ArH).
P r z y k ł a d XC. 2-benzylo-3,4-dihydro-7-hydroksy/2H/-naftalenon-1.
Mieszaninę 9,00 g (33,8 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 32 ml stężonego
roztworu HBr utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin, po czym
chłodzi i wlewa powoli do 150 ml wody z lodem. Wytrącony osad w postaci iglastych kryształów
odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,46 g (99% wydajności teoretycznej)
związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z eteru z heksanem produkt topnieje z
objawami rozkładu w temperaturze 158-160°C.
MS m /e 252 (M+), 174, 161, 133, 115, 106 i 91. IR /K B r/ 1677, 16 10 cm -1.
1H -N M R (CD Cl 3-DMSO-d6) , 300 M H z δ (ppm): 1,57 (m, 1H), 1,90 (m, 1H ) , 2,4-2,7 (m , 4H),
3,28 (dd, J = 14, 3H2, 1H), 6,83 (dd, J = 8 ,2Hz, ArH), 6,91 (d, J = 8 Hz, A rH), 7,08 (m, 5ArH), 7,33
(d, J = 2Hz, ArH), 8,86 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C 17 H 16 O 2 .
%C
%H
obliczono:
80,93
6,39
znaleziono:
81,25
6,16
P r z y k ł a d XCI. 2-benzylo-7-/2-chinolilo/m etoksy-3,4-dihydro/2H /-naftalenon-1.
Mieszaninę 3,87g (15,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, 4,7g (22,9 mmola)
2-chlorometylochinoliny, 17,9 g (54,9 mmola) węglanu cezu i 220 mg (0,849 mmola) jodku cezu w
33 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin, po czym
chłodzi, rozcieńcza eterem i przesącza. Przesącz odparowuje się i oleistą pozostałość poddaje
krystalizacji z eteru z heksanem, otrzymując 4,17 g (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 117-118°C.
MS m /e 393 (M+), 143, 142, 115 i 91. IR ( C H C l3) 1678, 1604, 1568 cm- 1.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 1,72 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 4H), 3,46 (m,
1H), 5,40 (s, O CH 3), 7,2 (m, 7H), 7,52 (dd, J = 8Hz, 8, 1ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,80 (d, J = 8Hz,
A rH), 8,07 (d, J = 8Hz, ArH), 8,17 (d, J = 8Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H23NO2.
%H
%N
%c
obliczono:
5,89
3,56
82,42
znaleziono:
82,32
5,91
3,51
P r z y k ł a d XCII. Cis- i trans-2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-7-/2-chinolilo/m etoksyftol-1.
Do roztworu 3,0 g (7,63 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 100 ml mieszaniny
1 : 1 metanolu z tetrahydrofuranem dodaje się w temperaturze 0°C porcjami 1,5 g (39,5 mmola)
wodorku borosodowego i miesza w ciągu 15 godzin, po czym odparowuje w obrotowej wyparce i
pozostałość rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu z nasyconym roztworem wodnym NaCl.
Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4 i odparowuje.
Stałą pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii cieczowej pod średnim ciśnieniem na żelu
krzemionkowym, eluując 66% eter-heksan. Otrzymuje się kolejno 1,09 g (36% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule i 1,68 g (56% wydajności teoretycznej) izomeru trans
tego związku. Produkty te mają konsystencję oleistą, ale po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego z dwuchlorometanem otrzymuje się produkty stałe, mianowicie 850 mg izomeru cis o
temperaturze topnienia 113—115°C i 1,30 g izomeru trans o temperaturze topnienia 112—113°C.
Izomer cis. MS m /e 395 (M+), 2 8 6 , 14 2 , 130, 115 i 91. IR ( C H C l3) 3596, 3435, 1602, 1576 cm- 1.
1H-NMR (CD Cl3 , 300 MHz) δ (ppm): 1,5-1,9 (m, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,5-2,84 (m, 2H i OH),
2,90 (m, 1H), 4,42 (bs, OCH), 5,31 (s, O C H 2), 6,96 (dd, J = 8, 2Hz, ArH), 6,92 (d, J = 2Hz, ArH),
6,99 (J = 8Hz, ArH), 7,22 (m, 5ArH), 7,50 (dd, J = 8 ,8Hz, ArH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd,
J = 8,8 Hz, ArH) 7,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,13 (d, J = 8Hz, ArH).
160 188
Analiza elementarna -
wzór
C27H25NO2
25
%H
%N
3,54
6,37
obliczono:
82,00
82,11
6,36
3,50.
znaleziono:
Izomer trans. MS m /e 395 (M+), 304, 303, 2 8 6 , 143, 142, 115 i 91. Ir (C H C l3) 3578, 3350, 1601,
1576 cm-1.
1H -N M R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 1,20 (m, 1H), 1,9 (m, 3H), 2,43 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H),
2,62 (m, 1H i OH), 3,03 (dd, J = 13,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 1,1 Hz, OCH), 5,32 (s, O CH 2), 6,92 (dd,
J = 8,2 Hz, A rH), 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15 (m, 5ArH), 7,48 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8
Hz, ArH), 7,62 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,76 (d, J = 8 Hz, A rH), 8,02 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,12 (dd,
J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H25NO2
%N
%c
%H
6,37
3,54
obliczono:
82,00
znaleziono:
3,49.
82,18
6,36
P r z y k ł a d X C III. Chlorowodorek trans-2-benzylo - 1,2, 3,4-tetryhydro-7-/2-chinolilo/metoksynaftolu-1.
Do roztworu 1,00g (2,53 mmola) izomeru trans związku z poprzedzającego przykładu w
100 ml etanolu dodaje się w temperaturze 0°C 2,53 ml ln kwasu solnego (2,53 mmola), po czym
odparowuje się rozpuszczalnik w obrotowej wyparce, rozcieńcza pozostałość 100 ml etanolu i
odparowuje, pow tarzając zabieg dodawania etanolu i odparowywania jeszcze 2 razy. Suchą
pozostałość przekrystalizowuje się z CH 2Cl2 z eterem i otrzymuje 855 mg (78% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 183-185°C.
1H-NMR ( C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 1,40 (m, 1H), 1,8-2,05 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 13, 8 Hz,
1H), 2,73 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,85 (d, J = 15 Hz, O CH 2
1H), 5,99 (d, J = 15 Hz, O C H 2 1H), 6,86 (dd, J = 8, 2 Hz, A rH), 6,97 (d, J = 8 Hz, A rH ), 7,26 (m,
5ArH), 7,54 (d, J = 2Hz, ArH), 7,86 (dd, J = 8 ,8Hz, ArH), 8,08 (m, 3ArH), 8,75 (d, J = 8 Hz, ArH) i
8,98 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d XCIV. R-O-acetylomigdalan 1R,2R - i 1S,2S-/trans/-2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydro7-/2-chinolilo/-m etoksynaftylu-1.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 2,00 g (10,3 mmola) kwasu /R /-0 -acety lo migdałowego i 1,26g (10,3 mmola) 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny w 16ml CH 2 Cl2 dodaje się
3,40 g (8,60 mmola) izomeru trans produktu z przykładu CXXXIX i następnie 1,95 g (9,46 mmola)
dwucykloheksylokarbodwuimidu, po czym miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 24 godzin, a
następnie przesącza. Przesącz odparowuje się i oleisty produkt surowy chrom atografuje na kolumnie z 500 g żelu krzemionkowego, eluując 50% eter - heksan. W miarę postępu procesu eluowania
otrzymuje się 1,93 g (39% wydajności teoretycznej) izomeru 1R,2R związku podanego w tytule i
20,3 g (41% wydajności teoretycznej) izomeru 1S,2S. Pierwszy z tych produktów przekrystalizowuje się z eteru z heksanem. Diastereoizomer 1R,2R. Temperatura topnienia 150-151°C.
MS m /e 571 (M+) 378, 296, 286, 261, 241, 142, 125, 111, 97 i 85. IR /C H C l3/ 1741, 1602,
1600 cm-1.
1H-NMR (C D C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 1,28 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,22 (s, CH3CO), 2,24 (m,
1H), 2,36 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 13,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 15 Hz, OCH2 1H), 5,04 (d,
J = 15 Hz, O CH 2 1H), 5,90 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,94 (s, OCH), 6,36 (d, J = 2 Hz, A rH), 6,81 (dd,
J = 8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m, 9ArH), 7,56 (m, 3ArH), 7,75 (dd, J = 8 H z,
ArH), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1ArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1ArH) i 8,20 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 3 7 H 3 3 N O 5
%c
%H
%N
77,74
5,83
2,45
obliczono:
5,87
2,41
78,30
znaleziono:
Diastereoizomer 1S,2S.1H-NMR (CDCl3, 300 M H z) δ (ppm): 1,20(m, 1H), 1,77(m, 1H), 1,97
(m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (s, CH3CO), 2,45 (dd, J = 15, 2 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 5,36 (wzór AB,
OCH2), 5,91 (d, J = 7 Hz, OCH). 5,98 (s, OCH), 6,85-7,04 (m, 5ArH), 7,2 (m, 4ArH), 7,38 (m,
%c
26
160 188
3ArH), 7,55 (m, 2ArH), 7,72 (m, 2ArH), 7,84 (d, J = 8 Hz, 1ArH), 8,11 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,21 (d,
J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d XCV. 1R,2R-2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-7-/2-chinolilo/m etylonaftol-1.
Mieszaninę 1,70 g (2,98 mmola) izomeru 1R, 2R związku z przykładu poprzedzającego i 4,75 g
(34,4 mmola) bezwodnego K 2CO 3 w 35 ml tetrahydrofuranu, 35 ml metanolu i 9 ml wody miesza się
w temperaturze 25°C w ciągu 20 godzin, po czym odparowuje w obrotowej wyparce i pozostałość
rozpuszcza w mieszaninie 300 ml wody z 100 ml eteru. Warstwy rozdziela się, ekstrahuje warstwę
wodną 2 razy 100 ml eteru i połączone roztwory organiczne suszy nad MgSO 4 i odparowuje. Stałą
pozostałość przekrystalizowuje się z C H 2 Cl2 z heksanem, otrzymując 1,10 g (93% wydajności
teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 130-132°C.
IR ( C H C l3) 3580, 3387, 1602, 1580 cm- 1. MS (m /e) 195 (M+), 376, 366, 348, 303, 286, 2 5 3 , 143,
142, 115 i 91.
1H-NM R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 1,25 (m, 1H), 1,80 (d, J = 7 Hz, OH), 1,84-2,6 (m, 2H),
2,48 (dd, J = 16,10 Hz, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 7,7 Hz, OCH),
5,37 (s, OCH 2), 6,85 (dd, J = 8, 2 Hz, A rH ), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,52 (dd,
J = 8,8 Hz, ArH), 7,66 (d, J = 8 Hz, A rH), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06
(d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H25N O2
%H
%N
%c
6,37
3,54
82,00
obliczono:
znaleziono:
81,90
6,42
3,51
[α ]D
20 =-55,3 (c = 0,01 w metanolu)
P r z y k ł a d XCVI. 1S,2S-2-benzylo-1,2,3,4-tetrahydro-7-/2-chinolilo/-m etoksynaftol-1.
Stosując sposób opisany w poprzedzającym przykładzie, z 700 mg (1,23 mmola) izomeru 1S,2S
produktu z przykładu XCIV wytwarza się 393 mg (83% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym produkt
topnieje w temperaturze 131-132°C.
IR (CHCl3) 3581, 3375, 1602, 1492 cm- 1. MS m /e 395 (M+), 376, 303, 286, 253, 143, 142, 115 i
91. [α]D20 = +55,26° (c = 0,01026 w metanolu).
P r z y k ł a d XCVII. Dwuchlorek 4-piperydynomaślanu trans-2-benzylo-1,2,3,4,-tetrahydro7-/2-chinolilo/-metoksynaftylu-1.
D o ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 935 mg (4,52 mmola) chlorowodorku kwasu
4-piperydynomasłowego, 733 mg (6,01 mmola) 4-/N ,N -dw um etyloam ino/-pirydyny i 1,49g
(3,77 mmola) izomeru trans produktu z przykładu XCII w 7,5 ml C H 2Cl2 dodaje się 852 g
(4,14 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w temperaturze 25°C w ciągu 15 godzin,
po czym przesącza i odparowuje przesącz. Oleistą pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na
kolumnie z 120 g żelu krzemionkowego, eluując 10% metanolu w CH 2 Cl2 . Otrzymuje się również
oleisty produkt, który rozpuszcza się w 100 ml etanolu, dodaje 7,54 ml 1n kwasu solnego i odparowuje w obrotowej wyparce. Pozostałość rozpuszcza się dwukrotnie w 100 ml etanolu i odparowuje i
stałą pozostałość przekrystalizowuje z C H 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym, otrzymując 2,00 g
(85% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
132-135°C.
IR /K B r/ 1745, 1648, 1606 cm- 1. MS (m /e 549 (M+ - 2HC1), 405, 286, 170, 142, 98 i 91.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 1,3-2,1 (m), 2,1-3,0 (m), 3,36 (m, 2H), 5,47 (s,
O CH 2), 5,73 (d, J = 7 Hz, OCH), 6,80 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J = 8,2 Hz, A rH), 7,10 (d, J = 8
Hz, ArH), 7,13-7,32 (m, 5 ArH), 7,73 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,12 (d, J = 8 Hz, A rH), 8,18 (d, J = 8
Hz, ArH) i 8,66 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 36H 42Cl2N 2O 3 · 1,5H2O
%H
%N
%c
4,32
6,99
obliczono:
66,66
znaleziono:
6,82
4,23
60,20
P r z y k ł a d XCVIII. 2-benzylideno-6-metoksyindanon-1.
Do ochłodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 9,66 g (59,6 mmola) 6-m etoksyindanonu-1 i
6,32 g (59,6 mmola) aldehydu benzoesowego w 10 ml etanolu dodaje się 9,66 ml 4% roztworu KOH
w etanolu i miesza w ciągu 1 godziny, po czym wlewa mieszaninę do 300 ml wody i zakwasza 1n
160 188
27
roztworem kwasu solnego do wartości pH 2. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się 3 porcjami po
300 ml eteru, połączone wyciągi suszy nad MgSO 4 i odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem,
otrzymując 10,8 g (72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego
produktu.
1H-NM R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 3,80 (s, OCH3), 3,92 (s, C H 2), 7,13 (dd, J = 8, 2 Hz,
ArH), 7,35 (m, 4ArH) i winyl H) oraz 7,6 (m, 3ArH).
P r z y k ł a d XCIX. 2-benzylo-6-metoksyindanon-1.
Mieszaninę 9,94 g (39,8 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i 1,00 g 10% P d /C w
500 ml octanu etylu miesza się pod ciśnieniem wodoru 2025 hPa w ciągu 1 godziny i gdy pobieranie
wodoru ustanie przesącza się mieszaninę i odparowuje przesącz. Stałą pozostałość chromatografuje się na kolumnie z 500 g żelu krzemionkowego, eluując 25% roztworem acetonitrylu w CH 2Cl2 .
W kolejności eluowania otrzymuje się 8,04 g (80% wydajności teoretycznej) związku podanego w
tytule. Po przekrystalizowaniu z heksanu produkt jest ciałem stałym.
MS m /e 252 (M+), 161 i 91, 1H-NMR (CDCl3,300M Hz) δ (ppm): 2,62 (dd, J = 13,10 Hz, 1H),
2,74 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 16,3 Hz, 1H), 3,80 (s, O CH 3), 7,08-7,5 (m,
8ArH).
P r z y k ł a d C. 2-benzylo-6-hydroksyindanon-1.
Sposobem opisanym w przykładzie XC, z 8,00 g (31,7 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu wytwarza się 7,44 g (97% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt
przekrystalizowany z wody z kwasem octowym topnieje w temperaturze 140-143°C.
MS m /e 238 (M+), 161, 147 i 91. IR (CHCl3) 3665, 3583, 1701, 1618, 1602 cm- 1.
1H-NMR (C D Cl3, 300 MHz) 6 (ppm): 2,62 (dd, J = 15, 12 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 15 Hz, 1H),
2,93-3,13 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH) i 7,23 (m, 7ArH).
P r z y k ł a d CI. 2-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksyindanon-1.
Sposobem opisanym w przykładzie XCI, 3,50 g (14,7 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu poddaje się reakcji z 4,80 g (22,4 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny,
otrzymując 890 mg (16% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z eteru produkt topnieje w temperaturze 104-106°C. MS m /e 379 (M+), 3 4 4 , 143, 115 i 91. IR
(CHCl3) 1705, 1617, 1603, 1567 cm-1.
1H-NM R (CD Cl3, 300 MHz) δ (ppm): 2,60 (dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 16, 1H),
2,9-3,1 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 5,36 (s, OCH3), 7,1-7,4 (m, 8ArH), 7,51 (dd, J = 8, 8
Hz, ArH), 7,59 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d,
J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CII. Cis- i trans-2-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksyindanol-1.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII, z 0,89 g (2,35 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania 220 mg (25% wydajności teoretycznej) izomeru cis
związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 138-139°C i 459 mg (52% wydajności
teoretycznej) izomeru trans tegoż związku, topniejącego w temperaturze 137-138°C.
Izomer cis. MS m /e 381 /M +/ , 272, 142, 115 i 91. IR (CH C l3) 3593, 3432, 1613, 1603, 1584,
1567 cm- 1.
1H-NM R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 2,6-2,8 (m, 4H), 3,07 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 4,92 (bs,
D 2O; d, J = 6 Hz, OCH), 5,37 (s, OCH 2), 6,92 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,04 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,11
(d, J = 8 Hz, A rH), 7,15-7,4 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J = 8, 2 Hz, A rH), 7,65 (d, J = 8 Hz, A rH), 7,72
(dd, J = 8, 8 Hz, A rH ), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,17 (d, J = 8 Hz, A rH ).
Analiza elementarna — wzór C 26H 23NO 2 .
%c
%H
%N
obliczono:
81,86
6,08
3,67
znaleziono:
81,86
6,00
4,06
Izomer trans. MS m /e 381 (M+), 272, 142, 130, 115 i 91. IR /C H C l2/ 3585, 3436, 1614, 1602,
1568 cm-1.
1H-NMR (C D Cl3, 300 MHz) δ (ppm): 2,5 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 2,9 (m, 1H),
3,06 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,88 (bs, D2O; d, J = 6 Hz, OCH), 5,36 (s, O CH 2), 6,87 (dd, J = 8,2 Hz,
ArH), 7,02 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,64 (d, J = 8 Hz, A rH ), 7,71
(dd, J = 8,8 Hz, A rH ), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
28
160 188
Analiza elementarna — wzór C 26H 23NO 2
%c
%H
%N
81,86
3,67
obliczono:
6,08
81,51
znaleziono:
6,05
3,57.
P r z y k ł a d CIII. 2-benzylo-6-/2-pirydylo/metoksyindanon-1.
Sposobem podanym w przykładzie XCI, przez reakcję 3,50 g (14,7 mmola) produktu z przykładu CLI i 3,61 g (22,0 mmoli) chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny wytwarza się 3,40 g (69%
wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z CH 2 Cl2 z
heksanem topnieje w temperaturze 94-97°C.
MS m /e 329 (M+), 314, 300, 238, 93, 92 i 91. IR (C H C l3) 1704, 1617, 1595, 1574cm- 1.
1 H-NM R ( C D C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,61 (dd, J = 15,11 Hz, 1H ), 2,73 (dd, J = 15,4 Hz, 1H),
2,9-3,1 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 5,19 (s, O CH 2) 7,1-7,4 (m, 9ArH), 7,44 (d, J = 8 Hz,
A rH), 7,67 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH) i 8,56 (J = 5 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CIV. Cis- i trans-2-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksyindanol-1.
Sposobem opisanym w przykładzie X CII, z 3,40g (10,3 mmola) związku z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania 810 mg (24% wydajności teoretycznej) izomeru cis
związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 124,5-125,5°C oraz 1,32 g (39% wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku, topniejącego w temperaturze 112-113°C. Oba te
produkty przekrystalizowywano z mieszaniny C H 2Cl2 z eterem izopropylowym.
Izomer cis. MS m /e 331 (M+ 100%), 313, 240, 222, 115 i 91. IR (CH Cl3 ) 3591, 1613, 1596,
1574 cm-1.
1H-NMR (CD Cl3, 300 MHz) δ (ppm): 2,75 (m, 4H), 2,09 (dd, J = 12, 6 Hz, 4,95 (d, J = 6 ,
OCH), 5,20 (s, OCH 2), 6,90 (dd, J = 8 ,2 Hz, ArH), 7,02 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,2-7,4 (m, 6 A rH), 7,52 (d, J = 8 Hz, A rH ), 7,72 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH) i 8,57 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H 21N O 2
%H
%N
%c
obliczono:
4,23
79,73
6,39
znaleziono:
6,32
4,11.
79,38
Izomer trans. MS m /e 331 (M+, 240, 239, 222, 148 i 91.
1H-NM R (CD Cl3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,55 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 14,8 Hz, 1H),
2,92 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 6 Hz, OCH), 5,19 (s, O CH 2), 6,85 (dd, J = 8,
2 Hz, ArH), 7,00 (dd, J = 2 Hz, ArH), 7,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15-7,4 (m, 6ArH), 7,51 (d, J = 8
Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) i 8,56 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 22H 2 1 NO 2
%c
%H
%N
obliczono:
79,73
6,39
4,23
79,67
znaleziono:
6,37
4,16.
P r z y k ł a d XCV. 3,4-dihydro-7-metoksy-2-fenoksy/2H/-naftalenon-1.
Mieszaninę 2,95 g (31,4 mmola) fenolu, 25,5 g (78,2 mmola) węglanu cezu i 320 mg (1,23 mmola)
jodku cezu w 64 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zw rotną w ciągu 40
minut, po czym chłodzi do temperatury 0°C i dodaje 8,00 g (31,4 mmola) 2-bromo-3,4-dihydro-7m etoksy-/2/naftalenonu-1. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin
i w temperaturze 25°C w ciągu 15 godzin, po czym przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość
chromatografuje się na kolumnie z 400 g żelu krzemionkowego, eluując 25% roztworem eteru w
heksanie. Otrzymuje się 5,14 g (61% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Oleisty
produkt surowy przekrystalizowuje się z eteru z heksanem, otrzymując produkt stały o tem peraturze topnienia 94,5-96,5°C.
MS m /e 326 (M+), 174, 173,160, 147, 131, 120, 115 i 103. IR (CH Cl3) 1696, 1610. 1598 cm-1.
1H-NMR (C D Cl3) δ (ppm): 2,3-2,7 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,82 (s, O C H 3), 4,48 (dd, J = 8,6
Hz, OCH) i 6,9-7,6 (m, 8ArH).
Analiza elementarna — wzór C 17 H 16 O 3
%C
%H
obliczono:
76,10
6,01
znaleziono:
75,75
5,95
160 188
29
P r z y k ł a d CVI. Cis- i trans-1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-fenoksynaftol-1.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII, z 2,86 g (10,8 mmola) związku z poprzedzającego
przykładu wytwarza się 2,88 g (100% wydajności teoretycznej) mieszaniny związków podanych w
tytule w postaci produktu stałego.
MS m /e 270 (M+), 176, 159, 147 i 121. IR (CHCl3) 3560, 1611, 1597, 1588 cm- 1.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,79
(s, OCH 3), 4,45, 4,69, 4,86 (m, 2H), 6,79, 7,0, 7,25 (m, 8ArH).
P r z y k ł a d CVII. Cis- i trans-2-fenoksy-1,2,3,4,tetrahydronaftalenodiol-1,7.
Do roztworu 2,80 g (10,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 5 ml sześciometyloamidu kwasu fosforowego, przedestylowanego pod zmniejszonym ciśnieniem znad sodu, dodaje
się 15,66 ml (około 4 2 mmole) roztworu n-propylomerkaptydu litu, wytworzonego z 74,6 mmola
propanotiolu w 75 ml tetrahydrofuranu i 44 ml 1,6n n-butylolitu w heksanie, po czym rozcieńcza się
70 ml sześciometyloamidu kwasu fosforowego i utrzymuje roztwór w temperaturze 105°C w ciągu
4,5 godziny, a następnie miesza w temperaturze 25°C w ciągu 15 godzin. Otrzymaną mieszaninę
wlewa się do 200 ml wody zawierającej 2,6 ml stężonego kwasu solnego i ekstrahuje 2 porcjami po
100 ml eteru. Połączone wyciągi płucze się wodą i nasyconą solanką, suszy nad MgSO 4 i odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z benzenu, otrzymując 1,94g (73% wydajności
teoretycznej) mieszaniny izomerów podanej w tytule, topniejącej w temperaturze 140-157°C.
MS m /e 256 (M+), 162, 145 i 133. IR (KBr) 1615, 1597, 1588 cm-1.
1H-NM R (CD C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 1,85 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,5-2,9 (m, 2H), 4,39, 4,55 i
4,7 (m, 2H), 6,64, 6,85 i 7,15 (m, 8ArH).
Analiza elementarna — wzór C 16H 16O3
%H
%C
obliczono:
74,98
6,29
znaleziono:
74,79
6,26.
P r z y k ł a d C V III. Cis-itrans-2-fenoksy-7-/2-chinolilo/-metoksy-1,2, 3,4-tetrahydronaftol-1.
Sposobem opisanym w przykładzie XCI, z 1,82 g (7,16 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu i 2,30 g (10,8 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 2,2 g mieszaniny związków podanej w tytule. Izomery te rozdziela się na kolumnie chromatograficznej
Dynamax Macro HPLC Si o wymiarach 21,5 mm X 25 cm, eluując 15% roztworem eteru w dwuchlorometanie w ilości 16 m l/m inutę. Jako czyste frakcje otrzymuje się 186 mg (6% wydajności
teoretycznej) słabiej polarnego izomeru cis, i 28 mg (1% wydajności teoretycznej) silniej polarnego
izomeru trans. Izomer cis. Tem peratura topnienia 118°C.
MS m /e 397 (M+), 304, 286, 274, 143, 142, 116 i 115. IR ( C H C l3) 35 6 2 , 1609, 1599, 1583 cm- 1.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 2,0 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 4,71
(ddd, J = 3,02, 3,02, 8,44 Hz, ArOCH), 4,87 (s, OCH), 5,39 (s, OCH 2), 6,9-7,1 (m, 5A rH), 7,15-7,35
(m, 3A rH), 7,54 (dd, J = 8, 8 Hz, A rH), 7,7 (m, 2ArH), 7,83 (d, J = 8 Hz, A rH ), 8,08 (d, J = 8 Hz,
ArH) i 8,19 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 26 H 23NO 3
%N
%C
%H
obliczono:
78,57
5,83
3,52
znaleziono:
5,82
78,30
3,33.
Izomer tra n s . 1H-NM R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 1,85 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (m, 2H),
4,44 (ddd, J = 2,77, 6,85, 9,82 Hz, ArOCH), 4,84 (d, J = 7 Hz, OCH), 5,35 (s, OCH 2), 6,8-7,1 (m,
5ArH), 7,24 (m, 3ArH), 7,50 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7,78 (d, J = 8 Hz, A rH ), 8,04
(d, J = 8 Hz, ArH) i 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CIX. 3/2H/-benzylideno-6-metoksy-1-/p -toluenosulfonylo/-/1H /c h in o lino n-4.
Roztwór 25,0g (75,5 mmola) 6-metoksy-1-/p-toluenosulfonylo/-2,3-dihydro/1H /-chinolinonu-4 [J. Am. Chem. Soc., tom 71, strona 1901 (1949)] i 12,0 g (113 m m oli ) w 12 metanolu
utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 22 godzin, po czym chłodzi i wlewa
do 300 ml nasyconego roztworu NaCl i 150 ml octanu etylu. Warstwę wodną ekstrahuje się 2 razy
150 ml octanu etylu, połączone roztwory organiczne suszy nad MgSO 4 i odparowuje do sucha.
30
160 188
Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 20,0 g (63% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z eteru z heksanem topnieje w temperaturze 131-132°C.
MS m /e 419 (M+), 264 i 221. IR (C H C l3) 1672, 1599, 1569 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,32 (s, A rC H 3), 3,83 (s, O CH 3), 5,05 (d, J = 2 Hz, CH 2), 7,0-7,6
(m, 10 ArH, winyl H) i 7,75 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C24H21NO4S
%c
%H
%N
68,72
obliczono:
5,05
3,34
68,85
znaleziono:
4,98
3,17.
P r z y k ł a d CX. 6-m etoksy-1-/p -to lu en o sulfonylo/-3-benzylo-2,3-dihydro/1H /-chinolinon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CIX z 19,9 g (47,7mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu wytwarza się 13,8 g (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 101-103°C.
MS m /e 421 (M+), 266 i 91. IR (C H C l3) 1683, 1604 cm-1.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,38 (s, A rC H 2), 3,28 (dd, J = 15,2 Hz,
1H), 3,56 (dd, J = 13, 12 Hz, 1H), 3,62 (s, OCH 3), 4,24 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 7,0 (m, 2ArH), 7,11
(m, 2ArH), 7,25 (m, 6 ArH), 7,39 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,7 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 24H 23 NO 4S
%c
%H
%N
obliczono:
3,32
68,39
5,50
znaleziono:
68,52
3,28.
5,51
P r z y k ł a d CXI. 6-metoksy-3-benzylo-2,3-dihydro/lH/-chinolinon-4.
Mieszaninę 9,71 g (23,1 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 78 ml kwasu octowego i 48 ml stężonego kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w
ciągu 8 godzin, po czym wlewa do 1 litra wody z lodem i odsącza wytrącony osad. Otrzymuje się
6,2g (100% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
108-111°C.
MS m /e 267 (M+), 190, 176 i 91. IR /K B r/ 1638 cm- 1.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,4-3,5 (m, 5H), 3,73 (s, O CH 3), 6,64 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,96 (d,
J = 2Hz, ArH), 7,3 (m, 6ArH).
P r z y k ł a d CXII. 6-hydroksy-3-benzylo-2,3-dihydro/1H/-chinolinon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XCI, z 6 ,16 g (23 mmole) produktu z poprzedzającego
przykładu wytwarza się 2,52 g (43% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 143-149°C.
MS m /e 253 (M+), 176, 162 i 91. IR /K B r/ 1640 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6 300 MHz) δ (ppm): 2,5-2,7 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 3H), 6,26 (s, NH), 6,64
(d, J = 8 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8, 2Hz, ArH), 7,01 (d, J = 2Hz, ArH), 7,25 (m, 5ArH) i 8,81 (s,
OH).
Analiza elementarna — wzór C 16 H 15 NO 2
%H
%N
%c
obliczono:
75,87
5,97
5,53
5,37.
znaleziono:
5,94
75,61
P r z y k ł a d C X III. 6-hydroksy-1-/p-toluenosulfonylo/-3-benzylo-2,3-dihydro/1H /-chinolinon-4.
Do roztworu 2,19 g (8,66 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 13 ml pirydyny
dodaje się stopniowo 1,65 g (8,66 mmola) chlorku p-toluenosulfonylu, miesza w ciągu 1 godziny i
wlewa do 200 ml 1n kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, wyciąg płucze 1n
kwasem solnym i nasyconą solanką, suszy nad MgSO 4 i odparowuje. Pozostałość rozciera się z
eterem i heksanem, otrzymując 2,88 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule,
który po przekrystalizowaniu z eteru topnieje w temperaturze 200-205°C.
MS m /e 407 (M+), 252 i 91. IR /K B r/ 1687, 1604 cm- 1.
1H-NMR (CD Cl3 + DM SO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 2,1-2,3 (m, 2H), 2,32 (s, A rC H 3), 3,20 (m,
1H), 3,47 (t, J = 12Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 11 ArH), 7,61 (d, J = 8 Hz, ArH)
i 8,96 (s, OH).
160 188
31
Analiza elementarna — wzór C 23H 21NO 4S · 1/2 H 2O
%H
%N
%c
5,32
66,33
3,36
obliczono:
66,57
5,29
3,33.
znaleziono:
P r z y k ł a d CXIV. 1-/p-toluenosulfonylo/-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-2,3-dihydro/lH /-chinolinon-4.
Mieszaninę 2,88 g (7,08 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, 1,38 g (7,79mmola)
2-chlorometylochinoliny, 2,93 g (21,2 mmola) bezwodnego K 2 CO 3 i 1,17 (7,79 mmola) jodku
sodowego w 7 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin,
po czym chłodzi, przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość przekrystalizowuje się z eteru z
heksanem, otrzymując 2,19 g (56% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 165-175°C.
MS m /e 548 (M+), 393, 154, 142, 115 i 91. IR /K B r/ 1687, 1604cm- 1.
1 H-NMR ( C D C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,2-2,5 (m, 2H), 2,39 (s, A rCH 3), 3,29 (dd, J = 15,2 Hz,
1H), 3,57 (t, J = 15 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 5,40 (s, OCH 2), 7,03, 7,12 (m, 4ArH), 7,3
(m, 6 Arh), 7,57 (m, 2ArH), 7,65 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J = 8 , 8 Hz, A rH), 7,82 (m, 2ArH),
8,08 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CXV. 3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-2,3-dihydro/1H /-chinolinon-4.
Mieszaninę 2,05 g (3,74 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, 13 ml kwasu octowego, 8 ml stężonego kwasu solnego i 2 ml wody utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą
zwrotną w ciągu 9 godzin, po czym wlewa do 250 ml wody z lodem i dodając 6 n N aO H (około
45 ml) doprowadza wartość pH mieszaniny do 6 , a następnie alkalizuje przez dodawanie stałego
NaH CO 3 do wartości pH 8 i ekstrahuje mieszaninę dwuchlorometanem. Wyciąg suszy się nad
MgSO 4 , odparowuje i pozostałość rozciera z eterem, otrzymując 850 mg (58% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 174-176°C.
MS m /e 394 (M+), 252, 143, 115 i 91.
1H-NM R (DM SO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 2,62 (m, 1H), 2,9-3,2 (m, 3H), 3,29 (m, 1H), 5,27 (s,
OCH2), 6,51 (s, NH), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1 -7,3 (m, 9ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J = 8 , 8
Hz, ArH), 7,98 (m, 2ArH) i 8,37 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CXVI. Cis- i trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-1,2, 3,4-tetrahydrochinolilol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XCII, 810 mg (2,06 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu przeprowadza się w produkty podane w tytule. Izomery rozdziela się chrom atograficznie na kolumnie z 300 g żelu krzemionkowego, eluując najpierw izomer cis o temperaturze
topnienia 163-164°C i następnie 260 mg (32% wydajności teoretycznej) izomeru trans o tem peraturze topnienia 152-153°C. Oba związki przekrystalizowuje się z mieszaniny dwuchlorom etanu z
eterem dwuizopropylowym.
Izomer cis. MS m /e 396 (M+), 254, 143, 117 i 91. IR /C H C l3/ 1616, 1600, 1560 cm- 1
1H-NM R (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 1,86 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,3 (m, 1H
zakryty pikiem H 2), 4,26 (bs, OH), 4,97 (d, J = 5 Hz, OCH), 5,19 (s, OCH 2), 5,46 (s, N H), 6,38 (d,
J = 8 Hz, A rH), 6,75 (m, 2ArH), 7,1 -7,4 (m, 6 ArH), 7,6 (m, 2ArH), 7,75 (dd, J = 8 , 8 Hz, A rH ), 7,97
(dd, J = 8 ,8 Hz, ArH) i 8,36 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 26H 22N 2O 2 · 1/4 H 2O
%H
%c
%N
obliczono:
78,27
7,02
5,68
znaleziono:
78,35
6,85
6,92
Izomer trans. MS m /e 396 (M+), 254, 143,117 i 91. IR /C H C l3/ 1619, 1601, 1561 cm- 1.
1H-NM R (DM SO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 1,92 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 12,10 Hz, 1H), 2,67 (dd,
J = 15,6 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 4,18 (t, J = 6 Hz, OCH), z D 2O: d, J = 5,8 Hz), 5,15 (d,
J = 6 Hz, OH), 5,26 (s, O CH 2), 5,46 (s, NH), 6,44 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,76 (bd, J = 8 Hz, ArH),
7,1-7,3 (m, 5A rH), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,69 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,80 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH),
8,02 (m, 2ArH) i 8,22 (d, J = 8 Hz, ArH),
32
160 188
Analiza elementarna — wzór C 26H 22N 2O 2 · 1/4 H 2O
%c
%H
%N
78,27
7,02
5,68
obliczono:
78,32
5,80
6,89
znaleziono:
P r z y k ł a d CXVII. 3-benzylideno-6-metoksytiochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, z 39,9 g (0,206 mola) 6-metoksytiochromanonu-4
(Chem. Abstracts 66 : 46292n) oraz 21,8 g (0,206 mola) aldehydu benzoesowego wytwarza się 54,8 g
(95% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
124-126°C.
MS m /e 282 (M+), 265, 253, 194, 177, 166, 151, 138, 122 i 115. I R /C H C l3/ 1661, 1594 cm- 1.
1H-NMR ( C D C l3) δ (ppm): 3,85 (s, OCH 2), 4,05 (d, J = 1,5 Hz, CH 2), 6,92 (dd, J = 8, 2 Hz,
ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,63 (d, J = 2 Hz, ArH) i 7,70 (bs, winyl H).
P r z y k ł a d CXVIII. 3-benzylo-6-metoksytiochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, ale stosując jako rozpuszczalnik m etanol, z 52,0 g
(0,184 mola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 39,8 g (76% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z C H 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 66-68°C.
MS m /e 284 (M+), 252, 229, 193, 180, 166, 150, 138, 123 i 91. IR / C H C l3/ 1669, 1600 cm- 1.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,6-3,5 (m, 5H), 3,89 (s, OCH 3), 6,97 (dd, J = 8 ,2 Hz, ArH), 7,08
(bs, ArH), 7,28 (m, 5ArH), 7,62 (d, J = 2 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CXIX. 3-benzylo-6-hydroksytiochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie III, z 39,8 g (0,140 mola) produktu z poprzedzającego
przykładu wytwarza się 37,1 g (98% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 73-77°C.
MS m /e 270 (M+), 251, 237, 179, 166, 153, 152, 124, 115 i 91. IR /K B r / 1662, 1594, 1579,
1552 cm-1.
1H-NM R (C D C l3 + DMSO-d6) δ (ppm): 2,5-3,5 (m, 5H), 6,9-7,4 (m, 7A rH ), 7,52 (d, J = 2 Hz,
ArH).
P r z y k ł a d CXX. 3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LV, przez reakcję 36,0 g (0,133 mola) produktu z poprzedzającego przykładu z 26,0 g (0,147 mola) 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 20,0 g (37%
wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który po przekrystalizowaniu z C H 2Cl2 z
eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 127-130°C.
MS m /e 411 (M+), 320, 142, 117, 115 i 91. IR /C H C l3/ 1669, 1598 cm- 1.
1H-NMR ( C D C l3 300 MHz) δ (ppm): 2,74-2,91 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 12, 3 Hz,
1H), 3,28 (dd, J = 15,4 Hz, 1H), 5,35 (s, O CH 2), 7,06-7,32 (m, 7ArH), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, ArH),
7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, A rH ), 7,78 (m, 2ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, A rH ) i 8,14
(d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 26H 21 NO 2S
%N
%H
%C
5,14
3,40
obliczono:
75,89
5,12
3,33
znaleziono:
75,72
P r z y k ł a d CXXI. Cis i trans 3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie IV, z 2,91 g (7,08mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania 1,45 g (50% wydajności teoretycznej) izomeru cis
podanego w tytule związku, który po przekrystalizowaniu z eteru z heksanem topnieje w temperaturze 93-108°C oraz 1,13 g (39% wydajności teoretycznej) izomeru trans tegoż związku, który po
przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze
128°C.
Izomer cis. MS m /e 413 (M+), 322, 277, 2 1 5 , 182, 143, 117, 116, 111 i 91. IR /K B r / 1618, 1599,
1568 cm-1
1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ (ppm): 2,2 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 14,
8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,46 (s, OCH), 5,26 (s, OCH2), 6,82
(dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,89 (s, A rH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,3 5ArH), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz,
A rH), 7,56 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J = 8 Hz, A rH), 8,01 (d, J = 8
Hz, ArH) i 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
160 188
33
Analiza elementarna — wzór C 26H 23NO 2S
%H
%c
%N
75,52
obliczono:
5,61
3,29
75,63
znaleziono:
5,53
3,26
Izomer trans. MS m /e 413 (M+), 271, 143, 142, 117, 116, 115 i 91. IR /K B r / 1617, 1598,
1565 cm-1.
1 H-NM R (C D C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,35-2,7 (m, 4H), 3,34 (dd, J = 15, 3 Hz, 1H), 4,43 (d,
J = 4 Hz, O CH ), 5,31 (s, O CH 2), 6 ,8 8 (dd, J = 8 ,2 Hz, ArH), 7,00 (d, J = 2 Hz, A rH), 7,05 (d, J = 8
Hz, A rH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,52 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J = 8 , 8
Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna - wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono 75,63%C,
5,53%H i 3,26%N.
P r z y k ł a d CXXII. 1-tlenekcis-itrans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochromanonu-4
oraz 1,1 -dwutlenek 3-benzylo-6-(2-chinolilo)-metoksytiochromanonu-4.
Do ochłodzonego do temperatury -5-0°C roztworu 12,0 g (29,2 mmola) produktu z przykładu CXX w 100 ml dwuchlorometanu dodaje się powoli roztwór 8,02g (46,6 mmola) kwasu 3chloronadbenzoesowego w 50 ml dwuchlorometanu, po czym mieszaninę wlewa się do mieszaniny
dw uchlorom etanu z nasyconym roztworem wodnym N aH CO 3 i rozdziela warstwy. Warstwę
organiczną suszy się nad MgSO4, odparowuje i stałą pozostałość chrom atografuje na kolumnie z
1 kg żelu krzemionkowego, eluując dwuchlorometanem z eterem. W miarę eluowania otrzymuje się
650 mg (5% wydajności teoretycznej) 1,1-dwutlenku związku podanego w tytule, 1,16 g (9,3%
wydajności teoretycznej) izomeru cis 1-tlenku i 6,56 (52,6%) izomeru trans 1-tlenku tegoż związku.
Wszystkie te związki przekrystalizowuje się z mieszaniny dw uchlorom etanu z eterem dwuizopropylowym.
1,1-dwutlenek. Tem peratura topnienia 177-178°C.
MS m /e 443 (M+), 143, 142, 117, 116, 115 i 91. IR /C H C l3/ 1695, 1619, 1590, 1571 cm- 1
1 H-NM R (CD Cl3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,92 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,52 (dd,
J = 14, 5 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 5,48 (s, OCH2), 7,17 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3A rH), 7,39 (dd, J = 8 , 2
Hz, ArH), 7,58 (m, 2ArH), 7,76 (m, 2 ArH), 7,83 (d, J = 8 Hz, A rH), 7,89 (d, J = 8 Hz, A rH ), 8,09
(d, J = 8 Hz, A rH ) i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C20H21NO4S
%c
%H
%N
obliczono:
70,41
4,77
3,16
znaleziono:
70,19
4,93
3,10
Izomer cis 1-tlenku. Tem peratura topnienia 176-179°C. MS m /e 427 (M +), 14 3 , 142, 117, 116,
115 i 91. I R /K B r / 1684 cm- 1
1 H-NM R ( C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 2,8-3,1 (m, 3H), 3,48 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3,56 (dd,
J = 12,3 Hz, 1H), 5,45 (s, OCH2), 7,1 -7,35 (m, 6 ArH), 7,42 (dd, J = 8 ,2 Hz, A rH ), 7,54 (dd, J = 8 , 8
Hz, A rH), 7,60 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,73 (ddd, J = 8 , 8 ,1,5 Hz, A rH), 7,8 (m, 2ArH), 8,07 (d, J = 8
Hz, ArH) i 8,19 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 26 H21NO 3S
%c
%H
%N
obliczono:
73,05
4,95
3,28
znaleziono:
72,98
5,21
3,25
Izomer trans- 1-tlenku. Temperatura topnienia 149-151°C.
MS m /e 427 (M+), 4 1 1 , 410, 143, 142, 115, 105 i 91. IR /C H C l3/ 1693, 1588, 1567 cm- 1
1H-NM R (C D C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,8-3,1 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 3,49 (dd,
J = 15,5 Hz, 1H ), 4,02 (m, 1H ), 5,48 (s , OCH2) , 7 ,1-7 ,9 (m, 12A rH ), 8,08 (d d , J = 8 H z , A rH ) i 8,20
(d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna. Wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 73,25%C,
5,18%H i 3,26%N.
34
160 188
P r z y k ł a d CX XIII. 1,1-dwutlenek trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-m etoksytiochrom anolu-4.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 400 mg (0,903 mmola) 1,1-dwutlenku
związku z poprzedzającego przykładu w 6 ml m etanolu, 2 ml tetrahydrofuranu i 2 ml dwuchlorom etanu dodaje się 25 mg (0,657 mmola) wodorku borosodowego i po upływie 5 minut rozcieńcza
mieszaninę 2 ml wody, odsącza wydzielony osad i suszy go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 391 mg (97% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w
temperaturze 190-191°C.
MS m /e 445 (M+), 354, 2 6 3 , 143, 142, 115, 105 i 91. IR /C H C l3/ 3573, 3390, 1597, 1571 cm- 1.
1H-NMR (DM SO-d6 + C D C l3) δ (ppm): 2,25 (dd, J = 14, 11 Hz, 1H ), 2,42 (m, 1H ) , 2,4 6 (dd,
J = 13 , 10Hz, 1H), 2,8 (dd, J = 12,4 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,5 Hz, ArH), 4,09 (t, J = 8 Hz, OCH; z
D 2 O: d, J = 9,23 Hz), 5,04 (s, OCH 2), 5,49 (d, J = 8 Hz, OH), 6,69 (dd, J = 8,2 Hz, A rH), 6,75-6,95
(m, 5ArH), 7,07 (d, J = 2 Hz, A rH ), 1H), 7,1-7,4 (m, 4ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,63 (d, J = 8
Hz, ArH) i 7,84 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna - wzór C 26H 23NO 4 S · 1/4 H 2O
%N
%H
%C
3,11
obliczono:
69,39
5,26
znaleziono:
69,58
5,01
3,08
P r z y k ł a d CXXIV. t - 1-tlenek r-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-m etoksytiochrom an-t-olu-4.
(Nazewnictwo - patrz przykład IC).
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, bez wyosobniania izomeru t-3-benzyl-rolu-4, 2,00g (4,68 mmola) trans-1-tlenku związku z przykładu CXXII przeprowadza się w 1,45g
(72% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
213-215°C.
MS m /e 429 (M+), 412, 312, 311, 294, 143, 142, 117, 116, 115 i 91.
1H-NMR ( C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 2,41 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13, 8 Hz,
A rH), 3,05 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9 Hz, OH), 4,39 (dd, J = 9,7 Hz, OCH; z
D 2 O: d, J = 7,26 Hz), 6,98 (dd, J = 8, 2 Hz, A rH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,36 (d, J = 2 Hz, ArH),
7,5-7,6 (m, 3ArH), 7,71 (ddd, J = 8,8,1,5 Hz, A rH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH)
i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 26H 23NO 3 S
%H
%N
%C
obliczono:
72,70
5,40
3,26
5,42
72,55
3,23
znaleziono:
P r z y k ł a d CXXV. c -1-tlenek r-3-benzylo-6-/2-chinoliIo/-m etoksytiochrom an-c oraz
t-olu-4.
Do mieszaniny 600 mg (1,41 mmola) cis-1-tlenku z przykładu CXXII w 4m l metanolu, 2ml
tetrahydrofuranu i 4 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze 10°C 54 mg (1,42 mmola)
wodorku borosodowego i po upływie 15 minut rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną wodą i dodaje
jeszcze dwuchlorometanu oraz nasyconej solanki, Warstwę organiczną oddziela się, suszy nad
Na 2SO 4 , odparowuje i oleistą pozostałość krystalizuje z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym. Otrzymuje się 554 mg (92% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule w postaci
mieszaniny 2 : 1 izomeru trans i izomeru cis, w temperaturze topnienia 133-140°C.
MS m /e 429 (M+), 412, 294, 143, 142, 117, 116, 115 i 91. IR /C H C l3/ 3575, 3350, 1597 i
1572 cm-1.
1H-NMR ( C D C l3 + D 2O, 300 MHz) δ (ppm): 4,50[d, J = 2,64 Hz, cis,-(1,4)OCH] i 4,79 [d,
J = 7,85 Hz, trans-(1,4)OCH].
Analiza elementarna — wzór C 26H 23NO 3 S · 1/4 H 2O
%H
%N
%C
71,95
5,46
3,23
obliczono:
znaleziono:
71,98
3,13
5,11
P r z y k ł a d CXXVI. 3-benzylideno-6-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, przez reakcję 20,0 g (0,112 mola) 6-metoksychromanonu-4 z 11,9 g (0,112 mola) aldehydu benzoesowego wytwarza się 25,1 g (84% wydajności
teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 118°C.
160 188
35
MS m /e 266 (M+), 151, 150, 115 i 107. IR /C H C l3/ 1668, 1610 cm- 1.
1H-NM R (C D Cl3) δ (ppm): 3,85 (s, O CH 3), 5,29 (d, J = 2 Hz, C H 2), 6,86 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,00 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,5 (m, 6ArH) i 7,83 (t, J = 2 Hz, H winylowy).
Analiza elementarna — wzór C 17 H 14 O 3
%c
%H
76,68
obliczono:
5,30
76,64
znaleziono:
5,08
P r z y k ł a d CXXVII. 3-benzylo-6-metoksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, stosując metanol jako rozpuszczalnik, z 6,85 g
(25,8 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 6,04 (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 71-72°C.
MS m /e 268 (M+), 237, 177, 150, 107 i 91. IR /C H C l3/ 1682, 1617, 1586 cm-1.
1H-NM R (CD C l3) δ (ppm): 2,6-3,4 (m, 3H), 3,83 (s, O CH 3), 4,2 (m, C H 2), 6,80 (d, J = 8 Hz,
ArH), 6,98 (d, 3 = 2 Hz, ArH) i 7,2 (m, 6ArH).
Analiza elementarna — wzór C 17 H 16O 3
%C
%H
obliczono:
76,10
6,01
znaleziono:
76,31
5,90
P r z y k ł a d CXXVIII. 3-benzylo-6-hydroksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, 5,50 g (20,5 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu przeprowadza się w 5,11 g (98% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule,
topniejącego w temperaturze 140-143°C.
1H-NM R (CD Cl3) δ (ppm): 2,6-3,6 (m, 3H), 4,3 (m, C H 2), 6,35 (bs, OH), 6,82 (d, J = 8 Hz,
ArH), 7,15 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,3 (m, 5ArH), 7,51 (d, J = 2 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CXXIX. 3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksytiochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie XCI, przez reakcję 4,96g (19,5 mmola) produktu z
poprzedzającego przykładu z 4,18 (19,5 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny, otrzymuje się 2,58 g (33% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule.
1H-NM R (CD Cl3) δ (ppm): 2,66 (dd, J = 15, 12 Hz, 1H), 2,86 (8 wiersz m, 1H), 3,24 (dd,
J = 1 4 ,4 Hz, 1H ), 4,10 (dd, J = 14,10Hz, 1H ), 4,29 (dd, J = 14,10Hz, 1H ), 5,34 (s,O C H 2) , 6,89 (d,
J = 8 Hz, A rH ), 7,25 (m, 8ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz,
ArH), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CXXX. Cis- i trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XCII z 2,58 (6,53 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania (66% eteru-heksan, na 150 g żelu krzemionkowego) i po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym 853 mg (33%
wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
107-108°C i 710 mg (27% wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku.
Izomer cis. MS m /e 397 (M+), 261, 142, 115 i 91. IR /C H C l3/ 1619, 1601, 1566 cm-1.
1H-NM R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 1,99 (d, J = 6 Hz, OH), 2,28 (m, CH), 2,63 (dd, J = 13,7
Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 8, 4 Hz, OCH), 5,26 (s,
O CH 2), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (m, 2ArH), 7,25 (m, 5ArH), 7,52 (m, A rH), 7,60 (d, J = 8 Hz,
ArH), 7,70 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J = 8 Hz, A rH ) i 8,14 (d, J = 8 Hz,
ArH).
Analiza elementarna — wzór C 26HMNO 3
%H
%c
%N
78,57
obliczono:
5,38
3,52
znaleziono:
5,80
3,47
78,61
Izomer trans. MS m /e 397 (M+), 255, 142, 115 i 91. IR /CH Cl3/ 1619, 1601, 1566 cm- 1.
1H-NM R (C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 2,05 (d, J = 6,8 Hz, OH), 2,18 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 14,
10 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,4 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,43
(bt, OCH), 5,32 (s, O CH 3), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,92 (d, J = 8, 2 Hz, A rH ), 7,00 (d, J = 2 Hz,
ArH), 7,1-7,3 (m, 5ArH), 7,54 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,66 (d, J = 8 Hz, A rH), 7,72 (dd, J = 8,8 Hz,
ArH), 7,82 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH).
36
160 188
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 78,54%C,
5,76%H i 3,47%N.
P r z y k ł a d CXXXI. 3-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie XCI, przez reakcję 5,00 g (19,7 mmola) produktu z przykładu CXXVIII i 4,84 g (29,5 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylopirydyny wytwarza się 5,6 g
(82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule.
P r z y k ł a d CXXXII. Cis- i trans-3-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie X CII, z 5,60 g (16,2 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się w kolejności eluowania eterem na kolumnie z 600 g żelu krzemionkowego i
po przekrystalizowaniu surowych produktów z eteru z heksanem 3,59 g (54% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 125°C oraz 1,97 g (35%
wydajności teoretycznej) izomeru trans tego związku, topniejącego w temperaturze 126-127°C.
Izomer cis MS m /e 347 (M+), 255, 209, 191, 167, 137, 117 i 91. IR /C H C l3) 3653, 3340, 1595,
1574 cm-1.
1H-NMR (CD Cl3, 300 MHz) δ (ppm): 2,29 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2,87 (dd,
J = 13, 7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7 Hz, CH2), 4,47 (d, J = 3 Hz, OCH), 5,10 (s, O CH 2), 6,75 (d, J = 8
Hz, ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,1-7,4 (m, 6ArH), 7,47 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,69 (dd, J = 8 Hz, ArH) i
8,53 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H21NO3
%N
%H
%C
4,03
6,09
obliczono:
76,06
75,87
6,32
4,12
znaleziono:
Izomer trans. MS m /e 347 (M+), 255, 2 1 1 , 191, 167, 137, 117 i 91. IR /C H C l3) 3583, 3376, 1595,
1573 cm-1.
1H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,19 (m, 1H), 2,52 (dd, J = 14, 9 Hz, 1H), 2,72 (dd,
J = 14,7 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, OCH),
5,14 (s, OCH 3), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,90 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,95 (d, J = 2 Hz, A rH), 7,1-7,4
(m, 6ArH), 7,51 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) i 8,54 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna. Wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 75,93%C,
6,31%H i 4,30%N.
P r z y k ł a d C X X X II. C hlorow odorek tran s-3-benzylo-6-/2-pirydylo/-m etoksychromanolu-4.
Do roztworu 800 mg (2,31 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 5 ml bezwodnego
etanolu dodaje się 1 mol ln H C l i miesza w ciągu kilku minut, po czym odparowuje do sucha i
pozostałość odparowuje trzykrotnie z 5 ml bezwodnego etanolu i ostatecznie z 5 ml CH 2 Cl2 .
Otrzymuje się 841 mg (95% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z etanolu z eterem produkt topnieje w temperaturze 138-140°C.
MS m /e 347 (M+-H C l), 2 5 5 , 211, 191, 137 i 91. IR /K B r/ 3355, 1615, 1527, 1491 cm- 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 2,10 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2,77 (dd,
J = 14,6Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 1 2 ,6 Hz, 1H ), 4,0 5 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H ), 4,30 (d, J = 6 H z , OCH),
5,38 (s, OCH 3), 6,76 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,93 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 7,08 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,4
(m, 5ArH), 7,82 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,94 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,36 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH) i 8,82 (d,
J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C22H22CINO3 · H 2O
%N
%C
%H
3,49
obliczono:
65,75
6,02
6,14
znaleziono:
65,58
3,05
P r z y k ł a d CXXXIII. 6-hydroksy-3-[3,4-/metylenodwuoksy/-benzylideno]-chromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, przez reakcję 5,7 g (34,8 mmola) 6-hydroksychromanonu-4 z 5,21 g (34,8 mmola) piperonolu otrzymuje się 9,21 g (90% wydajności teoretycznej)
związku podanego w tytule. Tle (60% eter-heksan) Rf 0,30.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 5,33 (d, J = 2Hz, C H 2), 6,10 (s, OCH 2O), 7,0 (m, 5ArH), 7,15
(m, ArH) i 7,61 (t, J = 2 Hz, H winylowy).
160 188
37
P r z y k ł a d CXXXIV. 6-hydroksy-3-[3,4-/metylenodwuoksy/-benzylo]-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, z 9,00 g (30,4 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się 7,15 g (79% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tle (60%
eter-heksan) Rf 0,38.
1H-NMR (CDCl4 + DMSO-d6) δ (ppm): 2,3-3,3 (m, 3H), 3,9-4,5 (m, 2H), 5,96 (s, O CH 2O) i
6,6-7,6 (m, 6ArH).
P r z y k ł a d CXXXV. 3-[3,4-/m etylenodw uoksy/-benzylo]-6-/2-chinolilo/-m etoksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LXXII, przez reakcję 6,90g (23,1 mmola) produktu z
poprzedzającego przykładu i 4,96 g (23,1 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 5,40g (53% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tle (10% eteru w
dwuchlorometanie) Rf 0,39.
1H-NM R (DMSO-d6) δ (ppm): 2,55 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 12, 12 Hz, 1H), 4,27
(dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 5,35 (s, OCH 2), 5,97 (s, OCH2O), 6,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,78 (m, 2ArH),
6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,30 (m, 2ArH), 7,60 (m, 2ArH), 7,76 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,98 (m,
2ArH) i 8,38 (d, J = 8 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CXXXVI. Cis- i trans-3-[3,4-/m etylenodw uoksy/-benzylo]-6-/2-chinolilo/metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LXXIII, z 3,92 g (8,92 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, po eluowaniu 25% octanem etylu w dwuchlorometanie na 400 g żelu krzem ionkowego i po przekrystalizowaniu z mieszaniny dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym
otrzymuje się w kolejności eluowania, 1,91 g (49% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku
podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 140-143°C i 1,16 g (30% wydajności teoretycznej)
izomeru trans, topniejącego w temperaturze 153-155°C.
Izomer cis. MS m /e 441 (M+), 281, 261, 2 5 1 , 160, 142, 135 i 115. IR / C H C l3) 3590, 33 5 5 , 1619,
1601, 1566 cm-1.
1H-NM R ( C D C l3, 300MHz) δ (ppm): 1,85 (d, J = 6 Hz, OH), 2,17 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 14, 7
Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,41 (bt, OCH; z D 2O:D, J = 3,37 Hz),
5,24 (s, O C H 2), 5,89 (s, OCH 2O), 6,65 (m, 4ArH), 6,83 (m, 2ArH), 7,48 (dd, J = 8,8 Hz, A rH ), 7,57
(d, J = 8 Hz, ArH), 7,67 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,76 (d, J = 8 Hz, A rH), 8,00 (d, J = 8 Hz, A rH ) i
8,11 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C27H23NO5
%H
%c
%N
3,17
obliczono:
73,46
5,25
znaleziono:
3,2.
73,73
5,15
Izomer trans. MS m /e 441 (M+), 281, 261, 2 5 1 , 160, 143, 142, 135 i 115. IR /C H C l3) 3590, 3355,
1619, 1601, 1566 cm- 1.
1H-NM R (CD C l 3, 300MH z ) δ (ppm): 2,08 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 2,58 (dd,
J = 14,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 11,2 Hz, 1H), 4,38 (bt, OCH; z D 2O: d,
J = 3,96 Hz), 5,28 (s, OCH 2), 5,89 (s, OCH2O), 6,54 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,62 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,67
(d, J = 8 Hz, ArH), 6,75 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,89 (dd, J = 8, 2 Hz, A rH ), 6,95 (d, J = 2 Hz, ArH),
7,50 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,68 (d, J = 8 Hz,
ArH), 8,02 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,14 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna - wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 73,89%C,
5,08%H i 3,16%N.
P r z y k ł a d CXXXVII. 6-hydroksy-3-/3,4-dwumetoksybenzylideno/-chromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, przez reakcję 5,00 g (30,5 mmola) 6-hydroksychromanonu z 5,06 g (30,5 mmola) aldehydu weratrowego otrzymuje się 4,29 g (45% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Tlc (66% eter-heksan) Rf 0,13.
P r z y k ł a d CXXXVIII. Trans 6-hydroksy-3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-chromanol-4.
Do ochłodzonej do temperatury 0°C zawiesiny 1,20 g (33,6 mmola) wodorku litowoglinowego
w 26 ml tetrahydrofuranu dodaje się powoli zawiesinę 4,19 g (13,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30
minut, po czym chłodzi do temperatury 0°C i przerywa reakcję przez dodanie wody. Otrzymaną
38
160 188
mieszaninę zakwasza się przez dodanie 60 ml 1 0 % kwasu siarkowego, ekstrahuje eterem, suszy
wyciągi nad MgSO4 i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na 400 g żelu
krzemionkowego, eluując 50% octanu etylu/C H2Cl2 i po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu
z eterem etylowym otrzymuje 900 mg (21% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule,
topniejącego w temperaturze 165-166°C.
MS m /e 316 (M+), 152, 137, 121 i 107. IR /K B r/ 1591, 1593, 1515, 1495 cm- 1.
1H-NMR (CD Cl3 + DM SO-d6) δ (ppm): 2,05 (m, 1 H), 2,34 (dd, J = 15, 10 Hz, 1H), 2,59 (dd,
J = 15,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 6 Hz, OH), 3,76 (s, 2O C H 3), 4,05 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 6
Hz, OCH), 6 ,5-6 ,8 (m, 6 ArH) i 7,91 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C 18H 20O 5 · 1/8 H 2 O
%H
%c
6,41
67,86
obliczono:
67,81
6,37
znaleziono:
P r z y k ł a d C X X X IX . T ran s-3 -/3 ,4 -d w u m eto k sy b en zy lo /-6 -/2 -c h in o lilo /-m eto k sy chromanol-4.
Przez reakcję 700 mg (2,22 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu z 711 mg
(3,32 mmola) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny, prowadzonej sposobem podanym w przykładzie LXXII, otrzymuje się 700 mg (69% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule,
który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z eterem topnieje w temperaturze 175°C.
MS m /e 457 (M+), 306, 261, 176, 152, 151, 144, 143 i 115. I R /K B r) 1617, 1599, 1570 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 2,00 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 14,9 Hz, 1H), 2,61 (dd,
J = 14,6, 1H), 3,70 (s, 2O C H 3), 3,77 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 4,19 (bs,
OCH), 5,28 (s, OCH 2), 5,43 (bs, OH), 6,57 (d, J = 8 Hz, ArH), 6 , 6 6 (d, J = 8 Hz, A rH), 6,72 (bs,
A rH), 6,78 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,85 (dd, J = 8 ,2 Hz, A rH), 6,99 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,57 (dd, J = 8 , 8
ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,74 (dd, J = 8 , 8 Hz, A rH), 7,96 (m, 2ArH) i 8,37 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 28H 27NO 5
%N
%c
%H
obliczono:
73,51
5,95
3,06
2,92
znaleziono:
73,28
5,92
P r z y k ł a d CXL. R-O-acetylomigdalan 3S,4R- i 3R,4S-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie VI, z 19,97 g (50,30 mmola) izomeru trans produktu z
przykładu CXXX i 11,71 g (60,36 mmola) kwasu R-/-/-0-acetylim igdałowego otrzymuje się w
kolejności eluowania za pomocą 10% roztworu eteru na toluenie na 2,7 kg żelu krzemionkowego i
po przekrystalizowaniu z C H 2Cl2 z eterem, 10,87 g (37,7% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3S,4R związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 142-145°C i 5,97 g (20,7%
wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3R,4S tego związku. Konfigurację bezwględną tych
diastereoizomerów określono metodą rentgenografii dyfrakcyjnej.
Diastereoizomer 3S,4R. MS m /e 573 (M+), 396, 380, 288, 261, 2 3 7 , 142 i 91. IR / C H C l3) 1740,
1612, 1599 cm- 1.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 2,16 (s, C H 3CO), 2,33 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 12, 10 Hz,
1H), 2,71 (dd, J = 1 2 ,6 H z, 1H), 3,90 (dd, J = 12, 3 Hz, 1 H ), 4,05 (dd, J = 12, 2 Hz, l H ) , 5,04 (d,
J = 14 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3 Hz, OCH), 5,81 (s, CH), 6,52 (d, J = 2 Hz,
ArH), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (d, J = 8, 2 Hz, A rH), 7,1-7,45 (m, 10ArH), 7,51 (dd, J = 8, 8
Hz, ArH), 7,57 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,70 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d,
J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH). [α]D20 = +0,69° (aceton, c = 0,0116).
Analiza elementarna — wzór C36H31NO6
%N
%H
%c
2,44
obliczono:
5,45
75,38
5,47
2,45
znaleziono:
75,34
Diastereoizomer 3R,4S. MS m /e 573 (M+), 380, 288, 260, 237, 142 i 91. IR /C H C l3) 1740,
1599 cm-1.
160 188
39
1H-NM R (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, CH3CO), 2,37 (dd, J = 12, 10 Hz,
1H), 2,53 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 3,29 Hz, C H 2), 5,28 (s, O CH 2), 5,68 (d, J = 3 Hz,
OCH), 5,87 (s, CH), 6,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,94 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH),
7,01 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,45 (m, 9ArH), 7,51 (dd, J = 8,8 Hz, A rH), 7,7 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8
Hz, ArH), 8,06 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,18 (d, J = 8 Hz, ArH).
[α]D20 = -41,65° (aceton, c = 0,0121).
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone jak dla izomeru 3S, 4R, a znaleziono:
75,13%C, 5,51%H i 2,39%N.
P r z y k ł a d CXLI. 3S-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-R-chromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, z diastereoizomeru 3S,4R związku z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się 6,42 g (87% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, który
przekrystalizowany z C H 2C l2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 137-138°C.
Wartości MS, IR i 1H-NM R tego produktu były identyczne z wartościami racemicznego produktu
trans z przykładu CXXX i z wartościami dla enancjomeru 3R,4S z następnego przykładu,
[α] d 2 0 = +21,6 ( c = 0,0101 w metanolu).
Analiza elementarna — wzór C 26 H 23NO 3
%H
%N
%C
78,57
3,52
obliczono:
5,38
78,19
5,74
znaleziono:
3,50
P r z y k ł a d CXLII. 3R-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-S-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie VII, z 5,91 g (10,3 mmola) diastereoizomeru 3R,4S z
przykładu CXXXIX otrzymuje się 3,76 g (92% wydajności teoretycznej) związku podanego w
tytule, który po przekrystalizowaniu z CH 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w tem peraturze 138°C.
W artości MS, IR i 1H-NMR tego produktu były identyczne z odpowiednimi wartościami dla
racemicznego produktu trans z przykładu CXXX i enancjomeru 3S,4R z poprzedzającego przykładu. [α ] d 20 = -21,9° (c = 0,0122 w metanolu).
Analiza elementarna — wzór C 26H 23NO 3
%c
%H
%N
78,57
3,52
5,38
obliczono:
3,47
78,32
znaleziono:
5,75
P r z y k ł a d CXLIII. Dwuchlorowodorek 4-piperydynomaślanu 3-benzylo-6-/2-chinolilo/metoksychromanylu-4.
Do ochłodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 980 mg (8,04 mmola) 4-/N,N-dwumetyloam ino/pirydyny, 1,25 g (6,04mmola) chlorowodorku kwasu 4-piperydynomasłowego i 2,00 g
(5,04 mmola) produktu trans z przykładu CXXX w 10 ml dwuchlorometanu dodaje się 1,14 g
(5,54 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze 25°C,
po czym przesącza i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z 150 g żelu krzemionkowego, eluując 10% roztworem metanolu w dwuchlorometanie.
Oleisty produkt rozpuszcza się w etanolu, zakwasza 10,1 ml 1n kwasu solnego, odparowuje
rozpuszczalnik w obrotowej wyparce i pozostałość przekrystalizowuje z dwuchlorometanu z
eterem dwuizopropylowym i otrzymuje 2,97 g (95% wydajności teoretycznej) związku podanego w
tytule, topniejącego w temperaturze 145-150°C.
1H-NMR (CD Cl3 , 300MHz) δ (ppm): 1,25 (m), 1,8 (m), 2,22 (m), 2,38 (m), 2,47 (dd, J = 14,9
Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 12,6 Hz, 1H), 2,81 (m), 2,9-3,2 (m), 3,46 (m), 3,99 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04
(dd, J = 12,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 3 Hz, OCH), 5,76 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 20 Hz, 1H), 6,81
(d, J = 8 Hz, ArH), 6,96 (m, 2ArH), 7,1 -7,3 (m, 5ArH), 7,82 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 8,01 (dd, J = 8,8
Hz, ArH), 8,08 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,82 (m, 2ArH).
Analiza elementarna — wzór C 3 5 H 4 0 C l 2 N 2 O 4 · H2O
%c
%H
%N
65,52
4,37
6,60
obliczono:
65,69
4,37
6,40
znaleziono:
P r z y k ł a d CXLIV. 4-piperydynom aślan 3S-benzylo-6-/2-chinolilo/-m etoksy-4Rchromanylu.
40
160 188
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, z 3,21 g (8,09 mmola) produktu z przykładu CXLI i 2,01 g (9,70 mmola) chlorowodorku kwasu 4-pieprydynomasłowego wytwarza się
4,45 g (88% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, stanowiącego stały produkt. MS
m /e 550 (M+-2HCl), 407, 379, 288, 237, 169, 147, 142, 115, 98 i 91. IR /C H C l3) 1730, 1647,
1602 cm-1.
Analiza elementarna — wzór C 35H 40Cl2 N 2 O 4
%H
%C
%N
obliczono:
6,46
4,49
67,40
6,57
znaleziono:
67,56
4,40
[α]D20 = +44,20° (c = 0,0119 w metanolu).
P r z y k ł a d CX LV . 4 -p ip ery d y n o m aślan 3 R -b en zy lo -6 -/2 -ch in o lilo /-m eto k sy -4 S chromanylu.
Sposobem opisanym w przykładzie CXLI1I, przez reakcję 1,88 g (4,74 mmola) produktu z
przykładu CXLII i 1,18 g (5,69 m m ola) chlorowodorku kwasu 4-piperydynomasłowego otrzymuje
się 2,68 g (91% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, w postaci stałego produktu.
MS m /e 550 (M+-2HCl), 407, 379, 288, 237, 170, 169, 147, 142, 115, 98 i 91. I R /C H C l3) 1730,
1646, 1601 cm-1.
Analiza elementarna — wzór C35H40Cl2N2O4
%H
%N
%C
4,49
obliczono:
6,46
67,40
4,41
6,55
znaleziono:
67,58
[α ]D20 = -43,38° (c = 0,0114 w metanolu).
P r z y k ł a d CXLVI. Półbursztynian trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Do roztworu produktu trans z przykładu CXXX w 8 ml pirydyny dodaje się 277 mg
(27,7 mmola) bezwodnika kwasu bursztynowego i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 80°C w
ciągu 12 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość, która krystalizuje po dodaniu eteru. Po przekrystalizowaniu z dwuchlorometanu z eterem
dwuizopropylowym otrzymuje się 912 mg (73% wydajności teoretycznej) związku podanego w
tytule, topniejącego w temperaturze 175-176°C.
MS m /e 497 (M+), 396, 379, 362, 261, 237, 142 i 91. IR /K B r) 1731, 1703 cm-1.
1H-NMR (CD C l3 , 300MHz) δ (ppm): 2,30 (m, 1H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,83 (dd, J = 12, 6 Hz,
1H), 4,00 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 6 Hz,
OCH), 6,70 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,94 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,1-7,3 (m,
5ArH), 7,52 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,70 (m, 2ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH)
i 8,21 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 30H 27NO 6
%H
%N
%C
5,47
obliczono:
72,42
2,80
2,72
znaleziono:
5,43
72,16
P r z y k ł a d CXLVII. Sól sodowa półbursztynianu trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Do roztworu 300 mg (0,604 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu w 50 ml etanolu
dodaje się 0,604 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, po czym odparowuje mieszaninę pod
zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozciera z eterem. Podaną w tytule sól otrzymuje się w
postaci stałego produktu z wydajnością równą wydajności teoretycznej.
P r z y k ł a d CXLVIII. Sól etanoloaminowa półbursztynianu trans-3-benzylo-6-/2-chinolilo/metoksychromanylu.
Do roztworu 300 mg (0,604 mmola) produktu z przykładu CXLVI w 50 ml dwuchlorometanu
dodaje się 36,8 mg (0,604 mmola) etanoloaminy, po czym odparowuje mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozciera z eterem. Podaną w tytule sól w postaci stałego produktu
otrzymuje się z wydajnością ilościową.
P r z y k ł a d CXLIX. 6-metoksy-3-/2-pirydylo/-metylenochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 20,9 g (0,112 mola) 6-metoksychromanonu-4 i 18,0 g (0,168 mola) 2-pirydynometanalu otrzymuje się 17,5 g (60% wydajności
teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 109-111°C.
160 188
41
MS m /e 267 (M+), 117. IR /C H C l3) 1668, 1611, 1586, 1564 cm- 1.
1 H-NM R (CD Cl3, 300MHz) δ (ppm): 3,80 (s, OCH3), 5,83 (d, J = 2 Hz, CH2), 6,89 (d, J = 8
Hz, ArH), 7,17 (dd, J = 8 , 2 Hz, ArH), 7,2 (m, ArH), 7,39 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,46 (d, J = 8 Hz,
ArH), 7,70 (m, 2ArH), 8,67 (d, J = 2 Hz, H winylowy).
Analiza elementarna — wzór C 16 H 13 NO 3
%c
%H
%N
5,24
71,90
4,90
obliczono:
znaleziono:
5,22
71,98
4,90
P r z y k ł a d CL. 6-metoksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, z 154 g (0,577 mola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się 128 g (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 112-114°C.
MS m /e 269 (M+), 254, 177, 118, 107 i 93. IR /K Br) 1684, 1641, 1620, 1588, 1565 cm-1.
1H-NMR ( C D C l3, 300MHz) δ (ppm): 2,82 (dd, J = 14, 9 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,39 (dd,
J = 14, 4 Hz, 1H), 3,74 (s, OCH 3), 4,17 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 6,84 (d,
J = 8 Hz, ArH), 7,02 (d, J = 8 , 2 Hz, ArH), 7,08 (dd, J = 8 , 8 Hz, A rH), 7,18 (dd, J = 8 , 2 Hz), 7,27
(d, J = 2 Hz, ArH), 7,56 (ddd, J = 8 , 8 , 2 Hz, ArH) i 8,47 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C 16 H 15 NO 3
%c
%H
%N
5,57
5,12
obliczono:
71,13
5,12
znaleziono:
71,36
5,61
P r z y k ł a d CLI. 6-hydroksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie III, z 128 g (0,474 mola) produktu z poprzedzającego
przykładu otrzymuje się 104 g ( 8 6 % wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt
przekrystalizowany z octanu etylu topnieje w temperaturze 150-151°C.
MS m /e 255 (M+) 163, 137, 118, 117 i 93. IR /K B r/ 1691, 1645, 1616, 1599, 1566cm_1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,81 (dd, J = 16, 10 Hz, 1H), 3,2-3,3 (m, 2H i H 2O), 4,20 (t,
J = 12 Hz, 1H ), 4,36 (dd, J = 1 2 ,4 Hz, 1H ), 6 ,8 8 (d, J = 8 Hz, A rH ), 7,01 (d, J = 8 , 2 H z , A rH ), 7,10
(d, J = 2 Hz, ArH), 7,22 (dd, J = 8 ,8 Hz, ArH), 7,31 (d, J = 8 Hz, A rH ), 7,72 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH),
8,47 (d, J = 5 Hz, ArH) i 9,50 (bs, OH).
P r z y k ł a d CLII. Cis- i trans-6-hydroksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, z 11,5 g (45,1 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu wytwarza się mieszaninę podanych w tytule związków. Mieszaninę tę oczyszcza się i
rozdziela na izomery chromatograficznie na kolumnie z 830 g żelu krzemionkowego eluując
mieszaniną 10% izopropanolu, 60% octanu etylu i 30% dwuchlorometanu. W kolejności eluowania
otrzymuje się 4,27 g (31% wydajności teoretycznej) izomeru cis o temperaturze topnienia
153-155°C i 5,50 g (40% wydajności teoretycznej) izomeru trans o temperaturze topnienia
146-147°C.
Izomer cis. MS m /e 257 (M+) 240, 147, 118 i 93. IR /K B r/ 1617, 1599, 1569 cm-1.
1H-NM R (DMSO-d6) δ (ppm): 2,41 (m, 1H ), 2,68 (m, 1H ), 2,96 (dd, J = 14,6 Hz, 1H ), 3,91 (m,
2H), 4,35 (bs, OCH), 5,36 (d, J = 7 Hz, OH), 6 ,6 (m, 3ArH), 7,22 (m, A rH), 7,31 (d, J = 8 Hz, ArH),
7,72 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH), 8,48 (bs, ArH) i 8,81 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C 1 5 H 1 5 N O 3 .
%N
%C
%H
obliczono:
70,02
5,44
5,88
znaleziono:
69,86
5,82
5,33
Izomer trans. MS m /e 257 (M+) 240, 118 i 93. IR /K B r/ 1613, 1595, 1570 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2,32 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 13,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 13,5 Hz,
lH ) , 3,82 (d d , J = 12, 6 Hz, 1H ), 4,07 (dd, J = 12,2 Hz, 1H ), 4,25 (t, J = 6 H z , O C H ; z D 2O , d, J = 6
Hz), 5,47 (d, J = 6 Hz, OH), 6,58 (bs. 2 ArH), 6,58 (bs, 2 ArH), 7,75 (bs, ArH), 7,24 (d, J = 4 Hz,
ArH) i 8,84 (s, OH).
Analiza elementarna — wzór C 15 H 15NO3· 1/8 H2O
%N
%C
%H
69,42
5,92
obliczono:
5,40
znaleziono:
5,86
5,35
69,61
42
160 188
P r z y k ł a d CLIII. Cis-3-/2-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, przez reakcję 5,00 g (19,5 mmola) izomeru cis produktu
z poprzedzającego przykładu z 3,54 g (20,0 mmola) 2-chloromctylochinoliny wytwarza się 4,41 g
(57% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z C H 2 Cl2
z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 115-118°C.
MS m /e 398 (M+) 306, 288, 256, 142, 118 i 93. IR /K B r/ 1618, 1594, 1566 cm- 1.
1 H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ (ppm): 2,38 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 15, 5 Hz, 1H), 3,00 (dd,
J = 12, 11 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,38 (d, J = 3 Hz, OCH; z D2O: d, J = 3,63 Hz), 5,32 (s, OCH 2),
5,38 (bs, OH), 6,78 (d, J = 8 Hz, A rH), 6 ,8 8 (dd, J = 8 , 2 Hz, ArH), 7,01 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,2 (m,
3H), 7,52 (dd, J = 8 , 8 Hz, ArH), 7,65 (m, 3ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH),
8,16 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,54 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%H
%N
%c
7,03
obliczono:
75,36
5,56
5,52
znaleziono:
75,30
6,98
P r z y k ł a d CLIV. Trans-3-/2-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 4,00 g (15,6 mmola) izomeru trans z
przykładu CLII i 2,89 g (16,3 mmola) 2-chlorometylochinoliny wytwarza się 3,80g (61% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH 2Cl2 z eterem
dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 121-123°C.
MS m /e 306, 388, 156, 144, 118 i 93. IR /K B r/ 1658, 1619, 1589 cm- 1.
1 H-NMR (CDCl3 + D 2 O, 300 MHz) δ (ppm): 2,27 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 2,94
(dd, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,2 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 6,26 Hz,
OCH), 5,30 (s, OCH2), 6,74 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,87 (dd, J = 8 ,2 Hz, A rH), 7,12 (m, 3ArH), 7,5-7,9
(m, 5ArH), 8,45 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,44 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%H
%N
%C
obliczono:
75,36
5,56
7,03
5,64
6,95
znaleziono:
75,11
P r z y k ł a d CLV. Cis- i trans-6-/2-pirydylo/-metoksy-3-/2-pirydylometylo/-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LXII, przez reakcję 10,0 g (38,9 mmola) mieszaniny produktów z przykładu CLII i 5,08 g (39,9 mmola) chlorku 2-pikolilu wytwarza się związki podane w
tytule. Otrzymaną surową mieszaninę chromatografuje się na 360 g żelu krzemionkowego, eluując
mieszaniną 1 : 1 acetonu z dwuchlorometanem i w kolejności eluowania otrzymuje 3,30 g (24%
wydajności teoretycznej) izomeru cis o temperaturze topnienia 85-95°C i 5,69 g (42% wydajności
teoretycznej) izomeru trans o temperaturze topnienia 103-104°C. Oba te związki przekrystalizowywano z CH 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym.
Izomer cis MS m /e 348 (M+) 256, 238, 119, 118, 93 i 92. IR /C H C l3/ 3262, 1595, 1571 cm-1.
1 H-NMR ( C D C l3 300 MHz) δ (ppm): 2,37 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2,99 (dd,
J = 12, 11 Hz, 1H), 4,05 ( m , 2 H ), 4,38 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,11 (s, O CH 2), 5,36 (bs, OH), 6,73 (d,
J = 8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 , 2 Hz, A rH), 6,93 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,2 (m, 3ArH), 7,46 (d, J = 8
Hz, ArH), 7,63 (m, 2ArH) i 8,52 (m, 2ArH).
Analiza elementarna — wzór C21H20N2O3 · 3/4 H2O
%H
%N
%c
7,74
obliczono:
5,99
69,69
znaleziono:
5,69
7,88
69,89
Izomer trans. MS m /e 348 (M+) 331, 256, 238, 118 i 93. IR /C H C l3/ 3200, 1595, 1571 cm- 1.
1 H-NMR ( C D C l3 300 MHz) δ (ppm): 2,47 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 2,95 (dd,
J = 13,6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 11,3 Hz, 1H ), 4,59 (d, J = 6 Hz, OCH),
4,98 (bs, OH), 5,14 (s, OCH 2), 6,73 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 ,2 Hz, ArH), 7,15 (m, 4ArH),
7,49 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,60 (ddd, J = 8 , 8 , 2 Hz, ArH), 7,68 (ddd, J = 8 , 8 , 2 Hz, ArH), 8,48 (d,
J = 6 Hz, ArH) i 8,54 (d, J = 6 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C21H 20N 2O 3
%c
%H
%N
obliczono:
72,40
5,79
8,04
znaleziono:
72,41
5,52
8,05
160 188
43
P r z y k ł a d CLVI. R-O-acetylomigdalan 3R,4S- i 3S,4R-3-/2-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXL, przez reakcję 4,78 g (12,0 mmola) produktu z przykładu CLIV z 3,20 g (16,5 mmola) kwasu R-/-/-O-acetylomigdałowego otrzymuje się mieszaninę
związków podanych w tytule. Mieszaninę tę chromatografuje się na 1,2 kg żelu krzemionkowego,
eluując 33% roztworem octanu etylu w dwuchlorometanie i w kolejności eluowania, po przekrystalizowaniu produktów z dwuchlorometanu z eterem dwuizopropylowym, otrzymuje się 980 mg
(14% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3R,4S o temperaturze topnienia 9 7 -102°C i 1,64 g
(24% wydajności teoretycznej) diastereoizomeru 3S,4R o temperaturze topnienia 109-110°C.
Diastereoizomer 3R,4S. 1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ (ppm): 2,18 (s,CH 3CO), 2,33 (m, 1H),
2,64 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,28 (s, OCH 2), 5,72 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,87 (s, CH), 6,78 (d, J = 8 Hz,
ArH), 6,9 (m, 3ArH), 7,07 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,35 (m, 6ArH), 7,51 (dd, J = 8,8 Hz, A rH ), 7,68
(m, 2 ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,18 (d, J = 8 Hz, A rH), 8,48 (d, J = 5
Hz, ArH).
Diastereoizomer 3S,4R. 1H -N M R (CDCl 3 300 MHz) δ (ppm): 2,17 (s, CH 3CO), 2,65 (b s, OH),
2,75 (dd, J = 9 , 9 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 14
Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 14 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 4 Hz, OCH), 5,85 (s, CH), 6,55 (d, J = 2 Hz, ArH),
6,73 (d, J = 8 Hz, A rH ), 6,87 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 7,09 (m, 2ArH), 7,25 (m, 3ArH), 7,38 (m,
2ArH), 7,55 (m, 3A rH), 7,71 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz,
ArH), 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,52 (d, J = 4 Hz, ArH).
P r z y k ł a d CLII. 3R-/2-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksy-4S-chromanol.
Sposobem podanym w przykładzie VII, z 949 mg (1,64 mmola) diastereoizomeru 4S,3R
związku z poprzedzającego przykładu wytwarza się 470 mg (72% wydajności teoretycznej) związku
podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z CH 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w
temperaturze 142-143°C. Wartości MS, IR i 1H-NMR produktu są identyczne z podanymi dla
racemicznego produktu trans z przykładu CLIV.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3· 1/4 H 2O
%H
%N
%c
74,52
5,63
6,95
obliczono:
5,54
6,96
74,68
znaleziono:
P r z y k ł a d CLVIII. 3S-/2-pirydylometylo-6-/2-chinolilo/-metoksy-4R-chromanol.
Sposobem opisanym w przykładzie VII, z 1,60 g (2,78 mmola) diastereoizomeru 3S,4R z
przykładu CLVI otrzymuje się 900 mg (82% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule.
Produkt przekrystalizowany z C H 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze
142-143°C.
Wartości MS, IR i 1H-NMR produktu są identyczne z odpowiednimi wartościami, podanymi
dla racemicznego produktu trans w przykładzie CLIV.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3· 1/4 H2O
%H
%N
%c
6,95
obliczono:
74,52
5,63
74,71
6,98
znaleziono:
5,58
P r z y k ł a d CLIX. Dwuchlorowodorek cis-3-/3-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanolu-4.
Sposobem podanym w przykładzie CXXXII, 1,00 g (2,51 mmola) cis-3-/2-pirydylometylo/-6/2-chinolilo/-metoksychromanolu-4 przeprowadza się w 830 mg (70% wydajności teoretycznej)
dwuchlorowodorku podanego w tytule. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny etanolu, eteru i
wody topnieje z objawami rozkładu w temperaturze 110°C.
Analiza elementarna — wzór C25H24Cl2N2O3 · 2 H 2 O
%N
%C
%H
5,52
5,56
obliczono:
59,18
59,04
5,44
5,32
znaleziono:
P r z y k ł a d CLX. Dwuchlorowodorek trans-3-/3-pirydylometyIo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanolu-4.
Sposobem podanym w przykładzie CXXXII, z 560 mg (1,41 mmola) izomeru trans związku z
przykładu IV wytwarza się 572 mg (87% wydajności teoretycznej) dwuchlorowodorku podanego w
tytule. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny acetonu, etanolu i eteru topnieje w tem praturze
197°C.
160 188
Analiza elementarna — wzór C 25H 24Cl2N 2O 3 · 1/4 H 2O
%C
%H
%N
63,10
obliczono:
5,19
5,89
63,24
znaleziono:
5,16
5,85
P r z y k ł a d CLXI. 3-benzylo-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LV, przez reakcję 1,00 g (3,94 mmola) produktu z przykładu CXXXVII i 847 mg (4,33 mmola) 6-fluoro-2-chlorometyIochinoliny otrzymuje się 1,38 g
(85% wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule. Po przekrystalizowaniu z C H 2Cl2 z
eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 142-143,5°C.
MS m /e 413 (M+) 160, 134 i 91. IR /C H C l3/ 1687, 1628, 1609, 1585, 1567 cm- 1.
1H-NMR ( C D C l3 , 300 MHz) δ (ppm): 2,62 (dd, J = 15,12 Hz, 1H), 2,88 (8 - wiersz m, 1H), 3,26
(dd, J = 14,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11-8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 10,4 Hz, 1H), 5,33 (s, O CH 2), 6,91
(d, J = 8 Hz, ArH), 7,25 (m, 6ArH), 7,45 (m, 3ArH), 7,63 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,06 (dd, J = 12,8 Hz,
ArH) i 8,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza elementarna — wzór C26H 20FNO
%c
%H
%N
obliczono:
3,39
75,53
4,88
3,44
znaleziono:
75,53
4,33
P r z y k ł a d CLXII. Cis- i trans-3-benzylo-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, z 1,33 g (3,22 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu, po chromatograficznym rozdzieleniu na 130 g żelu krzemionkowego, przy użyciu
mieszaniny CH 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym jako eluentu, otrzymuje się 691 mg (52% wydajności teoretycznej) izomeru cis związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
145-147°C, a następnie 444 mg (33% wydajności teoretycznej) izomeru trans tegoż związku, topniejącego w temperaturze 154-155°C.
P r z y k ł a d CLXIII. 6-benzyloksy-3-/1-imidazolilo/metylo-chromanon-4.
Roztwór 3,7 g 6-benzyloksy-3 metylenochromanonu-4 i 3,7 imidazolu utrzymuje się w temperaturze 60°C w ciągu 1,5 godziny, po czym pozostawia do ochłodzenia się, wlewa do wody i
ekstrahuje octanem etylu. Połączone wyciągi suszy się nad Na2SO4 i odparowuje otrzymując 4 g
surowego produktu, który przekrystalizowuje się z CH 2 Cl2 z eterem i otrzymuje 3 g związku
podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 108-110°C. MS obliczona dla wzoru C 20H 18 N 2O 3
wynosi 334,1317 i znaleziono 334,1317.
P r z y k ł a d CLXIV. 6-hydroksy-3-/1-imidazolilo/-metylochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie II, z 3 g produktu z poprzedzającego przykładu otrzymuje
się 2 g związku podanego w tytule. Tlc ( 9 : 1 C H 2 C l2 : C H 3 O H ) Rf 0,5.
P r z y k ł a d CLXV. Cis- i trans-6-hydroksy-3-/1-imidazolilo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie XXXIX, 2 g produktu z poprzedzającego przykładu
przeprowadza się w mieszaninę związków podanych w tytule. Mieszanina zawiera 1,8 g izomeru cis
(tlc 9 : 1 C H 2 C l2 : C H 3O H Rf 0,15) i 0,17 g izomeru trans.
P r z y k ł a d CLXVI. Cis- i tr a n s - 3 - /1-im id azolilo/-m etylo-6-/2-chinolilo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XIII, 1,8 g mieszaniny z poprzedzającego przykładu
przeprowadza się w mieszaninę związków podanych w tytule, po czym rozdziela ją na izomery
chromatografując na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny C H2Cl2/m etanol jako
eluentu. Otrzymuje się najpierw 680 mg słabiej polarnego izomeru cis, z którego po przekrystalizowaniu z metanolu z octanem etylu uzyskuje się 500 mg czystego produktu o temperaturze topnienia
168°C. MS obliczona dla wzoru C 23H 21 N 3 O 3 wynosi 387,1610, a znaleziono: 387, 1613. Jako drugi
produkt otrzymuje się 720 mg silniej polarnego izomeru trans, a po przekrystalizowaniu z tetrahydrofuranu z octanem etylu uzyskuje się 440 mg czystego izomeru trans, topniejącego w temperaturze 142-144°C.
P r z y k ł a d CLXVII. 6-benzyloksy-3-/3-metoksykarbonylo/-benzylidenochromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie I, z 2,5 g 6-benzyloksychromanonu-4 wytwarza się 5,76 g
związku podanego w tytule, mającego konsystencję żywicowatą, Tlc ( 9 : 1 C H 2 Cl2 : heksan) Rf 0,5.
44
160 188
45
P r z y k ł a d CLXVIII. 6-hydroksy-3-/3-metoksykarbonylo/-benzylo-chromanon-4.
5,74 g produktu z poprzedzającego przykładu w 167 ml tetrahydrofuranu i 83 ml octanu etylu
uwodornia się na 2,5 g 10% P d/C pod ciśnieniem 4460 hPa w ciągu 24 godzin i po upływie tego
czasu tlc (9 : 1 CH 2Cl2 : octan etylu) wykazuje całkowitą przemianę w żądany produkt. Następnie
odsącza się katalizator i przesącz odparowuje, otrzymując 3,0 g związku podanego w tytule, o
konsystencji gumowatej i barwie żółtej. Tlc (9 : 1 CH 2Cl2 : heksan) Rf 0,07.
P r z y k ł a d CLXIX. Cis- i trans-3-/3-metoksykarbonylo/-benzylo-chromanodiol-4,6.
4,38 g (0,014 mola) produktu z poprzedzającego przykładu i 0,568 g (0,015 mola) NaBH4 w
65 ml metanolu miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje żelu krzemionkowego, odparowuje
mieszaninę do sucha, pozostałość podaje na kolumnę z żelu krzemionkowego 25 c m X 10 cm i
eluuje 2500 ml mieszaniny 4 9 : 1 C H 2 C l2 z izopropanolem. Po odparow aniu właściwych frakcji
otrzymuje się 2,2 g mieszaniny związków podanych w tytule, przy czym analiza tlc (29 : 1 C H 2 C l2 :
izopropanol) wykazuje Rf 0,31 (izomer cis) i 0,28 (izomer trans).
P r z y k ł a d CLXX. Cis- i trans-3-/3-metoksykarbonylo/-benzylo-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LXII, produkt z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule. Surowy produkt rozdziela się chromatograficznie na żelu
krzemionkowym, eluując mieszaniną 33 : 1 CH 2Cl2 z izopropanolem. Otrzymuje się 0,463 g mniej
polarnego izomeru cis. Tlc: po trzykrotnym wywołaniu 33 : 1 CH 2Cl2 : izopropanol Rf 0,4 oraz
mieszaninę tegoż izomeru cis z silniej polarnym izomerem trans, Rf = 0,3, przy użyciu takiego
samego rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d CLXXI. Cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XLII, 0,42 g produktu cis produktu z poprzedzającego
przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na
żelu krzemionkowym eluując 6 : 1 C H 2Cl2 : CH 3OH i po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru
izopropylowego, C H 2C l2 i heksanu otrzymuje się 0,26 g produktu topniejącego w temperaturze
196,5-197,5°C.
MS m /e obliczono: 391, 1424, a znaleziono: 391, 1425.
P r z y k ł a d CLXXII. Dwuchlorek dwumetyloglicynianu cis-3-/3-m etoksyfenoksy/-6-/2pirydylo/-metoksychromanylu-4.
0,125 g izomeru cis produktu z przykładu LXXXV rozpuszcza się w 3 ml C H 2Cl2 i dodaje
kolejno 0,043 g (0,35 mmola) 4-/dwumetyloamino/pirydyny, 0,038 g (0,26 mmola) chlorowodorku
N,N-dwumetyloglicyny i 0,050 g (0,26 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu, i miesza w ciągu
18 godzin. Otrzymaną wolną zasadę soli tytułowej oczyszcza się chromatograficznie, eluując 2 9 : 1
mieszaniną CH 2Cl2 z izopropanolem i otrzymuje 0,061 g (37% wydajności teoretycznej) wolnego
związku. Produkt ten rozpuszcza się w 5 ml bezwodnego etanolu, dodaje się 0,475 ml (0,475 mmola
1n H Cl i miesza w ciągu kilku minut po czym odparowuje do sucha i pozostałość odparowuje 3 razy
z 5 ml bezwodnego etanolu i ostatecznie z 5 ml CH 2 Cl2 . Otrzymuje się 0,68 g produktu tytułowego o
tem peraturze topnienia powyżej 250°C, przy czym produkt ten ulega rozkładowi w temperaturze
95-150°C, bez topnienia.
1H-NM R (DMSO-d6) δ (ppm): 2,82 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,16-4,5 (m, 3H), 5,1-5,21 (m, 1H),
5,32 (s, 2H), 6,3-6,4 (m, 1H), 6,51-6,70 (m, 3H), 6,83-6,93 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,12-7,29 (m, 1H),
7,62-7,73 (m, 1H), 7,73-7,91 (m, 1H), 8,13-8,4 (m, 1H), 8,67-8,83 (m, 1H).
P r z y k ł a d CLXXIII.
Metoda A. Sposobem opisanym w przykładzie II, 1,00 g (2,53 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 530 mg (53%
wydajności teoretycznej) produktu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem
topnieje w temperaturze 108-110°C.
MS m /e 396 (M+) 304, 142, 116, 115, 107 i 92. IR /K B r/ 1681, 1614, 1601, 1574, 1562cm-1.
1H-NM R ( C D C l3, 300 MHz) δ (ppm): 2,73 (dd, J = 14, 11 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,13 (dd,
J = 15,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 12,9 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H ) , 5,34 (s, C H 2) , 6,91 (d,
J = 8 Hz, ArH), 7,23 (m, 3ArH), 7,53 (m, 3 ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,71 (dd, J = 8, 8 Hz,
ArH), 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,17 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,47 (bs, ArH).
46
160 188
Analiza elementarna — wzór C 25H 20N 2O 3
%H
%c
%N
75,74
5,09
7,07
obliczono:
75,64
4,76
6,97
znaleziono:
Metoda B. Do ochłodzonej do temperatury 5°C mieszaniny 22,2 g (55,7 mmola) izomeru trans
produktu z przykładu V w 75 ml wody dodaje się 5,9 ml (111 mmoli) stężonego kwasu siarkowego.
D o otrzymanego roztworu dodaje się 300 ml acetonu, a następnie szybko 79,6 ml (55,7 mmola)
0,7M odczynnika Jones'a i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym dodaje
300 ml nasyconego roztworu NaH CO 3 i mieszaninę ekstrahuje 2 razy 150 ml octanu etylu i raz
150 ml dwuchlorometanu. Połączone wyciągi suszy się nad MgSO4, odparowuje i stałą pozostałość
chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 92 : 3 : 3 -9 0 : 5 : 5 dwuchlorometanu
z izopropanolem i octanem etylu. Otrzymuje się 18,5 g (84% wydajności teoretycznej) produktu,
który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem ma właściwości identyczne z właściwościami produktu otrzymanego metodą A. M etoda ta zastosowana do izomeru cis produktu z
przykładu V daje taki sam produkt, zastosowana do produktu z przykładu VII daje 3S-/3pirydylo/-metylo6-/2-chinolilo/-m etoksychromanon-4, a zastosowana do produktu z przykładu
VIII daje 3R-/3-pirydylo/-metylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
P r z y k ł a d CLXXIV. Trans-3-benzylo-6-/6-chloro-2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, z 0,50 g (1,96 mmola) trans-3-benzylochromanodiolu-4,6
i 445 mg (2,16 mmola) 2-chloro-/6-bromometylo/-pirydyny wytwarza się związek podany w tytule.
Produkt oczyszcza się przez krystalizację z CH 2C l 2 z heksanem i otrzymuje 0,50 g (67% wydajności
teoretycznej) związku topniejącego w temperaturze 117-119°C.
MS m /e 381 (M+) 363, (M+-H 2O), 137,91 (100%) wysoka rozróżnialność 363, 0986 (M+-H 2O).
IR (CHCl3) 3674, 3577, 3011, 1602, 1588, 1491, 1261, 1157, 1013, 991, 852 cm- 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H), 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 9,7,3,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,7
Hz, 1H), 5,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz,
1H), 3,80 (dd, J = 10,3, 6,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 12,5, 6,18 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H)
i 2,03-2,10 (m, 1H).
P r z y k ł a d CXXXV. T rans-6-/6-chloro-2-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydylo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,95 mmola) trans-3-/3-pirydylo/metylochromanodiol-4,6 z 442 mg (2,14 mmola) 2-chloro-6-/bromometylo/-pirydyny wytwarza
się związek podany w tytule. Po oczyszczeniu przez chromatografię błyskową na kolumnie z żelu
krzemionkowego, przy użyciu mieszaniny 1 : 2 : 17 izopropanolu octanu etylu i C H 2Cl2 jako
eluentu, otrzymuje się 0,11 g (14% wydajności teoretycznej) szklistego produktu.
MS m /e 382 (M+) 256, 137, 9 (100%), wysoka rozróżnialność 382, 1039. IR /C H C l3/ 3589,
2923, 2923, 1587, 1491, 1421, 1261, 1157, 1140, 1012, 852 cm- 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (dd, J = 5,0,1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,8,1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33
(dd, J = 7,8,5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,5,3,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H),
3,78 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9 6,0 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) i
2,1-2,14 (m, 1H).
P r z y k ł a d CLXXVI. Trans-3-benzylo-6-/-metylo-2-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,96 mmola) trans-3-benzylochromanodiolu-4,6 i 401 mg 2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza się związek podany w
tytule. Surowy produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując 1 : 1
octanem etylu z heksanem i otrzymuje 0,38 g (53% wydajności teoretycznej) krystalicznego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 87-90°C.
MS m /e 361 (M+), 343 (M+-H 2O), 91; wysoka rozróżnialność 361, 1691. IR /C H C l2/ 3586,
2923, 1598, 1492, 1454, 1257, 1230, 1014, 681 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,32 (m, 7H), 6,95 (d, J = 3,7 Hz,
1H), 6,81 (dd, J = 9 ,7 , 3 ,7 Hz, 1H ), 6,67 (d ,J = 9,7 Hz, 1 H ), 5,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H),
4,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,3, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (dd,
J = 12,5, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 12,5, 8,6 Hz, 1H) i 2,00-2,12 (m, 1H).
160 188
47
P r z y k ł a d CLX X VII. Trans-6-/6-m etylo-2-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydylo/-m etylochromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 0,50 g (1,95 mmola) trans-3-/3-pirydy!ometylo/chromanodiolu-4,6 i 400 mg (2,15 mmola) 2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza
się związek podany w tytule. Produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym,
eluując octanem etylu i otrzymuje się 0,14 g (20% wydajności teoretycznej) produktu topniejącego
w temperaturze 66-68°C.
MS m /e 362 (M+, 100%), 344 (M+-H20), 256, 92; wysoka rozróżnialność 362, 1615. IR
/C H C l2/ 3589, 2921, 1597, 1491, 1458, 1255, 1156, 1015,850 cm- 1.
1H-NMR (DM SO-d6) δ (ppm): 8,42 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H ) , 7,70 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 ( d t , J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,24 ( d , J = 7,8 Hz,
1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5 , 3,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 5,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H-OH), 5,05 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 10,9, 3,1
Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz,
1H) i 2,02-2,14 (m, 1H).
P r z y k ł a d CLXXVIII. Trans-6-/2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/metylochromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,95 mmola) trans-3-/3-pirydylom etylo/-chromanodiolu-4,6 i 266 mg (2,09 mmola) chlorku 2-pikolilu wytwarza się związek
podany w tytule. Po oczyszczeniu metodą chromatografii błyskowej na 100 g żelu krzemionkowego
i przy użyciu mieszaniny 1 : 19 metanolu z eterem, otrzymuje się 136 mg (20% wydajności teoretycznej) oleistego produktu.
MS m /e 348 (M+), 256,92 (100%); wysoka rozróżnialność 348,1429. IR / C H C l3/ 3592, 2957,
1595, 1491, 1262, 1206, 1015cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,54 (dt, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H),
8,38 (d, J = 1,2, Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,8,7,8 Hz, 1H ), 7,60 ( d t, J = 7 ,8 , 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d , J = 7,8
Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6 Hz, 1H, -OH), 5,10 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz,
1H), 3,80 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,9,6,0 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H) i
2,04-2,16 (m, 1H).
P r z y k ł a d CLXXIX. Cis-6-/3-bromo-6-metyIo-2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metylochromanol-4.
Sposobem podanym w przykładzie V, przez reakcję 203 mg (0,79 mmola) produktu z przykładu IVA i 218 mg (0,82 mmola) 3-bromo-2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza się związek
podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując
z octanem etylu i otrzymuje 93 mg (38%) czystego związku o konsystencji szklistej.
MS m /e 440 (M+), 443 (M+-H 2O), 256 (100%), 92; wysoka rozróżnialność 440,0682. IR
/C H C l3/ 3588, 2949, 1576, 1491, 1443, 1275, 1237, 1192, 1151, 1020 cm- 1.
1H -N M R (DMSO-d6) δ (ppm ): 8,49 (d , J = 1,2 Hz, 1H ), 8,44 (d d , J = 5 ,0 , 1,5 Hz, 1H ) , 7,97 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 ( d t, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H ), 7,35 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, 8,2 Hz, 1H),
6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9 ,0 , 3,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,5 Hz,
1H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,59 (dd,
J = 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2,32 (m, 1H).
P r z y k ł a d CLXXX. Cis-6-/5-bromo-6-metylo-2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirydylo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 240 mg (0,93 mmola) produktu z przykładu IVA i 270 mg (1,02 mmola) 3-bromo-6-/bromometylo/-2-metylopirydyny wytwarza się podany
w tytule produkt i po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje się 65 mg (16% wydajności teoretycznej) stałego produktu o barwie białej, topniejącego w temperaturze 134-137°C.
MS m /e 440 (M+), 442 (M+-H 2O), 256 (100%); 92 wysoka rozróżnialność 440,0714.
1H-NMR ( C D C l3) <5 (ppm): 8,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (d d ,J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,95 (dd,
J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H) i 2,22-2,40 (m, 1H).
P r z y k ł a d CL XXXI . C is-/6 -m ety lo -2 -p iry d y lo /-m e to k sy -3 -/3 -p iry d y lo /-m e ty lo chromanol-4.
48
160 188
Sposobem opisanym w przykładzie V, przez reakcję 500 mg (1,95 mmola) produktu z przykładu IVA i 544 mg (2,93 mmola) 2-/bromometylo/-6-metylopirydyny wytwarza się podany w tytule
związek. Surowy produkt chrom atografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując 1 : 19
metanolem z eterem i otrzymuje się 204,2 g (29% wydajności teoretycznej) związku.
IR /C H C l3/ 3591, 2952, 1597, 1491, 1459, 1425, 1277, 1242, 1152, 1073, 1023 cm- 1.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H),
7,62-7,72 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 7 ,8 , 5,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 9,0 Hz, 1H ), 5,41 (d, J = 5,5 Hz,
1H, OH), 5,02 (s, 2H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 12,6, 7,7 Hz,
1H), 2,53 ( dd , J = 12,6, 7,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H) i 2,10-2,27 (m, 1H).
P r z y k ł a d CLXXXII. 6-/6-fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie C LX X III, metoda B, 500 mg ( 1,2 mmola) produktu z
przykładu LIX przeprowadza się w podany w tytule związek. Surowy produkt chromatografuje się
błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 2 2 : 1 C H 2 C l2 i C H 3 O H . Otrzymuje się
202 mg produktu topniejącego w temperaturze 188°C. MS obliczona: 416,1176, a znaleziono:
416,0798.
P r z y k ł a d CLXXXIII. Dwumetyloglicynian /-/-cis-/6-fluoro-2-chinolilo/-m etoksy-3-/3pirydyloksy/-chromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXII, 608 g (1,4 mmola) produktu z przykładu
LXXXVII przekształca się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 578 mg produktu i analiza tlc
( 5 : 1 CH 2 Cl2 z izopropanolem) wykazuje Rf 0,3; MS 503 (M+). Produkt ten, postępując jak w
przykładzie CLXXII, ale stosując 4 równoważniki molowe H C l, przeprowadza się w trójchlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z izopropanolu z eterem otrzymuje się 584 mg produktu, który
topnieje w temperaturze 160-164°C (wydzielanie gazu) i ulega rozkładowi w temperaturze 180°C.
IR 1775 cm-1.
P r z y k ł a d CLXXXIV. / - / - i /+ /-cis-3-/4-m etoksyfenoksy/-6-/2-pirydylo/-m etoksychromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach X V I-X VIII, 14 g produktu z przykładu LXXII rozdziela się na izomery związku podane w tytule. Najpierw rozdziela się diastereoizomeryczne estry,
będące produktam i pośrednimi, stosując w tym celu stopniowe eluowanie mieszaninami 5 : 1, 4 : 1,
3 : 1 i ostatecznie 1 : 1 toluenu z octanem etylu. Otrzymuje się 11,87 g czystego, mniej polarnego
izomeru /-/-cis i 19,51 g silniej polarnego izomeru /+ /-c is , nieco zanieczyszczonego izomerem
słabiej polarnym. Ten ostatni chrom atografuje się ponownie, stosując mieszaniny 3 : 1 i następnie
2 : 1 toluenu z octanem etylu i otrzymuje się 15,32 g czystego, silniej polarnego izomeru /+ /-c is.
Prowadząc następnie hydrolizę sposobem podanym w przykładzie XVIII, otrzymuje się: 7,17 g
izomeru /-/-cis o temperaturze topnienia 117-118,5°C, masa obliczona 379,1454, a znaleziona
379,1437;
Analiza elementarna — wzór C22H21NO5
%H
%N
%C
69,64
3,69
obliczono:
5,58
3,77
znaleziono:
69,53
5,59
8,21 g izomeru /+ /-c is o tem peraturze topnienia 115,5-117,5°C, masa obliczona 379,1420, a
znaleziona 379,1282;
Analiza elementarna - wzór i wartości obliczone jak dla izomeru /-/-cis, a znalezione:
69,46%C, 5,51%H i 3,74%N.
P r z y k ł a d CLXXXV. Dwumetyloglicynian /-/-cis-3-/4-m etoksyfenoksy/-6-/2-pirydylo/metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie C LX X II, 1,0 g izomeru /-/-C produktu z poprzedzającego
przykładu przekształca się w związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu
krzemionkowym, eluując stopniowo mieszaninami 7 : 1, 5: 1 i 3 : 1 toluenu z izopropanolem i
otrzymuje się 1,20g produktu o wartości Rf 0,1 (tlc 7: 1 toluen z octanem etylu) i MS 464 (M+).
Produkt ten przeprowadza się w jego dwuchlorowodorek sposobem podanym w przykładzie CLXXII, otrzymując 1,12 g dwuchlorowodorku, który przekrystalizowany z izopropanolu
topnieje w temperaturze 200-203°C. IR 1757 cm-1.
160 188
49
Analiza elementarna — wzór C 26H 28O 6 *2HCl
%H
%N
%c
5,26
57,61
5,17
obliczono:
57,60
5,62
5,16
znaleziono:
Tą samą metodą, 0,41 g (0,916 mmola) produktu z przykładu LXXXIII przeprowadza się w
dwuchlorowodorekdwumetyloglicynianu/±/-cis-3-/4-metoksyfenoksy/-6-/6-fluoro-2-chinolilo/metoksychromanylu-4. Otrzymuje się 0,44g produktu topniejącego w temperaturze 190-195°C.
1H-NM R (250 MHz, DMSO-d6) obejmuje δ (ppm): 3,71 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) i 5,34
(s, 2H). W analogiczny sposób wytwarza się trójchlorowodorek dwumetyloglicynianu /±-cis-6-/6fIuoru-2-chinolilo/-metoksy-3-/3-pirydyloksy/-chromanylu-4 o temperaturze topnienia 215-217°C.
1H-NMR (takie same warunki) δ /p p m /: 2,84 (s, 6H), 5,39 (s, 2H) i trójchlorow odorek dwumetyloglicynianu /±/cis-6-/2-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydyloksy/-chrom anylu-4 o temperaturze
topnienia 190-200°C, 1H-NMR δ /p p m /: 2,85 (s, 6H) i 5,33 (s, 2H).
P r z y k ł a d CLX X X V I. / ± / - i /-/-cis-3 -/3 -p iry d y lo k sy /-6 -/2 -p iry d y lo /-m e to k sy chromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach LXXXVI-LXXXVIII, 1,72 g produktu z przykładu
LXII rozdziela się na izomery podane w tytule. Diastereoizomeryczne karbam iniany będące
produktam i pośrednimi rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem z izopropanolem, a następnie metodą wysokosprawnej chrom atografii cieczowej na
kolumnie Zorbax Sil, eluując 19 : 1 C H C l3 . Otrzymuje się 986 mg diastereoizomeru /-/-c is i 875 mg
diastereoizomeru /+ /-c is . Przez prowadzoną jak w przykładzie LXXXVII hydrolizę tych produktów otrzymuje się: 338 mg izomeru /-/-cis, który po oczyszczeniu przez chromatografię przy użyciu
7 : 1 C H 2 Cl2 z izopropanolem jako eluentu i po przekrystalizowaniu z toluenem topnieje w
temperaturze 146,5-148,5°C, dokładna masa obliczona = 350,1267, a znaleziono: 350,1315.
Analiza elementarna — wzór C 20H 18N 2O 4
%N
%H
%C
68,56
5,18
8,00
obliczono:
68,27
5,09
7,97
znaleziono:
[ α ] D = -39° (c = 0 ,1 w CH Cl3 ) i 312 mg izomeru /+ /-c is , który po oczyszczeniu jak wyżej
topnieje w temperaturze 150,5-151,5°C, masa obliczona - jak wyżej, a znaleziona 350,1267 i analiza
elementarna - wzór i wartości obliczono jak wyżej, a znaleziono: 67,91%C, 5,07%H i 7,98%;
[ α ] D = +39° (c = 0,1 CHCl3 ).
P r z y k ł a d C LX X X V II. /-/-cis-3 -/4 -m eto k sy fen o k sy /-6 -/2 -ch in o lilo /-m eto k sy ch ro manol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach XVI-XVIII, 9,10 g produktu z przykałdu XXI rozdziela
się poprzez diastereoizomeryczne estry kwasu R-/-/-O-acetylomigdałowego. Estry te chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując 4 9 : 1 CH 2Cl2 z izopropanolem i przekrystalizowaniu z
1 : 1 toluenu z heksanem otrzymuje 1,87 g mniej polarnego estru /-/-c is oraz 8,83 g mieszaniny
estrów /-/-cis i /+ /-c is , którą można zawracać do dalszego rozdzielania.
Czysty ester izomeru /-/-cis poddaje się hydrolizie jak w przykładzie XVII i po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje 1,13 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
154-156°C, [α]D= -52,8° (c = 0,1 C H C l2).
P r z y k ł a d CLXXXVIII. / + / - i /-/-cis 3-/3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach XVI-XVIII, 1,28 g produktu z przykładu LXII przeprowadza się w związki podane w tytule. Diastereoizomeryczne estry, będące produktam i pośrednimi, rozdziela się chromatograficznie, eluując mieszaniną 53 : 43 C H C l3 z heksanem i z dodatkiem
0,5% trójetyloaminy. Po hydrolizie każdego z produktów i przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się: 292 mg izomeru /+ /-c is o temperaturze topnienia 156,5-158,5°C; masa obliczona
400,1423, a znaleziona 400,1395;
Analiza elementarna — wzór C 2 4 H 2 0 N 2 O 4 *1/4 H 2 O
%C
%H
%N
6,92
5,10
obliczono:
71,18
4,92
6,77
znaleziono:
71,39
50
160 188
[α ] d = +40,6°; 171 mg izomeru /-/-cis o temperaturze topnienia 152-153,5°C, masa obliczona - jak
wyżej, a znaleziona 400,1418.
Analiza elementarna — wzór C 24H 20N 2O 4 * 3/4 H 2 O
%c
%H
%N
69,63
5,23
6,77
obliczono:
69,83
4,84
znaleziono:
6,58
P r z y k ł a d CLX X XIX . Trójchlorowodorek dwumetyloglicynianu /+/-cis-3-/3-pirydyloksy/6-/2chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobami podanymi w przykładzie CLXXXIII, 250 mg (0,87mmola) produktu z przykładu LX przeprowadza się w związek podany w tytule. Otrzymuje się 320 mg produktu, który
topnieje w temperaturze 165°C (wydzielanie gazu), masa obliczona 485,1953, a znaleziona
485,1929.
Tymi sposobami, produkty z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w odpowiadające
im produkty optycznie czynne: izomer cis/+ /-cis, z 184 mg otrzymuje się 181 mg produktu; masa
obliczona 485,1954, a znaleziona 485,1975;
Analiza elementarna — wzór C 28H 27 O 5 N 3 · 3HCl · H 2 O
%H
%N
%C
obliczono:
53,29
5,43
6 ,6 6
53,42
znaleziono:
5,29
6,61
izomer /-/-cis, z 235 mg otrzymuje się 228 mg.
Analiza elementarna — wzór C 28H 27 O 5 N 3 · 3HCl · 2 ,5 H 2O
%N
%c
%H
52,54
6,57
obliczono:
5,51
znaleziono:
52,56
5,35
6,63
P r z y k ł a d CXC. /± /-cis-3 -/4 -m eto k sy fen o k sy /-6 -/4 -m eto k sy -2 -p iry d y lo /-m eto k sy chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie X III, przez reakcję 494 mg (3 mmole) produktu z przykładu XX i 903 mg (3 mmole) świeżo przygotowanego chlorku 4-metoksy-2-pikolilu, wytwarza się
związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 5 1 : 2 5 : 4 toluenu z octanem etylu i izorpopanolem i po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się 564 mg produktu topniejącego w temperaturze 80-82°C; tlc Rf 0,3
(19 : 1 CH 2Cl2 z izopropanloem), masa obliczona 409,1531, a znaleziona 409,1530.
Analiza elementarna — wzór C 23H 23N O 6 .
%C
%H
%N
67,47
3,42
obliczono:
5,66
67,13
5,77
znaleziono:
3,39
P r z y k ł a d CXCI. /± /-cis-3 -/3-m etoksyfenoksy/-6-/4-m etoksy-2-pirydylo/-m etoksychromanol-4.
Postępując jak podano w poprzedzającym przykładzie, z 267 mg ( 1,7mmola) produktu z
przykładu XXV wytwarza się 112 mg związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze
165-166°C. Masa obliczona: 409,1531, a znaleziona: 409,1546.
P r z y k ł a d CX CII. /± /-cis-6 -/4-m etoksy-2-pirydylo/-m etoksy-3-/3-pirydylom etylo/chromanol-4 i jego dwuchlorowodorek.
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, 612 mg produktu z przykładu IVA
przeprowadza się w związek podany w tytule, w postaci wolnej zasady, którą rozpuszcza się w 25 ml
metanolu, dodaje 2,7 ml 2n H C l i miesza w ciągu 15 minut, po czym odparowuje pod zmniejszonym
ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 20 ml toluenu, odparowuje i ponawia ten zabieg jeszcze 2 razy,
po czym rozciera pozostałość z octanem etylu i otrzymuje 1,07 g dwuchlorowodorku związku
podanego w tytule. Produkt topnieje w temperaturze 113°C z wydzielaniem gazu i ulega rozkładowi
w temperaturze 135°C.
Opisany wyżej proces powtarza się wychodząc z 266 mg produktu z przykładu IVA i otrzymaną wolną zasadę podaną w tytule chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 3 : 3 : 2 toluenu z octanem etylu i izopropanolem i przekrystalizowując produkt z CH 2 Cl2 .
160 188
51
Otrzymuje się 119 mg produktu topniejącego w temperaturze 66,5-68,5°C; masa obliczona:
380,1372, a znaleziona: 380,1379.
Analiza elementarna — wzór C21H20N2O5
%C
%H
%N
66,30
7,36
5,30
obliczono:
66,55
7,24
5,29
znaleziono:
P r z y k ł a d CXCIII. /± /-cis-[3-/m etoksykarbonylo/-benzylo]-6-/2-pirydylo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XIII, przez reakcję 1,0 g (3,18 mmola) produktu z przykładu XLVI z 444 mg (3,48 mmola) chlorku 2-pikolilu wytwarza się mieszaninę izomerów związku
podanego w tytule z izomerem trans tego związku. Podany w tytule produkt rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując najpierw 33 : 1 C H 2Cl2 z izopropanolem i następnie
3 : 2 toluenem z octanem etylu i otrzymuje się 422 mg produktu.
P r z y k ł a d CXCIV. /±/-cis-3-/3-karboksybenzylo/-6-/2-pirydylo/-m etoksychrom anol-4.
Mieszaninę 422 mg produktu z poprzedzającego przykładu z 11 ml metanolu i 5 ml 1n NaOH
utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, po czym chłodzi i
odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 20 ml toluenu, odparowuje i
chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 6 : 1 C H 2 C l2 i C H 3 O H , po czym
produkt przekrystalizowuje się z mieszaniny eteru izopropylowego z C H 2 C l2 i heksanem, otrzymując 254 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 196,5-197,5°C. Masa obliczona: 391,1424,
a znaleziona: 391,1425.
Analiza elementarna — wzór C23H 21N O 5 · 1/2 H2O
%N
%C
%H
68,98
5,29
3,49
obliczono:
69,10
3,58
znaleziono:
5,36
P r z y k ł a d CXCV. 6-/2-pirydylo/-metoksy-3-/3-pirtydyloksy/chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXIII, metoda B, 150 mg (0,43 mmola) produktu z
przykładu LXII przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się
chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 19 : 1 C H 2Cl2 z izopropanolem i
po przekrystalizowaniu z tuluenu otrzymuje się 63 mg produktu topniejącego w temperaturze
155-156,5°C; masa obliczona: 348,1114, a znaleziona: 348,1035.
Analiza elementarna — wzór C 20H 16 N 2 O 4 · 1,25 H2O
%N
%C
%H
64,75
7,55
obliczono:
5,03
64,94
4,77
7,29
znaleziono:
P r z y k ł a d CXCVI. 3-/3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Sposobem podanym w przykładzie CLXXIII, metoda B, 527 mg produktu z przykładu LX
i/albo odpowiadającego mu izomeru trans przeprowadza się w związek wymieniony w tytule.
Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1 : 1 toluenu z
octanem etylu i z dodatkiem 1% lodowatego kwasu octowego. Otrzymuje się 216 mg produktu o
temperaturze topnienia 174-175°C; masa obliczona: 398,1266, a znaleziona: 398,1232.
Analiza elementarna — wzór C 24 H 18N 2O 4
%c
%N
%H
72,34
obliczono:
4,55
7,03
6,97
znaleziono:
4,49
72,10
P r z y k ł a d CXCVII. 6-benzyloksy-3-/6-metylo-3-pirydyloksy/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LVI, przez reakcję 8,18 g (0,025 mola) 2-metylo-5hydroksypirydyny i 25,0 g (0,075 mola) 6-benzyloksy-3-bromochromanonu-4 wytwarza się związek podany w tytule. Otrzymuje się 1,34 g produktu; tlc Rf 0,25 ( 1 : 4 octan etylu z C H 2Cl2 ); IR
(CH Cl3) 1702, 1484cm-1. Tymi samymi sposobami, z 7,30 g (0,067 mola) 2-metylo-3-hydroksypirydyny wytwarza się 1,17 g 6-benzvloksy-3-/2-metylo-3-pirydyloksy/-chromanonu-4.
1H-NMR obejmuje δ 2,48 (s, 3H), 4,6 (m, 2H) i 4,93 (dd, 1H). MS obejmuje 361 (M+) i
zasadowy pik przy 91. IR /C H C l3/ 1697, 1486cm- 1.
52
160 188
P r z y k ł a d CXCVIII. /±/-cis-6-benzyloksy-3-/6-metyio-3-pirydyloksy/-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, z 1,33 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 1,40g produktu podanego w tytule, zanieczyszczonego 10-15% izomeru trans. Tlc
Rf 0 ,4 (19 : 1 CH 2 Cl2 i metanol). I R /C H C l3 / 3562 cm-1. Tym samym sposobem, z 1,16 g izomerycznego produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 1,12 g /±/-cis-6-benzyloksy-3-/2metylo-3-pirydyloksy/-chromanolu-4 o temperaturze topnienia 133-134°C; tlc Rf 0,28 ( 1 : 19
metanol z CH 2 Cl2; Rf 0,58 ( 1 : 9 metanol z CH 2Cl2 ).
P r z y k ł a d CXCIX. / ±/-cis-3-/6-metylo-3-pirydyloksy/-chromanodiol-4,6.
Sposobem podanym w przykładzie X, stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 : 1 metanolu
z tetrahydrofuranem , produkt z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podany w tytule
produkt. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując początkowo
mieszaniną 19 : 1, a następnie 9 : 1 dwuchlorometanu z metanolem. Otrzymuje się 0,85 g produktu;
tlc Rf 0,14 ( 9 : 1 dwuchlorometan z metanolem). Tą samą metodą 1,02 g izomerycznego produktu z
poprzedzającego przykładu przeprowadza się w /±/-cis-3-/2-m etylo-3-pirydyloksy/-chrom anodiol-4,6. Otrzymuje się 395 mg produktu; tlc Rf 0,24 (1 : 9 C H 3 O H i C H 2 C l2). Produkt topnieje w
temperaturze 240-241°C.
P r z y k ł a d CC. /± /-cis-6 -/6 -fluoro-2-chinolilo/m etoksy-3-/6-m etylo-3-pirydyloksy/chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie X III, z 250 mg (0,92 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu i 179 mg (0,92 mmola) chlorku /6-fluoro-2-chinolilo/-metylu wytwarza się związek
podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując stopniowo
mieszaninami 1 : 5 0 , 1 : 19 i 1 : 10 metanolu z dwuchlorometanem. Otrzymuje się 262 mg produktu;
tlc Rf 0,28 ( 9 : 1 metanol z dwuchlorometanem; IR /K B r / 1501, 1483 cm- 1. Produkt topnieje w
temperaturze 164-165°C. W taki sam sposób, 270 mg izomerycznego produktu z poprzedzającego
przykładu przeprowadza się w /±/-cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-metoksy-3-/2-metylo-3-pirydyloksy/chromanol-4. Otrzymuje się 325 mg produktu topniejącego w temperaturze 158-159°C; tlc Rf 0,37
( 1 : 9 CH 3OH z CH 2C l2 ); masa obliczona: 432,1486, a znaleziono: 432,1469; IR /K B r / 1491,
1457 cm-1.
P r z y k ł a d CCI. /±/-cis-3-/6-m etylo-3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anol-4.
Sposobem opisanym w poprzedzającym przykładzie, ale stosując jako eluent mieszaninę 1 : 50,
a następnie 1 : 19 metanolu z dwuchlorometanem, przez reakcję 420 mg (1,54 mmola) produktu z
przykładu CXCIX i 274 mg (2,54 mmola) chlorku /2-chinolilo/-m etylu, wytwarza się 520 mg
produktu podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 134—136°C; IR /K B r/ 1618, 1571,
1494 cm- 1; tlc Rf 0,4 ( 9 : 1 C H 2Cl2 i metanol). W taki sam sposób, z 300 mg izomerycznego
produktu z przykładu CC wytwarza się 390 mg /±/-cis-3-/2-m etylo-3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/metoksychromanolu-4 o temperaturze topnienia 159—160°C; tlc Rf 0,35 (1 : 9 CH 3Cl2);
1H-NMR obejmuje δ (ppm): 5,33 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); IR /C H C l3/ 3564, 1491 cm- 1; masa
obliczona: 414,1581, a znaleziona: 414,1580.
P r z y k ł a d CCII. / + / - i /-/-cis-3-/6-m etylo-3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-m etokśychromanol-4 poprzez estry z N -/III-rzęd. butoksykarbonylo/-L-tryptofanem.
Postępując sposobem opisanym w przykładzie XVI, ale zastępując kwas 0-acetylomigdałowy
molowym równoważnikiem N -/III-rzęd. butoksykarbonylo/-L-tryptofanu, 4,73 g (11,4 mmola)
produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podaną w tytule mieszaninę diastereoizomerów. Izomery te rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 2 1 : 7 : 1 chloroformu z heksanem i izopropanolem. Otrzymuje się 2,1 g słabiej polarnego
izomeru /+ /-c is i 1,51 g silniej polarnego izomeru /-/-cis. Estry te hydrolizuje się mieszając w ciągu
1 godziny z mieszaniną, zawierającą na 1g estru 20 ml metanolu i 8 ml 1n NaOH. Mieszaniny
rozcieńcza się wodą w ilości 20 m l/g, zobojętnia 2n kwasem solnym do wartości pH 7, odsącza
wydzielone produkty i oczyszcza je przez krystalizację z tuluenu. Otrzymuje się: 715 mg /+ /- c is o
temperaturze topnienia 128,5-130°C, masa obliczona: 414,1580. a znaleziona: 414,1572.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O4 · H2O
%C
%H
%N
69,34
6,48
obliczono:
5,59
69,34
znaleziono:
5,20
6,30
160 188
53
= +44,7° i 720 mg izomeru /-/-cis, masa obliczona-jak wyżej, a znaleziona: 414,1564.
[α]D= -44,2°
P r z y k ł a d CCIII. Trójchlorowodorki dwumetyloglicynianów / + / - i /-/-cis-3-/6-m etylo-3pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLXXXIII, po 250 mg każdego z produktów z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule. Otrzymuje się: 317 mg izomeru
/+ /-c is o temperaturze topnienia 155°C (wydzielanie gazu) i ulegającego rozkładowi w tem peraturze 180°C, 220 mg izomeru /-/-cis o temperaturze topnienia i rozkładu jak podano wyżej.
P r z y k ł a d CCIV. 6-metoksy-3-/5-pirymidylo/-metyleno-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 6,76 g (0,038 mola) 6-metoksychromanonu-4- z 4,14g (0,038 mola) pirymidynylometanalu-4 wytwarza się związek podany w tytule. Po
oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii błyskowej na żelu krzemionkowym, z
użyciem jako eluentu mieszaniny 45 : 1 CH 2Cl2 z izopropanolem, otrzymuje się 2,03 g produktu.
MS 268 /M +/.
P r z y k ł a d CCV. 6-metoksy-3-/5-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, z 2,03 produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 2,96 g związku podanego w tytule. MS 270 /M +/.
P r z y k ł a d CCVI. 6-hydroksy-3-/-5-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, z 2,05 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 269 mg związku podanego w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie
jak w przykładzie CCIV.
P r z y k ł a d CCVII. /±/-cis-3-/5-pirydylom etylo/-chrom anodiol-4,5.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, 2,64 mg produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu
krzemionkowym, eluując 19 : 1 C H 2 C l2 z C H 3O H . Otrzymuje się 125 mg produktu. Tlc Rf 0,18
(1 9 : 1 C H 2 C l2 z C H 3O H ).
P r z y k ł a d CCVIII. /±/-cis-6-/6-fluoro-2-chinolilo/-m etoksy-3-/5-pirym idylom etylo/chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LIX, 125 mg (0,48 mmola) produktu z poprzedzającego
przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Najpierw eluuje się mieszaniną 14 : 1, a
następnie 9 : 1 dwuchlorometanu z izopropanolem. Otrzymuje się 37 mg produktu topniejącego w
temperaturze 188—191°C. Masa obliczona: 417,1489, a znaleziona: 417,1508.
P r z y k ł a d CCIX. 6-benzyloksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie LVI, przez reakcję 49,9 g (0,15 mola) 6-benzyloksy-3bromochrom anonu-4 z 22,8 g (0,15 mola) 3-hydroksybenzoesanu metylu wytwarza się związek
podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując dwuchlorometanem i otrzymuje się 2,19 g produktu. Tlc Rf 0,22 (dwuchlorometan).
P r z y k ł a d CCX. /±/-cis-6-benzyloksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-fenoksy]-chromanon-4.
2,18 g (5,4 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu rozpuszcza się w 120 ml tetrahydrofuranu, dodaje 1,20 g (0,32 mmola) CeCl3 *7H2O, chłodzi mieszaninę do temperatury -40°C i
miesza w atmosferze azotu. Następnie dodaje się 0,204 g (0,54 mmola) NaBH4 i kontynuuje
mieszanie w ciągu 25 minut. Aby uzyskać całkowitą przemianę, dodaje się jeszcze 1,0g
C aC l3 *7H2O i 0,102g N aBH 4 i miesza dalej w ciągu 15 minut, po czym przerywa reakcję przez
dodanie 2 ml acetonu i ogrzanie mieszaniny do temperatury pokojowej. Następnie odparowuje się
rozpuszczalnik, pozostałość miesza z 150 ml wody i 100 ml octanu etylu, oddziela warstwę wodną i
ekstrahuje ją 100 ml świeżego octanu etylu. Organiczne roztwory łączy się, płucze solanką, suszy
nad Na2SO 4 i odparowuje, otrzymując 2,41 g oleistej pozostałości, którą chromatografuje się na
żelu krzemionkowym, eluując 1 : 19 mieszaniną octanu etylu z C H 2Cl2 . Otrzymuje się 1,34g
produktu. Tlc Rf 0,52 ( 1 : 9 metanol i CH 2Cl2 ).
[α ]d
54
160 188
P r z y k ł a d CCXI. /±/-cis-3-[3-/m etoksykarbonylo/-fenoksy]-chrom anodiol-4,6.
Sposobem opisanym w przykładzie XII, 1,34g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1 : 4 octanu etylu z CH 2C l2 , a następnie z taką samą mieszaniną z
dodatkiem 1 % CH 3OH. Otrzymuje się 935 mg produktu. Tlc Rf 0,30 (1 : 1 9 C H 3OH i CH 2Cl2); MS
316 /M +/ , 138 (pik zasady).
P r z y k ł a d CCXII. /± /- c is - 6 -/podstawnik/-m etoksy-3-[3-/m etoksykarbonylo/-fenoksy]chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie XV, produkt z poprzedzającego przykładu przeprowadza
się w niżej podane związki wymienione w tytule:
(a) z 547 mg (1,73 mmola) związku wyjściowego wytwarza się 726 mg pochodnej 6-/5-fluoro-2benzotiazolilo/-metoksylowej, eluuje się stopniowo, stosując mieszaniny 1 : 99, 1 : 49 i 1 : 24 metanolu z dwuchlorometanem; tlc R f 0,48 ( 1 : 19 CH 2OH i C H 2C l2 ); MS 481 /M +/ , 166 (pik zasady/;
IR /C H C l3/ 1722, 1489 cm- 1;
(b) z 322mg ( 1,02 mmola) związku wyjściowego otrzymuje się 411 mg pochodnej 6-/2chinolilo/-metoksylowej; eluuje się mieszaniną 1 : 99 i następnie 1 : 49 metanolu z dwuchlorometanem; tlc Rf 0,47 ( 1 : 19 C H 3OH i C H 2Cl2); MS 457 /M +/ , 142 /p ik zasady; IR /K B r/ 1725,
1499 cm- 1
(c) z 320 mg (1,01 mmola) związku wyjściowego otrzymuje się 454 mg pochodnej 6 - / 6 -fluoro2-chinolilo/-metoksylowej; eluuje się jak w poprzedzającym ustępie (b); tlc Rf 0,63 (1 : 1 9 CH 3 O H i
C H 2Cl2); IR /K B r/ 3415, 1722 cm- 1
(d) z 359 mg (1,13 mmola) związku wyjściowego otrzymuje się 363 mg pochodnej 6-/2pirydylo/-metoksylowej; eluuje się jak w ustępie (a); tlc Rf 0,29 ( 1 : 19 C H 3 O H i C H 2 C l2); MS 407
/M +/ , 93 /pik zasady/; IR / C H C l3/ 3565, 1721, 1490 cm- 1
P r z y k ł a d C C X III. /± /-c is-6 -/p o d sta w n ik /-m e to k sy -3 -/3 -k a rb o k sy fe n o k sy /-c h ro manol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXCIV, produkty z poprzedzającego przykładu poddaje
się hydrolizie, wytwarzając podane w tytule związki:
(a) z 620 mg związku wyjściowego otrzymuje się 383 mg pochodnej 6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksylowej, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny 1 : 19 metanolu z C H 2 C l2 topnieje w
temperaturze 211-212°C; tlc Rf 0,27 ( 1 : 9 C H 3O H i C H 2 C l2); masa obliczona: 467,0839, a znaleziona: 467,0,658;
(b) z 400 mg związku wyjściowego otrzymuje się 336 mg pochodnej 6-/2-chinolilo/metoksylowej o temperaturze topnienia 144-145°C; tlc Rf 0,30 (1 : 9 metanol i CH 2Cl2); MS 443
/M +/ , 142 /pik zasady/ masa obliczona: 443,1369, a znaleziona: 443,1468;
(c) z 445 mg związku wyjściowego otrzymuje się 306 mg pochodnej 6-/6-fluoro-2-chinolilo/metoksylowej, topniejącej w tem peraturze 128-130°C; tlc Rf 0,27 ( 1 : 9 metanol i CH 2Cl2); MS 461
/M +/ , 160 /p ik zasady/ IR /K B r/ 1699, 1498 cm-1; masa obliczona: 461,1275, a znaleziona:
461,1253 i
(d) z 344 mg związku wyjściowego otrzymuje się 344 mg pochodnej 6-/2-pirydylo/-metoksylowej; surowy produkt chromatografuje się eluując 1 : 9 metanol i C H 2 C l2 i przekrystalizowuje z 1 : 19 metanolu i C H 2Cl2, uzyskując produkt topniejący w temperaturze 174-176°C; tlc
Rf 0,20 ( 1 : 9 C H 3O H i C H 2 C l2); MS 393 /M +/ /pik zasady/; IR /K B r/ 3325, 1703, 1498 cm -1
P r z y k ł a d CCXIV. / + / - i /-/-trans-3-/3-pirydylom etylo/-6-/2-chinolilo/-m etoksychromanol-4.
Sposobami opisanymi w przykładach VI, VII i VIII, 3,30g (8,28 mmola) izomeru trans
związku z przykładu V rozdziela się poprzez jego diastreoizomeryczne estry z kwasem R -/-/-0acetylomigdałowym, otrzymując: 1,2g diastereoizomeru A; MS 574 /M +/ , 142 /p ik zasady/; IR
/K B r/ 1743, 1673, 1618, 1600, 1575 cm- 1 i 0,9 g diastereoizomeru B o temperaturze topnienia
108-110°C; MS 574 /M 7 , 142 /p ik zasady/; IR /K B r/ 1745, 1761, 1617, 1599, I574 cm- 1.
Analiza elementarna — wzór C 35 H 30N 2O 6 · 1/4 H2O
%c
%H
%N
obliczono:
72,59
4,84
5,31
znaleziono:
72,55
5,15
4,77
160 188
55
Po hydrolizie otrzymuje się podane w tytule związki: z izomeru A otrzymuje się 0,88 g izomeru
/-/-tra n s o temperaturze topnienia 150—151°C; [ α ] d 2 0 = -30,8° /c = 0,006 w m etanolu/; IR /K B r /
1638, 1621, 1601, 1575 cm- 1;
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3 · 1/4 H2O
%N
%C
%H
74,52
6,95
obliczono:
5,63
74,68
5,51
7,10
znaleziono:
i z izomeru B otrzymuje się 0,84 g izomeru /+ /-tra n s o temperaturze topnienia 151-152,5°C;
[α]D20 = +30,6° /c — 0,005 w m etanolu/; IR identyczne jak dla izomeru /-/-tran s.
P r z y k ł a d CCXV. 6-metoksy-3-/4-pirydylo/-metylenochromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 26,7 g (0,15 mola) 6-metoksychromanonu- 4
z pirydylometanalem-4 wytwarza się 13,5 związku podanego w tytule, topniejącego w tem peraturze 170-171,5°C; IR /K B r/ 1675, 1616, 1598, 1552cm-1.
Analiza elementarna — wzór C 16 H 13NO 3
%N
%c
%H
5,24
obliczono:
71,90
4,90
znaleziono:
71,76
5,29
4,90
P r z y k ł a d CCXVI. 6-metoksy-3-/4-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, 3,50 g produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w podany w tytule związek. Produkt surowy przekrystalizowuje się z octanu etylu z
heksanem i otrzymuje 3,2 g produktu o temperaturze topnienia 91-92,5°C; MS 269/M +/ , 150/p ik
zasady/; IR /K B r/ 1676, 1618, 1604, 1588, 1561 cm- 1.
Analiza elementarna — wzór C 16H5NO3
%N
%H
%c
5,61
5,20
71,36
obliczono:
71,35
5,03
znaleziono:
5,58
P r z y k ł a d CCXVII. 6-hydroksy-3-/4-pirydylometylo/-chrom anon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, z 7,5 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się związek podany w tytule i po przekrystalizowaniu surowego produktu z octanu etylu
otrzymuje się 5,2 g czystego produktu, topniejącego w temperaturze 188-189,5°C; MS 255 /M +/ , 93
/p ik zasady/; I R /K B r / 1688, 1633, 1611, 1587, 1560 cm-1.
P r z y k ł a d CCXVIIII. Cis- i trans-3-/4-pirydylometylo/-chromanodiol-4,6.
Sposobem opisanym w przykładzie V, 5,0 g (19,6 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w mieszaninę związków podanych w tytule. Otrzymuje się 4,8 g produktu;
MS 257 /M +/ ; IR /K B r / 1610, 1561 cm-1, 1H-NMR (300, MHz, C D C l3) obejmuje δ 4,18 i 4,26 (bs,
stosunek 2,7 : 2,1 CHOH).
P r z y k ł a d CCXIX. /± /-c is - i /±/-trans-3-/4-pirydylom etylo/-6-/2-chinolilo/-m etoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, ale stosując jak o zasadę K O C /C H 3/ 3 , 4,0 g
(0,016 mola) mieszaniny produktów z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki
podane w tytule i rozdziela je chromatograficznie na z żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną
8 : 1 : 1 dwuchlorometanu, octanu etylu i eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się następujące
związki: 1,2 g izomeru /± /-c is , który przekrystalizowany z chloroformu z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 115-117°C; MS 398 (M+) 142 /p ik zasady/; IR /K B r/ 1621, 1603,
1571, 1557 cm- 1.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%H
%N
%C
5,57
7,03
obliczono:
75,36
6,87
75,08
5,55
znaleziono:
i 0,90 g izomeru /± /- tr a n s , który po przekrystalizowaniu z C H 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym
topnieje w temperaturze 145,5- 147°C; MS 398 /M +/ , 142 /p ik zasady/; IR /K B r / 1619, 1601,
1560 cm- 1
Analiza elementarna — wzór i wartości obliczone jak dla izomeru cis, a znaleziono: 7 5 ,31%C,
5,51%H i 6,89%N.
56
160 188
P r z y k ł a d CCXX. Trójchlorowodorek dwumetyloglicynianu 3S,4S-3-/3-pirydylometylo/6/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLX X X III, 1.0 g (2,5 1 mmola) izomeru 3S,4S produktu z
przykładu VI przeprowadza się w związek podany w tytule, otrzymując po krystalizacji z etanolu z
eterem 900 mg produktu, który topnieje w temperaturze 148°C z objawami rozkładu.
Analiza elementarna — wzór C 2 9 H 3 2 C l3 N 3 O 4 · 1/4 H 2 O
%c
%H
%N
58,30
5,48
obliczono:
7,03
58,08
znaleziono:
5,08
6,94
P r z y k ł a d CCXXI. Ester L-lizyny 3S,4S-3-/3-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/metoksychromanolu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CLX X II, 0,50 g (1,26 mmola) izomeru 3S,4S produktu z
przykładu VI sprzęga się z 160 mg (1,32 mmola) N /e -III-rzęd. butoksykarbonylo/-L-lizyny, wytwarzając jako produkt pośredni ester zabezpieczony przy atomie azotu grupą III-rzęd. butoksykarbonylową. Po przekrystalizowaniu z CH Cl2 z heksanem otrzymuje się 700 mg tego estru,
topniejącego w temperaturze 109-111°C.
Analiza elementarna — wzór C 41 H 50N 4O 8
%H
%C
%N
7,71
6,93
obliczono:
67,75
7,77
7,14
znaleziono:
67,99
1,1
g (1,52 mmola) tego produktu pośredniego rozpuszcza się w 100 ml dioksanu nasyconego
bezwodnym HCl, miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 12 godzin, a następnie odsącza
wytrącony związek podany w tytule. Masa obliczona: 525,2580, a znaleziona 526,2549.
P r z y k ł a d CCXXII. Trójchlorek 4-piperydynomaślanu 3S,4S-3-/3-piperydylometylo/-6/2-chinolilo/-metoksychromanylu-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXIII i stosując jako eluent przy chromatografowaniu
wolnej zasady mieszaninę 1 : 9 metanolu z eterem, 1,0 g (2,5 mmola) izomeru 3S,4S produktu z
przykładu VI przeprowadza się w związek podany w tytule i wyosobnia go w postaci trójchlorowodorku przez przepuszczanie chlorowodoru przez roztwór wolnej zasady w eterze. Otrzymuje się
331 mg produktu topniejącego w temperaturze 74-78°C; MS 551 /M +/, 168 (pik zasady); IR
/n u jo l/ 3359, 3372, 2913, 1865, 1642, 1494, 1457, 1377, 1210, 500, 453 cm-1.
P r z y k ł a d CCXXIII. Ester octowy 3S,4S-3-/3-pirydylometylo/-6-/2-chinolilo/-metoksychromanolu-4.
Do roztworu 0,398 g (1,0 mmola) izomeru 3S,4R produktu z przykładu VI dodaje się mieszając
w atmosferze azotu 10 ml bezwodnika octowego, po czym miesza się w ciągu 2 dni a następnie
odparowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się błyskowo na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymuje się 385 mg związku podanego w
tytule, mającego konsystencję oleistą;
MS 440 (M+) (pik zasady).
1H -N M R (DMSO-d6) δ (p p m ): 8,45 (d, 1 H ), 8,42 (dd, 1H ), 8,38 (d, 1H ) , 7,99 (d, 1H ), 7,97 (d,
1H), 7,60-7,77 (m , 4H), 7,30 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (d, 1H ) , 5,67 (d, 1H), 5,25
(AB kwartet, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,92 (t, 1H), 2,51-2,65 (m, 3H), 1,99 (s, 3H).
P r z y k ł a d CCXXIV. /±/-cis-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-3-/3-hydroksymetylo/benzylochromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie CXXXVIII, stosując L iA lH4 w ilości dostatecznej do
zredukowania grup ketonowych i esterowych, 2,0 g produktu z przykładu L przeprowadza się w
produkt podany w tytule. Surowy produkt przekrystalizowuje się z T H F /o ctan etylu i otrzymuje
1,20g produktu topniejącego w temperaturze 192-194°C; masa obliczona: 451,1253, a znaleziona:
451,1213.
P r z y k ł a d CCXXV. /±/-trans-3-/6-m etylo-3-pirydyloksy/-chrom anodiol-4,6.
Procesowi opisanemu w przykładzie CXCIX poddaje się 6,02 g produktu z przykładu
CXCVIII i po chromatograficznym oczyszczaniu otrzymuje 4,04 g surowego produktu, z którego
po dalszym oczyszczaniu przez rozcieranie z 100 ml CH2Cl2 uzyskuje się 2,54 g produktu wymienionego w przykładzie CXCIX. Ług pokrystaliczny odparowuje się i otrzymuje 0,5 g surowego
160 188
57
produktu podanego w tytule. Tlc Rf 0,35 ( 1 : 9 metanol z C H 2Cl2). Widmo 1 H-NM R wykazuje, że
produkt ten zawiera jeszcze izomer /± /-c is.
P r z y k ł a d CCXXVI. /±/-trans-3-/6-m etylo-3-pirydyloksy/-6-/2-chinolilo/-chrom anol-4.
160mg (0,59 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu, bez dalszego oczyszczania,
poddaje się reakcji opisanej w przykładzie V, wytwarzając produkt podany w tytule. Surowy
produkt oddziela się i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując kolejno
mieszaninami 1 : 99, 1 : 49, 1 : 25 i 1 : 12,5 metanolu z CH 2 Cl2 i otrzymuje się 113 mg produktu
podanego w tytule; tle Rf 0,48 ( 1 : 9 metanol z CH 2Cl2).
P r z y k ł a d CCXXVII. 6-metoksy-3-[2- i 3-/trójfluorometylo/-fenylo]-metylenochromanony-4.
Podane w tytule związki wytwarza się przez reakcję 26,7 g (0,15 mola) 6 -metoksychromanonu- 4
z 29,6 g (0,17 mola) aldehydu 2- albo 3-/trójfluorometylo/-benzoesowego, sposobem podanym w
przykładzie I. Otrzymuje się 34g 2-izomeru o temperaturze topnienia 130-131°C i 23 3-izomeru
topniejącego w temperaturze 116-117°C.
P r z y k ł a d CCXXVIII. 3-[2- i 3-/trójfluorometylo/-benzylo]-6-metoksychromanony-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, produkty z poprzedzającego przykładu przeprowadza
się w związki podane w tytule. Surowe produkty rozciera się z heksanem i otrzymuje: z 33 g
produktu wyjściowego otrzymuje się 23 g 2-izomeru o temperaturze topnienia 72-73°C; MS 336
(M+), I R /K B r / 1687, 1658, 1623, 1609, 1583 cm- 1 i z 20 g produktu wyjściowego otrzymuje się 9 g
3-izomeru.
Analiza elementarna — wzór C 18 H 15 F 3O 3
%C
%H
obliczono:
64,29
4,50
znaleziono:
64,37
4,42
P r z y k ł a d CCXXVIX. 6-hydroksy-3-[2- i 3-/trójfluorometylo/-benzylo]-chromanole-4,6.
Podane w tytule związki wytwarza się z produktów z poprzedzającego przykładu sposobem
opisanym w przykładzie III. Z 21 g produktu wyjściowego otrzymuje się 16,5 2-izomeru, który po
przekrystalizowaniu z cykloheksanu topnieje w temperaturze 115—116°C. MS 322 (M+), 136 (pik
zasady); IR /K B r / 1683, 1624, 1610, 1587 cm-1.
Analiza elementarna — wzór C17H13F3O3.
%C
%H
obliczono:
63,36
4,07
znaleziono:
63,35
4,08
Z 9 g produktu wyjściowego otrzymuje się 6,4 g 3-izomeru, który przekrystalizowuje się z
acetonu z heksanem. Tlc Rf 0,23 ( 8 : 2 : 1, octan etylu i eter dwuizopropylowy).
P r z y k ł a d CCXXX. Cis- i trans-3-[2- i 3-/trójfluorometylo/-benzylo]-chromanodiole-4,6.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, produkty z poprzedzającego przykładu przeprowadza
się w podane w tytule związki. 2-izomer: z 8 g produktu wyjściowego otrzymuje się 7,5 g mieszaniny
2 : 3 cis: trans; MS 324 (M+); IR /K B r/ 1647, 1621, 1608cm-1; 1H -NMR (300 MHz, d 6-DMSO)
obejmuje 6 (ppm): 4,24 (dd, J = 6 , 6 Hz) i 4,39 (bs), CH -OH , co wykazuje stosunek c is : trans
wynoszący 2 : 3. 3-izomer: z 6 g produktu wyjściowego otrzymuje się 6 g mieszaniny 9 : 8 c is: trans.
1H-NMR obejmuje δ (ppm): 4,26 (d, J = 6 Hz) i 4,33 (d, J = 3 Hz), CH-OH, co wykazuje stosunek
cis: trans wynoszący 9 : 8 .
P r z y k ł a d CCXXXI. /± /-c is- /±/-trans-6-/2-chinolilo/-m etoksy-3-[2- i 3-/trójfluorometylo/benzylo]-chromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, każdą z mieszanin cis-trans z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w chromatograficznie rozdzielone związki podane w tytule. Z 6 g cis/trans
2-izomeru otrzymuje się 1,3 g izomeru /± /-c is o temperaturze topnienia 119-120,5°C; MS 465 (M+)
IR /K B r/ 1621, 1600, 1584, 1570 cm- 1; 3 g mieszaniny cis-trans, którą można zawracać do rozdzielania i 0,4g izomeru /+ /- tr a n s o temperaturze topnienia 110-112°C (po przekrystalizowaniu z
CHCl3 z heksanem); MS 465 (M+); IR /K B r/ 1607, 1583, 1569cm-1.
Z 5 g cis/trans 3-izomeru otrzymuje się 0,6 g izomeru /± /-c is , który po krystalizacji z CH 2 Cl2 z
heksanem topnieje w temperaturze 149-150°C; IR /K B r / 1670, 1617, 1602, 1565 cm - 1; 3,7g
mieszaniny cis-trans, którą można zawracać do rozdzielania oraz 0,4 g izomeru trans, który po
58
160 188
krystalizacji z CH 2Cl2 z heksanem topnieje w temperaturze 147-148°C; IR /K B r/ 1617, 1597, 1584 i
1564 cm-1.
P r z y k ł a d CCXXXII. 3-/6-metylo- i 6-m etoksy-3-pirydylo/-m etyleno-6-/2-chinoIilo/metoksychromanony-4.
Sposobem opisanym w przykładzie I, przez reakcję 6-/2-chinolilo/-m etoksychrom anonu-4 z
odpowiednio podstawionym w pozycji 6 3-pirydylometanalem, wytwarza się podane w tytule,
związki, a mianowicie:
z 4,20 g chrom anonu otrzymuje się 3,38 g pochodnej 6-metylowej, która po przekrystalizowaniu z metanolem z C H 2 C l2 topnieje w temperaturze 185-186°C i
z 7,0 g chromanonu otrzymuje się 6,23 g związku 6-metoksylowego, który przekrystalizowany
z metanolu z eterem dwuizopropylowym topnieje w temperaturze 155-158°C.
P r z y k ł a d CCXXXIII. 3-/6-metylo- lub 6-metoksy-3-pirydylo/-benzylo-6-/2-chinolilo/metoksychromanony-4.
Sposobem opisanym w przykładzie II, podane w tytule związki wytwarza się z produktów z
poprzedzającego przykładu. Z 3,28 g produktu wyjściowego otrzymuje się 2,78 g związku 6metylowego, który po przekrystalizowaniu z C H 2C l2 z eterem dwuizopropylowym topnieje w
temperaturze 108-110°C;M S 410 (M+); IR /K B r / 1680, 1637, 1614, 1601, 1584, 1560 cm- 1. Z 5,90 g
produktu wyjściowego otrzymuje się 3,71 g związku 6-metoksylowego, który przekrystalizowany
jak wyżej topnieje w temperaturze 98-99°C; MS 426 (M +) IR /K B r/ 1686, 1639, 1611, 1571 cm- 1.
P r z y k ł a d CCXXXIV. /± /-c is - i /± /-trans-3-/6-m etylo- lub 6-metoksy-3-pirydylo/-benzylo-6-/2-chinolilo/-metoksychromanole-4.
Sposobem opisanym w przykładzie V, każdy z produktów z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w odpowiedni związek podany w tytule, przy czym poszczególne izomery cis i trans
rozdziela się chromatograficznie i przekrystalizowuje z C H 2Cl2 z eterem dwuizopropylowym.
Z 2,0 g wyjściowego związku 6-metylowego otrzymuje się 0,516 g izomeru cis o temperaturze
topnienia 121—123°C; MS 412 (M+) i 0,48 g izomeru trans o temperaturze topnienia 164-165°C; MS
412 (M+). Z 2,48 g wyjściowego związku 6-metoksylowego otrzymuje się 1,08 g izomeru cis o
temperaturze topnienia 132—133°C; MS 428 (M+); IR / C H C l3/ 3589, 3388, 1610, 1571 cm-1 2950,
2918, 2851, 1730, 1661, 1583, 1460, 1292, 1239, 9 2 5 , 8 1 7 , 288 cm-1.
P r z y k ł a d CCXXXV. 7-metoksy-3-/3-pirydylometylo/-chromanon-4.
12,85 g produktu z poprzedzającego przykładu w 300 ml metanolu uwodornia się na 1,4 g 10%
P d /C pod ciśnieniem 4460 hPa w ciągu 12 godzin, po czym odsącza katalizator i przesącz odparowuje. Oleistą pozostałość rozciera się z 200 ml ciepłego eteru izopropylowego, otrzymując 9,89 g
krystalicznego związku podanego w tytule. Produkt topnieje w temperaturze 95-99°C; MS 269
(M+), 122 (zasada); IR /C H C l2/ 2958, 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 cm- 1.
Analiza elementarna — wzór C 16 H 15 NO 3 .
%c
%H
%N
obliczono:
71,13
5,57
5,12
70,94
znaleziono:
5,54
5,06
W analogiczny sposób, 6,14 g produktu z poprzedzającego przykładu w 100 ml 1 : 1 metanolu z
T H F przeprowadza się w 7-metoksy-3-[3-metoksykarbonylo/-benzylo]-chromanon-4. Produkt
wyosobnia się bezpośrednio przez odparowanie przesączu po oddzieleniu katalizatora. Otrzymuje
się 4,50 g produktu MS / +, zasada/.
P r z y k ł a d CCXXXVI. 7-hydroksy-3-/3-pirydylometylo/-chromanon-4.
Sposobem opisanym w przykładzie III, z 3,8 g produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się 13,2 g związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 181-190°C.
Analiza elementarna — wzór C15H13NO3 · 1/4 H 2O.
%H
%N
%C
obliczono:
69,35
5,24
5,39
znaleziono:
69,96
5,16
5,33
Stosując ten sam sposób w odniesieniu do 4,5 g (13,8 mmola) drugiego produktu z poprzedzającego przykładu i hydrolizując równocześnie ester metylowy, wytwarza się 1,54 g 7-hydroksy-3-
160 188
59
/3-karboksybenzylo/-chrom anonu-4 o temperaturze topnienia 234-236°C; MS 298 (M+) 135
(zasada); IR /n u jo l/ 3316, 2920, 2850, 1706, 1609, 1578, 1448, 1284, 848, 695, 276cm- 1. W celu
ponownego zestryfikowania, otrzymany kwas rozpuszcza się w 34 ml metanolu, nasyca roztwór
bezwodnym HCl i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym
odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z CH 2Cl2 , otrzymując 1,39 g odpowiedniego estru
metylowego, topniejącego w temperaturze 157-159°C,MS 312 (M+) 136/z asa d a/; IR /n u jo l/ 2947,
2921, 2848, 1717, 1459, 1376, 1346, 1297, 1248, 1172, 753, 282 cm- 1.
P r z y k ł a d CCXXXVII. 3-/3-pirydylometylo/-7-/2-chinolilo/-metoksychromanon-4.
Postępując sposobem opisanym w przykładzie V, 3,0 g (11,7 mmola) produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związek podany w tytule. Do chromatografowania stosuje się
jako eluent kolejno CH 2 Cl2 , eter i ostatecznie mieszaninę 1 : 19 metanolu z eterem. Otrzymuje się
2,17
g czystego produktu o temperaturze topnienia 111-114°C; IR /n u jo l/ 2950, 2921, 2851, 1677,
1611, 1243, 1173, 834, 267 cm- 1.
W analogiczny sposób, 700 mg (2,24 mmola) zestryfikowanego drugiego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w 3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-7-/2-chinolilo/metoksy-chromanon-4. Otrzymuje się 394 g produktu; MS 453 (M+), 142 (zasada); IR /C H 2Cl2/
2947, 1721, 1607, 1466, 1436, 1287, 1256, 1163, 822, 2l8cm - 1.
Stosując zamiast 2-/chlorom etylo/-chinoliny 2-/chlorometylo/-6-fluorobenzotiazol, z 1,63 g
(5,22 mmola) zestryfikowanego drugiego produktu z poprzedzającego przykładu wytwarza się
1,5 g 7-/6-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-3-[3-/metoksykarbonylo/-benzylo]-chromanonu-4,
topniejącego w temperaturze 162-165°C; IR /n u jo l/ 2946, 2926, 1723, 1457, 1366, 1276, 1156,956,
800, 748, 266 cm-1.
P r z y k ł a d CCXXXVIII. /± /-c is- i /±/-trans-3-/3-pirydylometylo-7-/2-chinolilo/-metoksychromanol-4.
Sposobem opisanym w przykładzie IV, 1,97 g (5,0 mmola) pierwszego produktu z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w związki podane w tytule i rozdziela je chromatograficznie na
żelu krzemionkowym, eluując eterem, a następnie mieszaniną 1 : 19 metanolu z eterem. Otrzymuje
się następujące izomery. 944 g izomeru /± /-c is o temperaturze topnienia 48-65°C; MS 398 (M+),
142 (zasada); IR /C H 2Cl2/ 2948, 1617, 1265, 1163, 723 cm- 1.
Analiza elementarna — wzór C25H22N2O3
%N
%C
%H
5,56
7,03
obliczono:
75,36
5,41
6,81
znaleziono:
75,08
i
680 mg izomeru /± /- tr a n s o temperaturze topnienia 53-55°C; MS 398 (M+), 131 (zasada); IR
/ C H C l3/ 2954, 1618, 1425, 1270, 1162, 249 cm-1.
W analogiczny sposób, 396 mg (0,87 mmola) drugiego produktu z poprzedzającego przykładu
przeprowadza się w odpowiednie produkty i rozdziela je chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując heksanem i otrzymuje następujące izomery: 175 mg izomeru /± /- c is o temperaturze
topnienia 50-70°C; MS 455 (M+), 142 (zasada); IR /C H C l3/ 2947, 1720, 1617, 1588, 1287, 1164,
250 cm- 1 oraz 161 mg izomeru /± /- tr a n s o temperaturze topnienia 60-65°C; MS 455 (M+), 142
(zasada): IR /C H C l3/ 2946, 1720, 1618, 1288, 1163, 1113, 242cm- 1.
Podobnie też, produkt trzeci z poprzedzającego przykładu przeprowadza się w eter i przekrystalizowuje, otrzymując 262 mg mieszaniny 3 : 1 cis i trans 7-/6-fIuoro-2-benzotiazolilo/metoksy-3[3-/m etoksykarbonylo/-benzylo]-chrom anoli-4, topniejący w tem peraturze 149-151°C; IR
/C H C 3 / 3405, 2947, 1720, 1615, 1588, 1288, 1163,858, 623 cm-1, 1H-NM R (DMSO-d6) δ obejmuje
7,24 (d, J = 8,8 Hz, 0,25H) i 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 0,75H), 6,67 (dd, J = 8,8 Hz i 2,4 Hz, 0,25H) i 6,60
(dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 0,75H), 6, 53 (d, J = 2,4 Hz, 0,25H) i 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 0,75H).
P r z y k ł a d C C X X X IX .
/± /-c is -3 -/3 -k a rb o k s y b e n z y lo /-7 -/2 -c h in o lilo /-m e to k s y chromanol-4.
Do 175 mg (0,38 mmola) pochodnej /±/-cis-3-[3-/m etoksykarbonylo/-benzylow ej] z poprzedzającego przykładu w 2,6 m TH F, 2,6 ml metanolu i 0,7 ml wody dodaje się 355 mg (2,57 mmola)
świeżo zmielonego K 2CO 3 i miesza w temperaturze 90°C w ciągu 18 godzin, po czym chłodzi
mieszaninę i dodaje po 25 ml wody i eteru. Wodną warstwę oddziela się, zakw aszają do wartości
pH 2,0 1n roztworem HCl i ekstrahuje 3 porcjami po 25 ml świeżego eteru. Połączone roztwory
60
160 188
organiczne suszy się nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując 138 mg produktu o temperaturze
topnienia 165-168°C; MS 423 (M+-H 2O), 142 (zasada); IR /K B r/ 3415, 2955, 1692, 1451, 1170,827,
225, 215 cm-1.
W podobny sposób, z 161 mg pochodnej trans-/2-chinolilow ej/z poprzedzającego przykładu
wytwarza się 99 mg /±/-trans-3-/3-karboksybenzylo/-7-/2-chinolilo/-m etoksychrom anolu-4 o
temperaturze topnienia 155-157°C MS 423 (M+-H2O, zasada); IR /K B r/ 3414, 2918, 1713, 1619,
1502, 1322, 1253, 830, 756, 246 cm- 1.
Również w analogiczny sposób, 262 mg (0,55 mmola) mieszaniny 3 : 1 cis: trans pochodnych
6-fluoro-2-benzotiazolilowych z poprzedzającego przykładu wytwarza się 203 g mieszaniny 3 : 2 cis
: trans 3-/3-karboksybenzylo/-7-/6-fluoro-2-benzotiazolilo/-metoksy-chromanoli-4, topniejącej
w temperaturze 122-133°C; MS 447 (M+, zasada); I R /C H C l3/ 2924, 1696, 1616, 1589, 1458, 1162,
830 cm-1; 1H-NMR (DMSO-d6) obejmuje δ : 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H) i 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 0,4H),
6,70 (dd, J = 8,8 i 2,4 H z , 0,6H) i 6,63 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 0,4H) i 6,56 (d, J = 2,4 H z , 0,6H), 6,56 (d,
J = 2,4 Hz, 0,6H) i 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H).
P r z y k ł a d CCXL. 4-/2-cyjanoetoksy/-anizol.
248 g 4-metoksyfenolu, 5,6 g KOH i 397 ml akrylonitrylu rozpuszcza się w 1 litrze III-rzęd.
butanolu i miesza w temperaturze 75°C w ciągu 5 godzin, po czym chłodzi do temperatury
pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z małą ilością eteru,
odsącza substancje nierozpuszczalne, rozpuszcza je w 2 litrach octanu etylu, płucze kolejno 1 litrem
wody, 1 litrem nasyconego roztworu NaH CO 3 i 1 litrem nasyconego roztworu NaCl, suszy nad
MgSO4 i odparowuje. Otrzymuje się 199,4 g oczyszczonego związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 62-64°C.
P r z y k ł a d CCXLI. 6-metoksychromanon-4.
199 g produktu z poprzedzającego przykładu miesza się z 240 ml wody i 480 ml stężonego
kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Następnie chłodzi
się mieszaninę do tem peratury pokojowej, odsącza wydzielony osad, rozpuszcza go w 2 litrach
octanu etylu, płucze roztw ór 200 ml wody, suszy nad MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym
ciśnieniem, otrzymując 195 g kwasu 3-/4-metoksyfenoksy/-propionowego o temperaturze topnienia 105-07°C. Produkt ten dodaje się, mieszając, do 600 ml gorącego kwasu polifosforowego i
miesza w ciągu 2 godzin w kąpieli o temperaturze 75°C, przy czym tem peratura mieszaniny wzrasta
w ciągu pierwszej pół godziny do 89°C, a następnie maleje do 75°C. Reakcję przerywa się przez
wlanie mieszaniny do 3,2 litra wody z lodem i ekstrahuje mieszaninę 1,2 litra octanu etylu. Wyciąg
płucze się kolejno 600 ml wody, nasyconego roztworu N aH CO 3 i nasyconego roztworu NaCl, suszy
nad MgSO4 i odparowuje. 180 g stałej pozostałości rozpuszcza się w 400 ml CH 2Cl2 , dodaje węgla
aktywowanego i po przesączeniu ponownie odparowuje. Stałą pozostałość przekrystalizowuje się z
eteru izopropylowego, otrzymując 120g produktu topniejącego w temperaturze 46-48°C.
P r z y k ł a d C C X LII. 6-hydroksychromanon-4.
Roztwór 36 g produktu z poprzedzającego przykładu w 290 ml kwasu octowego i 290 ml 48%
kwasu bromowodorowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin,
po czym chłodzi i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się 6 litrami
wody, chłodzi do tem peratury 0°-5°C i odsącza wydzielony osad. Otrzymuje się 25,7 g (80%
wydajności teoretycznej) związku podanego w tytule, topniejącego w temperaturze 133-136°C.
Produkt ten można oczyszczać dalej chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem
etylu z heksanem.
P r z y k ł a d CCXLIII. 6-benzyloksychromanon-4.
Mieszaninę 25 g produktu z poprzedzającego przykładu z 26,5 g bromku benzylu i 28 g
węglanu potasowego w 150 ml acetonu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w
ciągu nocy, po czym chłodzi i odsącza dla oddzielenia węglanu potasowego. Przesącz odparowuje
się, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, płucze wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje pod
zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez przekrystalizowanie z chlorku metylenu z heksanem. Otrzymuje się 29 g związku podanego w tytule, topniejącego
w temperaturze 107-108°C.
1H-NMR (aceton-d-6) δ (ppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H).
160 188
W z ó r 4
Wzór
5
160 188
Wzór 1
Wzór
2
Wzór
3a
Wzór 3b
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
4
Размер файла
2 652 Кб
Теги
pl160188b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа