close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL143807B1

код для вставкиСкачать
POLSKA
OPIS PATENTOWY
143 807
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy
do patentu nr
Int. Cl.4 C07D 471/04
Zgłoszono:
URZĄD
84 09 20
(P. 255846)
Pierwszeństwo: 83 09 20 Węgry
CZYTELNIA
Zgłoszenie ogłoszono:
Urzędu Patentowego
86 12 30
PATENTOWY
PRL
Opis patentowy opublikowano: 89 02 28
Twórcawynalazku
Uprawniony zpatentu: Egyt Gyćgyszervegyeszeti Gyar,
Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych
as-triazyn typu jonów obojnaczych.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawia ogólny wzór 1, w któym Ri
oznacza grupę fanylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę o ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru.
Określenie „grupa alkilowa" stosowane w opisie, odnosi się do grup alkilowych o prostych lub
rozgałęzionych łańcuchach np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, tert.butyl i in. Określenie „grupa
alkoksylowa" oznacza grupy alkoksylowe o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach np. metoksy,
etoksy, izopropoksy itd. Określenie „chlorowiec" oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Oznaczenie A~, stosowane w opisie, przedstawia odpowiedni nieorganiczny lub organiczny
anion, jak chlorek, bromek, jodek, nadchloran, metanosulfnian, etanosulfonian lub p-toluenosolfonian itd.
Wedługpreferowanego sposobu według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1,
w którym Z oznacza grupę o wzorze Ib a X oznacza atom wodoru. Według dalszego preferowanego
sposobu według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza fenyl
dowolnie podstawiony atomem chlorowca w pozycji 4, korzystnie oznacza 4-chlorofenyl, R3
oznacza korzystnie grupę metoksylową.
Szczególnie preferowanym przedstawicielem związków o ogólnym wzorze 1 jest l-/4-chlorofenylo/-l-metoksy-as-triazyno [6,l-a]-izochinolin-5-ium-2-/lH/-id.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o ogólnym wzorze polega na tym, że celem
wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę alkoksylowa /C1-4),
poddaje się alkilowaniu odpowiedni związek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę
hydroksylową.
Sposobem według wynalazku związek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę
hydroksylową, poddaje się alkilowaniu dla otrzymania odpowiedniego związku o ogólnym wzorze
1, w którym R3 oznacza grupę alkoksylowa. Alkilowanie można przeprowadzić znanymi
metodami. Jako czynnik alkilujący stosuje się halogenek alkilowy lub siarczan dwualkilowy.
2
143 807
Korzystnejest prowadzenie alkilowania w obecności zasady np wodorotlenku metalu alkalicznego
lub alkoholanu. Czynnik alkilujący stosuje się w ilości równomolowej lub w małym nadmiarze.
Reakcję prowadzi się w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową. Związki wyjściowe o
ogólnym wzorze 2 są nowymi związkami.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przeznaczone szczególnie do otrzymy¬
wania kompozycji farmaceutycznych, zawierających — jako aktywny składnik — co najmniej
jeden związek o ogólnym wzorze 1 lub jego izomer z dodatkiem odpowiedniego obojętnego
farmaceutycznego nośnika stałego lub ciekłego. Tekompozycje farmaceutyczne można przygoto¬
wać metodami znanymi w przemyśle farmaceutycznym. Kompozycje mogą mieć końcową postać
stałą np. tabletki, pigułki w otoczce, drażetki, kapsułki, półstałą np. maście lub ciekłą np. roztwory,
zawiesiny, emulsje. Kompozycje mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo.
Kompozycje mogą zawierać nośniki, np, nośniki stałe, wypełniacze, sterylne wodne roztwory
lub nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Tabletki przeznaczone do podawania doustnego
mogą zawierać środki służące i/lub inne środki pomocnicze np. skrobię, szczególnie skrobię
ziemniaczaną. Wymienione kompozycje mogą również zawierać środki wiążące np. poliwinylopi-
rolidon, środki zwiększające poślizg np. stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk,
lub inne dodatki np. cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosoforan dwuwapniowy i in. Zawiesiny
wodne lub eliksiry przeznaczone do podawania doustnego mogą zawierać również środki zapa¬
chowe, barwniki, emulgatory lub środki rozcieńczające np. wodę, etanol, glikol propylenowy lub
glicerynę i in.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowego mogą zawierać farmaceutcyznie
dopuszczalne solwaty, np. olej sezamowy, olej z orzechów ziemnych, uwodniony glikol propyle¬
nowy , dwumetyloforamid i in. lub wodę — w przypadku użycia aktywnych składników rozpu¬
szczalnych w wodzie. Roztwory wodne można doprowadzać do żądanej wartości pH przy pomocy
buforu lub do wartości izotonicznej stosując odpowiednie ciekłe środki rozcieńczające np. chlorek
sodowy lub glukozę. Roztwory wodne są przede wszystkim odpowiednie do podawania dożylnego,
srodmięśniowego lub śródotrzewnowego. Sterylne roztwory wodne przygotowuje się znanymi
metodami.
Dzienne dawkowanie związków o ogólnym wzorze 1 może zmieniać się w bardzo szerokich
granicach i zależy od różnych czynników np. skuteczności aktywnego składnika, metody podawa¬
nia stanu i kondycji pacjenta itp.
Aktywność farmakologiczna związków o ogólnym wzorze 1 jest przedstawiona przy pomocy
poniższych testów.
1) Ostra toksyczność u myszy. Testprzeprowadza się na samcah i samicach biłaych myszy rasy
CFLP o wadze 18-22 g. Preparat testowy poddaje się doustnie i obserwuje zwierzęta w ciągu 7 dni.
W grupach dla każdej dawki połowę zwierząt stanowią samce i połowę samice. Zwierzęta są
trzymane w pudełkach z masy plastycznej (39x12x12 cm) na podściółce wiórowej w pokojowej
temperaturze. Myszy otrzymują normalne pożywienia i dowolnie wodę. Toksycznośćoznacza się
metodą Litchfield'a-Wilcoxon'a. Testowane związki używa się w zawiesinie utworzonej z 0,5%
karboksymetylocelulozą. Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Tabela I
Toksyczność u myszy
Związek testowy
LD5o mg/kg p.o.
Związek B
420
Amitryptylina
225
Wzorcowy związek D
600
143 807
3
2) Zwalczanie ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów, p.o. Grupom, składającym się z 10
myszy każda podawano doustnie badany związek i po 30 minutach wprowadzano śródotrzewnowo
50 mg/kg tetrabenazyny. Po 30,60,90 i 100 minutach liczono w każdej grupie zwierzęta wykazu¬
jące ptozę (zamknięcie powiek).
Wyniki oceniano następująco: na podstawie wszystkich wyników pomiarów określona dla
każdej grupy średnią ilość ptozy i odchylenie od średniej obliczonej dla grupy kontrolnej wyrażono
w procentach (inhibicja). Z otrzymanych w ten sposób danych wyliczono wartości ED50. Otrzy¬
mane wyniki przedstawiono w tabeli II.
Tabela II
Zwalczanie ptozy tetrabenazynowej u myszy i szczurów
Związek badany
Myszy
Wskaźnik
ED5o mg/kg
terapeutyczny
Szczury
ED50 mg/kg
0,25
1680
0,6
188
5,6
Związek B
Wzorcowy związek D
3,2
Amitryptylina
12,00
19
11,50
3) Zwalczanie ptozy rezerpinowej u myszy, p.o. Grupom zwierząt, z których każda składała się
z 10 myszy, podawano podskórnie 6 mg/kg rezerpiny. Związek testowany podawano doustnie po
60 minutach. Po 60 i 120 minutach liczono zwierzęta wykazujące ptozę. Obliczenia przeprowa¬
dzano w sposób podobny do podanego w poprzednim teście ptozy (nr 2). Wyniki podano w
tabeli III.
Tabela III
Zwalczanie ptozy rezerpinowej u myszy
Wskaźnik
ED50 mg/kg
Związek badany
terapeutyczny
1,5
Związek B
280,0
powyżej 120
Wzorcowy związek D
poniżej 5,0
3,45
65,0
Amitryptylina
4) Zwalczanie ptozy rezerpinowej u szczurów, p.o. Grupom zwierząt, z których każda składała
się z 10 szczurów, podawano podskórnie 2,5 mg/kg rezerpiny. Po 60 minutach podawano doustnie
testowany związek. Zwierzęta wykazujące ptozę liczono do czasu zmniejszenia efektu. Obliczenia
przeprowadzono w sposób podobny do podanego w poprzednim teście ptozy (test 2). Wyniki
przedstawiono w tabeli IV,
Tabela IV
Zwalczanie ptozy rezerpinowej u szczurów
Związek badany
ED50 mgAg
Związek B
34
Wzorcowy związek D
60
Amitryptylina
około 140
4
143 807
5) Wzmożenie toksyczności johimbiny u myszy. Testyprzeprowadzono metodą Quinto'na.
Grupom zwierząt, z których każda składała się z 10 myszy, podawano badany związek. Po czasie 1
godziny wprowadzono śródotrzewnowo johimbinę w ilości poniżej dawki śmiertelnej (20 mg/kg).
Zabite zwierzęta liczono po 1 i 24 godzinach. Wyniki przedstawiono w tabeli V.
Tabela V
Wzmożenie toksyczności johimbiny
Wskaźnik
Związek badany
ED5o mg/kg
Związek B
Amitryptylina
terapeutyczny
1,2
350
12,5
18
6) Inhibicja arytmii u szczurów. Testy przeprowadzano według zmodyfikowanej metody
Marmo i in. Zwierzęta testowe usypiano pretanem etylu (1,2 g/kg, i.p) i wprowadzano dożylnie
akonitynę w formie iniekcji, w całkowitej dawce w ilości 75//g/kg. Zmiany w zapisie ECG
kontrolowano 5 minut po podaniu akonityny.Obserwowane zmiany oceniano przy pomocy skali
od 0 do 5 punktów. Związek zmiany wprowadzano dożylnie 2 minuty przed podaniem akonityny
lub podawano doustnie 1 godzinę przed wprowadzeniem akonityny. Wyniki przedstawiono w
tabeli VI.
Tabela VI
Dawka
Inhibicja
Związek B
1 mg/kg
44,3
Lidokaina
4 mg/kg
23,4
Związek badany
Badano następujące związki: Związek B = l-/4-chloro-fenylo/-l-metoksy-as-triazyno [6,1-a]izochinolin-5-ium-2-/lH/-id (przykład I). Wzorcowy Związek D = l-/4-chloro-fenylo/-as-triazyno [6,l-a]izochinoliniowy bromek (przykład V z opisu patentowego RFN nr 3128 386).
Amitryptylina = N,N-dwumetyIo-3-/dwubenzo [a,d]-cykloheptadieno-5-ylideno/-propyloamina.
Lidokaina = cr-dwuetyloamina- 2,5-dwumetylo-acetanilid.
Reasumując można stwierdzić, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają
wyraźne działanie przeciwdepresyjne i zmniejszające arytmię (niemiarowość). Aktywność związ¬
ków o ogólnym wzorze 1 jest o rzędy wielkości wyższa niż aktywność najbardziej czynnych
związków ujawnionych w opisie patentowym RFN nr 3 128 386 zarówno odnośnie bezwzlędnej
dawki jak i wskaźnika terapeutycznego testu zwalczania ptozy tetrabenazynowej u myszy i
szczurów.
W teście ptozy rezerpinowej aktywność związków wytwarzanych sposobem według wyna¬
lazku jest znacząco wyższa niż aktywność wzorcowego związku D. W dodatku do tego zaskakują¬
cego i nieprzewidzianego wzrostu skuteczności, zakres aktywności związków o ogólnym wzorze 1
różni się równieżjakościowo od zakresu aktywności związków ujawnionych w opisie patentowym
RFN nr 3 128 386 i wykazuje się pojawieniem bardzo korzystnym terapeutycznie działań uspakaja¬
jących, przeciwbólowych, miejscowo znieczulających i przeciwdrgawkowych.
Dzienne dawkowanie związków o ogólnym wzorze 1 może zmieniać się w szerokim zakresie i
zależy od szeregu czynników, jak już wspomniano powyżej. Średnia dzienna dawka doustna
związków o ogólnym wzorze 1 wynosi około 5-150 mg i może być w szczególnych przypadkach
zwiększona do 300 mg. Dzienna dawka pozajelitowa może wynosić w przybliżeniu 5-50 mg.
Bliższe szczegóły sposobu według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, które nie ograni¬
czają zakresu wynalazku.
143 807
5
Przykład I. Wytwarzanie l-/4-chloro-fenylo/-l-metoksy-as-triazyno [6,l-a]-izochinolin5-ium-2-/lH/-idu. Do roztworu 4,1 g(0,01 mola) l-/4-chloro-fenylo/-l-hydroksy-l,2-dwuhydroas-triazyno [6,l-a]-izochinoliniowego nadchloranu w 10ml etanolu dodaje się 16ml wodnego
roztworu wodorotlenku sodowego (1 mol/l), a następnie dodaje się 1,26 g (0,01 mola) siarczanu
dwumetylu w temperaturze poniżej 15°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,9 g żądanego związku:
wydajność 90%, t.t:158-159°C.
Przykład II.Wytwarzanie l-/4-fluorofenylo/-l-metoksy-as-traizyno[6,l-a]-izochinolin-5ium-2-/lH/-idu. 4,03 g (0,01 mola) etanosulfonianu l-/4-fluorofenylo/-l-hydroksy-l,2-dihydroas-triazyno [6,l-a]-izochinoliniowego w 15 ml etanolu traktuje się 15 ml roztworu wodorotlenku
sodu o stężeniu 1 mol/litr, potem dodaje się w temperaturze poniżej 15°C 1,26 g (0,01 mola)
dwumetylosulfonianu. Otrzymuje się 2,7 g związku tytułowego, o temperaturze topnienia
160-162°C. Wydajność 88%.
Przykład III. Wytwarzanie 1-fenylo-l-mtoksy-as-triazyno [6,l-a]-izochinolin-5-ium-2/lHAidu. Reakcję prowadzi się w sposób opisany w przykładzie II, stosując jako związek wyjś¬
ciowy 3,74g (0,01 mola) nadchloranu l-fenylo-l-hydroksy-l,2-dihydro-as-triazyno [6,l-a]-izochonoliniowego. Otrzymuje się 2,4 g związku tytułowego, o temperaturze topnienia 152-154°C.
Wydajność 84%.
Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych as-triazyn o ogólnym wzorze
1, w którym Ri oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca grupę
fenylową, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę Ci-4-alkoksylową, Z oznacza grupę o
ogólnym wzorze la lub Ib, X oznacza atom wodoru, znamienny tym, że poddaje się alkilowaniu
związek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę hydroksylową a Ri, R2. R3, Z i X mają
wyżej podane znaczenie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek alkilujący stosuje się halogenek
alkilowy lub siarczan dwualkilowy.
143807
R-
§
Ri
N
R9
N
©
WZÓR 1
X
WZÓR 1a
WZÓR 1b
Pracownia Poligraficzna UP PRL. Nakład 100 egz.
Cena 220 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
581 Кб
Теги
pl143807b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа