close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL144336B1

код для вставкиСкачать
OPIS PATENTOWY 144 336
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy
do patentu nr
Zgłoszono:
84 07 31
Pierwszeństwo: 63 08 03
/P. 249009/
dla zastrz. 1
Wielka Brytania
Int. C1.4C07C 149/20
A61K 31/235
URZĄD
PATENTOWY
Zgłoszenie ogłoszono: 85 03 26
PRL
Opis patentowy opublikowano: 89 08 31
Twórcy wynalazku:
Stephen Richard Baker, William Boffey Jamieson, Alec Todd
Uprawniony z patentu:
Lilly Industries Limited, Londyn /Wielka Brytania/
sposBb wytwarzania nowych pochodnych benzenu
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym
wzorze 1, w którym n oznacza zero, 1 lub 2, R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub
alkinylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym i zawierający 5-20 atomów węgla, R
oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupą karboksylową, grupą tetrazolilową
lub grupą-C0NH2 lub rodnik C-j-C^-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą karboksylową, gru¬
pą nitrylową, grupą tetrazolilową, grupą o wzorze -COR , w którym R
oznacza grupę C.-C,-
-alkoksylową lub grupę NH2, lub grupą o wzorze -NHR8, w którym R8 oznacza ugrupowanie gli¬
cyny, względnie -SR oznacza grupę cysteinylową, cysteinyloglicynylową lub glutationylową,
a R , R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę nitrylową, grupę karboksylową, grupę
C2-C5-alkoksykarbonylową, grupę tetrazolilową lub grupę -C0NH2, a także soli tych związków.
Stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są farmakologicznie
aktywne i badania wykazały, że oddziaływują one antagonistycznie na receptory leukotrienów,
co wskazuje na ich przydatność w leczeniu schorzeń alergicznych.
Podstawnik R zawiera korzystnie 10-20, a zwłaszcza 10-15 atomów węgla. Gdy R1
stanowi rodnik alkilowy, to może to być rodnik rozgałęziony lub nierozgałęziony i korzystnie
ma 10-15 atomów węgla, Gdy R oznacza rodnik alkenylowy, to może to być rozgałęziony albo
nierozgałęziony, korzystnie o 10-15 atomach węgla, np. o 12-15 atomach węgla. Rodnik alke¬
nylowy korzystnie zawiera 1-4 podwójnych wiązań i może mieć np. ogólny wzór R11CH«CHCH«CH-,
w którym R oznacza rodnik C?-C11-alkilowy, albo rodnik o wzorze CHyCH2/nCH«CH-CH2-CH«CH-,
w którym n oznacza liczbę od zera do 4. Takie podwójne wiązania stwarzają oczywiście możli¬
wość występowania postaci izomerycznych cis - trans. Dwa szczególnie korzystne przykłady
takich grup alkenylowych przedstawiają wzory 2 i 3.
144 336
2
Gdy R1 stanowi rodnik alkinylowy, to może to być rodnik rozgałęziony lub nierozgałęziony, korzystnie o 10-15 atomach węgla i mający 1-4 wiązań potrójnych. Należy rozumieć,
że takie rodniki akinylowe mogą mieć oprócz wiązania potrójnego lub wiązań potrójnych również
1 lub większą liczbę, np. 1-3, wiązań podwójnych.
Korzystnie Jest, gdy R1 oznacza Jedną z wyżej opisanych grup alkenylowych. Podstaw¬
nik R2 może oznaczać rodnik (^-(^-alkilowy i ewentualnie ma 1 lub większą liczbę, zwłaszcza
1-3, wyżej opisanych podstawników. Podstawnikami tymi mogą być grupy o wzorach -COR
lub
-NHR8, w których R i R oznaczają reszty aminokwasów. R oznacza ugrupowanie glicyny o
wzorze -NHCHpCOOH. Grupami - SR2 we wzorze 1 są grupy takie Jak grupa cysteinylowa o wzorze
-SCH2CH/NH2/C00H, grupa cysteinyloglicynylowa o wzorze -SCH2CH/NH2/CONHCH2COOH i grupa
glutationylowa o wzorze 4.
Korzystnie R2 oznacza rodnik alkilowy mający 1-3 podstawników, takich Jak grupy
karboksylowe, nitrylowe, tetrazolilowe i grupy o wzorze -COR , w którym R
oznacza grupę
r-C^-alkoksylową, Szczególnie korzystnie R2 oznacza grupę o wzorze -/CH2/XR , w którym x
oznacza liczbę całkowitą 1-5, a R
oznacza grupę karboksylową, grupę nitrylową, grupę
--C0NHo lub grupę tetrazolilową, zaś najkorzystniejsze są te grupy, w których x oznacza 2
19
i/lub Rlć- oznacza grupę karboksylową lub tetrazolilową.
Jak podano wyżej, R , R i r" mogą oznaczać atom wodoru, grupę karboksylową, C2-C^alkoksykarbonylową, tetrazolilową, nitrylową, lub grupę -C0NH2. Grupa tetrazolilową Jest
korzystnie grupą 1H-tetrazolil-5-ową. Korzystnie Jest, gdy pierścień fenylowy ma tylko 1
podstawnik, a zwłaszcza będący grupą nitrylową, grupą -C0NH2, grupą tetrazolilową lub kar¬
boksylową. Najkorzystniejszymi podstawnikami kwasowymi są takie Jak: grupa tetrazolilową
i grupa karboksylową. Najbardziej aktywne biologicznie są związki o wzorze 1, w którym
grupa tetrazolilową lub karboksylową jest przyłączona w pozycji orto albo meta, a najko¬
rzystniej jest, gdy są to grupy o wzorach 5 albo 6.
Korzystne właściwości mają związki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero.
W omawianych wyżej wzorach rodnik C^-C^-alkilowy oznacza rodniki alkilowe o łań¬
cuchu prostym lub rozgałęzionym, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy,
butylowy, izobutylowy i IH-rzcjd.butylowy, a korzystnie rodnik metylowy lub etylowy. Po¬
dobnie też*, grupa C^-C^-alkoksylowa oznacza grupę, w której dowolny z takich rodników
alkilowych jest związany z właściwym ugrupowaniem poprzez atom tlenu. Grupa alkoksykarbo-
nylowa stanowi grupę o wzorze R0C0-, w której R oznacza wyżej opisany rodnik C^-C^-alkilowy.
W przypadkach, gdy podstawniki w związkach o wzorze 1 wymagają zabezpieczenia
podczas wytwarzania tych związków, można do tego celu stosować znane grupy zabezpieczające.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 z takimi zabezpieczonymi grupami karboksylowymi, resztami
aminokwasów, grupami aminowymi i tetrazoliłowymi wchodzi w zakres wynalazku, chociaż
korzystnymi związkami, mającymi optymalne właściwości biologiczne, są związki niezabezpie¬
czone, pochodzące od tych zabezpieczonych. Grupami zabezpieczającymi grupy karboksylowe
są znane grupy tworzące estry, stosowane do czasowego zabezpieczania kwasowych grup kwasów
karboksylowych. Przykładami takich grup są ogólnie stosowane grupy dające się łatwo hydrolizować, takie jak grupy arylornetylowe, chlorowcoalkilowe, trójalkilosililowe, alkilowe
i alkenylowe. Inne grupy stosowane do zabezpieczania grup karboksylowych są opisane w
publikacji E. Haslam, Protective Groups in Organie Chemistry, rozdział 5.
Do zabezpieczania grup aminowych przy wytwarzaniu związków o wzorze 1 zgodnie
z wynalazkiem można również stosować znane grupy zabezpieczające grupy aminowe. Przykłada¬
mi takich grup są grupy trójchlorowcoacetylowe, zwłaszcza grupa trójfiuoroacetylowa.
Grupy takie są znane z licznych publikacji, np. z publikacji M.Bodansky, Y.S.Klausner
i M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, II wydanie /1976/ John Wiley and Sons. Zwykle podczas
procesu według wynalazku trzeba zabezpieczać każdą grupę tetrazolilową i odpowiednimi do
tego oelu grupami są znane grupy zabezpieczające, takie jak grupa trójfenyl ome ty Iowa
3
144 336
i benzhydrylowa, które to grupy wytwarza się na drodze reakcji z odpowiednim halogenkiem
w obecności zasady, np. na drodze reakcji związku zawierającego grupę tetrazolilową z chlor¬
kiem trójfenylometylu i trójetyloaminą.
Gdy związek o wzorze 1 ma funkcyjną grupę kwasową, to można wytwarzać z zasadami
sole addycyjne i wytwarzanie takich soli wchodzi w zakres wynalazku. Przykładami takich soli
są sole pochodzące od wodorotlenku amonowego, wodorotlenków, węglanów i wodorowęglanów
metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak również sole z aminami alifatycznymi
lub aromatycznymi, z dwuaminami alifatycznymi i z hydroksyal kil oaminami. Zasadami szcze¬
gólnie przydatnymi do wytwarzania takich soli są wodorotlenek amonowy, węglan potasowy,
wodorowęglan sodowy, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dwuetyloamina, etylenodwuamina,
cykloheksyloamina i etanoloamina. Szczególnie przydatne "są sole potasowe i sole sodowe oraz
inne sole dopuszczalne farmakologicznie, ale zgodnie z wynalazkiem wytwarza się także sole
farmakologicznie nieprzydatne, gdyż mogą one być wykorzystywane do identyfikacji, ustalania
charakterystyki lub do oczyszczania wolnych związków o wzorze 1.
Gdy związek o wzorze 1 ma funkcyjną grupę zasadową, to można wytwarzać jego sole
"addycyjne z kwasami i procesy takie wchodzą również w zakres wynalazku. Przykładami takich
soli są sole wytworzone z korzystnie nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi, np. z kwasem
solnym, azotowym, fosforowym i siarkowym, a także sole z korzystnie nietoksycznymi kwasami
organicznymi, takimi jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, podstawione kwasy fenyloalkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne
lub aromatyczne kwasy sulfonowe.
Należy zaznaczyć, że związki o wzorze 1 mają centra chiralności przy atomach węgla
z przyłączoną grupą hydroksylową i grupę SR , toteż występują w postaciach stereoizomerów
R, R; S, S; R, S i S, R. Inne centra chiralności są także możliwe, zależnie od rodzaju róż¬
nych podstawników, co może powodować występowanie dalszych postaci steroizomerycznych.
•i
Poza tyra, jak wspomniano wyżej, związki zawierające alkenylowe podstawniki R występują też
w postaci izomerów cis-trans. Wytwarzanie wszystkich tych izomerów przestrzennych i ich
racemicznych mieszanin wchodzi w zakres wynalazku. Izomery można wyodrębniać z mieszanin
racemicznych znanymi metodami, takimi jak wytwarzanie diastereoizomerów i następnie uwal¬
nianie enancjomerów, lub też można prowadzić procesy tak, aby otrzymać czysty izomer.
Korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowią związki
o wzorze 1, w których n oznacza zero, R oznacza ewentualnie nienasyconą grupę węglowodo2
rową o 5-20 atomach węgla, R oznacza rodnik C^-Cc-alkilowy, ewentualnie mający 1 lub
większą liczbę podstawników, takich jak grupa karboksylową, grupa o wzorze -COR , w którym
6
8
8
R oznacza grupę C^-C^-alkoksylową i grupa o wzorze -NHR , w którym R oznacza ugrupowanie
glicyny, jak również sole takich związków.
Szczególnie korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stanowią związki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę zero, R oznacza grupę alkenylową o
10-20 atomach węgla, R oznacza grupę o wzorze -/CH2/XR , w którym x oznacza liczbę całko¬
witą 1-5, a R12 oznacza grupę karboksylową, nitrylową, -C0NH2 lub tetrazolilową, a R5f R^
i R5 oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, nitrylowe, -C0NH2 i tetrazoliłowe, jak
również sole takich związków.
Z tych związków najkorzystniejsze właściwości mają te, w których R
o wzorze R 1CH=CHCH=CH-, w którym R
oznacza grupę
oznacza rodnik Cy-C-j-j-alkilowy, albo grupę o wzorze
CH,/CH2/nCH=CH-CH2-CHaCH-, w którym n oznacza liczbę od zera do 4, R oznacza grupę o wzorze
-/CH2/XR12 , w którym x oznacza liczbę 1-5, a R 2 oznacza grupę karboksylową, nitrylową
-C0NH2 lub tetrazolilową, R5 oznacza grupę nitrylową, -C0NH2, tetrazolilową lub karboksylową,
przy czym podstawnik ten jest korzystnie w pozycji ortho albo meta, zaś R i R5 oznaczają
atomy wodoru. Bardzo korzystne właściwości mają też sole takich związków.
4
144 336
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym wzo¬
rze 1 polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 7. w którym R
oznacza ewentualnie pod¬
stawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, a R5, R i R5 mają wyżej podane znaczenie, pod¬
daje się reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w którym R ma wyżej podane znaczenie, po
czym powstały związek ewentualnie utlenia się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym n
oznacza 1 lub 2, i/lub powstały związek redukuje się, wytwarzając związek o wzorze 1,
w którym R
oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstały związek przeprowadza się w sól.
Reakcję związku o wzorze 7 z tiolem o wzorze R2SH prowadzi się korzystnie w obojęt¬
nym rozpuszczalniku organicznym, takim Jak alkohol, np. metanol, w obecności zasady, takiej
Jak trójetyloamina, w temperaturze 0-50°C. Tiole stosowane w tej reakcji, zwłaszcza Jeśli
ich potencjalny anion Jest przestrzennie zbliżony do grupy tiolowej, wskazane Jest zabezpie¬
czać przed reakcją.
W celu wytworzenia sulfotlenku o wzorze 1, to Jest gdy n we wzorze 1 oznacza 1,
odpowiadający mu siarczek, to Jest związek o wzorze 1, w którym x oznacza zero, poddaje się
reakcji w zasadniczo równoważnym stosunku z odpowiednim środkiem utleniającym, np. z nad-
jodanem sodowym, w środowisku wodnym, takim Jak uwodniony metanol, w temperaturze np. 0-50°C.
Związki sulfonowe, to Jest związki o wzorze 1, w którym n oznacza 2, wytwarza się na drodze
reakcji siarczków o wzorze 1, w którym n oznacza zero, z nadmiarem środka utleniającego, np.
takiego jak nadsiarczan potasowy, albo działając na sulfotlenek o wzorze 1 nadmiarem środka
utleniającego. Obie te reakcje prowadzi się w warunkach podobnych do tych, które stosuje
się przy wytwarzaniu sulfotlenków, a korzystnie w temperaturze 0-100°C.
Może być oczywiście pożądane usuwanie grup zabezpieczających, które ewentualnie wy¬
stępują w produktach reakcji. Grupy takie można łatwo usuwać stosując zasadę w obojętnym roz¬
puszczalniku organicznym np. wodorotlenek litowy w tetrahydrofuranie lub węglan potasowy
w metanolu, w temperaturze 0-80°C. Do usuwania grup zabezpieczających grupy tetrazolilowe
można stosować kwasy, np. kwas solny, a grupy zabezpieczające grupy aminowe można usuwać na
drodze redukcji, stosując znane metody, podane np. w powołanych wyżej publikacjach.
Może też być pożądana wymiana podstawnika lub podstawników w grupie R albo grup
R , R iR5, Zależnie od rodzaju danej grupy wymianę taką korzystnie jest często prowadzić
po zakończeniu reakcji związku o wzorze 7 z tiolem. Na przykład, gdy grupy R , R* i Br są
grupami Cp-Cc-alkoksykarbonylowymi lub gdy grupa R2 ma taki podstawnik, wówczas te grupy
alkoksykarbonylowe można przeprowadzić w odpowiadające im wolne grupy karboksylowe na drodze
hydrolizy za pomocą zasady w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. działając wodoro¬
tlenkiem litowym w tetrahydrofuranie. Sposoby takie są znane. Odwrotnie związki o wzorze 1,
w którym R , R i R5 oznaczają grupy C2-Cc-alkoksykarbonylowe lub R ma taką grupę jako
podstawnik, można wytwarzać ze związków o wzorze 1 w postaci wolnych" kwasów, estryfikując
wolną grupę karboksylową odpowiednim alkoholem, albo działając halogenkiem alkilowym w obec¬
ności zasady. Sole wolnych kwasów o wzorze 1 można oczywiście wytwarzać wprost na drodze
reakcji z alkaliami.
Związki o wzorze 1, w którym R*, R^ lub R5 oznaczają grupy nitrylowe, lub w którym
R2 ma Jako podstawnik grupę nitrylową, można wytwarzać przez odwadnianie odpowiedniego
amidu /-C0NH2/ za pomocą odpowiedniego środka odwadniającego, np. mieszaniny trójfenylofosfiny z czterochlorkiem węgla.
Związki o wzorze 1, w którym R*, R lub R^ oznaczają grupy tetrazolilowe, albo w którym R
ma Jako podstawnik grupę tetrazoliłową, można wytwarzać przez reakcję pochodnej
cyjanowej, wytworzonej w sposób wyżej podany, np. z azydkiem sodowym i chlorkiem amonowym
w dwumetylo formamidzie. Sole związków o wzorze 1 można wytwarzać z pochodnych tetrazol iłowych
przez traktowanie zasadą, zgodnie ze znanymi metodami.
Należy podkreślić, że etap redukcji w celu wytworzenia związków o wzorze 1, w których
podstawniki R mają charakter nasycony, Jak również etapy utleniania, w celu wytworzenia
sulfonów lub sulfotlenków o wzorze 1, a także usuwanie grup zabezpieczających i wymiana pod-
5
144 336
stawników, mogą być prowadzone w dowolnej kolejności tak, aby przebiegały najkorzystniej
i z możliwie największą wydajnością.
Związki o wzorze R SH są związkami znanymi lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
Gdy związki te zawierają grupy aminowe, karboksylowe lub hydroksylowe, to w celu uzyskania
dobrej wydajności procesu według wynalazku korzystnie jest zabezpieczać te grupy przed
reakcją, ale nie jest to wcale konieczne we wszystkich przypadkach.
Związki o wzorze 7, w którym R
oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenyIowy
lub alkinylowy, są związkami nowymi. Można je wytwarzać stosując reakcję Wittiga, a mianowi¬
cie poddając sól fosfoniową o wzorze R ^CE^* Ph, Br", w którym R 5 oznacza odpowiedni,
ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, a Ph oznacza rodnik fe-
nylowy, reakcji z aldehydem o wzorze 8 lub o wzorze 9, w których to wzorach R-5, R i R* mają
wyżej podane znaczenie. Przebieg tych reakcji przedstawiają schematy 1a oraz 1b. Reakcje
te prowadzi się w obecności zasady, takiej jak butylolit, przeważnie w obojętnym rozpuszczal¬
niku organicznym, np. w tetrahydrofuranie, w temperaturze od -80° do 0°C.
Związki o wzorze 8 można wytwarzać ze znanych
produktów wyjściowych np. dwiema głów¬
nymi drogami. Według pierwszej z tych dróg, związki o wzorze 8 w postaci racemicznych mie¬
szanin można wytwarzać przez utlenianie, np. za pomocą nadtlenku wodoru i wodorowęglanu so,
-z
u
5
dowego w metanolowym roztworze, aldehydów o wzorze 10, w którym Ryf R i r mają wyżej podane
znaczenie. Aldehydy o wzorze 8 można przeprowadzać w aldehydy o wzorze 9 na drodze reakcji
z formylometylenotrójfenylofosforanem. Według drugiej metody związki o wzorze 8 można wytwa¬
rzać przez utlenianie epoksyalkoholi o wzorze 11, w którym R*, R i R* mają wyżej podane
znaczenie. Jako środek utleniający stosuje się np. trójtlenek chromu w pirydynie. Związki
o wzorze 11 można wytwarzać w określonych układach przestrzennych, a ponieważ ten układ
przestrzenny nie ulega zmianie podczas reakcji utleniania, to można z nich otrzymywać aldehy¬
dy o wzorze 8 i aldehydy o wzorze 9, a ostatecznie i związki o wzorze 1 o określonej budo¬
wie przestrzennej.
Związki o wzorze 11 wytwarza się z alkoholi allilowych o wzorze 12, w którym R , R
i R5 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję tę prowadzi się stosując jako środek epoksydujący np. nadtlenek izopropanolanu tytano-III-rzęd. butylowego w obecności L lub D winianu dwuetylowego i w wyniku tej
reakcji otrzymuje się.S,S lub R,R tlenek podanego wyżej związku E olefinowego. Jeżeli jako
produkt wyjściowy stosuje się związki Z olefinowe, to otrzymuje się odpowiednie stereoizomery S,R i R,S. Związki o wzorze 12 można wytwarzać z odpowiednich pochodnych aldehydu ben¬
zoesowego, na drodze wieloetapowego procesu, obejmującego reakcję z kwasem malonowym,
w celu wytworzenia pochodnej kwasu cynamonowego, traktowanie chlorkiem oksalilu i redukcję
wytworzonego chlorku kwasowego za pomocą takiego środka jak troj-III-rzęd.butoksyglinowodorek litu.
Związki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, to jest grupę nasyconą,
można wytwarzać korzystnie przez uwodornianie odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R
oznacza rodnik alkenylowy lub alkinylowy. Do uwodorniania stosuje się np. wodór w obecności
katalizatora z ciężkim metalem, takiego jak PtOp albo Pd na węglu, albo przy użyciu innego
układu katalitycznego, korzystnie w temperaturze 0-100°C, w środowisku obojętnego rozpusz¬
czalnika, takiego jak np. etanol.
Schemat 2 przedstawia przykład wytwarzania korzystnych związków o wzorze 1 sposobem
według wynalazku, łącznie z etapami procesu wytwarzania związków o wzorze 7. We wzorach
występujących w tym schemacie R , R5, R , R5 i R15 mają wyżej podane znaczenie, a poszcze¬
gólne etapy, oznaczone literami od /a/ do /n/ stanowią następujące reakcje:
/a/ reakcja z kwasem malonowym w pirydynie i piperydynie,
/b/ reakcja z chlorkiem oksalilu w eterze,
/c/ reakcja z formylometylenotrójfenylofosforanem w toluenie,
144 336
6
/d/ reakcja z trój-III-rzęd.butoksyglinowodorkiem litu w tetrahydrofuranie,
/e/ reakcja z nadtlenkiem wodoru i wodorowęglanem sodowym w roztworze metanolowym,
/f/ reakcja z wodorkiem borosodowym w metanolu,
/g/ reakcja z dwutlenkiem manganu w dwuchlorometanie,
/h/ reakcja z tlenkiem chromu w pirydynie
/i/ reakcja z nadtlenkiem izopropanolu tytano-III-rzęd. butylowego w dwuchlorometanie,
w obecności L - winianu dwuetylowego
/j/ reakcja z R1^CHp P* Ph, Br" w obecności butylolitu i w środowisku tetrahydrofuranu,
/k/ reakcja z tiolem R^H w metanolu.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są farmakologicznie czynne, będąc anta¬
gonistami leukotrienów. Działanie takie wykazał test, przeprowadzony in vitro z segmentami
jelita krętego świnki morskiej, przy stężeniach od 10/tg do 50 ;ug. Próby te prowadzono me¬
todą Schild*a, Brit. J. Pharnw 2, 197-206 /1947/ i stwierdzono, że dla nie zabezpieczonych
związków o wzorze 1, opisanych niżej w przykładach, wartości IC^q wobec LTD^ wynosiły mniej
niż 10"* mola. Próby prowadzone metodą Austena i Drazena, J. Chin. Inrest. 53, 1679-1685
"/1974/ na płucach świnki morskiej wykazały, że związki te działają również in vivo przy
dożylnych dawkach od 0,05 Alg do 5,0 mg na 1 kg, a przy dawkach 25-200 mg/kg w zmodyfikowanym
teście "Hencheimer", Journal of Physiology, Londyn ,117, 251 /1952/. Podstawą testu "Heraheimer"
jest wywołany przez LTD^ skurcz oskrzeli u świnki morskiej, bardzo przypominający atak
astmy u człowieka.
Wyniki tych badań wykazują , że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą
być stosowane w lecznictwie do zwalczania schorzeń związanych z leukotrienami. Należą do
nich reakcje uczuleniowe układu oddechowego, w przypadku których leukotrienysą uważane za
mediatory powodujące skurcz oskrzeli, np. uczuleniowe reakcje płuc, takie jak astma wywołana
przez czynniki zewnętrzne i astma powodowana przez wdychanie pyłów, np. do płuc rolników
i hodowców gołębi, a także i inne schorzenia zapaleniowe, np, związane z ostrymi lub prze¬
wlekłymi chorobami, takimi jak uczuleniowe choroby skóry, wyprysk atopowy i ektopowy, łusz¬
czyca, nadwrażliwość kontaktowa i obrzęk Ouinckego, zapalenie oskrzeli, zwłóknienie torbie¬
lowe i gorączka reumatyczna.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać w postaci środków, któ¬
re oprócz związku o wzorze 1 zawierają farmakologicznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub
nośnik, przy czym w środkach tych związki o wzorze 1 występują w postaci niezabezpieczonej
lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli. Środki te można podawać różnymi dro¬
gami, np. doustnie, doodbytniczo, miejscowo lub pozajelitowo, np. przez wstrzykiwanie,
a zwłaszcza drogą inhalacji. Środki te wytwarza się znanymi metodami i zwykle zawierają
one co najmniej jedną czynną substancję. Zazwyczaj, substancję czynną miesza się z nośni¬
kiem lub rozcieńcza nimi i/albo umieszcza w nośniku, który może mieć postać np. kapsułki,
saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, -to może być
on stały, półstały lub ciekły i działać jako podłoże, rozcieńczalnik lub środowisko dla
czynnej substancji. Tak więc środki te mogą mieć postać tabletek, tabletek podjęzykowych,
saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, aerozoli /jako substancji stałych lub w płynnym
ośrodku/, maści zawierających np. do 10?6 wagowych czynnej substancji, miękkich lub twardych
kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania albe jałowo pako¬
wanych proszków. Do podawania przez inhalację służą aerozole, rozpylacze i odparowywaćze.
Przykładami odpowiednich nośników są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit,
skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop,
metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylowy albo propylowy, talk, stearynian magnezowy i olej
mineralny, środkom tym można znanymi sposobami nadawać taką postać, aby po podaniu ich
pacjentowi czynna substancja była uwalniana szybko lub z opóźnieniem albo stopniowo.
144 336
7
Jeśli środki te przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych, to korzystnie jest,
aby pojedyncza dawka zawierała 5-500 mg, np. 25-200 mg czynnej substancji. Określenie "dawka
jednostkowa" oznacza fizycznie oddzielone dawki odpowiednie dla ludzi i zwierząt, przy czym
każda taka dawka zawiera oprócz nośnika taką ilość substancji czynnej, jaka J«*t przewidzia¬
na w celu wywołania żądanego skutku leczniczego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają skutecznie w szerokim zakresie
dawek, przy czym dawka dzienna wynosi zwykle np. 0,5-300 mg/kg, a przeważnie 5-100 mg/kg.
Oczywiście, podawana ilość jest określana przez lekarza, w zależności od takich czynników
jak stan pacjenta, rodzaj podawanego związku oraz sposób podawania, toteż wymienione wyżej
dawki nie stanowią żadnego ograniczenia.
Wynalazek zilustrowano poniżej w przykładach. Budowę związków wytworzonych potwier¬
dzono badając widma w podczerwieni i/albo widma magnetycznego rezonansu jądrowego /NMR/
i/albo widma masowe, zaś czystość produktów sprawdzano przeważnie metodą wysokosprawnej chro¬
matografii cieczowej /HPLC/. Produkty nielotne badano metodą widma masowego, stosując metodę
szybkiego bombardowania atomowego /FAB/ w jonie ujemnym. Zaobserwowano wyraźnie jony /M-H/~
J. charakterystyczne fragmenty jonów.
Przykład
I. /a/ Ester metylowy aldehydu 3-karboksycynamonowego. 16,4 g estru
metylowego aldehydu 3-karboksybenzoesowego rozpuszcza się w 125 ml toluenu i w trakcie mie¬
szania w atmosferze azotu dodaje się 30,4 g krystalicznego formylometylenotrójfenylofosforanu.
Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 100°C i miesza w ciągu 4-5 godzin. Otrzymany roztwór
o barwie ciemnej słomy odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje się
eterem dwuetylowym. Nierozpuszczalny tlenek trójfenylofosfiny odsącza się i przesącz o bar¬
wie ciemnożółtej zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje na żelu
krzemionkowym, eluując mieszaniną eteru dwuetylowego z n-heksanem w stosunku objętościowym
50:50. Ester podany w tytule otrzymuje się w postaci krystalicznego produktu o barwie bla-
dożółtej i temperaturze topnienia 86-87°C.
/b/. Ester metylowy kwasu 3-/2-formylo-1,2-oksydoetylo/-benzoesowego. 400 mg estru
metylowego aldehydu 3-karboksycynamonowego rozpuszcza się w 12 ml metanolu i w trakcie mie¬
szania wkrapla do roztworu 640 mg wodorowęglanu sodowego i 1,6 ml 286 nadtlenku wodoru
w 24 ml wody. Po zakończeniu wkraplania całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu
1,5 godziny i w tym czasie stwierdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej /TLC/, że
mieszanina nie zawiera już wyjściowego aldehydu. Mętny roztwór ekstrahuje się 3 porcjami
po 10 ml dwuchlorometanu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 453 mg prawie
bezbarwnego produktu oleistego, będącego głównie żądanym wodzianem aldehydu. Produkt ten
poddaje się azeotropowej destylacji z benzenem, otrzymując 340 mg związku podanego w tytule.
Produkt ma konsystencję prawie bezbarwnego oleju, który łatwo krystalizuje po umieszczeniu
go w zamrażalniku.
/c/. Ester metylowy kwasu 3-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylq/benzoesowego. Pro¬
dukt otrzymany sposobem podanym w ustępie /b/ rozpuszcza się w 40 ml benzenu, dodaje się
2 g formylometylenotrójfenylofosforanu i całość miesza w temperaturze pokojowej i w atmosfe¬
rze azotu w ciągu 2 godzin, po czym odparowuje się benzen pod zmniejszonym ciśnieniem i po¬
zostałość ekstrahuje eterem dwuetylowym, w celu oddzielenia nierozpuszczalnego tlenku trójfenylofosfiny. Ekstrakt eterowy odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w małej ilości eteru
dwuetylowego z heksanem w stosunku objętościowym 50:50 i chromatografuje na żelu krzemionko¬
wym, eluując taką samą mieszaniną rozpuszczalników. Połączone frakcje zawierające produkt
odparowuje się, otrzymując podany w tytule ester w postaci oleju o barwie bladcżółtej.
/d/. Ester metylowy kwasu 3-/1,2-okaydopentadekadion-3/E/-5/Z/-ylq/b€OZoesowego.
2,45 g bromku n-decylotrójfenylofosfoniowego rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego tetrahydro-
furanu, miesza w atmosferze azotu, chłodzi do temperatury -78°C i stopniowo dodaje 3,4 ml
1,55 m roztworu butylolitu w heksanie, przy czym natychmiast pojawia się zabarwienie pomarańczowożółte. Po upływie 15 minut do roztworu dodaje się szybko roztwór produktu otrzyma-
144 336
8
nego według ustępu /c/ w 5 ml tetrahydrofuranu i roztwór utrzymuje się w temperaturze -78 C
w ciągu 20 minut, po czym pozostawia się go do powolnego ogrzania się do temperatury poko¬
jowej. Następnie roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje
mieszaniną równych objętości eteru dwuetylowego i n-heksanu. Ekstrakt odparowuje się i po¬
zostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, rozwijając podaną wyżej mieszaniną• Otrzy¬
muje się podany w tytule ester w postaci bezbarwnego oleju, krystalizującego po ochłodzeniu.
/e/. Kwas rei /1R, 2S/-3-/2-S-cysteinylo-1-hydroksypentadeka/3E/,5/Z/-dienylo/ben¬
zoesowy. Związek otrzymany sposobem podanym w ustępie /d/ poddaje się w atmosferze azotu
reakcji z roztworem 0,88 g estru metylowego N-trójfluoroacetylocysteiny i 1,1 ml trójetyloaminy w 4,5 ml bezwodnego metanolu. Reakcję tę prowadzi się w temperaturze pokojowej w cią¬
gu 24 godzin, po czym badanie metodą TLC wykazuje, że po upływie tego czasu główna masa wyj¬
ściowego związku epoksydowego zanika. Następnie roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciś¬
nieniem, pozostałość rozpuszcza w małej ilości równoobjętościowej mieszaniny eteru dwuety¬
lowego i n-heksanu i chromatografuje na żelu krzemionkowym, rozwijając chromatogram najpierw
wspomnianą wyżej mieszaniną, w celu usunięcia śladowych ilości wyjściowego związku, a na¬
stępnie eterem dwuetyłowym. Otrzymuje się całkowicie zabezpieczony kwas podany w tytule,
mający konsystencję oleistą i barwę bardzo jasnej słomy. Produkt ten rozpuszcza się w 7 ml
tetrahydrofuranu, dodaje 8 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego, a następnie wodę, otrzymu¬
jąc mętny roztwór. Po upływie 3 dni hydroliza nie dobiega końca, toteż dodaje się jeszcze
4 ml roztworu wodorotlenku litowego i po upływie dalszych 4 dni klarowny roztwór o wartości
pH około 11 ekstrahuje eterem dwuetylowym. Wartość pH fazy wolnej doprowadza się następnie
rozcieńczonym kwasem solnym do 3*5-4 i ekstrahuje roztwór kilkakrotnie mieszaniną dwuchlorometanu z metanolem w stosunku objętościowym 3:1. Połączone ekstrakty organiczne odparowuje
się ostrożnie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt
podany w tytule. Początkowo
stanowi on olej o barwie bladej słomy, a następnie stopniowo staje się kruchym produktem
stałym.
Widmo NMR /CDCl^/CD^D/: <f 0,88 /3Hft/, 1,25 /14H,m/t 2,0 /2H,q/, 2-5,3,5 /2H,m/,
3,5 /lH,q/., 3,8 /1H,m/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7-2,8,0 /4H,m/ ppm.
W analogiczny sposób wytwarza się kwas rei /1R, 2S/-3-/2-S-cysteinyloglicynylo-1-hy-
droksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowy, mający konsystencję oleistą i barwę bladosłomkową.
Widmo NMR /CDCiyCD^OD/: & 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0/2H,q/, 2,5-3,0 /2H,m/,
3,5 /2H,s/, 3,8 /lH,q/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/.
Przykład II. /a/ Kwas 3 -metoksykarbonylo cynamonowy. Do roztworu 82 g estru
■etylowego aldehydu 3-karboksybenzoesowego w 250 ml pirydyny dodaje się w trakcie miesza¬
nia 52 g kwasu malonowego, a następnie 5 ml piperydyny i roztwór ogrzewa się powoli do wrze¬
nia pod chłodnicą zwrotną. Zachodzi słabo egzotermiczna reakcja, której towarzyszy wydziela¬
nie się dwutlenku węgla. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia w ciągu 1 godziny, po
czym dodaje się jeszcze 25,1 g kwasu malonowego i całość utrzymuje się w stanie wrzenia
w ciągu dalszych 30 minut. Następnie roztwór chłodzi się, wlewa do 1 litra 5m kwasu solnego
z lodem, odsącza stały produkt, przemywa go wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w tem¬
peraturze 50°C w ciągu 2 dni. Surowy produkt przekrystalizowuje się z lodowatego kwasu
octowego, otrzymując bezbarwne płytki o temperaturze topnienia 189-190°C. Jest to wyłącznie
izomer E.
/b/. Chlorek /E/-3-metoksykarbonylocynamylu. Do zawiesiny 20,6 g kwasu 3-metoksykarbonylocynamonowego w 200 ml bezwodnego eteru dodaje się w trakcie mieszania 13,9 g chlor¬
ku oksalilu, a następnie 1 kroplę dwumetyłoformamidu, aby katalizować reakcję. Całość miesza
się w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny, powodując całkowite rozpuszczenie się
osadu, po czym roztwór odparowuje się do sucha, otrzymując podany w tytule chlorek kwasu w
postaci krystalicznego produktu o barwie białej i temperaturze topnienia 70-710C.
144 336
9
/c/ Alkohol /E/-3-metoksykarbonylocynamylowy. 24 g chlorku 3-metoksykarbonylocyna-
mylowego rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydro furanie i dodaje do roztworu 63,5 g glino-
wodorku trój-III-rzęd.butoksylitowego w 250 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C i otrzy¬
many klarowny roztwór miesza w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut, po czym wlewa do miesza¬
niny 750 ml 2n kwasu solnego z lodem. Dwufazową mieszaninę ekstrahuje się czterokrotnie dwuchlorometanem, a ekstrakty suszy się i odparowuje, otrzymując podany w tytule alkohol w po¬
staci oleju o barwie bladożółtej.
/d/ Ester metylowy kwasu /E/-3-/3-hydroksy-1f2-oksydopropylo/-benzoesowego# 1f92 g
alkoholu 3-metoksykarbonylocynamylowego rozpuszcza się w 50 ml dwuchlorometanu, chłodzi do
temperatury 0°C i do ochłodzonego roztworu wkrapla 1,72 g kwasu metachloronadbenzoesowego
w 10 ml dwuchlorometanu. Następnie pozwala się na ogrzanie się mieszaniny do temperatury poko¬
jowej i po upływie 2 godzin odsącza się kwas m-chlorobenzoesowy, a roztwór przemywa dwukrot¬
nie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego* Po wysuszeniu i odparowaniu dwuchlorometanu
otrzymuje się podany w tytule ester o konsystencji bezbarwnego oleju,
/e/ Odmienna metoda. Ester metylowy kwasu /1R,2S/-3-/3-hydroksy-2,1-oksydopropylo/benzoesowego. 1,3 ml czteroi zopropanolanu tytanowego rozpuszcza się w 12 ml bezwodnego
dwuchlorometanu i mieszając chłodzi się roztwór do temperatury -60°C, po czym dodaje się
6,0 milimoli L-winianu dwuetylowego, pozwala na ogrzanie się roztworu do temperatury -20°C
i miesza dalej w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 960 mg alkoholu 3-metoksykarbonylocy¬
namylowego, a na koniec 6 ml 3m roztworu wodorotlenku III-rzęd-butylu w 1,2-dwuchloroetanie
i roztwór utrzymuje się w temperaturze -18°C w ciągu 16 godzin. Następnie do mieszaniny do¬
daje się 15 ml eteru i 2 ml nasyconego roztworu wodnego siarczanu sodowego, całość miesza
się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny i przesącza przez celit. Do przesączu dodaje
się 100 ml toluenu i odparowuje, otrzymując bezbarwną, oleistą pozostałość, którą chromato¬
grafu je się w kolumnie z krzemionką, eluując eterem. Najpierw tluuje się winian dwuetylowy,
a następnie produkt podany w tytule. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt
w postaci bezbarwnego oleju.
/f/ Ester metylowy kwasu 3-/2-formylo-1f2-oksydoetylo/-benzoesowego. Do roztworu
3,9 g pirydyny w 100 ml dwuchlorometanu o temperaturze 7°C dodaje się 2,5 g trójtlenku chromo¬
wego i miesza, pozwalając na ogrzanie się mieszaniny do temperatury 14°C. Następnie dodaje
się 1,04 g estru metylowego kwasu 3-/3-hydroksy-1,2-oksydopropylo/-benzoesowego w 2 ml dwu¬
chlorometanu, przy czym roztwór ciemnieje i pojawia się w nim olej o barwie czarnej. Po
upływie 30 minut w temperaturze 22°C dekantuje się warstwę dwuchlorometanową, przesącza przez
Fluorosil i odparowuje, otrzymując podany w tytule ester jako bezbarwny olej.
/g/ Kwas rei /lR,2S/-3-/£-S-cysteinylo-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowy. Związek ten wytwarza się ze związku wytworzonego sposobem podanym w ustępie /f/, sto¬
sując reakcje opisane w ustępach /c/, /d/ i /e/ przykładu I.
Widmo NMR /CD^GD/i S 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /2H,m/, 3,5
/1H,q/, 3,8 /1H,m/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/f 7,2-8,0 /*H,m/ ppm.
Przykład III. /a/ Ester dwumetylowy "kwasu rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetyloUo/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq7benzoesowego. Do roztworu 240 mg 2-merkaptopropionianu metylowego w 3 ml bezwodnego metanolu dodaje się 250 ul trójetyloaminy i otrzymany
roztwór wlewa do 712 mg estru metylowego kwasu 3-/"1,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/ben-
zoesowego, Otrzymany klarowny roztwór przechowuje się w temperaturze 40°C w ciągu 16 godzin,
po czym odparowuje się go do sucha i pozostałość chromatografuj e w kolumnie z krzemionką,
eluuując eterem. Otrzymuje się eter podany w tytule, mający postać bezbarwnego oleju.
/b/ Kwas rei /1R,2S/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowy. Do roztworu 476 mg estru dwumetyl owego kwasu rei /1R,2S/-3-/'2-/2-karboksyetylotio/1-hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylq/benzoesowego w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się
3 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego i całość nie sza w pokojowej temperaturze w ciągu 2 dni,
144 336
10
po czym za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego doprowadza się wartość pH roztworu do 4
i ekstrahuje roztwór czterokrotnie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy się nad MgSO^ i od¬
parowuje, otrzymując podany w tytule kwas w postaci stałego produktu o barwie białawej
i temperaturze topnienia 87-90°C.
Widmo NMR /CDC13/: cT 0,88 /3H,t/, 1,23 /l6H,m/, 2,8 /2H,q/, 2,63 /^H,m/, 3,55
/1H,q/, 4,83 /lH,d/, 5,2-6,3 /^H,m/, 7,46 /2H,m/, 8,01 /2H,m/.
Przykład IV. /a/ Kwas /1S,2S/-3-/l,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowy. Kwas ten wytwarza się z produktu wytworzonego sposobem podanym w przykładzie
II /e/f stosując procesy opisane w przykładach II /f/, I /e/ i I /d/. Widmo masowe /MS/:
M+ 356.
/b/ Ester dwumetylowy kwasu /lS,2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego. Chiralny związek epoksydowy wytworzony sposobem podanym
w ustępie /a/ poddaje się reakcji opisanej w przykładzie III /a/ i otrzymuje się ester
podany w tytule w postaci oleju o bladym zabarwieniu. MS /FAB/ M+ 477.
/c/ Kwas /1S, 2R/-3-/'2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylo/•benzoesowy. Dwuester podany wyżej w ustępie /b/ poddaje się hydrolizie metodą opisaną
w przykładzie III /b/, otrzymując kwas podany w tytule, w postaci produktu stałego o barwie
białej i temperaturze topnienia około 50°C. faCJ^ = +50,1° /c«2,3, metanol/, MS /FAB/:
/M-H/~ = 447.
Widmo NMR /CDC13/: 6 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,6 /4H,m/, 3,5 /1H, q/,
4,8 /1H,d/, 5-2-6,3 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,ro/.
Przykład V. Kwas /1R,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,
5/Z/-dienylo7benzoesowy. Ester metylowy kwasu /1R,2R/-3-/3-bydroksy-1,2-oksydopropylo/benzoesowego wytwarza się sposobem podanym w przykładzie II /e/, stosując D/-/-winian dwuetylowy zamiast izomeru L/+/. Otrzymany produkt następnie poddaje się procesom opisanym
w przykładach II /f/, I /c/, I /d/, III /a/ i III /b/, otrzymując kwas podany w tytule,
mający konsystencję oleistą i barwę bladą.
Widmo NMR /CDC13/: <f 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,6 /4H,m/, 3,5 /1H,q/,
4,8 /1H,d/, 5,2-6,3 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.
Przykład
VI. /a/ Alkohol /E/-2-metoksykarbonylocynamylowy. Kwas 2-metoksy-
karbonylocynamonowy a temperaturze topnienia 176°C wytwarza się sposobem podanym w przykła¬
dzie II /a/, po czym sposobem opisanym w przykładzie II /b/ przeprowadza się go w chlorek
kwasowy o temperaturze topnienia 75-80°C. Roztwór 15,5 g tego chlorku kwasowego w 250 ml
eteru dodaje się w trakcie mieszania do zawiesiny 60 g zawiesiny borowodorku sodowego na
tlenku glinowym w 360 ml eteru. Borowodorek ten przygotowuje się dodając roztwór 1 części
borowodorku sodowego w 2 częściach wody do 10 części tlenku glinowego, przy czym mieszaninę
chłodzi się, a następnie wytworzony produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytwo¬
rzoną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i przesącza, po czym
przemywa się przesącz 1096 roztworem węglanu sodowego, a następnie nasyconym roztworem
chlorku sodowego, suszy i odparowuje eter, otrzymując alkohol podany w tytule przykładu,
mającypostać* bezbarwnego oleju.
/b/ Ester metylowy kwasu /E/-2-/3-hydroksy-1,2-oksydopropylo/benzoesowego. Alkohol
/E/-2-metoksykarbonylocynamylowy utlenia się za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego spo¬
sobem podanym w przykładzie II /d/, po czym chromatografuje się surowy produkt w kolumnie
z krzemionką, eluując mieszaniną 2:1 eteru z heksanem. Otrzymuje się ester podany w tytule
w postaci oleju o bladym zabarwieniu.
/c/ 3-/"1 -/2-metoksykarbonyloetylotio/-tetradeka-2/E/, 4/Z/-dienylo7-1,3-dihydroizobenzofuranon-1. Ester metylowy kwasu 2-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylq7benzoesowego
o temperaturze topnienia poniżej 50°C wytwarza się z estru otrzymanego sposobem podanym
w ustępie /b/, stosując procesy opisane w przykładach II /d/, II /f/ i I /c/. Otrzymany
produkt poddaje się reakcjom opisanym w przykładach I /d/ i III /a/, otrzymując jako główny
produkt lakton podany w tytule.
144 336
11
/d/ Sól sodowa kwasu rei /1R, 2S/-2-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. Roztwór 115 mg 3-/l-/2-metoksykarbonyloetylotio/-tetradeka-2/E/,4/Z/-dienylq7-1f3-dihydroizobenzofuranonu-1 w 1 ml tetrahydrofuranu i 0,96 ml 0,5m
roztworu wodorotlenku sodowego miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po
czym odparowuje się i pozostałość przemywa eterem, otrzymując produkt podany w tytule,
o konsystencji lepkiej żywicy.
Widmo NMR /CD30D/: 5 0,89 /3H,t/, 1,27 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,25-2,75 /4H,m/, 3,65
/lH,ra/, 4,8 /1H,d/, 5-1-6,5 /4H,m/, 7,2-7,75 /4H,m/ ppm.
Przykład VII. /a/ 9-bromo-2-metylodecen-4. 6,8 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie dodaje się w trakcie mieszania do zawiesiny 4,1 g bromku /3-metylobuty-
lo/-trójfenylofosfoniowego w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -60°C i w atmosferze
azotu i mieszaninę o ciemnym zabarwieniu miesza się w temperaturze -70°C w ciągu 40 minut,
po czym dodaje się 1,8 g aldehydu 6-bromokapronowego w 6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.
Mieszaninę o bladej barwie miesza iię dalej w temperaturze -70°C w ciągu 1 godziny, po
czym odparowuje się Ją pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje eterem. Ekstrakt
-odparowuje się i oleistą pozostałość chromatografu je na żelu krzemionkowym eluując eterem
z heksanem /1:1/. Otrzymuje się związek podany w tytule, w postaci bezbarwnego oleju.
MS : M+ 232/334.
/b/ Bromek /9-metylodecen-6-ylo/trójfenylofosfoniowy. Roztwór 0,9 g 9-bromo-2-metylodecenu-4 i 1,5 g trojfenylofosfiny w 50 ml ksylenu utrzymuje się w stanie wrzenia
pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 dni, po czym chłodzi się go, dekantuje ciecz znad osadu
i pozostałość przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt poda¬
ny w tytule w postaci żywicy o bladym zabarwieniu.
/c/ Ester metylowy kwasu /1S,2S/-3-/2*—formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylq7benzoesowego.
Związek ten wytwarza się z produktu otrzymanego sposobem podanym w przykładzie II /e/,
stosując reakcje podane w przykładach II /f/ i I /c/.
/d/ Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-14-metylopentadeka-3/E/, 5/Z/,
11/Z/-dienylo7benzoesowy. Związek ten wytwarza się ze związków opisanych w podanych wyżej
ustępach /b/ i /c/, stosując reakcje podane w przykładach I /d/, III /a/ i III /b/. MS
/FAB/: /M-H7~459. Widmo NMR /CDClj/tf 0,87 /6H, d/, 1,1-2,3 /HH,m/, 2,65 /4H,m/, 3,6
/1H,q/, 4,85 /lH,d/, 5,2-6,65 /6H,m/, 7,3-8,15 /4H,m/.
Przykład VIII. /a/ 1-3romo-9-metylodekan. Roztwór 1,0 g 9-bromo-2-metylodecenu-4 w 40 ml metanolu uwodornia się w obecności 10 mg tlenku platyny w ciągu 20 minut
pod ciśnieniem,4137 hPa, po czym odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Otrzymuje
się produkt podany w tytule, w postaci oleju o bladym zabarwieniu.
/b/ Bromek /9-metylodecylo/-trójfenylofosfoniowy. Roztwór 1,0 g 1-bromo-9-metylodekanu i 1,7 g trojfenylofosfiny w 50 ml ksylenu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą
zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi się mieszaninę, oddziela ciecz znad osadu i po¬
zostałość przemywa eterem i suszy przez dodanie benzenu i odparowanie. Otrzymuje się pro¬
dukt podany w tytule, w postaci żywicy o bladym zabarwieniu.
/c/ Kwas /1S, 2R/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksy-14-metylopentadeka-3/E/, 5/Z/dienylo/benzoesowy. Związek ten wytwarza się z produktu opisanego w poprzednim ustępie
i z estru metylowego kwasu /1S,2S/-3-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylo7benzoesowego
/patrz przykład VII c/, stosując reakcje podane w przykładach I /d/, III /a/ i III /b/.
MS /FAB/: /M-H/~ 461. Widmo NMR /CDC13/CD30D/: 5 0,85 /6H,d/, 1,5 /1H,m/, 1,25 /12H,m/t
2,2 /2H,q/, 2,6 /4K,m/, 3,6 /lH,q/, 4,8 /lH,d/, 5,25-6,3 /4H,m/, 7,8-8,1 /4H,m/ ppm.
Przykład IX. Amid kwasu /1S,2R/"-3-/2-/2-aminokarbonyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylo/benzoesowego. Roztwór 50 mg estru dwumetylowego kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego w 2 ml roz¬
tworu amoniaku w metanolu przechowuje się w zamkniętym naczyniu w temperaturze 50°C w ciągu
3 tygodni, po czym roztwór o brązowej barwie odparowuje się i pozostałość oczyszcza na
144 336
12
drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami. Otrzymuje się związek
podany w tytule, będący stałym produktem o bladej barwie i temperaturze topnienia 83-84 C.
MS /FAB/: /m-h7" 445. Widmo NMR /CD3OD/: & 0,89 /3H,t/, 1,26 /l4H,m/f 2,05 /2H,q/, 2,3-2,7
/4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,7 /lH,d/, 5,3-6,2 /4H,m/, 7,3-8,0 /4H,m/ ppm.
Przykład X. /a/ Kwas 3-cyjanocynamonowy. Aldehyd 3-cyjanobenzoesowy poddaje
się reakcji z kwasem malonowym w sposób opisany w przykładzie II /a/ i otrzymuje się podany
w tytule kwas o temperaturze topnienia około 240°C.
/b/ Kwas 3-aminokarbonylocynamonowy. Roztwór 427 g kwasu 3- karboksymetylocynamonowego
/przykład II a/ w 4,25 litra dwumetyloformamidu i 8,5 litra wodnego roztworu amoniaku
o ciężarze właściwym 0,88 utrzymuje się w pokojowej temperaturze w ciągu 4 dni, po czym
zatęża do objętości około 11 litrów i dodaje 8 kg lodu i 1 litr stężonego kwasu solnego.
Wytrącony osad kwasu podanego w tytule przemywa się wodą i suszy, otrzymując produkt o tem¬
peraturze topnienia ponad 260°C.
/c/ Kwas 3-cyjanocynamonowy /odmienna metoda/. Do zawiesiny 765 g kwasu 3-amino-
karbonylocynamonowego w 7,65 litra dwumetyloformamidu dodaje się w trakcie mieszania 746 g
tlenochlorku fosforu i otrzymany roztwór utrzymuje w temperaturze 70-80°C w ciągu 50 minut,
po czym chłodzi do temperatury 50-60°C i wylewa na 40 litrów lodu. Wytrącony tytułowy kwas
przemywa się wodą i suszy. Produkt topnieje w temperaturze 242 C.
/d/ Alkohol 3-cyjanocynamylowy. Kwas wytworzony sposobami podanymi w ustępach /a/
i /c/ przeprowadza się w alkohol sposobem podanym w przykładzie VI /a/ otrzymując związek
podany w tytule, w postaci stałego produktu o barwie białej i niskiej temperaturze topnie¬
nia.
/e/ Ester metylowy /1S,2R/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/dienylo_7-benzonitrylu. Związek ten wytwarza się ze związku opisanego w ustępie
dze reakcji opisanych w przykładach II /e/, II /f/, I /c/, I /d/ i III /a/.
/d/ na dro¬
/f/ Nitryl kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/dienylo/benzoesowego. Roztwór 950 mg estru podanego w ustępie /e/ w 200 ml metanolu i 95 ml
0,2m roztworu węglanu potasowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin,
po czym odparowuje się go do objętości 70 ml, rozcieńcza 50 ml wody i przemywa 50 ml eteru.
Wodną fazę zakwasza się do wartości pH 3 i ekstrahuje 3 porcjami po 50 ml dwuchlorometanu.
Ekstrakt suszy się i odparowuje, otrzymując produkt podany w tytule, o konsystencji żywicy
blado zabarwionej. MS /FAB/: /M-H/~ 428. Widmo NMR /CDC1,/: ó 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/,
2,05 /2H,q/, 2,5-2,8 /4H,m/, 5,3-6,5 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,81 /1H,d/, 7,4-7,7 /4H,m/ ppm.
Przykład XI. /1S,2R/-5- [ 3-/*2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,-
5/Z/-dienylq/-fenyloJ -iH-tetrazol. Zawiesinę 5 g chlorku amonowego i 5 g azydku sodowego
w roztworze 780 mg nitrylu kwasu /1S,2R/-3-/*2-/-2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowego /przykład X/ w 25 ml dwumetyloformamidu utrzymuje się w tem¬
peraturze 100-105°C w ciągu 12 godzin, po czym ciemno zabarwioną mieszaninę przesącza się,
rozcieńcza przesącz 250 ml 1m kwasu solnego i ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml dwuchlorome¬
tanu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i odparowuje, otrzymując olej o ciemnym zabarwie¬
niu, zawierający izomery 3/E/,5/Z/ i 3/E/,5/E/ w stosunku 30:70. Izomery te rozdziela się
metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując związek
podany w tytule, w postaci stałego, kruchego produktu.
Widmo NMR /CDC13/CD30D/: 6 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,5-2,8 /4H,m/,
3,65 /1H,q/, 4,75 /lH,d/, 5,55 /lH,m/, 5,40 /1H,m/, 5,90 /lH,m/, 6,30 /lH,m/, 7,4 /2H,m/,
7,8-8,0 /2H,m/ ppm.
Przykład XII. Kwas /lS,2R/-3-/2-/2-karboksyetylosulfinylo/-1-hydroksypen-
tadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowy. Do roztworu 372 mg kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego w 3,2 ml 0,5m roztworu wodo¬
rowęglanu sodowego i 3,2 ml metanolu o temperaturze 0-5°C dodaje się 1,8 ml 0,5m roztworu
nad jodanu sodowego i całość miesza w tej samej temperaturze w ciągu 1,5 godziny, po czym
13
144 336
dodaje się jeszcze 0,36 ml 0,5m roztworu nadjodanu sodowego i dalej prowadzi się mieszanie
w temperaturze 0-5°C w ciągu 3 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą,
zakwasza do wartości pH 3 i ekstrahuje mieszaniną 3:1 dwuchlorometanu z metanolem. Ekstrakt
suszy się i odparowuje, otrzymując związek podany w tytule, w postaci kruchego produktu
stałego. Badanie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami oraz
widmo NMR wykazują, że produkt zawiera 2 diastereoizomeryczne sulfotlenki w stosunku 2:1.
MS /FAB/: /fo-H7~ 463.
Widmo NMR /CDClj/: cTo,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,5 /4H,m/, 3,5
/1H,q/, 5,45 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/.
Przykład XIII. /lS,2R/-5- { 3-/2-/2-karboksyetylosulfinylo/-1-hydroksypen-
tadeka-3/E/,5/E/-dienylq/-fenylo] -iH-tetrazol. Związekten wytwarza się z /lS,2R/-5-{ 3-/"
2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylo7-fenyloj -iH-tetrazolu metodą
opisaną w przykładzie XII. Dwa stereoizomery rozdziela się metodą wysokosprawnej cieczowej
chromatografii z odwróconymi fazami. MS /FAB/:
/M-H7" 487.
Widmo NMR dla jednego stereoizomeru /CD^OD/:S0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,00 /2H,q/f
-2,84 /2H,m/, 2,90-3,21 /2H,m/, 5,54 /1H,m/, 5,61 /1H,m/# 5,92 /1H,m/, 5,99 /lH,m/, 7,4-7,81
/2H,V, 7,82-8,01 /2H,m/ ppm.
Widmo NMR dla drugiego stereoizomeru /CD,0D/: £ 0,87 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/f 2,07
/2H,q/, 2,73 /2H,m/, 2,94-3,16 /2H,m/, 3,46 /lH,q/f 5,32 /lH,d/, 5,74 /2Hfm/, 6,11 /lH,m/f
6,22 /lH,m/, 7,55-7,59 /2H,m/, 7,89-8,02 /2H,m/ ppm.
Przykład XIV. /1S,2R/-5- { 3-/2-karboksyetylosulfonylo/-1-hydroksypentade-
ka-3/E/,5/E/-dienylo7-fenyloJ -iH-tetrazol. Roztwór 150 mg nadsiarczanu potasowego w 0,5 ml
wody dodaje się w trakcie mieszania do roztworu 50 mg /1S,2R/-5- {3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylq/-fenylo] -iH-tetrazolu w 2 ml 0,5m roztworu wodoro¬
węglanu sodowego i 1 ml metanolu w temperaturze 0-5°C i miesza w tej temperaturze w ciągu
4 godzin, po czym mieszaninę rozcieńcza się wodą, zakwasza i ekstrahuje mieszaniną 3:1 dwu¬
chlorometanu z metanolem. Ekstrakt suszy się i odparowuje, otrzymując podany w tytule
związek w postaci kruchego produktu stałego. MS /FAB/: /fo-H/~ 503.
Widmo NMR /CDC13/CD30D/:f0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,02 /2H,q/, 2,87 /2H,t/,
3,43-3,54*/2H,m/, 3,75 /1H,q/, 5,72 /lH,d/, 5,67 /lH,m/, 5,72 /lH,m/, 6,02 /lH,m/, 6,12
/lH,m/, 7,54 /2H,m/, 7,97 /2H,m/ ppm.
Przykład XV. Kwas /1S,2R/-3-{ 2-/2-/1H-tetrazolilo-5/-etylotio/-1-hydroksy-
pentadeka-3/E/,5/E/-dienyloJ benzoesowy i jego izomer 3/E/,5/Z/. 1,78 g estru metylowego
kwasu /1S,2S/-3-/1,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowego, wytworzonego sposobem
podanym w przykładzie IV /a/, rozpuszcza się w atmosferze azotu w roztworze 0,44 g nitrylu
kwasu 3-tiopropionowego w 5 ml metanolu i 0,5 ml trójetyloaminy i klarowny roztwór pozosta¬
wia się w temperaturze pokojowej na okres 6 godzin, po czym odparowuje się go. Oleistą
pozostałość o barwie bladożółtej chromatografuje się w kolumnie z krzemionką, eluując eterem
z heksanem 50:50. Otrzymuje się 1,39 g estru metylowego kwasu /1S,2R/-3- { 2-/2-cyjanoetylotio7-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienyloJ benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju.
1,25 g tego estru rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, dodaje 3 ml 1m wodnego
roztworu wodorotlenku litowego i miesza w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej,
w ciągu nocy. Następnie dodaje sie jeszcze 2 ml 1m roztworu wodnego wodorotlenku litowego
i utrzymuje roztwór w temperaturze 30°C w ciągu 3 godzin, po czym odparowuje się go w celu
usunięcia tetrahydrofuranu i pozostały roztwór wodny zakwasza się 2m kwasem solnym do war¬
tości pH 3. Otrzymany roztwór ekstrahuje się trzykrotnie eterem, a połączone ekstrakty
suszy się /MgSO^/ i odparowuje, otrzymując prawie bezbarwną oleistą pozostałość, która w tem¬
peraturze 0 C powoli krystalizuje, dając kwas /1S,2R/-3-{ 2-/2-cyjanoetylq/-1-hydroksypentadeka-3/S/,5/Z/-dienyloj benzoesowy. 500 mg tego wolnego kwasu rozpuszcza się w 10 ml dwumetyloformamidu, do roztworu dodaje się 2 g azydku sodowego i 2 g chlorku amonowego i
mieszając utrzymuje się zawiesinę w temperaturze 120°C w ciągu 5,5 godziny. Następnie mie¬
szaninę rozcieńcza się 30 ml wody, zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym do wartości pH 3
144 336
14
i pięciokrotnie ekstrahuje eterem. Ekstrakty suszy się /MgSO^/ i odparowuje. Oleistą po¬
zostałość o barwie brązowej rozpuszcza się w mieszaninie metanolu z wodą /85:15/ i poddaje
wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, eluując kolumnę mieszaniną
metanolu z wodą /85:15/, zawierającą 09% kwasu octowego. Pierwszy eluuje się izomer 3/E/,5/Z/
kwasu /1Sf2R/-3- [ .2-/"2-/lH-tetrazolilo-5-ylo/-etylotiq7-1-hydroksypentadekadienyloJ benzoeso¬
wego, a bezpośrednio po nim, w większych ilościach, izomer 3/E/,5/E/.
Widmo" NMR /CDC13/CD0D/: 8 0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,10 /2H,q/, 2,84 /2H,t/, 3,15
/2H,t/, 3,60 /1H,q/, 4,84 /1H,d/, 5,52 /lH,m/, 5,40 /lH,m/, 5,93 /1H,m/, 6,25 /lH,m/, 7,408,00 /4H,m/ ppm.
Przykłady XVI-XXIII. Stosując reakcje opisane w przykładzie III oraz
odpowiednie tiole wytwarza się związki o wzorze 13, a mianowicie:
XVI.
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę CH^O^. Widmo NMR /CDCl^/: S 0,86
/3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0 /2H,q/, 3,23 /2H,s/, 4,0 /lH,m/, 4,9 /1K,d/, 5,25-6,5
/4H,m/, 7,3-8,0 /4H,m/ ppm.
XVII,
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę CH/CH3/C02H.Widmo NMR /CDCl^/: S0,88
/3H,t/, 0,9 /3H,d/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 3,35 /1H,q/, 3,8 /lH,q/, 4,8 /lH,d/,
5,2-6,5 /4H,m/, 7,48 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.
XVIII,
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę CH/CH3/CH2C02H. Widmo NMR /CDCiy:
6*0,88 /3H,t/, 1,35 /3H,d/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /3H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,8 /1H,d/,
5,2-6,5 /4H,m/, 7,2-8,2 /4H,m/ ppm.
.XIX.
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę CH2CH/CH,/C02H. Widmo NMR /CDCI^/:
(f0,87 /3H,t/, 1,2 /3H,d/, 1,25 /14H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,0 /3H,m/, 3,8 /1H,q/,
4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.
XX.
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę /CH^^CO^. Widmo NMR /CDC1,/:
(TO,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,75 /2H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,75 /2H,t/, 3,5 /1H,q/,
4.7 /lH,d/, 5,2-6,5 /4H,m/, 7,5 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.
XXI,
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę /CH2/cC02H. Widmo NMR /CDC1,/CD,0D:
(JO,88 /3H,t/, 1,25 /20H,m/, 2,00 /2H,q/, 2,3 /2H,t/, 2,65 /2H,t/, 3,5 /UW,
4.8 /lH,d/, 5,4-6,6 /4H,m/, 7,5 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.
XXII,
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę CK/CH3/CONHCH2C02H. Widmo NMR
/CDC13/: J0,87 /3H,t/, 0,9 /3H,d/, 1,25 /14H, m/, 2,0 /2H,q/, 3,5 /2H,s/, 3,8
/2H,m/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,2 /4H,m/, ppm.
XXIII.
Związek o wzorze 13, w którym R oznacza grupę /CH2/2CN. Widmo NMR /CDC1,/: cf 0,87
/3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5 /4H,ra/, 3,8 /lH,q/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5
/4Hfm/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.
Przykład XXIV. /a/ Ester metylowy kwasu 3-/1,2-oksydopentadeka-3/Z/-enylq/benzoesowego. 3,3 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie wkrapla się w trakcie mieszania
do roztworu 2,66 g bromku dodecylotrójfenylofosfoniowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu
w temperaturze -70 C i w atmosferze azotu, po czym roztwór o silnym zabarwieniu pomarańczo¬
wym miesza się jeszcze w ciągu 10 minut w temperaturze -70°C, a następnie dodaje się roztwór
1,03 g estru metylowego kwasu 3-/2-formylo-1,2-oksydoetylo/benzoesowego /przykład I b/ w
5 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną zawiesinę o bladej barwie pozostawia się do ogrzania do
temperatury pokojowej, po czym odparowuje się ją i pozostałość ekstrahuje eterem z heksanem
/1:1/. Ekstrakt odparowuje się i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując
mieszaniną eteru z heksanem /1:1/. Związek podany w tytule otrzymuje się w postaci bezbarwne¬
go oleju, który zestala się po ochłodzeniu.
/b/ Kwas rei /1R,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadekaen-3/Z/-ylq/benzoesowy. Związek ten wytwarza się poddając ester otrzymany sposobem podanym w poprzednim
ustępie reakcjom opisanym w przykładzie III.
Widmo NMR /CDC13/: O 0,87 /3H,t/, 1,23 /18H,m/f 2,0 /2H,q/, 2,70 /4H,m/, 3,48 /lHfm/,
4,8 /lH,d/f 5,2-5,6 /2H,m/, 7,2-6,2 /4H,m/ ppm.
144 336
15
Przykłady XXV i XXVI. Metodami opisanymi w przykładach I /d/f III /a/
i III /b/ wytwarza sie z odpowiednich bromków fosfoniowych następujące związki:
XXV. Kwas rei /1Rt2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksyundeka-3/E/f5/Z/-dienylo7-
benzoesowy. Widmo NMR /CDC13/: 60,87 /3H,t/, 1,25 /6H,m/f 2,15 /2H,q/, 2,68
/4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,2-6,6 /4H,m/, 7,3-7,75 /2H,m/, 8,05 /2H,m/ ppm.
XXVI. Kwas rei /1R,2S/-3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksynonadeka-3/E/,5/Z/-dienylq7-
benzoesowy. Widmo NMR /CDC13/: Jo,87 /3H,t/, 1,24 /22Hfm/, 2,0 /2H,q/, 2,6 /4H,m/,
3,6 /1H,o7, 4,8 /1H,d/, 5,2-6,5 /4H,ra/, 7,5 /2H,m/, 8,0 /2H,m/ ppm.
Przykład XXVII, /a/ Bromek /8-tetrahydropiranyloksyoktylo/trójfenylofosfoniowy. Roztwór 9,8 g 1-bromo-8-tetrahydropiranyloksyoktanu i 8,8 g trójfenylofosfiny
w 50 ml acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin,
po czym odparowuje się go i pozostałość przemywa eterem. Otrzymuje się związek podany w ty¬
tule, w postaci higroskopijnego produktu stałego o barwie białej. Produkt ten suszy się
przez dodanie benzenu i ponowne odparowanie.
/b/ 2-/11-fenyloundecen-8-yloksy/tetrahydropiran. Do roztworu 11,0 g bromku, wytwo¬
rzonego sposobem podanym w poprzednim ustępie, w bezwodnym tetrahydrofuranie, ochłodzonego
do temperatury -70°C, dodaje się w trakcie mieszania w atmosferze azotu 20 ml 1,6m roztworu
n-butylolitu w heksanie i otrzymany roztwór o barwie pomarańczowej miesza się w ciągu
30 minut w temperaturze -70°C, po czym dodaje się roztwór 2,75 g aldehydu 3-fenylopropionowego w 7 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury
pokojowej, po czym odparowuje się go i pozostałość ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy
odparowuje się i pozostałość chromatografuJe na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną ete¬
ru z heksanem /1:1/. Otrzymuje się związek podany w tytule, mający konsystencję oleju
o bladym zabarwieniu.
/c/ 11-fenyloundecen-8-ol. 8,7 g produktu otrzymanego sposobem podanym w poprzed¬
nim ustępie rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu, dodaje się 2m kwas solny i całość
miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym zobojętnia się mieszaninę roztwo¬
rem wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt odparowuje się i pozosta¬
łość chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną eteru z heksanem /1:1/«
Otrzymuje się związek podany w tytule w postaci Jasnego oleju.
/d/ Tosylan 11-fenyloundecen-8-olu-8. 1,5 g produktu otrzymanego sposobem podanym
w poprzednim ustępie rozpuszcza się w pirydynie i do otrzymanego roztworu dodaje w tempe¬
raturze 0-5°C 1,3 g chlorku 4-toluenosulfonylu, po czym w tej temperaturze całość miesza
się w ciągu 16 godzin, a następnie wlewa do kwasu solnego z lodem i ekstrahuje eterem.
Ekstrakt przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, a potem
suszy i odparowuje, otrzymując podany w tytule związek w postaci oleju o Jasnej barwie.
/e/ Ester metylowy kwasu /1Sf2S/-3-/"1,2-oksydo-16-fenyloheksadeka-3/E/,5/Z/,l3/Z/trienylo/benzoesowego. 1,9 g produktu wytworzonego sposobem podanym w poprzednim ustępie
/d/ i 1,3 g trój fenylo fosfiny rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i roztwór ten utrzymuje
się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin, po czym odparowuje się go
i pozostałość przemywa eterem, a następnie suszy przed dodanie benzenu i ponowne odparowa¬
nie, otrzymując surową sól fosfoniową w postaci stałej masy. Sól tę rozpuszcza się w 50 ml
bezwodnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -70°C, w trakcie mieszania, dodaje 1,5 ml
1,6m roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roztwór o cieninożółtyra zabarwieniu miesza
się w temperaturze -70°C w ciągu 30 minut, po czym dodaje się roztwór 0,5 g estru metylo¬
wego kwasu /1S,2S/-3-/4-formylo-1,2-oksydobuten-3/E/-ylo7benzoesowego /przykład VII c/ w
tetrahydrofuranie i pozostawia mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Na¬
stępnie mieszaninę tę odparowuje się, pozostałość ekstrahuje mieszaniną /4:1/ eteru z dwuchlorometanem, ekstrakt odparowuje się i pozostałość chromatografu Je na żelu krzemionkowym,
eluując mieszaniną /1:1/ eteru z heksanem. Otrzymuje się podany w tytule ester w postaci
oleju o Jasnym zabarwieniu.
144 336
16
/f/ Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-16-fenyloheksadeka-3/E/, 5/Z/13/Z/-trienylo7henzoesowy. Związek ten wytwarza się z estru wytworzonego w sposób podany
w ustępie /e/, stosując procesy opisane w przykładzie III. Widmo NMR /CDCl^/: & 1,25 /8H,m/,
2,0-3,0 /12H,m/, 3,6 /lH,q/, 4,8 /1H,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,3-8,0 /9H,m/ ppm.
Przykład XXVIII, /a/ 11-fenyloundekanol. Roztwór 2,9 g 11-fenyloundecen-8olu /przykład XXVII c/ w 300 ml etanolu uwodornia się pod ciśnieniem 4137 hPa nad 0,6 g
1096 palladu na węglu w ciągu 1 godziny, po czym odsącza się katalizator i odparowuje przesącz.
Otrzymuje się produkt podany w tytule w postaci bezbarwnego oleju.
/b/ Tosylan 11-fenyloundekanolu. 2,6 g chlorku 4-toluenosulfonylu dodaje się porcja¬
mi, mieszając, do 2,9 g 11-fenyloundekanolu w 10 ml pirydyny w temperaturze 0-5°C, po czym
całość miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 16 godzin i następnie wlewa do kwasu solnego
z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt przemywa się roztworami wodorowęglanu sodowego i chlor¬
ku sodowego, suszy i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym,
eluując mieszaniną /1:1/ dwuchlorometanu z heksanem. Otrzymuje się podany w tytule produkt
w postaci bezbarwnego oleju.
/c/ Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-16-fenyloheksadeka-3/E/, 5/Z/-
dienylo/benzoesowy. Związek ten wytwarza się z produktu opisanego w ustępie /d/, poddając
go procesom opisanym w przykładach XXVII /c/ i III. Widmo NMR /CDC1,/: 6 1,26 /l6H,m/, 2,0
/2H,q/, 2,5-3,0 /6H,m/, 3,7 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/, 7,0-8,1 /9H,m/ ppm.
Przykład XXIX. Kwas /1S,2R/-3-//2-S-glutationylo/-1-hydroksypentadeka-3/E/,
5/E/-dienylq/benzoesowy i Jego izomer 3/E/,5/Z/. 300 mg glutationu rozpuszcza się w miesza¬
ninie 3 ml bezwodnego metanolu i 1 ml trójetyloaminy i w atmosferze azotu dodaje do estru
metylowego kwasu /ASt2R/~3^f^ ,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego, wytworzonego
sposobem podanym w przykładzie IV /a/. Otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze poko¬
jowej na okres 6 godzin, po czym odparowuje się go do sucha, do pozostałości dodaje 3 ml
2m wodnego roztworu wodorotlenku litowego i całość miesza w atmosferze azotu i w tempera¬
turze pokojowej w ciągu 3 godzin, a następnie zakwasza się roztwór kwasem octowym do war¬
tości pH 4 i ekstrahuje eterem, w celu usunięcia niepolarnych zanieczyszczeń. Pozostały
wodny roztwór ekstrahuje się pięciokrotnie mieszaniną /1:1/ chloroformu z metanolem. Połączo¬
ne ekstrakty odparowuje się do sucha i surową mieszaninę obu związków podanych w tytule
rozdziela metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, eluując mie¬
szaniną metanolu z wodą /70:30/ buforowaną kwasem octowym i wodorotlenkiem amonowym o gę¬
stości 0,88 do wartości pH 5,3. Podane w tytule związki otrzymuje się jako bezpostaciowe
produkty stałe o barwie jasnożółtej. Widmo masowe /matryca z gliceryny, w atmosferze ksenonu/
M/2: /fo-H7~ 648.
Przykład XXX. /a/ Amid kwasu 3-merkaptopropionowego. 1,2 g 3-merkaptopropionianu metylowego rozpuszcza się w 75 ml wodorotlenku amonowego o gęstości 0,88 i roztwór
miesza się w atmosferze
azotu i w temperaturze 40°C w ciągu 6 godzin, po czym odparowuje
się go do sucha i stałą pozostałość o barwie białej ponownie rozpuszcza w dwuchiorometanie,
a ten roztwór przemywa 10 ml 2n kwasu solnego i suszy nad MgSO^, a następnie odparowuje.
Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci płatków o barwie białej, które po przemyciu
eterem topnieją w temperaturze 106°C.
/b/ Ester metylowy kwasu /1S,2R/-3-/2-/2-karbamyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3-
/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. 12 mg amidu kwasu 3-merkaptopropionowego rozpuszcza się w
200 ul bezwodnego metanolu w atmosferze azotu i dodaje 100/aL
trójetyloaminy, po czym otrzy¬
many roztwór dodaje sie do estru metylowego kwasu /lS,2R/-3-/1,2-oksydopentadeka-3/E/,-5/Z/dienylo/benzoesowego i pozostawia w temperaturze 40°C na okres 3 godzin. Następnie odparo¬
wuje się roztwór do sucha i pozostałość chromatografuje w kolumnie z krzemionką, eluując
octanem etylu. Otrzymuje się ester podany w tytule w postaci kryształów o barwie białawej
i temperaturze topnienia 65-67°C.
144 336
17
/c/ Kwas /1S,2R/-3-/2-/2-karbamyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowy. Roztwór 40 mg estru podanego w ustępie /b/ w 2 ml tetrahydrofuranu i 0,2 ml
1m roztworu wodorotlenku litowego miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po
czym dodaje Jeszcze 0,2 ml 1m roztworu wodorotlenku litowego, całość miesza w ciągu 24 go¬
dzin, rozcieńcza wodą, zakwasza do wartości pH 3 i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt
suszy się i odparowuje, a pozostałość oczyszcza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczo¬
wej z odwróconymi fazami, otrzymując związek podany w tytule. Widmo NMR/CD,0D/: J 0,88
/3H,t/, 1,26 /14H,m/, 2,05 /2H,q/, 2,2-2,7 /4H,m/, 3,7 /1H,q/, 4,7 /lH,d/, 5,3-6,5 /4H,m/,
7,4-8,0 /4H,m/ ppm.
Przykład XXXI. Kwas rei /1R,2S/-3-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka3/E/,5/E/-dienylq/benzoesowy. Próba metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała,
że produkt otrzymany sposobem opisanym w przykładzie III /b/ zawiera około 1096 drugiego
składnika. Składnik ten wyodrębniono na drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej z
odwróconymi fazami, na kolumnie C1Q Nucleosil, przy eluowaniu mieszaniną /80:20/ metanolu
z wodą, buforowaną do wartości pH 5,3 kwasem octowym i amoniakiem. Otrzymano podany w ty¬
tule związek w postaci produktu krystalicznego. Widmo NMR /CDCl^/: 5 0,87 /3H,t/, 1,25
/14tf,m/, 2,0 /2H,q/, 2,6-2,8 /4H,m/, 3,7 /1H,m/, 4,8 /lH,d/, 5,4-5,6 /2H,m/, 5,9-6,1 /2H,m/,
7,4-7,6 /2H,m/, 8,0-8,1 /2H,m/, ppm.
Przykład XXXII, /a/ Aldehyd 3-cyJanocynamonowy. Zawiesinę 20 g aktywnego
dwutlenku manganu w roztworze 4,0 g alkoholu 3-cyJanocynamylowego /przykład X d/ w 100 ml
dwuchlorometanu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę
przesącza się i przesącz odparowuje. Otrzymuje się związek podany w tytule, w postaci stałe¬
go produktu o barwie białej i temperaturze topnienia 100°C.
/b/ 3-/3-cyJanofenylo/-1,2-oksydopropanol. Roztwór 2,0 g aldehydu 3-cyjanocynamono¬
wego w 20 ml metanolu wkrapla się w trakcie mieszania do roztworu 2,0 g wodorowęglanu sodo¬
wego i 1,0 ml 5096 nadtlenku wodoru w 10 ml wody, po czym miesza w pokojowej temperaturze
w ciągu 3 godzin i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy się i odparowuje, otrzymując
bezbarwny olej, będący głównie hemiacetalem aldehydu podanego w tytule przykładu.
/c/ 5-/3-cyJanofenylo/-4,5-oksydopentenal-2. Mieszaninę produktu otrzymanego spo¬
sobem podanym w ustępie /b/ i 3,0 g formylometylenotrójfenylofosforanu w 150 ml benzenu
miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a potem przesącza i przesącz odparo¬
wuje się, a pozostałość ekstrahuje eterem. Ekstrakt odparowuje się i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną /3:V eteru z heksanem. Otrzymuje się po¬
dany w tytule związek w postaci oleju o Jasnej barwie.
/d/ Nitryl kwasu rei /IR^S/^-/5! ,2-oksydopentadeka-3/E/,-5/Z/-dienylo7benzoesowego. Związek ten wytwarza się z produktu otrzymanego sposobem podanym w ustępie /c/, sto¬
sując proces opisany w przykładzie I /d/.
/e/ Ester metylowy nitrylu kwasu rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksy-
pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. Związek ten wytwarza sie z produktu otrzymanego
sposobem podanym w ustępie /d/, stosując proces opisany w przykładzie III /a/.
/f/ Nitryl kwasu rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/dienylo^benzoesowego. Związek ten wytwarza się z produktu otrzymanego sposobem podanym
w ustępie /e/, stosując proces opisany w przykładzie III /b/.
/g/ Rei /1R,2S/-5-{ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7fenyloj -iH-tetrazol. Mieszaninę 100 mg związku wytworzonego sposobem podanym w ustępie /f/,
1,0 g chlorku amonowego i 1,0 g azydku sodowego w 5 ml dwumetyloformamidu utrzymuje się
w temperaturze 100 C w ciągu 4 godzin, po czym całość przesącza się i' przesącz rozcieńcza
50 ml 2m kwasu solnego i ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt odparowuje sie, otrzymując
ciemno zabarwiony produkt oleisty, zawierający związek podany w tytule oraz Jego izomer
3/E/,5/E/ w stosunku
40:60. Izomery te rozdziela się na drodze wysokosprawnej chromato¬
grafii cieczowej z odwróconymi fazami na kolumnie z krzemionką LP1-0DS, eluując mieszaniną
144 336
18
metanolu z wodą i kwasem octowym 85:15:0,1. Otrzymuje się związek podany w tytule, w posta¬
ci krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 153-155°C MS /FAB/: M+ 473. Widmo NMR
/CDC13/CD30D: 6 0,87 /3H,t/, 1,2 /14H,m/, 2,03 /2H,q/, 2,6 /4Hfm/, 3,8 /1H,q/, 4,8 /lH,d/,
5,0-6,5 /4H,m/, 7,5-7,95 /4H,m/ ppm.
Przykład XXXIII. Rei /lR,2S/-5-{ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylo/-fenyloJ -1H-tetrazol. Związek ten oddziela się z produktu reakcji
opisanej w przykładzie XXXII /g/. Widmo NMR /CDCl^/CD^OB/: (f0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,03
/2Hfq/, 2,54 /4H,m/, 3,6 /1H,q/, 4,83 /1H,d/, 5,3-5,8 /4H,m/, 7,35-7,96 /4H,m/ ppm.
Przykład XXXIV, /a/ Ester metylowy kwasu /1S,2R/-3-/2-/3-metoksykarbonylofenylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/benzoesowego. Do roztworu 0,42 g 3-merkaptobenzoesanu metylowego w 2 ml metanolu dodaje się w atmosferze azotu 0,38 ml trójetyloaminy,
w wyniku czego występuje Jasnożółte zabarwienie. Mieszaninę tę przelewa się do innej kolby,
zawierającej w atmosferze azotu 0,8 g estru metylowego kwasu /1S,2S/-3-/"1, 2-oksydopentade-
ka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowego i miesza w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu,
w ciągu 2 godzin. Następnie, nadal w atmosferze azotu, usuwa się składniki lotne i oleistą
.pozostałość oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną
heksanu z eterem etylowym /1:1/. Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci oleju o
jasnożółtej barwie. Widmo NMR wykazuje głównie stereochemię /E/,/Z/.
/b/ Kwas /1S,2R/-3-/2-/3-karboksyfenylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowy. Roztwór 0,46 g dwuestru z etapu /a/ w 2 ml tetrahydrofuranu traktuje się 2,6 ml
2m roztworu wodorotlenku litowego i otrzymany układ dwufazowy miesza się energicznie w tem¬
peraturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem
tetrahydrofuran i fazę wodną zakwasza ostrożnie 2m kwasem solnym do wartości pH 4, po czym
ekstrahuje się ją chloroformem, suszy ekstrakt nad MgSO^ i odparowuje. Otrzymuje się związek
podany w tytule, mający postać produktu stałego o barwie jasnożółtej, topniejącego w tempe¬
raturze 90°C /objawy żywiczenia/. Widmo NMR /CDC13/: ^0,87 /3H,t/, 1,26 /14H,m/, 2,15 /2H,q/,
M5 /1H,q/, 4,88 /1H,d/, 5,6-6,8 /4H,m/, 7-2-8,1 /8H,m/ ppnu
Przykłady
XXXV-XXXVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie
XXXIV wytwarza się następujące związki:
XXXV. Kwas /1S, 2R/-3-/2-/^-karboksyfenylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylq7-ben¬
zoesowy w postaci stałego, lepkiego produktu o barwie żółtej. Widmo NMR /CDCWCD^OD/:
S 0,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,97 /2H,q/, 4,11 /lH,q/, 4,98 /lH,d/, 5,35 /1H,m/,
5,67 /1H,m/, 5,88 /lH,ra/, 6,17 /1H,m/, 7,35-8,03 /8H,m/ ppm.
XXXVI. Kwas /1S, 2R/-3-/2-/2-karboksyfenylotio/-1 -hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dienylq/benzoesowy w postaci lepkiego produktu stałego. Widmo NMR /CDCl,/: § 0,87 /3H,t/,
1,25 /l4H,m/, 2,03 /2H,q/, 4,1 /lH,q/, 4,96 /lH,d/, 5,41 /1H,m/, 5,67 /lH,m/, 5,91
/1H,m/, 6,32 /lH,m/, 7,45-8,18 /8H,m/ ppm.
XXXVII. Kwas /1S,2R/-3-/"2-/butylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/benzoesowy.
Widmo NMR /izomer cis, CDC13/: (T 0,88 /6H,t/, 1,25 /14H,m/, 1,3-1,5 /4H,m/, 2,10
/2H,q/, 2,44 /2H,t/, 3,60 /lH,q/, 4,85 /lH,d/, 5,43 /1H,m/, 5,54 /1H,m/, 5,97 /lH,m/,
6,31 /lH,m/, 7,45-8,09 /4H,m/ ppm. Widmo NMR /izomer trans, CDClj/: 5 0,88 /6H,t/,
1,25 /14H,m/, 1,3-1,5 /4H,m/, 2,05 /2H,q/, 2,44 /2H,t/, 3,55 /lH,q/, 4,83 /lH,d/,
5,5 /lH,m/, 5,65 /lH,m/, 6,0-6,1 /2H,m/, 7,45-8,07 /4H,m/ ppm.
Przykład
XXXVIII, /a/ Ester metylowy kwasu /lS,£R/-3-/l-/3-cyjanofenylo/-1-
hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dien-2-ylotiq7benzoesowego. Do roztworu 0,29 g 3-merkaptobenzoesanu metylowego w 1 ml metanolu dodaje się w atmosferze azotu 0,26 ml trójetyloaminy, czemu
towarzyszy wystąpienie żółtego zabarwienia. Otrzymaną mieszaninę dodaje się w atmosferze
azotu do 0,5 g nitrylu kwasu /1S,2S/-3-/"l,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq7-benzoesowego
i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie usuwa się w stru¬
mieniu azotu składniki lotne mieszaniny i pozostałość o konsystencji oleistej oczyszcza chro-
144 336
19
matograficznie na krzemionce, eluując heksanem z eterem. Otrzymuje się związek podany w ty¬
tule w postaci oleju o barwie żółtej.
/b/ Kwas /1S, 2R/-3-/1 -/3-cyjanofenylo/-1 -hydroksypentadeka-3/E/, 5/Z/-dien-2-ylotio7benzoesowy. Do roztworu 50 mg estru z etapu /a/ w 0,3 ml tetrahydrofuranu dodaje się 0,15 ml
2m roztworu wodorotlenku litowego i całość miesza sie w pokojowej temperaturze w ciągu 24
godzin, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się tetrahydrofuran, a pozostałą fazę
wodną zakwasza 2 m kwasem solnym i ekstrahuje, dwukrotnie dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy się
nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymując podany w tytule związek w postaci oleju
o barwie JasnobursztynoweJ. Widmo NMR oraz HPLC z odwróconymi fazami wykazują, że produkt
zawiera około 30# izomeru /E/,/E/. Widmo NMR /CDClj/CDOD/: cfo,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,0
/2H,q/, 3,7 /1H,q/, 4,8 /lH,d/, 5,2-6,3 /4H,m/, 7,2-8,1/8H,m/ ppm.
Przykład XXXIX, /a/ Aldehyd 2,3-oksydo-3-fenylopropionowy. Do 16 ml 50^ roz¬
tworu nadtlenku wodoru, buforowanego nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wkrapla
się w trakcie chłodzenia na łaźni lodowej roztwór 26,4 g aldehydu cynamonowego w 100 ml me¬
tanolu, po czym całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie od¬
parowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem metanol i pozostałą fazę wodną ekstrahuje dwukrotnie
toluenem, a ekstrakty suszy się i bez wyodrębniania aldehydu podanego w tytule stosuje się
produkt w następnym etapie.
/b/ Aldehyd 4,5-oksydo-5-fenylopenten-2-owy. Do roztworu aldehydu z etapu /a/ w 300 ml
toluenu oddaje się 60,8 g formylometylenotrójfenylofosforanu i całość miesza się w tempera¬
turze pokojowej w ciągu 20 godzin, po czym mieszaninę przesącza się, odparowuje pod zmniej¬
szonym ciśnieniem i stałą pozostałość ekstrahuje trzykrotnie eterem, stosując łaźnię ultra¬
dźwiękową. Ekstrakty przesącza się i odparowuje, otrzymując oleistą pozostałość, którą oczysz¬
cza się metodą chromatograficzną w kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną /1:1/ heksanu
z eterem. Otrzymuje się związek podany w tytule, mający konsystencję oleistą i barwę żółtą.
/c/ 1,2-oksydo-1-fenylopentadeka-3/E/,5/Z/-dien. Do roztworu 20,54 g bromku n-decylotrójfenylofosfoniowego w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, ochłodzonego do temperatury
-70°C /łaźnia ze stałego C02 z acetonem/ dodaje się w atmosferze azotu 26,6 ml 1,6m roztworu
n-butylolitu w heksanie, w wyniku czego natychmiast występuje pomarańczowe zabarwienie.
Całość miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się roztwór aldehydu 4,5-oksydo-5-fenylopenten-2-owego /z etapu b/ w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, pozostawia się mieszaninę
do ogrzania się do temperatury pokojowej i miesza Ją w ciągu 2 godzin. Następnie odparowuje
sie tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem, półstałą pozostałość ekstrahuje czterokrot¬
nie eterem dwuetylowym przy użyciu ultradźwięków i ekstrakty odparowuje się. Otrzymaną oleistą
pozostałość o barwie żółtej oczyszcza się chromatograficznie na krzemionce, eluując heksanem
z wodą /1:1/ i otrzymuje się podany w tytule związek o konsystencji ruchliwego oleju, który
krystalizuje po ochłodzeniu do temperatury -20°C /temperatura topnienia < 50°C/.
/d/ Rei /lR,2S/-2-/2-metoksykarbonyloetylotio/-1-hydroksy-1 -fenylopentadeka-3/E/,
5/Z/-dien. Do roztworu 0,44 g 3-merkaptopropionianu metylowego w 2 ml metanolu dodaje się
w atmosferze azotu 0,5 ml trójetyloaminy, po czym mieszaninę przelewa się do naczynia za¬
wierającego w atmosferze azotu 1,00 g związku epoksydowego wytworzonego w etapie /c/. Ca¬
łość miesza się w ciągu 20 godzin, po czym dodaje się drugą porcję 0,44 g tiolu i 0,5 ml
trójetyloaminy i mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 godzin. Następnie usuwa się> w strumie¬
niu azotu lotne składniki i pozostałość chromatografuje na krzemionce, eluując mieszaniną
/3:1/ heksanu z eterem dwuetylowym. Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci bezbar¬
wnego oleju.
/e/ Rei /1R, 2S/-2-/2-karboksyetylotio/-1 -hydroksy-1-fenylopentadeka-3/E/, 5/Z/-dien.
Mieszaninę 0,49 g produktu z etapu /d/ w 3 ml tetrahydrofuranu z 3,5 ml 1m roztworu wodo¬
rotlenku litowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym tetrahydro¬
furan odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i fazę wodną zakwasza 2m kwasem solnym
144 336
20
i dwukrotnie ekstrahuje eterem dwuetylowym. Ekstrakty suszy sie nad MgSO^ i odparowuje
otrzymując podany w tytule związek w postaci oleju o barwie bursztynowej. Widmo NMR
/CDC13/: cTo,87 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,10 /2H,q/, 2,57 /2H,t/, 2,68 /2H,t/f 3,63 /lH,q/,
4,77 /1H,d/, 5,44 /1H,m/, 5,57 /lH,m/, 5f97 /1TH,m/, 6,35 /1H,m/, 7,32 /5H,m/ ppm.
Przykład XL, /odmiana sposobu/, /a/ 3-/5-/2-trójfenyloraetylo-2H-tetrazol-
-5-ilo/fenylo7-propen-2-ol. Do roztworu 2,02 g 3-/*3-/lH-tetrazol-5-ilo/fenylo7-prGpen-2-olu
w 50 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje się 1,5 ml trójetyloamlny, a następnie 2f8 g
trójfenylochlorometanu w dwuchlorometanie. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej
w ciągu 90 minut, przemywa go 50 ml wody, a następnie 50 ml % roztworu wodorowęglanu sodo¬
wego, suszy nad MgSO^, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując lepki
olej o barwie bladobrazowej, krystalizujący przy staniu z wytworzeniem stałego produktu
o barwie śmietankowej,
/b/ /2S,3S/-3-/2-/2-trójfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/-fenylq/-2,3-oksydopropanol,
1,85 g L-/+/ winianu dwumetylowego w 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu wkrapla się miesza¬
jąc do roztworu 3,1 ml izopropanolanu tytanowego w atmosferze azotu i w temperaturze od
"-20 do -25°C Roztwór miesza się w ciągu 10 minut, po czym dodaje się roztwór 4,5 g 3-/3-/2tróJfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/-fenylo/propen-2-olu w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu,
a następnie 6,7 ml 3,7m roztworu wodorotlenku Ill-rzęd.butylu w toluenie, przy czym podczas
dodawania utrzymuje się temperaturę od -20 do -25°C. Roztwór o barwie bladopomarańczowej
pozostawia się w zamrażalniku na okres 3 godzin, po czym w trakcie mieszania dodaje się
50 ml 1Ctó roztworu wodnego kwasu winowego i całość miesza w ciągu 1 godziny, a następnie prze¬
sącza i rozdziela się warstwy. Warstwę dwuchlorometanową suszy się nad MgSO^, przesącza
i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość o barwie żółtej.
Produkt ten rozpuszcza się w czterochlorku węgla, przemywa wodą, suszy nad MgSO^, przesącza
i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość barwy jasnożółtej.
Olej ten chromatografu Je się w kolumnie z
żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eteru
etylowego z heksanem /2:1/. Odpowiednie frakcje odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem,
otrzymując Jako krystaliczny, bezbarwny produkt związek podany w tytule.
/c/ /4S,5S/-5-/3-/2-trójfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/-fenylo/-4,5-oksydopenten2-al. 5,0 g stałego trójtlenku chromu dodaje się w trakcie mieszania do roztworu 7,9 ml
pirydyny w 200 ml dwuchlorometanu w temperaturze 5°C i całość miesza się w ciągu 45 minut,
zezwalając na ogrzanie się mieszaniny do temperatury 13°C, przy czym cały trójtlenek chromu
rozpuszcza się. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się szybko roztwór 4,61 g epoksyalkoholu
z etapu /b/ w 50 ml bezwodnego dwuchlorometanu i mieszaninę o ciemnym zabarwieniu miesza
się w ciągu 90 minut, pozwalając na ogrzanie się Jej do temperatury pokojowej. Następnie
mieszaninę przesącza się przez Florisil w celu usunięcia soli chromu i bezbarwny przesącz
ddparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość olej o barwie
bladożółteJ.
Do roztworu 1,8 g tego produktu w 75 ml benzenu dodaje się w jednej porcji, w atmos¬
ferze azotu, 1,34 g formylometylenotrójfenylofosforanu i miesza się zawiesinę w temperaturze
pokojowej, w atmosferze azotu, w ciągu 8 godzin. Odsącza się nieprzereagowany związek ylidowy i przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej o barwie brązowej.
Produkt ten ekstrahuje się gorącym eterem, a ekstrakt chłodzi sie, przesącza i odparowuje
pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość o barwie żółtej, krystalizującą
przy przechowywaniu. Otrzymany związek podany w tytule ma barwę żółtą.
/d/ /1S,2S/-5- [-3-/2-/1,2-oksydo/-pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylq/-fenyloJ -2-trójfe-
nylometylo-2K-tetrazol. 8,91 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie wkrapla się mieszając
do roztworu 6,07 g bromku n-decylotrójfenylofosfoniowego /suszonego w temperaturze 80°C
pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 16 godzin/ w 130 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w tempe¬
raturze -70 C i w atmosferze azotu. Otrzymany klarowny roztwór o barwie ciemnopomarańczowej
miesza się dalej w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut, po czym do roztworu tego wkrapla
144 336
21
sie roztwór 6,4 g 5-/3-/2-trójfenylometylo-2H-tetrazol-5-ilo/fenylc7-4,5-oksydopenten-2-alu
w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór o barwie bladożółtej miesza się
w temperaturze -70°C w ciągu 1 godziny, pozostawia do ogrzania się do temperatury pokojowej
i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość o barwie brązowej.
Produkt ten ekstrahuje się 4 porcjami po 200 ml mieszaniny eteru z heksanem /1:2/ i mętny
ekstrakt odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek podany w tytule,
w postaci oleju o barwie żółtej.
/e/ /1S,2R/-5- { 3-/2-metoksykarbonyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-die-
nylo/fenyloj -2-trójfenylometylo-2H-tetrazol. Roztwór 4,5 g /1S,2S/-5-{ 3-/2-/1,2-oksydo/-
pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7fenyloj -2-trójfenylometylo-2H-tetrazolu i 2,06 ml trójetyloaminy w 15 ml umieszcza się w kolbie w atmosferze azotu-i roztwór ten dodaje do 900 mg
3-tiopropionianu metylowego i miesza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej w ciągu
24 godzin, aż do zakończenia reakcji. Następnie roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym ciś¬
nieniem i oleistą pozostałość o barwie brązowej chromatografuje się w kolumnie z krzemionką,
eluując eterem z heksanem /1:1/. Właściwe frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym ciśnieniem,
otrzymując związek podany w tytule, mający postać oleju o barwie żółtej. Widmo NMR /CDC1,/:
S 0,88 /3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,09 /2H,q/, 2,5-3,0 /4H,m/, 3,62 /3H,s/, 3,66 /1H,m/, 4,82
/lH,d/, 5,40 /lH,m/, 5,58 /lH,m/, 5,94 /lH,m/, 6,35 /lH,m/, 7,0-7,5 /17H,m/, 8,04-8,11
/lH,m/ ppm.
/f/ Sól sodowa /lS,2R/-5-{3-/"2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-
dienylo7-fenyloj -iH-tetrazolu. Do roztworu 2,74 g /1S,2R/-5- { 3-/2-/metoksykarbonyloetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo/fenylo J -2-trójfenylometylo-2H-tetrazolu
w 50 ml eteru dodaje sie 20 ml 5m roztworu wodnego kwasu solnego i miesza w temperaturze
pokojowej w ciągu 4 godzin, to jest do chwili, gdy próba metodą chromatografii cienkowar¬
stwowej wykaże zanik trójfenylometylowej grupy zabezpieczającej. Następnie odparowuje sie
pod zmniejszonym ciśnieniem eter, dodaje się 30 ml tetrahydrofuranu, a następnie alkalizuje
się roztwór przez dodanie 2m wodnego roztworu wodorotlenku litowego, po czym całość miesza
się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, oddziela się zasadową warstwę wodną, zakwasza ją
2m roztworem wodnym kwasu solnego i ekstrahuje 2 porcjami po 50 ml eteru. Ekstrakt odparo¬
wuje sie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość w postaci oleju o barwie brązowej chroma¬
tograf u je na żelu krzemionkowym, eluując eterem. Odpowiednie frakcje odparowuje się pod
zmniejszoymn ciśnieniem i oleistą pozostałość o barwie bladożółtej rozpuszcza w 0,5m roztwo¬
rze wodnym wodorowęglanu sodowego /1 równoważnik/, a następnie liofilizuje. Otrzymuje się
sól podaną w tytule. Widmo NMR /CDCl^/CD^D/: 5 0,88 /3H,t/, 1,25 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,52,8 /4H,m/, 3,65 /1H,q/, 4,75 /1H,d/, 5,55 /1H,m/, 5,40 /1H,m/, 5,90 /lH,m/, 6,30 /lH,m/,
7,4 /2H,m/, 7,8-8,0 /2H,m/ ppm.
Przykład XLI. /a/ /1S,2R/-5-{ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-dienylo7-fenylo} -iH-tetrazol. Związek ten oddziela się z produktu reakcji otrzy¬
manego sposobem podanym w przykładzie XI. MS /FAB/: /fa-H7" 471.
/b/ Sól sodowa /1S,2R/-5- [ 3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksypentadeka-3/E/,5/E/-
dienylq/-fenylo} -iH-tetrazolu. 273 mg produktu wytworzonego sposobem podanym w poprzednim
ustępie rozpuszcza się w 1,16 ml 0,5m roztworu wodorowęglanu sodowego i roztwór poddaje się
liofilizacji, otrzymując sól podaną w tytule, w postaci stałego produktu o bladej barwie.
Widmo NMR /CDC13/: <T 0,88 /3Hft/, 1,25 /14H,m/, 2,1 /2H,q/, 2,5-2,8 /4H,m/, 3,65 /lH,q/, 4,75
/lH,d/, 5,55 /lH,m/, 5,40 /lH,m/, 6,30 /lH,m/, 7,4 /2H,m/f 7,8-8,0 /2H,m/ ppm.
Przykład XLII. Ester metylowy kwasu rei /lR,2S/-3-/2-S-cysteinylo-1-hydroksy-
pentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo./benzoesowego. Roztwór 0,5 g estru metylowego kwasu 3-/l,2-oksydopentadeka-3/E/,5/Z/-dienylo7benzoesowego /przykład I d/, 0,4 g estru metylowego N-trójfluoroacetylocysteiny i 0,5 ml trójety loaminy w 2,0 ml bezwodnego metanolu przechowuje się
w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni, po czym całość odparowuje się i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną /1:1/ eteru z heksanem, a na¬
stępnie eterem. Otrzymuje się całkowicie zabezpieczony związek podany w tytule, w postaci
oleju o jasnej barwie.
144 336
22
Roztwór 0,4 g tego związku w 7 ml metanolu i 4 ml 2m roztworu węglanu sodowego
rozcieńcza się wodą i nieco zmętniały roztwór przechowuje w temperaturze pokojowej w ciągu
30 godzin, po czym rozcieńcza się go 20 ml wody, zakwasza do wartości pH 4 i ekstrahuje
3 porcjami po 15 ml dwuchlorometanu. Ekstrakt odparowuje się i pozostałość chromatografuje
na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną /1:1/ dwuchlorometanu z metanolem* Otrzymuje się
związek podany w tytule w postaci oleju o bladym zabarwieniu. Widmo NMR /CDCl^/CDOD/: 5 0,88
/3H,t/, 1,25 /l4H,m/, 2,0 /2H,q/, 2,5-3,5 /2H,m/t 3,5 /lH,q/, 3,8 /lH,m/, 4,8 /lH,d/,
5,3-6,5 /4H,m/, 7,2-8,0 /4H,m/ ppm.
Przykład XLIII, /a/ Ester metylowy kwasu 3-/6-formylo-1,2-oksydoheksan-3
/E/,5/E/-dienylo7benzoesowego. Roztwór 0,7 g estru metylowego kwasu 3-/2-forraylo-2,1-oksydoetylo/benzoesowego /przykład I b/ w 10 ml dwuchlorometanu dodaje się w trakcie mieszania
w ciągu 1 godziny do roztworu 1,5 g aldehydu trójfenylofosforanylidenokrotonowego w 10 ml
dwuchlorometanu, po czym mieszanie kontynuuje się w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną
odparowuje się. Pozostałość ekstrahuje się eterem, ekstrakt odparowuje się i pozostałość
chromatografu je na żelu krzemionkowym, eluując eterem. Otrzymuje się olej o barwie blado-
żółtej, zawierający związek podany w tytule, zmieszany z izomerem e/Z/,5/E/. Roztwór 230 mg
tej mieszaniny i 10 mg jodu w 20 ml dwuchlorometanu miesza się w ciągu 2 godzin w tempera¬
turze pokojowej, po czym odparowuje się go i pozostałość przemywa heksanem dla usunięcia
jodu. Otrzymuje się podany w tytule związek w postaci oleju o barwie żółtej.
/b/ Ester metylowy kwasu 3-/"1,2-oksydoheksadeka-3/E/,5/E/,7/Z/,10/Z/-tetraenylq7benzoesowego. 0,65 ml 1,5m roztworu n-butylolitu w heksanie dodaje się powoli, do poddawane¬
go mieszaniu roztworu 0,56 g tosylanu 3-/Z/-nonenylotrójfenylofosfoniowego w 5 ml bezwod¬
nego tetrahydrofuranu o temperaturze -70°C i otrzymany roztwór o ciemnym zabarwieniu pomarańczowo-brązowym miesza sie w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut, po czym dodaje się
roztwór 210 mg estru opisanego w ustępie /a/ w 2 ml t et rahydrofuranu. Całość miesza się
w ciągu 15 minut w temperaturze -70°C, a następnie pozostawia do ogrzania się do temperatury
pokojowej i odparowuje. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując
mieszaniną /1:1/ eteru z heksanem, zawierającą 196 trójetyloaminy, a następnie oczyszcza się
ją dalej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej i otrzymuje się związek podany w ty¬
tule, mający konsystencję oleistą.
/c/ Ester dwumetylowy kwasu rei /1R,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksyheksa-
deka-3/E/,5/E/, 7/Z/,1 O/Z/-tetraenylo/benzoesowego. Roztwór 3 mg produktu wytworzonego sposobem
podanym w ustępie /b/, 2,4yul 3-merkaptopropionianu metylowego i 5 /ii trójetyloaminy w 100yul
bezwodnego metanolu przechowuje sie w pokojowej temperaturze w ciągu 3 godzin, po czym na
drodze cieczowej chromatografii ciśnieniowej wyosobnia się ester podany w tytule. MS: M+ 486.
/d/ Kwas rei /lR,2S/-3-/2-/2-karboksyetylotio/-1-hydroksyheksadeka-3/E/,5/Z/,7/Z/,
10/Z/-tetraenylo/benzoesowy. Metanolowy roztwór 2,2 mg produktu otrzymanego sposobem podanym
w ustępie /c/ wraz z 0,5m roztworem węglanu potasowego przechowuje się w pokojowej tempera¬
turze w ciągu 16 godzin, po czym ha drodze wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróco¬
nymi fazami wyodrębnia się związek podany w tytule. Widmo NMR /CDC1,/CD0D/: cf 0,87 /3H,t/,
1,25 /14H,m/, 3,65 /1H,q/, 5,91 /lH,m/ ppm.
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzenu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza
zero,
R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy zawierający 5-20 atomów węgla,
2
R oznacza rodnik C-| -Cc-alkiiowy ewentualnie podstawiony grupą karboksylową, grupą o wzorze
-COR , w którym R oznacza grupę C1 -C, -alkoksylową, lub grupą o wzorze -NHR , w którym R8
oznacza ugrupowanie glicyny, względnie -SR"1 oznacza grupę cysteinylową, cysteinyloglicynylową
23
144 336
lub glutationylową, a R^, R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę nitrylową, grupę
karboksylową, grupę C2-Ce-alkoksykarbonylową, grupę tetrazolinową lub grupę -C0NH2, a także
soli tych związkówj
znamienny
tym,
że związek o ogólnym wzorze 7, w którym R
oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy, 2
a R , 'R #
i R52mają wyżej
podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w którym R ma wyżej
podane znaczenie,,po czym powstały związek ewentualnie poddaje się redukcji, wytwarzając
związek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstały związek przeprowa¬
dza się w sól.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zeA
ro, 1 lub 2, R
oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy ewentualnie podstawiony
rodnikiem fenylowym i zawierający 5-20 atomów węgla, R * oznacza rodnik fenylowy ewentualnie
podstawiony grupą karboksylową, grupą tetrazolilową lub grupą -C0NH2 lub rodnik Cj-Cc-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą karboksylową, grupą nitrylową , grupą tetrazolilową,
grupą o wzorze8
-COR , w którym R
o wzorze ^JHR , w którym R
oznacza
grupę C*-C/.-alkoksylową
lub grupę NH~, lub grupą
8
2
oznacza ugrupowanie glicyny, względnie -SR
oznacza grupę cy-
.steinylową, cysteinyloglicynylową lub glutationylową, a R , R i R5 niezależnie oznaczają
atom wodoru, grupę nitrylową, grupę karboksylową, grupę C2-Cc-alkoksykarbonylową, grupę
tetrazolilową lub grupę -CONHp, z wyjątkiem przypadkufgdy n oznacza zero, R
oznacza rodnik
alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy zawierający 5-20 atomów węgla, R oznacza rodnik C-j-Ctalkilowy ewentualnie podstawiony grupą karboksylową, grupą o wzorze -COR , w którym R
oznacza grupę C^-C^-alkoksylową, lub grupą o wzorze -NHR , w którym R
glicyny, względnie -SR
oznacza ugrupowanie
oznacza grupę cystęinylową, cysteinyloglicynylową lub glutationy¬
lową, a także soli tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym
7, w5
którym R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik
alkenylowy lub alkinylowy, a R^, R
2
i R^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z tiolem o ogólnym wzorze R SH, w któ2
rym R ma wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek ewentualnie utlenia się, wytwa¬
rzając związek o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2, i/lub powstały związek redukuje
się, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym R
związek przeprowadza się w sól.
oznacza rodnik alkilowy, i/lub powstały
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny
tym, że jako substraty stosuje
sie związek o wzorze .7, w którym R oznacza rodnik alkenylowy o 10-20 atomach węgla, a R ,
R i R5 oznaczają atom wodoru, grupę karboksylową, grupę -CONH- lub grupę tetrazolilową,
2*2
12
i związek o wzorze R SH, w którym R* oznacza grupę o wzorze -/CH2/XR » w którym x oznacza
1-5, a R
oznacza grupę karboksylową, nitrylową, -C0NH2 lub tetrazolilową.
4. Sposób według zastrz. 3,
znamienny
tym,
że stosuje się związek
o wzorze 7, w którym R oznacza grupę o wzorze R -CH~CHCH«CH-, w którym R 1 oznacza rodnik
C9"ci2-alkilowy•
144 336
,R3
Wzór 8
(O^SR2
WzóM
S^T
CH3(CH2)7CH2
Wzór2
Wzór 3
■SCH2CHCONHCH2COOH
I
NHCOCH2CH2CH(NH2) COOH
Wzóri*
U
Wzór 5
Wzór 7 R
Wzór 6
R CH2P®Ph3Bre
Schemat 1b
144 336
OHC
Wzóno
Wzór 11
H0-^^Y°i-
R4
Wzór 12
OH
Wiór 13
Schemat 2
C02H
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
8
Размер файла
3 514 Кб
Теги
pl144336b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа