close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL149578B1

код для вставкиСкачать
OPIS PATENTOWY
POLSKA
149 578
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
CZYTELNIA
Patent dodatkowy
do patentu nr
Urzędu Patentowego
Zgłoszono:
86 08 12
/P. 261011/
85 08 13 dla zastrz. 2, 3, 12
Pierwszeństwo: 86 03 07 dla 2astrZł 4_„
Szwajcaria
Int. Cl.4 C07H 15/10
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono:
87 06 01
Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30
Twórcy wynalazku: Richard R. Schmidt, Peter Zimmermann
Uprawniony z patentu: Solco Basel AG, Bazylea /Szwajcaria/
NOWY SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH SFINGOZYNY
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych sfingozyny.
Z opisu europejskiego zgłoszenia patentowego nr 146 810 znane są nowe pochodne sfingozyny
o wzorach 1-D i 1-L oraz sposób ich wytwarzania.
W powyższych wzorach symbol R
oznacza rodnik acylowy kwasu tłuszczowego o 14-24 atomach
węgla lub odpowiedni rodnik acylowy z grupą hydroksylową w położeniu- oC lub z jednym lub dwoma
p
wiązaniami podwójnymi o konfiguracji-cis, a R oznacza rodnik pentadecylowy lub heptadecylowy
lub odpowiednie rodniki o 15 i 17 atomach węgla i o jednym, dwóch lub trzech wiązaniach pod¬
wójnych, z których w każdym przypadku jedno zajmuje położenie-1,2 i wykazuje konfigurację-trans, zaś drugie lub dalsze, jeśli są obecne, wykazują konfigurację-cis.
Związki te mają konfigurację-erytro i odpowiadają znanym obojętnym glikosfingolipidom. Od¬
znaczają się one właściwościami przyspieszającymi gojenie się ran lub regenerującymi komórki
i tkankę i nadają się
zwłaszcza w przypadku
zwłaszcza w przypadku
krwionej nowej tkanki
do terapeutycznego stosowania w przypadku ran wszelkiego pochodzenia,
źle lub powoli gojących się ran lub owrzodzeń. Rzeczywiście prowadzą one,
miejscowego stosowania na ranach, do tworzenia zdrowej, dobrze prze¬
bez szpecących blizn. Korzystne są pochodne sfingozyny o wzorze 1-D ze
względu na ich silniejszą czynność terapeutyczną.
Wytwarzanie wyżej wspomnianych związków następuje z wyjściowych odpowiednich ceramidów
o wzorach 2-D i/lub 2-L. Ceramidy te ze swej strony można wytwarzać ze sfingozyn o 18 lub 20
atomach węgla drogą N-acylowania za pomocą kwasu tłuszczowego o wzorze R -OH. W zależności od
tego, czy jako substrat stosuje się optycznie czynną czy raceraiczną sfingozynę, otrzymuje się
związki o wzorze 1-D lub 1-L w postaci optycznie jednorodnej albo mieszaninę diastereoizomerów o wzorach 1-D i 1-L. W tym ostatnim przypadku musi na określonym etapie postępowania być
podjęte rozdzielanie diastereoizomerów.
149 578
149 578
2
Racemiczne sfingozyny można od niedawna otrzymywać z dobrą wydajnością z glicyny na drodze
łatwej syntezy R.R. Schmidt'a i R. Klager'a jfAngew. Chem. 94, 215-216 /1982/; Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 21, 210-211 /1982/; Angew. Chem. Suppl. 1S82, 393-397.7. Chociaż wyżej omówio¬
ny sposób wytwarzania dostarcza pochodne sfingozyny o wzorze 1-D lub 1-L również z zadowala¬
jącą wydajnością, to jednak pierwszeństwo należałoby przyznać sposobowi, który egzystowałby
bez rozdzielania diastereoizomerów, szczególnie gdy zważy się,
że skuteczniejsze związki na¬
leżą do szeregu-D.
Nadto znane są różne syntezy, które jako substrat wykorzystują dobrany w danym celu zwią¬
zek chiralny i dzięki temu bez rozdzielania diastereoizomerów prowadzą do optycznie czynnych
sfingozyn o konfiguracji-erytro .z szeregu-D, a tym samym do sfingozyn występujących w przy¬
rodzie.
Nieco starsza synteza E.J. Reist'a i P.H. Christie [ J. Org. Chem. 35, 3521 i 4127 /1970/J,
wychodzącą z D-glukozy, i synteza H. Newman'a [ J. Chem. Soc. 95, 4098 /1973/^7 °raz synteza
P. Tkaczuk'a i E.R. Thornton'a £j. Org. Chem. 46, 4393 /1981/J^, obie wychodzące z L-seryny,
zawierają każdorazowo etap reakcji o nieznacznej wydajności, mianowicie wytwarzanie 3-amino-3-dezoksy-dwu-/Q-izopropylideno/-ot-D-allofuranozy lub reakcję addycji trans-winylalanu
i aldehydu wywodzącego się z L-seryny.
W wyniku nowszej syntezy B. Bemet'a i A. Vasella'ego £ Tetrahedron Letters 24, 5491-
-5494 /1983/^7 otrzymuje się D-erytro-C^-sfingozynę po sześciu etapach reakcji o łącznej wy¬
dajności 33#. W syntezie tej jednak jako związek wyjściowy stosuje się nie bezpośrednio
otrzymywany pentadecyn, którego wytwarzanie odbija się szkodliwie na ilości etapów i łącznej
wydajności.
Wreszcie należałoby jeszcze wspomnieć syntezę ceramidu według K. Koike, Y*. Nakahara
i T. Ogawa /" Glycoconjugate J. 1, 107-109 /1984/_7, która wychodzi z pochodnej D-glukozy,
obejmuje 12 etapów reakcji i dostarcza ceramid z wydajnością około 2096. Sposób ten można by
zastosować do wytwarzania sfingozyn o naturalnej konfiguracji.•
W przypadku we wstępie omówionego wytwarzania pochodnych sfingozyny o wzorze 1-D było za¬
tem dotychczas to właściwie korzystniejsze stosowanie optycznie czynnej D-sfingozyny jako
substratu zdyskredytowane wskutek roboczo kosztownego i/lub wydajnościowo niezadowalającego
jej uzyskiwania.
Obecnie stwierdzono, że do optycznie jednorodnych pochodnych sfingozyny o wzorze 1, który
podano w schemacie reakcji, przedstawionym na rysunku, można dojść drogą nowego postępowania,
w którym jako substrat stosuje się dostępną w handlu D-galaktozę, i który łącznie obejmuje
9 lub 12 etapów, dając w wyniku żądane związki z zadowalającą wydajnością całkowitą.
We wzorze 1 symbol R oznacza takie same rodniki acylowe, jak podano wyżej przy omawianiu
wzorów 1-D i 1-L, natomiast R^ oznacza rodnik alifatyczny o 13-19 atomach węgla, z których co
najmniej 13 występuje w łańcuchu prostym i ewentualnie co najwyżej 4 występują jako boczne
grupy metylowe, i który to rodnik może zawierać co najwyżej trzy wiązania podwójne o konfigu¬
rac ji-cis lub -trans albo co najwyżej trzy wiązania potrójne.
Nowy sposób polega według wynalazku na tym, że D-galaktozę poddaje się reakcji z niższym
alifatycznym ketonem lub z aromatycznym aldehydem o wzorze R-CO-R', w ktprym każdy z symboli
Ri R' oznacza niższy rodnik alkilowy albo jeden z symboli Ri R' oznacza atom wodoru, zaś
drugi oznacza rodnik aromatyczny, prowadzącej do utworzenia zabezpieczonej w położeniach-4
i -6-galaktozy o wzorze 2, ten związek za pomocą utleniacza rozszczepiającego diole o sąsia¬
dujących grupach hydroksylowych rozszczepia się na odpowiednią, w położeniach-2 i -4 zabez¬
pieczoną D-treozę o wzorze 3, tę zabezpieczoną D-treozę, w obecności zasady lub zasady i so¬
li, poddaje się reakcji R^-CHg-fosfonianem lub z halogenkiem R -CHp-trójfenylofosfoniowym,
w których R^ ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 4, w związku tym wolną
grupę hydroksylową drogą zaktywowania przeprowadza się w grupę azydową, otrzymany azydozwiązek o wzorze 5 uwalnia się od grupy zabezpieczającej grupy hydroksylowe w położeniach-1 i -3
łańcucha alifatycznego wobec utworzenia 2-azydo-1,3-dwuhydroksyzwiązku o wzorze 6, ten ostat¬
ni związek poddaje się reakcji z odczynnikiem organicznym, zdolnym do selektywnego reagowania
z pierwszorzędową grupą hydroksylową, tworząc związek o wzorze 8, w którym Rn oznacza grupę
149 578
3
zabezpieczającą grupę hydroksylową, w związku o wzorze 8 drugorzędową grupę hydroksylową za-
blokowuje się zabezpieczającą grupę R'tt, z otrzymanego związku o wzorze 9 odszczepia się gru¬
pę R,f zabezpieczającą grupę hydroksylową z utworzeniem związku o wzorze 10, i albo uprzednio
otrzymany związek o wzorze 6 albo związek o wzorze 10 przeprowadza się za pomocą O-trójfluorolub 0-trójchloroimidooctanu lub 1-chlorowcopochodnej G-glukozy, której grupy hydroksylowe
w położeniach-2, -3, -4 i -6 są zabezpieczone acylowymi rodnikami Ac, w glikozyd o wzorze 7
lub 11, z tego otrzymanego związku odszczepia się ac^lowe grupy Ac lub acylowe grupy Ac
i zabezpieczającą grupę R'n wobec utworzenia takiego samego związku o wzorze 12, w którym
grupę azydową przeprowadza się w pierwszorzędową grupę aminową, a otrzymany związek o wzo¬
rze 13 poddaje się N-acylowanj^jf kwasem tłuszczowym o wzorze R -OH.
Niżej szczegółowo omówiono sposób według wynalazku.
Organiczny kwas karboksylowy R -OH, z którego wywodzi się acylowa grupa R
w pochodnych
sfingozyny o wzorze 1, jest przykładowo kwasem mirystynowym C^HpgOpt kwasem palmitynowym
C16H32°2» kwasem stearynowym C<|8H36°2' kwasem oleinowym ^^q^a^o9 ^WdL3em linolowym C18H32^2,
kwasem arachidynowym C20H40°2t kwasem behenowym C22H44°2 * " VmY górnej granicy znaczenia
podanego dla R - kwasem n-trikozanokarboksylowym /kwasem lignocerynowym/ C24H48^2' kwasem
cis-trikozeno-14-karboksylowym-1 /kwasem nerwonowym/ C24Ha602> 4cwasem 1-bydroksytrikozanokarboksylowym-1 /kwasem cerebronowym/ ^2A^ABQ'5f kwasem 1-hydroksytrikozeno-14-karboksylowym-1
/kwasem hydroksynerwonowym/ C24H46^3 lul) izomeryczriym wobec tego ostatniego kwasem 1-hydroksytrikozeno-16-karboksylowym-1.
Alifatyczny rodnik R^ może byó łańcuchem nierozgałęzionym lub może być podstawiony jedną,
dwiema, trzema lub czterema grupami metylowymi. Nadto łańcuch ten może być nasycony lub nie¬
nasycony, a w tym ostatnim przypadku wykazuje on 1-3 wiązań podwójnych lub 1-3 wiązań po¬
trójnych. Wiązania podwójne mają konfigurację-cis lub -trans. Korzystnymi alifatycznymi rod¬
nikami R* są rodniki o nieparzystej liczbie atomów węgla, zwłaszcza rodniki o 13 i 15 atomach
węgla.
W przypadku pierwszego etapu sposobu można w celu zabezpieczenia grup hydroksylowych w po-
łożeniu-4 i -6 D-galaktozy stosować niższy keton alifatyczny, taki jak aceton, keton metylowoetylowy lub keton etylowy, albo aldehyd z szeregu aromatycznego, taki jak benzaldehyd lub
benzaldehyd podstawiony w pierścieniu fenylowym. Korzystnym w tym celu jest stosowanie ben¬
zaldehydu. Jako środki kondensacyjne w tej reakcji nadają się na ogół kwasy Lewis'a, takie
jak chlorek cynkowy, trójfluorek boru, chlorek glinowy i chlorek żelaza, albo kwasy Bron-
sted'a, takie jak kwas p-toluenosulfonowy. Przekształcenie D-galaktozy w 4,6-0-benzylideno-D-galaktozę można przeprowadzać np. metodą E.G. Gros'a i V. Deulofeu'ego /"J. Org. Chem. 29,
3647-3654 /19647 /» zaś reakcję D-galaktozy z acetonem do 4,6-0-izopropylideno-D-galaktozy
można prowadzić metodą J. Gelas'a i D. Horton'a /'Carbohydr. Res. 71, 103-121 /1979/^7.
Utleniaczem, stosowanym w drugim etapie postępowania, może być nadjodan litowca, np. nadjodan litowy, sodowy lub potasowy, albo czterooctan ołowiowy; korzystnie stosuje się nadjodan
sodowy. Utlenianie to korzystnie przeprowadza się wobec odczynu o wartości pH około 7-8, np.
w odpowiednim roztworze buforowym, i w temperaturze pokojowej.
Reakcję Wittig'a w trzecim etapie sposobu prowadzi się z reguły w atmosferze gazu obojęt¬
nego, np. w atmosferze azotu, w niskiej temperaturze, np. w temperaturze od -10°C do -20°C,
stosując halogenek R -CH2-fosfoniowy w obecności soli, np. bromku litowego, chlorku sodowego
lub bromku potasowego. Jako zasady nadają się między innymi organiczne związki litu, zwłasz¬
cza fenylolit lub metanolan litowy, nadto amidek sodowy, metanolan sodowy i węglan sodowy.
Jako rozpuszczalniki można stosować węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub
ksylen, albo etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran lub dioksan. Rozpuszczalnik powi¬
nien być bezwodny.
Przekształcenie wolnej grupy hydroksylowej w grupę azydową drogą zaktywowania można ko¬
rzystnie przeprowadzać na drodze 0-sulfonowania związku o wzorze 4 i następnej reakcji utwo¬
rzonej 0-8ulfonylopochodnej, np. metanosulfonylo-, trójfluorometanosulfonylo- lub p-toluenosulfonylopochodnej z azydkiem litowca; przy tym następuje inwersja konfiguracji na drugim
atomie węgla /na C2/ D-treozy, 0-sulfonowanie można przeprowadzać metodami opisanymi
149 578
4
w "Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie11, 4 wydanie, tom 11, strony 91 i następne,
wyd. Yerlag Chemie GmbH, Weinheim, Republika Federalna Niemiec /1976./. Z reguły stosuje się
halogenek kwasowy lub bezwodnik kwasowy niższego alifatycznego kwasu sulfonowego lub monocyklicznego aromatycznego kwasu sulfonowego, przykładowo chlorek metanosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu, bezwodnik me tanosulfonowy lub bezwodnik trójfluorometanosulfonowy. O-sulfono-
wanie przeprowadza się korzystnie w obecności zasady. Ponieważ powinny być zachowane bezwodne
warunki reakcji i stosowany rozpuszczalnik organiczny, taki jak benzen, toluen, tetrahydrofuran, eter etylowy lub dwuchlorometan, nadają się jako zasady zwłaszcza trzeciorzędowe zasady
organiczne, takie jak trójetyloamina, dwume tyło anilina, pirydyna, kolidyna, lutydyna i im
podobne. Kolejno następującą reakcję z azydkiem litowca, takim jak azydek litowy,
potasowy, przeprowadza się korzystnie bez oczyszczania O-sulfonylopochodnej. Obie
prowadzi się korzystnie w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu, i w
temperaturze lub w temperaturze pokojowej.
W piątym etapie sposobu może odszczepianie grupy zabezpieczającej od związku o
następować na drodze hydrolizy kwasowej. Przykładowo związek ten rozpuszcza się w
czalniku organicznym, takim jak dwuchlorometan lub dwumetyloformamid, i następnie
sodowy lub
te reakcje
niskiej
wzorze 5
rozpusz¬
działa się
w ciągu pewnego czasu małą ilością stężonego kwasu solnego i wody, korzystnie w temperaturze
pokojowej.
Wówczas można związek o wzorze 6 bezpośrednio poddawać przeprowadzeniu w glikozyd wobec
utworzenia związku o wzorze 7, albo poprzez pośrednie produkty o wzorach 8, 9 i 10 przekształ¬
cić w związek o wzorze 11, który dopiero wtedy przeprowadza się w glikozyd. Ten drugi wariant
postępowania obejmuje wprawdzie trzy etapy więcej, jednak w wyniku daje on wyższą wydajność
całkowitą i dlatego szczególnie korzystnie nadaje się dla produkcji w skali przemysłowej.
Szczegółowo wariant ten omówiono niżej.
Zabezpieczanie pierwszorzędowej grupy hydroksylowej 2-azydo-1,3-dwuhydroksyzwiązku o wzo¬
rze '6 powinno prowadzić się za pomocą odczynników, które w obecności pierwszorzędowej i drugorzędowej grupy hydroksylowej selektywnie reagują z tą pierwszą. Jako zabezpieczające grupy R"
nadają się zwłaszcza takie, które mają duże wymagania przestrzenne, np. grupa Ill-rz.-butylo-
wa, trójfenylornetyIowa /trytylowa/, trójchloroacetylowa, trójmetylosililowa, Ill-rz.-butylodwumetylosililowa lub III-rz.-butylodwufenyiosililowa. Korzystnymi są grupa trójfenylometylowa, jednometoksytrójfenylometylowa, Ill-rz.-butylodwumetylosililowa i Hl-rz.-butylodwufenylosililowa.
Wprowadzenie zabezpieczającej grupy R" następuje według znanych metod chemii organicznej,
odpowiednio do rodzaju wybranej grupy zabezpieczającej. Przykładowo można grupę trójfenylome-
tylową wprowadzić na drodze traktowania związku o wzorze 6 odpowiednim halogenkiem, takim jak
trójfenylochlorometan lub trójfenylobromometan. Również dla grupy Ill-rz.-butylodwumetylosililowej i Hl-rz.-butylodwufenylósililowej można z powodzeniem wykorzystać odpowiedni haloge¬
nek, korzystnie chlorek lub bromek.
Zabezpieczony w położeniu-1 związek o wzorze 8 następnie zabezpiecza się przy grupie hy¬
droksylowej w położeniu-3 zabezpieczającą grupą R'n, np. na drodze estryfikacji organicznym
kwasem karboksylowym Ac'OH lub jego reaktywną funkcyjną pochodną. Nadają się do tego przede
wszystkim proste, alifatyczne kwasy karboksylowe i aromatyczne, zwłaszcza monocykliczne aro¬
matyczne kwasy karboksylowe; korzystnym jest stosowanie kwasu benzoesowego, podstawionego
kwasu benzoesowego lub kwasu piwalinowego.
Estryfikaćję za pomocą kwasu karboksylowego Ac'OH można prowadzić metodami opisanymi
w "Ullmanns Encyklopedie der technischen Chemie", 4 wydanie, tom 11, strony 91 i następne,
wyd. Verlag Chemie GmbH, Weinheim, Republika Federalna Niemiec /1976/. Zachodzi ona korzyst¬
nie z zastosowaniem halogenku kwasu karboksylowego w obecności trzeciorzędowej zasady organi¬
cznej, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub dwumetyloanilina, w środowisku bezwodnego roz¬
puszczalnika organicznego, takiego jak benzen, toluen, tetranydrofuran, eter etylowy lub dwu¬
chlorometan.
Grupę R" zabezpieczającą grupę hydroksylową w położeniu-1 związku o wzorze 9 można odszczepiać na drodze hydrolizy kwasowej /zabezpieczające grupy trójfenylornety1owe,
149 578
5
zabezpieczające grupy allilowe/ albo na drodze traktowania eteratem trójfluorku boru /grupy
trójfenylometylowe/. Otrzymuje się związek o wzorze 10, w którym grupa hydroksylowa w położe-
niu-3 jest nadal zablokowana zabezpieczającą grupą R'n, ale pierwszorzędowa grupa hydroksylo¬
wa w położeniu-1
Jest ponownie wolna.
Reakcję związku o wzorze 9 albo reakcję związku o wzorze 6 z 0-trójchloro- lub 0-trćjfluoro-imidooctanem D-glukozy, której grupy hydroksylowe, z wyjątkiem grupy hydroksylowej w poło¬
żeniu-1, są zabezpieczone rodnikami acylowymi Ac, korzystnie katalizuje się kwasem Lewis'a,
takim jak eterat trójfluorku boru lub trójfluorometanosulfonian trójmetylosililowy. Przepro¬
wadza się ją na ogół w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak węglo¬
wodór /heksan/ lub chlorowcowany węglowodór /dwuchlorometan/. Jako rodniki acylowe do zabez¬
pieczenia grup hydroksylowych w położeniach-2, -3, -4- i -6 D-glukozy stosuje się korzystnie
niższe alifatyczne grupy acylowe, takie jak grupa acetylowa, propionylowa, piwaloilowa,
tró jfluoroacetylowa lub me tano sulfonyIowa. Szczegóły o wytwarzaniu tego odczynnika można zna¬
leźć w publikacji R.R. Schmidt'a i M. Stumpp'a /Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249-1256/
i R.R. Schmidt'a, J. Michel'a i M. Roos'a /Liebigs Ann. Chem. 1984, 1343-1357/.
Odpowiednią reakcję z 1-chlorowcopochodną O-czteroacylowanej D-glukozy, przykładowo
z chlorkiem lub bromkiem /O-acetylo-oC-D-glukopiranozylu /ostatni też zwany oC-D-O-acetobro-
moglukozą/ prowadzi się z reguły w obecności związku metalu .ciężkiego, takiego jak tlenek
srebra, soli metalu ciężkiego, takiej jak węglan srebra lub cyjanek rtęci, albo w obecności
zasady organicznej, działającej jako środek wiążący kwas /Ullmanns Encyklopedie der technischen Chemie, 4 wydanie, tom 24, strona 757, wyd. Verlag Chemie GmbH, Weinheim, Republika Fe¬
deralna Niemiec, 1983/.
Odszczepianie acylowych rodników Ac i zabezpieczającej grupy R'B od związku o wzorze 7 lub
11 katalizuje się na ogół zasadami; szczególnie celowe do tego jest stosowanie metanolami so¬
dowego w środowisku bezwodnego metanolu w temperaturze pokojowej.
W przedostatnim etapie sposobu zachodzi przeprowadzanie grupy azydowej w pierwszorzędową
grupę aminową najlepiej na drodze traktowania związku o wzorze 12 za pomocą siarkowodoru
w temperaturze pokojowej. W tym celu związek przykładowo rozpuszcza się w mieszaninie /1:1/
wody i pirydyny. Przekształcenie to można też przeprowadzić na drodze uwodorniania borowodor¬
kiem sodowym lub innym reduktorem, takim jak cyjanoborowodorek sodowy.
N-acylowanie związku o wzorze 13 organicznym kwasem karboksylowym o wzorze R -OH /ostatni
etap sposobu/ można prowadzić metodą D. Shapiro i współpracowników £j. Am. Chem. Soc. 86,
4472 /1964/_7. Na ogół stosuje się sam kwas karboksylowy w obecności środka odszczepiającego
wodę, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid w dwuchlorometanie, reaktywną funkcyjną pochod¬
ną tego kwasu karboksylowego, taką jak zaktywowany ester lub halogenek w obecności zasady
nieorganicznej, takiej jak octan sodowy, lub w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej.
To N-acylowanie korzystnie prowadzi się w temperaturze pokojowej.
\fyodrębnianie i oczyszczanie związków otrzymywanych w każdym etapie sposobu następuje we¬
dług znanych metod chemii organicznej.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej korzystne postaci wykonania sposobu według wyna¬
lazku'.
Widma H-MRJ mierzono za pomocą urządzenia *o nazwie 250 MHz-GerSt WM 250 Cryospec firmy
Eruker, Spectrospin, Industriestrasse, 26, CH-8117 Fallanden/Zurych, Szwajcaria. Przesunięcia
odniesiono do czterometylosilanu /TMS/ jako wzorca wewnętrznego i podano w ppm.
Podane temperatury topnienia oznaczano w bloku miedzianym i nie korygowano.
Do analitycznej chromatografii cienkowarstwowej /DC/ stosowano płytki żelu krzemionkowego
firmy E. Merck AG, Darmstadt /Republika Federalna Niemiec/. Chromatogramy cienkowarstwowe,
o ile substancje nie były aktywne w nadfiolecie, opryskiwano 15# kwasem siarkowym i rozwijano
w temperaturze 120°0.
Preparacyjne chromatografie kolumnowe prowadzono za pomocą żelu krzemionkowego o nazwie
Zieselgel 60 /O,062-0,200 mm/ firmy Merck. Do chromatografii średniociśnieniowej stosowano
gotowe kolumny według D. Flockerzi'ego, Praca I)yplomowa, Uniwersytet Stuttgart/ Republika Fe¬
deralna Niemiec /1978/, zawierające żel krzemionkowy o nazwie "LiChroprep Si 60, 15-25".
149 578
6
Wydajność podawano po etapie oczyszczania, w którym drogą spektroskopii-MRJ i za pomocą
chromatografii cienkowarstwowej nie stwierdzano, już żadnych zanieczyszczeń.
W przypadku mieszanin rozpuszczalnikowych dane w klamrach oznaczają części objętościowe.
Przykład
I.
2S,3R-2-palmitoiloamino-3-hydroksy-1-/£ -D-glukopiranozyloksy/-trans-
-eikozen-4.
a/ 4,6-0-benzylideno-D-galaktoza. Patrz J. Org. Chem. 29, 3647-3654- /1964/.
b/ 2,4-0-benzylideno-D-treoza /nr 1/. 30 g /O,111 mola/ 4,6-0-benzylideno-D-galaktozy roz¬
puszcza się w około 1200 ml buforu fosforanowego o pH = 7,6. Do całości energicznie mieszając
dodaje się /O,257 mola/ nadjodanu sodowego. Odczyn o wartości pH około 7-8 utrzymuje się
wkraplając 2n ług sodowy. Całość miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Na¬
stępnie zatęża się do sucha pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej.
Stałą pozostałość ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 250 ml octanu etylowego. Ekstrakt
ten sączy się, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża. Otrzymuje się 20 g /B5% wydajności
teoretycznej/ produktu o współczynniku RF = 0,64 w układzie toluen/etanol /3:1/.
c/ 2R,3R-1,3-0-benzylideno-2-hydroksy-trans-eikozen-4 /nr 2/. Z 70 g /0,12 mola/ bromku
heksadecylotrójfenylofosfoniowego sporządza się w atmosferze azotu zawiesinę w około 1 litrze
bezwodnego, azotem nasyconego toluenu. Fenylolit, który sporządzono z 6,5 g /O,94 mola/ litu
i 74 g /O,47 mola/ bromobenzenu w około 200 ml bezwodnego eteru, bez dalszego oczyszczania
wkrapla się do całości- Równocześnie mieszaninę chłodzi się do temperatury -15°C. Następnie
wkrapla się 20 g /0,096 mola/ związku /nr 1/ w około 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w at¬
mosferze azotu w ciągu 20 minut. Po upływie dalszych 20 minut dodaje się najpierw 150 ml me¬
tanolu, a po tym 250 ml wody. Całość energicznie miesza się. Warstwę organiczną po oddzieleniu
warstwy wodnej zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krze¬
mionkowym za pomocą układu eter naftowy/octan etylowy /9:1/. Otrzymuje się 27 g /68# wydajnoś¬
ci teoretycznej/ produktu o współczynniku Ry = 0,21 /w układzie eter naftowy/octan etylowy
/9:1/.
d/ 2S,3R-2-azydo-1,3-0-benzylideno-trans-eikozen-4 /nr 3/. 10 g /0,025 mola/ związku
/nr 2/ rozpuszcza się w około 70 ml bezwodnego dwuchlorometanu, który zawiera 5 ml bezwodnej
pirydyny. Całość w atmosferze azotu chłodzi się do temperatury -15°C. Powoli wkrapla się
8,12 g /O,029 mola/ bezwodnika trójfluorometanosulfonowego. Po upływie 15 minut sączy się
przez żel krzemionkowy i eluuje za pomocą układu dwuchlorometan/eter naftowy /1:1/. Odbieral¬
nik stale przepłukuje się azotem. Całość zatęża się, a jako pozostałość otrzymany olej roz¬
puszcza się w 50 ml bezwodnego dwumetyłoformamidu. W atmosferze azotu dodaje się 7,5 g
/0,1 mola/ azydku sodowego. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬
stępnie rozcieńcza się za pomocą około 350 ml dwuchlorometanu, sączy i zatęża pod próżnią wy¬
tworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. W celu oczyszczenia substancję chromatografu-
je się na żelu krzemionkowym za pomocą układu eter naftowy/octan etylowy /9:1/. Otrzymuje się
8 g /15% wydajności teoretycznej/ produktu o Rj, « 0,8 w układzie eter naftowy/octan etylowy
/9:1/.
e/ 2S,3R-2-azydo-1,3-dwuhydroksy-trans-eikozen-4 /nr 4/. 8 g /0,018 mola/ związku /nr 3/
rozpuszcza się w 100 ml dwuchlorometanu. Do całości dodaje się 5 ml stężonego kwasu solnego
i 3 ml wody i energicznie miesza się-w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie
wytrząsa się z wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddziela się, su¬
szy nad siarczanem sodowym i zatęża. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na
żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan/metanol /95:5/. Otrzymuje się 4,32 g
/68# wydajności teoretycznej/ produktu o Rp - 0,46 w układzie dwuchlorometan/metanol /95:5/
i o temperaturze topnienia 56-57 C.
Analiza elementarna wykazuje:
obliczono: C 67,95, H 11,11, N 11,88
znaleziono: C 67,62, H 11,12, N 11,85.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, CDC13 w ppm/ związku /nr 4/: 5,83 /m, 1H, -CH2-CH=C/; 5,55 /dd, 1H,
-CH2-CH«CH-, J-15,5 Hz, J-6,5 Hz/; 4,25 /m, 1H, -CH-Nj/; 3,8 /m, 2H, -CH2-0H, CH-OH/; 3,52
/m, 1H, -CH2-0H/; 2,05 /m, 4Hf OH, C«CH-CH2/; 1,45-1,18 /m, 26H, alifat./; 0,88 /t, 3H, CH3/.
149 578
7
f/ 2St3R-2-azydo-3-hydrokgy-1-/2,3,4,6-cztero-0-acetylo-y3-p-glukopiranozylokfly/-tran8-eikozen-4 /nr 6/. 0,5 g /1,41 mmola/ związku /nr 4/ rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego heksanu.
Dodaje się 0,1 ml 095M eteratu trójfluorku boru w dwuchlorornetanie i szczyptę sita molekular¬
nego 4 X. 0,7 g /1,41 mmola/ trójchioroimidooctanu 0-/2,3,4,6-cztero-0-acetyło-cC-D-glukopiranozylu rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego toluenu i powoli wkrapla. Po upływie 4 godzin ca¬
łość przemywa się za pomocą 30 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę wodną
wytrząsa się trzykrotnie z porcjami po 30 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne suszy się
nad siarczanem sodowym i zatęża. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu
krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan/me tano 1 /97,5:2,5/. Otrzymuje się 0,385 g /40tf
wydajności teoretycznej/ produktu o Rp « 0,7 w układzie dwuchlorometan/metanol /95:5/.
Widmo 1H-MRJ /259 MHz, CDC13 w ppm/ związku /nr 6/: 5,78 /m, 1H, -CH2«CH=C/; 5,5 /dd, 1H,
-CH2-CH-CH-, J=15,5 Hz, J»7,3 Hz/; 5,3-4,98 /m, 3H, H-2, H-3, H-4/; 4,58 /d, 1H, H-1, J-7,6
Hz/; 4,35-4,13 /m, 3H, H-6, H-6, -CH-H^/; 4,05 /dd, 1H, -CH2-0-/; 3,73 /m, 2H, H-5, -Cg2-0/;
3,47 /m, 1H, ^CH-OH/; 2,24 /d, 1H, OH, J«4,8 Hz/; 2,16-1,94 /m, 14H, acetyl, C-CH-CH2/;
1,45-1,15 /m, 26H, alifat./; 0,88 /t, 3H, -CH3/.
g/ 2S,3R-2-azydo-3-hydroksy-1-/^3-D-glukopiranozyloksy/-trans-eikozen-4 /nr 7/. 0,4 g
/O,585 mmola/ związku /nr 6/ rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego metanolu. Do całości dodaje
się 0,2 ml 1N roztworu metanołanu sodowego w metanolu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny
w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętnia się jonitem o nazwie Amberlit IR 120 /w posta¬
ci H+/. Jonit odsącza się, przesącz zatęża się i chromatografuje na żelu krzemionkowym za po¬
mocą układu chloroform/metanol /9:1/. Otrzymuje się 0,26 g /86# wydajności teoretycznej/ pro¬
duktu o Rp ■ 0,22 w układzie chloroform/metanol /9:1/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, DMS0-d6 w ppm/ związku /nr 7/: 4,10 /d, 1H, H-1, J-7,6 Hz/,
h/ 2S,3R-2-amino-3-hydroksy-1-//3 -D-glukopiranozyloksy/-trans-eikozen-4 /nr 8/. 0,26 g
/0,5 mmola/ związku /nr 7/ rozpuszcza się w mieszaninie 4 ml pirydyny i 4 ml wody. Roztwór
ten nasyca się siarkowodorem. Całość miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę zatęża się do sucha i chromatografuje na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą
układu chloroform/metanol /6:4/, następnie za pomocą układu chloroform/metanol/woda /5:4:1/.
Otrzymuje się 0,234 g /96# wydajności teoretycznej/ produktu o R^ « 0,65 w układzie chloro¬
form/metanol/woda /5:4:1/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, DMS0-d6 w ppm/ związku /nr 8/: 4,10 /d, 1H, H-1, J-7,6 Hz/,
i/ 2S,3R-2-palmitoiloamino-3-hydroksy-1-/^-D-glukopiranozyloksy/-trans-eikozen-4 /nr 9/.
0,23 g /0,47 mmola/ związku /nr 8/ rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu. Do całości dodaje
się 5 ml 50#-owego wodnego roztworu octanu sodowego. Mieszaninę w temperaturze pokojowej
energicznie mieszając zadaje się za pomocą 0,19 g /O,7 mmola/ chlorku palmitoilu. Po upływie
około 2 godzin oddziela się warstwę organiczną. Warstwę wodną wytrząsa się trzykrotnie z por¬
cjami po 2 ml chloroformu. Warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża.
W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu
chloroform/metanol /9:1/. Otrzymuje się 0,3 g /30% wydajności teoretycznej/ produktu
o Ry - 0,50 w układzie chloroform/metanol /9:1/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, DMS0-d6 w ppm/ związku /nr 9/: 7,5 /d, 1H, NH, J-8,7 Hz/; 5,52
/m, 1H, -CH2-CH-C/; 5,35 /dd, 1H, C-Cg-, J-15,2 Hz, J=6,5 Hz/; 5,03 /d, 1H, OH, J-3,4 Hz/;
4,92 /m, 3H, OH/; 4,5 /t, 1H, OH, J=4,9 Hz/; 4,09 /d, 1H, H-1, J-7,6 Hz/; 4,0-3,55 /m, 4H/;
3,45 /m, 2H/; 3,15-2,9 /m, 4H/; 2,1-1,88 /m, 4H/; 1,45 /m, 2H/; 1,22 /m, 54H, alifat./; 0,85
/m, 6H, CH3/.
Aneks: w celu potwierdzenia struktury przypisanej związkowi /nr 6/ został związek /nr 4/
poddany takiemu samemu traktowaniu siarkowodorem /patrz niżej/, jak podano we fragmencie h/
poprzedniego przykładu. Przy tym rzeczywiście otrzymano związek /nr 5/, którego właściwości
fizykochemiczne całkowicie zgadzają się z właściwościami erytro-D-C^-sfinozyny wytworzonej
z naturalnego surowca.
2S,3R-2-amino-1,3-dwuhydroksy-trans-eiko3en-4 /nr 5/: 0,25 g /0,7 mmola/ związku /nr 4/
rozpuszcza się w mieszaninie 5 ml pirydyny i 2 ml wody. Roztwór ten nasyca się siarkowodorem.
Całość miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się do Bucha.
H9 578
8
Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą chloroformu p a na¬
stępnie za pomocą układu chloroform/metanol /9:1/ i wreszcie za pomocą układu chloroform/me¬
tanol/woda /8:2:0,25/. Otrzymuje się 0,215 g /95# wydajności teoretycznej/ produktu
o r - o,2 w układzie chloroform/metanol /1:1/ i o temperaturze topnienia 70-72°C.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, CDCl^ w ppm/ związku /nr 5/: 5,78 /m, 1Hf -CH2-CH-C/; 5,47 /dd, 1H,
-CH2-CH=CH-, J=15,5 Hz, J=7,3 Hz/; 4,12 /dd, 1H, C-CH-CH-OH, J«6,1 Hz/; 3,7 /m, 2H, CH2-0H/;
2,93 /m, 1H, -CH-NH2/; 2,57 /m, 4H, NH2, OH/; 2,06 /m, 2H, C=CH-CH2/; 1,45-1,18 /m, 26H, alifat./; 0,88 /t, 3H, -CH,/.
Przykład II. 2S-3R-2-palmitoiloamino-3-hydroksy^1/-y3-D-glukopiranozyloksy/-tranś-oktadecen-4.
j/ 2R,3R-1,3-0-benzylideno-2-hydroksy-trans-oktadecen-4 /nr 10/. 70 g /0,13 mola/ bromku
tetradecylotrójfenylofosfoniowego w atmosferze azotu przeprowadza się w około 1 litrze bez¬
wodnego, azotem nasyconego toluenu w stan zawiesiny. Fenylolit, który sporządzono z 6,5 g
/O,94 mola/ litu i 74 g /O,47 mola/ bromobenzenu w około 200 ml bezwodnego eteru etylowego,
wkrapla się bez dalszego oczyszczania. Równocześnie mieszaninę chłodzi się do temperatury
-15°C. Następnie w atmosferze azotu w ciągu 20 minut wkrapla się 21,6 g /0,104 mola/ 2,4-0-benzylideno-D-treozy /"patrz przykład I, związek /nr \jJ w około 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie dalszych 20 minut do całości dodaje się najpierw 150 ml metanolu,
a następnie 250 ml wody. Całość energicznie miesza się. Warstwę organiczną zatęża się po od¬
dzieleniu warstwy wodnej. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krze¬
mionkowym za pomocą układu eter naftowy/octan etylowy /9:1/. Otrzymuje się 27 g /68# wydaj¬
ności teoretycznej/ produktu o Rj = 0,21 w układzie eter naftowy/octan etylowy /9:1/ i o tem¬
peraturze topnienia 54-55°C.
k/ 2S,3R-2-azydo-1,3-0-benzylideno-trans-oktadecen-4 /nr 11/. 10 g /O,025 mola/ związku
/nr 10/ rozpuszcza się w około 70 ml bezwodnego dwuchlorometanu, który zawiera 5 ml bezwodnej
pirydyny. Całość w atmosferze azotu chłodzi się do temperatury -15°C. Powoli wkrapla się 8,7 g
/0,31 mola/ bezwodnika trójfluorometano sulfonowego. Po upływie 15 minut sączy się przez żel
krzemionkowy i eluuje za pomocą układu dwuchlorometan/eter naftowy /1:1/. Odbieralnik stale
przepłukuje się azotem. Całość zatęża się, a jako pozostałość otrzymany olej rozpuszcza się
w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. W atmosferze azotu dodaje się 7,5 g /0,1 mola/ azydku
sodowego. Całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza
się za pomocą około 350 ml dwuchlorometanu, sączy i zatęża pod próżnią wytworzoną za pomocą
strumieniowej pompki wodnej. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krze¬
mionkowym za pomocą układu eter naftowy/octan etylowy /9:1/. Otrzymuje się 7,8 g /75# wydaj¬
ności teoretycznej/ produktu o Rp ■ 0,8 w układzie eter naftowy/octan etylowy /9:i/.
1/ 2S,3R-2-azydo-1,3-dwuhydroksy-trans-oktadecen-4 /nr 12/. 7 g /O,017 mola/ związku
/nr 11/ rozpuszcza się w 100 ml dwuchlorometanu. Do całości dodaje się 5 ml stężonego kwasu
solnego i 3 ml wody i energicznie miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬
stępnie wytrząsa się z wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddziela
się, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje
się na żelu krzemionkowym za pomocą układu dwuchlorometan/metanol /95:5/. Otrzymuje się 3,76 g
/68# wydajności teoretycznej/ produktu o RF « 0,46 w układzie dwuchlorometan/metanol /95:5/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, CDCl^ w ppm/ związku /nr 12/: 5,83 /m, 1H, CH2-CH«C/; 5,55 /dd, 1H,
-CH2-CH-CH-, J-15,5 Hz, J-6,5 Hz/; 4,25 /m, 1H, -CH-Nj/; 3,8 /m, 2H, -CHg-OH, ^ CH-OH/; 3,52
/m, 1H, -CH2-0H/; 2,05 /m, 4H, OH, C-CH-Cg2/; 1,45-1,18 /m, 22H, alifatT/; 0,88 /t, 3H, Cfiy.
m/ 2S,3R-2-azydo-3-hydroksy-1-0-trójfenylometylo-trans-oktadecen-4 /nr 13/. 4 g /12,3 mmo-
la/ związku /nr 12/ rozpuszcza się w 45 ml mieszaniny bezwodnych pirydyna/chloroform/tetrahy-
drofuran /1:1:1/. Do całości dodaje się 6 g /21,5 mmola/ chlorku trytylu. Mieszaninę tę mie¬
sza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się pod próżnią wytwo¬
rzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml eteru dwuetylowego i wytrząsa ze 100 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym
i zatęża. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą
układu eter naftowy/octan etylowy /9:1/. Otrzymuje się 6,3 g /90# wydajności teoretycznej/
149 578
v
9
produktu o Ry - 0,39 w układzie eter naftowy/octan etylowy /9:1/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, CDCl^ w ppm/ związku /nr 13/: 7,55-7,15 /m, 15H, aromat,/; 5,75-
-5,58 /m, 1H, CH2-CH=C/; 5,38-5,26 /dd, 1H, CH2-CH-CH-, J-15,5 Hz, J«7,3 Hz/; 4,20 /m, 1H,
-CH-N3/; 3,53 /m, 1H, -CH-OH/; 3,30 /d, 2H, 0-CH2-, J=5,4 Hz/; 2,03-1,188 /m, 3H, -OH,
ChIcH-C^/; 1,40-1,10 /m, 22H, alifat./; 0,88 /t, 3H, CH3/.
n/ 2Sf3R-2-azydo-3-benzoiloksy-1-0-trójfenylometylo-trans-oktadecen-4 /nr 14/. 6,3 g
/11,1 mmola/ związku /nr 13/ rozpuszcza się w 30 ml mieszaniny bezwodnych toluen/pirydyna
/4:1/: Do całości dodaje się 3 g /21,3 mmola/ chlorku benzoilu* Całość miesza się w ciągu 12
godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się do około 200 ml wody i dwukrotnie eks¬
trahuje porcjami po 100 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem mag¬
nezowym i zatęża. W celu oczyszczania substancję chromatografu je się na żelu krzemionkowym za
pomocą układu eter naftowy/octan etylowy /95:5/. Otrzymuje się 6,7 g /90# wydajności teorety¬
cznej/ produktu o RF « 0,60 w układzie eter naft owy/octan etylowy /9:1/.
o/ 2S,3R-2-azydo-3-benzoiloksy-1-hydroksy-trans-oktadecen-4 /nr 15A 6,7 g /9,97 mmola/
związku /nr 14/ rozpuszcza się w mieszaninie 30 ml bezwodnego toluenu i 5 ml bezwodnego meta¬
nolu. Do całości dodaje się 10 ml 3M eteratu trójfluorku boru w dwuchlorometanie. Po upływie
5 godzin wlewa się do 50 ml wody i oddziela się warstwę organiczną. Po wysuszeniu nad siar¬
czanem magnezowym zatęża się i chromatografuje najpierw za pomocą układu eter naftowy/octan
etylowy /9:1/, a następnie za pomocą układu eter naftowy/octan etylowy /8:2/. Otrzymuje się
3,8 g /90# wydajności teoretycznej/ produktu o Ry ■ 0,13 w układzie eter naftowy/octan etylo¬
wy /9:1/.
Analiza elementarna wykazuje dla C25H39N3°3 /masa cząsteczkowa 429,56/:
obliczono: C 69,90, H 9,14, tf 9,78
znaleziono: C 69,92, H 9,16, R 9,65.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, CDCl^ w ppm/ związku /nr 15/: 8,14 /m, 2H, aromat./; 7,58 /m, 1H,
aromat./; 7,47 /m, 2H, aromat./; 6,05-5,87 /m, 1H, CH2-CH«C/; 5,69-5,53 /m, 2H, Cfig-CH-CH-,
CH-OBz/; 2,15-1,95 /m, 3H, -OH, C-CH-Cg2/; 1,47-1,13 /m, 22H, alifat./; 0,86 /t, 3H, CH3/.
p/ 2S,3R-2-azydo-3-benzoiloksy-1 -/2,3,4,6-cztero-0-piwaloilo-/3-D-glukopiranozyloksy/-
-trans-oktadecen-4 /nr 16/. 2 g /4,6 mmola/ związku /nr 15/ i 4,6 g /7,0 mmola/ trójchloroimidooctanu 2,3,4,6-cztero-0-piwaloilo-cU)-glukopiranozylu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego
dwuchlororne tanu i miesza w ciągu 30 minut z sitem molekularnym 4 A. Następnie dodaje się
0,2 ml 0,1M eteratu trójfluorku boru w dwuchlorometanie. W trakcie reakcji dodaje się jeszcze
2 ml 0,1M eteratu trójfluorku boru porcjami po 0,5 ml. Po upływie 48 godzin całość rozcieńcza
się za pomocą 200 ml eteru naftowego i odsącza. Przesącz wytrząsa się z 50 ml wodnego roztwo¬
ru wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża.
W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu to¬
luen/aceton /97,5:2,5/. Otrzymuje się 4 g /94% wydajności teoretycznej/ produktu o Ry « 0,57
w układzie toluen/aceton /97,5:2,5/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, CDC13 w ppm/ związku /nr 16/: 8,05 /m, 2H, aromat./; 7,58 /m, 1H,
aromat./; 7,45 /m, 2H, aromat./; 5,99-5,83 /m, 1H, CH2-CH=C/; 5,65-5,46 /m, 2H, CH2-CH»CH,
CH-OBz/; 5,37-5,02 /m, 3H, H-2, H-3, H-4/; 4,58 /d, 1H, H-1, J«7,9 Hz/; 4,25-3,58 /m, 6H,
H-6, H-6', H-5, CH-»3, CH2-0/; 2,06 /m, 2H, CH«CH-CH2/; 1,45-1,04 /m, 58H, piwaloil, alifat./;
0,89 /t, 3H, CH3/.
q/ 2S,3R-2-azydo-3-hydroksy-1-//3-D-glukopiranozyloksy/-trans-oktadecen-4 /nr 17/. 4 g
/4,3 mmola/ związku /nr 16/ rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego dwuchlorornetanu. Do całości do¬
daje się 8 ml 0,5M roztworu metandanu sodowego w bezwodnym metanolu. Całość miesza się
w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętnia się jonitem o nazwie handlowej
Amberlit JR 120 /w postaci H*/. Jonit odsącza się, przesącz zatęża się i chromatografu Je na
żelu krzemionkowym za pomocą układu chloroform/metanol /8,5:1f5/. Otrzymuje się 1,65 g
/78# wydajności teoretycznej/ produktu o R^ « 0,20 w układzie chloroform/metanol /9:1/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, DMS0-d6 w ppm/ związku /nr 17/: 4,10 /d, 1H, H-1, J-7,6 Hz/,
r/ 2S,3R-2-amino-3-hydroksy-1-//3-D-glukopiranozylokey/-trans-oktadecen-4 /nr 18/. 1,65 g
/3,4 mmola/ związku /nr 17/ rozpuszcza się w 50 ml mieszaniny pirydyna/woda /1:1/. Roztwór
149 578
10
nasyca się siarkowodorem. Całość miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬
szaninę zatęza się do sucha i chromatografuje na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą układu
chloroform/metanol /9:1/, a następnie za pomocą układu chloroform/metanol/woda /5:4:1/.
Otrzymuje się 1,47 g /94# wydajności teoretycznej/ produktu o Ry « 0,64 w układzie chloroform/
/metanol/woda /5:4:1/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, DMS0-d6 w ppm/ związku /nr 18/: 4,10 /d, 1H, H-1, J=7,6 Hz/.
a/ 2S,3R-2-palmitoiloamino-3-hydroksy-1-///3-D-glukopiranozylokśy/-trans-oktadecen-4
/nr 19/. 1,47 g /3,2 imnola/ związku /nr 18/ rozpuszcza się w 50 ml te tranydro furanu. Do ca¬
łości dodaje się 50 ml 50#-owego wodnego roztworu octanu sodowego. Mieszaninę tę w temperatu¬
rze pokojowej energicznie mieszając zadaje się za pomocą 0,87 g /3,2 mmola/ chlorku palmitoilu. Po upływie około 2 godzin mieszaninę rozcieńcza się za pomocą 350 ml tetrahydrofuranu,
a warstwę wodną oddziela się. Warstwę organiczną wytrząsa się dwukrotnie z porcjami po 50 ml
nasyconego roztworu soli kuchennej i zatęża. Pozostałość suszy się w wysokiej próżni. W celu
oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą chloro¬
formu, a następnie za pomocą układu chloroform/metanol /9:1/. Otrzymuje się 1,81 g /8'\% wy¬
dajności teoretycznej/ produktu o RF * 0,4 w układzie chloroform/metanol /8,5:1,5/.
Widmo 1H-MRJ /250 MHz, DKS0-d6 w ppm/ związku /nr 19/: 7,5 /d, 1H, NH, J=8,7 Hz/; 5,52
/m, 1H, -CH2-CH«C/; 5,35 /dd, 1Hf 0H2-CH=CH-, J=15,2 Hz, J=6,5 Hz/; 5,03 /d, 1H, OH, J=3,4 Hz/;
4,92 /m, 3H, OH/; 4,5 /t, 1H, OH, J-4,9 Hz/; 4,09 /d, 1H, H-1, J=7,6 Hz/; 4,0-3,55 /m, 4H/;
3,45 /m, 2H/; 3,15-2,9 /m, 4H/; 2,1-1,88 /m, 4H/; 1,45 /m, 2H/; 1,22 /m, 50H, alifat./; 0,85
/t, 6H, CH3/.
Zastrzeżenia- patentowe
1. Sposób wytwarzania pochodnych sfingozyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik
acylowy kwasu tłuszczowego o 14-24 atomach węgla lub odpowiedni rodnik acylowy z grupą hydro¬
ksylową w położeniu-oC lub z jednym lub dwoma wiązaniami podwójnymi o konfiguracji-cis, a R*
oznacza rodnik alifatyczny o 13-19 atomach węgla, z których co najmniej 13 występuje w łańcu¬
chu prostym i ewentualnie co najwyżej 4 występują jako boczne grupy metylowe, i który to rod¬
nik może zawierać co najwyżej trzy wiązania podwójne o konfiguracji-cis lub -trans albo co
najwyżej trzy wiązania potrójne, znamienny
tym, że D-galaktozę poddaje się re¬
akcji z niższym alifatycznym ketonem lub z aromatycznym aldehydem o wzorze R-CO-R', w którym
każdy z symboli R i R' oznacza niższy rodnik alkilowy albo jeden z symboli R i R' oznacza
atom wodoru, zaś drugi oznacza rodnik aromatyczny, prowadzącej do utworzenia zabezpieczonej
w położeniach-4 i -6 D-galaktozy o wzorze 2, ten związek za pomocą utleniacza rozszczepiają¬
cego diole o sąsiadujących grupach hydroksylowych rozszczepia sit- na odpowiednią, w położeniach-2 i -4 zabezpieczoną D-treozę, o wzorze 3, tę zabezpieczoną D-treozę, w obecności zasady
lub zasady i soli, poddaje się reakcji R^-C^-fosfonianem lub z halogenkiem R^-CHp-trójfeny-
lofosfoniowym, w których R^ ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 4, w związ¬
ku tym wolną grupę hydroksylową drogą, zaktywowania przeprowadza się w grupę azydową, otrzyma¬
ny azydozwiązek o wzorze 5 uwalnia się od grupy zabezpieczającej grupy hydroksylowe w położe-
niach-1 i -3 łańcucha alifatycznego wobec utworzenia 2-azydo-1,3-dwuhydroksyzwiązku o wzorze 6,
ten ostatni związek poddaje się reakcji z odczynnikiem organicznym, zdolnym do selektywnego
reagowania z pierwszorzędową grupą hydroksylową, tworząc związek o wzorze 8, w którym "R" oz¬
nacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, w związku o wzorze 8 drugorzędową grupę hy¬
droksylową zablokowuje się zabezpieczającą grupą R'", z otrzymanego związku o wzorze 9 odszczepia się grupę Rn zabezpieczającą grupę hydroksylową z utworzeniem związku o wzorze 10,
i albo uprzednio otrzymany związek o wzorze 6 albo związek o wzorze 10 -przeprowadza się za po¬
mocą 0-trójfluoro- lub O-trójchloroimidooctanu lub 1-chlorowcopochodnej D-glukozy, której
grupy hydroksylowe w położeniach-2, -3, -4 i -6 są zabezpieczone acylowymi rodnikami Ac,
w glikozyd o wzorze 7 lub 11, z tego otrzymanego związku odszczepia się acylowe grupy Ac lub
11
149 578
acylowe grupy Ac i zabezpieczającą grupę R'" wobec utworzenia takiego samego związku o wzo¬
rze 12t w którym grupę azydową przeprowadza Bię w pierwszorzędową grupę aminową, a otrzymany
związek o wzorze 13 poddaje się N-acylowaniu kwasem tłuszczowym o wzorze R -OH.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny
tym, że jako keton lub aldehyd o wzo¬
rze R-CO-R' stosuje się aceton, keton me tyIowoety Iowy lub keton etylowy bądź benzaldehyd lub
benzaldehyd podstawiony w pierścieniu fenylowym.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny
ty o, że jako utleniacz stosuje się
nadjodan litowca lub czterooctan ołowiu, a utlenianie związku o wzorze 2 przeprowadza się wo¬
bec odczynu o wartości pH około 7 lub 8 w temperaturze pokojowej.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny
tym, że reakcję zabezpieczonej D-treo-
zy o wzorze 3 z R^-CHp-fosfonianem lub z halogenkiem R5-CH2-trójfenylofosfoniowym prowadzi
się w obecności fenylolitu, metanołanu litowego, amidku sodowego, metanołanu sodowego lub
węglanu sodowego w środowisku bezwodnego węglowodoru lub eteru w atmosferze azotu w niskiej
temperaturze, a w przypadku stosowania halogenku R^-CH2-fosfoniowego wobec dodatku soli.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny
tym, że przekształcenie wolnej grupy
hydroksylowej związku o wzorze 4 w grupę azydową przeprowadza się na drodze 0-trójfluorometa¬
no sulfonowania, metanosulfonowania lub p-toluenosulfonowania i następnej reakcji tej 0-sulfonylopochpdnej z azydkiem litowca.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny
tym, że odszczepienie zabezpieczającej
grupy R-CO-R' od związku o wzorze 5 albo zabezpieczającej grupy R" od związku o wzorze 9
przeprowadza się na drodze hydrolizy kwasowej.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny
tym, że jako grupę R" zabezpieczającą
grupę hydroksylową stosuje się dużą grupę przestrzenną, taką jak grupa trójfeny lometyłowa,
jednometoksytrójfenylometylowa, III-rz.-buty Iowa, trójchloroacetylowa, trójmetylo sili Iowa,
Ill-rz.-butylodwumetylosililowa lub Ill-rz.-butylodwufenylosililowa.
8. Sposób według zastrz. 1,
znamienny
tym,
że jako zabezpieczającą grupę R'"
stosuje się rodnik acylowy alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego lub grupę
Ill-rz.-butoksykarbonylową, korzystnie rodnik acylowy kwasu benzoesowego, podstawionego kwasu
benzoesowego lub kwasu piwalinowego.
9. Sposób według zastrz. 1,
znamienny
tym,
że przekształcenie w glikozyd
związku o wzorze 6 lub 10 za pomocą omówionego 0-trójfluoro- lub O-trójchloroimidooctanu
przeprowadza się w obecności kwasu Lewis'a jako katalizatora i w środowisku bezwodnego węglo¬
wodoru lub chlorowcowanego węglowodoru, zaś za pomocą omówionej 1-chlorowcopochodnej przepro¬
wadza się w obecności środka wiążącego kwas lub soli metalu ciężkiego.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny
tym, że acylowe grupy Ac i zabezpie¬
czającą grupę R'n odszczepia się od związku o wzorze 7 lub 11 na drodze katalizy zasadowej.
11. Sposób według zastrz. 1,
znamienny
tym,
że przekształcenie grupy azydo-
wej związku o wzorze 12 w pierwszorzędową grupę aminową przeprowadza się na drodze traktowa¬
nia siarkowodorem w mieszaninie /1:1/ wody i pirydyny albo na drodze uwodorniania za pomocą
borowodorku sodowego lub innego reduktora.
12. Sposób według zastrz. 1,
znamienny
tym,
że N-acylowanie związku o wzo¬
rze 13 przeprowadza się za pomocą kwasu tłuszczowego o wzorze R -OH w obecności środka od¬
szczepia jącego wodę lub za pomocą zaktywowanego estru kwasu tłuszczowego lub za pomocą halo¬
genku tego kwasu w obecności nieorganicznej zasady lub trzeciorzędowej zasady organicznej.
149 578
hn/ 2
HO
O OH
HO
OH
Wzar 1-L
rr
HO OH
HO OH
Wzór 2-L
Wzor 2-D
D-galaktozaWz«r3
I
\ ■ N, "3
J
WzOr 5 Wzdr u
N3 ^ nT1*3-
AcO
Wzdr 6
Wzor 9
A<
Wzor 7
/ Wzor 11
N3
r\
Wzór 10
Wzor 12 ^^
WzOM
^
Wzdr13
Schemat
Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.
Cena 1500 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 739 Кб
Теги
pl149578b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа