close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL151206B1

код для вставкиСкачать
£ECZPO$POLiTA
POLSKA
mim
*|S»
URZĄD
PATENTOWY
RP
OPIS PATENTOWY 151206
[czytelnia!
Patent dodatkowy
do patentu nr
Zgłoszono:
I Urzędu Patentowego 1
87 10 09 /P. 280763/
Pierwszeństwo: 86 10 09 Węgry
Int. Cl.s C07D 473/06
Zgłoszenie ogłoszono:
88 09 01
Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT.,
Budapeszt /Węgry/
sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazolilo-alkilopuryny
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny.
Nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwkaszlowe do leczenia chorób organów oddechowych.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1, w
którym A oznacza grupę C-.-alkilenową, R oznacza grupę C, ^-alkilową, hydroksyalkilową, chlorowcoalkilową, karboksyalkilową, Cq /--cykloalkilową lub aminoalkilową o ogólnym
wzorze -/CHp/n-NR R , w którym n oznacza liczbę 1-3; każde R i R oznacza atom wodoru
lub grupę C1 .-alkilową albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pier¬
ścień piperydynowy albo morfolinowy albo R oznacza także grupę fenylową, hydrokoyfenylową, karboksyfenylową, benzylową lub dimetoksybenzylową oraz ich farmaceutycznie dopusz¬
czalnych soli*
Określenie "grupa alkilowa" oznacza grupy o łańcuchu prostym i rozgałęzionym. Grupą
benzylową Jest korzystnie grupa 3.4-dimetoksybenzylowa*
Sole związków o ogólnym wzorze 1 mogą być solami utworzonymi z kwasami nieorganiczny¬
mi, np. solnym, siarkowym, fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np. karboksylowymi
lub sulfonowymi, takimi jak octowy, winowy, maleinowy, mlekowy, cytrynowy, askorbinowy,
benzoesowy, hydroksybenzoilobenzoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy lub toluenosulfonowy
itp. Wymienione sole są solami addycyjnymi z kwasami. Związki o ogólnym wzorze 1 tworzą
również sole z zasadami, np. zasadami z metalami alkalicznymi lub zasadami z metalami ziem
alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń, magnez itp. Sole mogą być także solami komplekso¬
wymi, np. solami utworzonymi z etylenodlaminami.
Substancje organiczne występujące w przyrodzie i ich pochodne, jako środki przeciwkaszlowe są stosowane ze względu na długi okres leczenia organów oddechowych. W tym celu
szczególnie użyteczne są związki typu morfiny, przy czym najbardziej znanym przedstawicie¬
li
206
151
2
206
lem tego typu środków przeciwkaszlowych jest kodeina. Wymienione związki działają na cen¬
tralny układ nerwowy w niespecyficzny sposób i wykazują wiele niepożądanych działań ubocz¬
nych. Szczególnie niebezpieczne działanie uboczne kodeiny polega na działaniu blokującym
oddychanie. W ostatnim dziesięcioleciu podjęto próby opracowania środków przeciwkasslo-
wych, które w dawkach farmaceutycEnyoh nie wykazują działań ubocznych w ogóle lub w bar¬
dzo małym zakresie.
Jako środki przeciwkaszlowe określone powyżej, nowego typu organiczne związki obejmują¬
ce pierścień 1,2,4-oksadiazolowy można wymienić np. oksolaminę i prenoksdiazynę.
Ostatnio, grupa środków przeciwkaszlowych obejmujących pierścień 1f2,4-oksadiazolowy
została wzbogacona nowymi związkami, w których pierścień 1,2,4-oksadiazolowy jest przyłą¬
czony do atomu azotu w położeniu 7 teofiliny wchodzącej w skład puryn poprzez
łańcuch al-
kil owy. Obok działania prze ciwkaszlowe go wymienione "związki wpływają na znaczną poprawę
oddychania i działanie na oskrzela oraz wykazują korzystną toksyczność /węgierski opis
patentowy nr 186 607/.
Celem wynalazku jest opracowanie nowych pochodnych puryny podstawionych pierścieniem
1,2,4-oksadiazolilowym, które wykazują mocniejsze użyteczne działanie terapeutyczne niż
inne znane związki.
Powyższy cel osiągnięto przez opracowanie sposobu wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oksadiazolu o ogólnym wzorze 1. Nieoczekiwanie stwierdzono, że wymienione nowe związki
0 ogólnym wzorze 1 wykazują znakomite, silne działanie przeciwkaszlowe.
Podczas badania relacji między budową chemiczną, a działaniem terapeutycznym stwier¬
dzono nieoczekiwanie, że w związkach o ogólnym wzorze 1 pierścień purynowy umożliwia
działanie przeciwkaszlowe reszty 1,2,4-oksadiazolu w większym zakresie, niż w przypadku
analogicznych pochodnych podstawionych w położeniu 1 grupą metylową. Związki o ogólnym
wzorze 1 różnią się od teofilin oksadiazoli przedstawionych w węgierskim opisie patento¬
wym nr 186 607 tylko tym, że nie zawierają grupy metylowej przy atomie azotu w położeniu
1 pierścienia purynowego, natomiast wymieniona grupa metylowa jest obecna w znanych związ¬
kach. Nowe działanie jest tak duże, że bardziej nieoczekiwane niż aktywność biologiczna
teofiliny jest wyższa od działania teobrominy. Pierścień 1,2,4-oksadiazolu odgrywa funda¬
mentalną rolę w doskonałym wysokim działaniu przeciwkaszlowym jaką wykazują badania porów¬
nawcze ze związkami posiadającymi w tym położeniu grupę amidoksymową.
Związki te obejmują ten sam pierścień purynowy jak związki o ogólnym wzorze 1 lecz nie
zawierają pierścienia 1,2,4-oksadiazolu. Wymienione związki o ogólnym wzorze 2 praktycznie
nie wykazują działania przeciwkaszlowego. Działanie przeciwkaszlowe związków o ogólnym
wzorze 1 jest tak mocne, że jest ono wyższe nie tylko od wyżej wymienionych środków prze¬
ciwkaszlowych typu oksadiazolu, lecz również wielokrotnie przewyższające działanie kode¬
iny. Dodatkowa zaleta terapeutyczna związków o ogólnym wzorze 1 polega na korzystnej tok¬
syczności. Ponadto, należy zauważyć, że zgodnie z badaniami prowadzonymi na szczurach i
królikach w przeciwieństwie do środków przeciwkaszlowych typu morfiny związki o wzorze 1
nie wykazują działania blokującego oddychanie, natomiast wykazują korzystne działanie
płucno-oskrzelowe•
Powyższe dane są zobrazowane w tablicy 1, w której podano wartości IDcq w mg/kg
3,7-diwodoro-3-metylo-7-Z" /5-metylo-1, 2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo_7-1H-puryno-2f 6-dionu
/najprostszego reprezentatywnego związku o wzorze 1/, dwóch znanych środków przeciwkasz- *
lowych typu 1,2,4-oksadiazolu, kodeiny oraz dekstrometorfanu /związki typu morfiny/ w ła¬
godzeniu kaszlu wywołanego rozpyleniem 15% kwasu cytrynowego. Badane związki podawano
doustnie
jedną godzinę przed określeniem działania przeciwkaszlowego. Badaniom poddawano
świnki morskie /sposób z Arzneimittel Forschung 1966, 617-621/. Badanym związkiem nr 5
jest 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/-acetamidoksym. Z tablicy 1 wynika, że absolutnie mocne
działanie przeciwkaszlowe związku nr 1 jest znacznie wyższe niż związków porównawczych
nr 2-4 i 6. Działanie pochodnej ksantynyloamidoksymu nr 5 jest praktycznie bez znaczenia.
151 206
3
Tablica
1
Łagodzenie kaszlu wywołanego rozpyleniem 15$ kwasu cytrynowego
u świnek morskich przy doustnym podawaniu badanych związków
Związek nr
Nazwa
Działanie przeciwkaszlowe
mierzone 1h po podaniu
chemiczna
doustnym dawki ID™ mg/kg
—■—"
1
3,7-dihydro-3-metylo-/7-/5-metylo-1,2,4-oksad ia zo1-3-ylo/-me tyło/-1H-puryno-
A
8,5
-2f6-dion
2
/porównawczy/
3,7-dihydro-1f3-dimetylo-7-/5-metylo-1,2f4-oksadiaBol-3-ylo/-metylo7-1H-
111,2
-puryno-2,6-dion
3-/2,2-difenyloetan-1-ylo/-5-/-2-piperydyno-etan-1-ylo/-1,2,4-oksadiazol.HCl
/pre noksd iazyn.HCl/
60,5
4
j /porównawczy/
/Kodeina.HCl/
65,7
I
2-/3-me tyloksa nty n-7-ylo/-ace tamid oksym
I
3
| /porównawczy/
I
5
|
nieaktywny w dawce
50 mg/kg doustnie
j
6
/porównawczy/
29,0
Dekstronetorfan
I
i
Działanie przeciwkaszlowe związku nr 1 podawanego doustnie jest długotrwałe,
jak po¬
dają dane w tablicy 1A.
Tablica
U
Działanie przeciwkaszlowe podawanego doustnie 3f7-dihydro-3-metylo-7-/" /5-metylo-1,2f4-oksadiazol-3-ylo/-metylo7-1H-puryno-2f6-dionu świnkom morskim, u których
wywołano kaszel przez rozpylenie *\5% kwasu cytrynowego
Czas
leczę nia
0,5
/h/
ID^0 mg/kg
7,5
1,0
9,5
2,0
14,4
4,0
13,6
8,0
32,6
Związek nr 1 wykazuje nie tylko przy doustnym lecz również przy dożylnym podawaniu
doskonałe silne działanie przeciwkaszlowe. Wymieniony związek w dawce dożylnej 0,5-8,0
mg/kg zmniejsza kaszel wywołany przez mechaniczną stymulację rozwidlenia tchawicy króli¬
ków narkotyzowanych nembutalem. Po 2 min. po dożylnym podaniu wartości ED™ wynosi 2,24
/1,65-2,72/ mg/kg /obliczona metodą Lichfield-Wilcoxon'aA Znane związki nr 4 i nr 6
wykazują takie same lub nieco niższe działania. Biorąc pod uwagę również dane toksycz¬
ności indeks terapeutyczności związku nr 1 jest dziesięciokrotnie wyższy niż znanych
związków nr 4 i nr 6. Inne związki o ogólnym wzorze 1 wykazują podobnie mocne przeciw¬
kaszlowe działanie jak związek nr 1 z tablicy 1.
Ostrą toksyczność związku nr 1 z tablicy 1 oraz znanych związków nr 2 i 4 przedstawio¬
no w tablicy 1B. Badania przeprowadzono na szczuraoh, a związki podawano dootrzewnowo•
4
151 206
Tablica
!
Związek nr
1B
Toksyczność u szczurów przy podawaniu
/według tablicy 1/
dootrzewnowym U)cq mg/kg
1
700,0
2 /porównawczy/
529,7
4 /porównawczy/
•
j
i
..:■■. |
72,4-
W zgłoszeniu działanie łagodząoe kaszel badano na świnkaoh morskioh przy podaniu do¬
ustnym. Próby skryningowe prowadzono w prosty sposób tzn. przy podaniu śródmięśniowym
myszom. Kaszel wywoływano rozpyleniem 15* kwasu cytrynowego IDcq /dawka hamująca 50/
to znaczy dawka, która może u 50% badanyoh zwierząt przedłużyć czas ukazania się pierw¬
szego kaszlu trzykrotnie. 10 zwierząt stosuje się do każdej dawki. Podstawowy okres cza¬
su mierzono 24 godziny przed eksperymentem. Matematyozne określenie prowadzono przy po-
mooy komputera Lichtfield-Cilooxon'a. Jako kontrolne proszki w łagodzeniu kaszlu stosowa¬
na dwa znane środki przeciwkaszlowe - chlorowodorek kodeiny i 3>7-diwodoro-1,3-dimetylo-
-7-/"/5-metylo-1f 2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo/-1H-puryn-2,6-dion /CH 170/. Ten ostatni
posiada strukturę puryny i pierścień oksadiazolu i jest najbardziej zbliżony budową do
badanych związków.
Toksyczność badano na myszach, a związki podawano dootrzewnowo.
Wyniki prób przedstawiono w tablicy 1C, w której podano również temperatury topnienia
nowych związków. Z tablicy widać, że dwa związki porównawoze wykazują podobny efekt przeciwkaszlowy, a większość nowych związków wykazuje znacznie silniejsze działanie. Porównu¬
jąc wyniki z próby nowych związków puryny z przykładu 3 /A = CHp, R = CH-/ i odpowiednio
chemicznie zbliżony związek CH-170 otrzyma się zupełnie nieoczekiwany wynik. Wymiana gru¬
py metylowej przy wzorze N-1 pierścienia puryny przez atom wodoru zmienia działania prze¬
ciwkaszlowe więcej
niż pięciokrotnie.
Jak już wspomnieliśmy ten wyższy wynik jest nieoczekiwany również dlatego, że teofili¬
na i jej pochodne /która posiada podstawnik metylowy przy atomie N-1 pierścienia purynowego/ posiada znacznie silniejsze działanie biologiczne niż teobromina i jej pochodne
/która nie jest podstawiona przy atomie N-1 pierścienia puryny/.
Tablica
1C
Związek o wzorze 1
.
i
| Związek
|
nr
R1
A
tt /°C/
Działanie
Toksyczność
przeciw¬
u myszy
LD50 /*■•?•/
kaszlowe
badane na
mgAg
myszach
50mgAg
[
1
2
3
4
5
I
6
3
CH2
CH3
262-264
12,9
700,0
7
CH2
CH2C1
240-241
29,3
250,0
i
8
CH2
/C2H5/2NCH2 HC1
220 /b/
13,1
457,2
|
I
9
CH2
wzór 3
245-248
|
20,3
480,0"' |
I
1°
CH2
PhCH2
188-190
I
31f2
583,1
CH3
258-260
18,5
687,0
wzór 1a HC1
254 /b/
18,4
461,0
j
250-251
26,5
680,5
I
11
I
12
13
' /CH2/2
/CH2/2
/CH2/3
I CH3
5
151 206
Tablica 1C - c.d.
L i
2
l
„___4
5
6 _ ~]
1 u
CH2
CH3CH2
248-250
17,7
654,0
15
CH2
238
13,8
624,0
16
CH2
232-234
15,4
617,0
230-232
19,0
589,0
235
24,0
555,0
|
17
CH2
18
CH2
CH3/CH2/3
CH3/CH2/3
CH3/CH2/4
/CH3/2CH
19
CH2
H /CH2/2
241-243
31,2
693,0
j 20
CH2
wzór 4. HCl
220 /b/
21,7
448,0
21
CH2
wzór 5.
225 /b/
23,5
460,0
22
CH2
wzór 6
190
71,2
514,0
I
23
CH2
200 /b/
31,0
467,0
I
24
/CH2/3 C00H
CH2
wzór 7
235-237
49,0
250,0
25
CH2
wzór 8
250
34,1
307,0
26
CH2
wzór 9
254 /b/
29,5
300,0
/C2H5/2 NCH2HC1
/C2H5/2N/CH2/2HC1
222 /b/
19,0
601,0
228 /b/
13,1
624,0
640,0
I
I
I
HCl
27
/CH2/2
j 29
/CH2/2
I 3°
/CH2/3
/CH2/3
/C2H5/2N/CH2/2HC1
234 /b/
15,7
wzór 10.
232 /b/
19,3
32
/CH2/4
CH3
251-253
25,7
33
/0H2/4
/C2H5/2N/CH2/2HC1
217 /b/
/CH2/4
wzór
210 /b/
I
I 31
34
10.
HCl
HCl
|
|
j
j
514,0
670,0
I
I
18,4
571,0
j
a2,2
540,0
|
72,4
529,7
!
I
i kodeina
HCl
porównawczy
71,7
CH-170
porównawczy
71,7
I
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych
soli według wynalazku polega na tym, że pochodną oksadiazolu o ogólnym wzorze 2, w któ¬
rym A i R
mają wyżej podane
znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje
się reakcji
z 3-metyloksantyną w obecności zasady - lub jej solą metalu alkalicznego w organicznym
rozpuszczalniku i następnie produkt końcowym wyodrębnia się w postaci zasady lub soli.
Sposobem według wynalazku związek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyżej podane zna¬
czenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji z 3-metyloksantyną lub jej solą
metalu alkalicznego w organicznym rozpuszczalniku i/lub rozcieńczalniku /korzystnie di¬
metyloformamidzie lub alkoholu, zwłaszcza n-butanolu/ w obecności nieorganicznej zasady,
np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub potasu lub węgla¬
nu metalu alkalicznego, takiego jak węglan sodu lub potasu albo zasady organicznej, np.
pirydyny, trietyloaminy lub piperydyny. Związek o wzorze 2 można również poddaó reakcji
z solą sodową lub potasową 3-metyloksantyny.
Powyższe reakcje można prowadzić w roztworze lub zawiesinie, korzystnie podczas ogrze¬
wania.
Związki o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
stanowią składniki czynne
środków farmaceutycznych w mieszaninie z odpowiednimi nośnikami obojętnymi. Składnik czyn¬
ny preparuje się w znane postacie
np. syropy, tabletki, pigułki, powleczone pigułki,
żetki, kapsułki, czopki, preparaty iniekcyjne itp. Środki farmaceutyczne zawierające
dra¬
151 206
6
związki wytworzone sposobem według wynalazku obejmują znane, ogólnie stosowane rozpusz¬
czalniki, rozcieńczalniki, nośniki, zarobki itp• Wymienione środki farmaceutyczne wytwa¬
rza się znanymi metodami stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym.
Zawartość składnika czynnego w środkach farmaceutycznych zawierających związki wytwo¬
rzone sposobem według wynalazku wynosi 0,1-100$ korzystnie 1-30<« Dzienna dawka wynosi
ogólnie 2-2000 mg w zależności od sposobu podawania, wieku i ciężaru wagowego pacjenta
itp •
Dalsze szczegóły niniejszego wynalazku znajdują się w poniższych przykładach nie ogra¬
niczających zakresu wynalazku.
Przykład I* Mieszaninę 3,76 g /20 milimoli/ 3-metoksyksantyny sodu, 100 ml di¬
metyloformamidu i 2,60 g /19,6 milimoli/ 3-chlorometylo-5-metylo-1,2,4-oksadiazolu miesza
się w temperaturze 100°C w czasie 1 1/2 h. Gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się do prze¬
sączu dodaje się 50 ml metynolu. W ten sposób otrzymuje się 3*65 g 3,7-dihydro-3-metylo-
-7-/ /5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo./-1H-puryno-2>6-dionu o temperaturze topnie¬
nia 262-264°C z wydajnością 69*.
W sposób analogiczny do opisanego wyżej można wytwarzać, stosując odpowiednie substraty, poniższe związki /jeśli nie zaznaczono inaczej dane fizykochemiczne podano w tablicy
10/
a/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/" /5-chlorometylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metyl 0.7-1 H-puryno-2,6-dion,
b/ chlorowodorek 3j7-dihydro-3-metylo-7-/" /5-dietyloaminometylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/metylo7-1H-puryno-2f6-dionuf
c/ chlorowodorek 3-/ /3-metyloksantyn-7-ylo/-metylct7-5-dietyloaminometylo-1 ,2,4-oksa¬
diazolu,
d/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/" /5-cykloheksylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylq/-1H-pury-
no-2,6-dion, o temperaturze topnienia 245-248°C,
e/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/" /5-benzylo-1, 2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo/-1H-puryno-2,6-dion, o temperaturze topnienia 188-190°C,
f/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/2-/5-metylo-1f 2,4-oksadiazol-3-ylo/-etan-1-ylo7-1H-puryno-
-2,6-dion, o temperaturze topnienia 258-260°C,
g/ chlorowodorek 3,7-dihydro-3-metylo-7-/2-/5-/2-piperydyno-etan-1-ylo/-1,2,4-oksadiazol-3-ylo7-etan-1-ylo7-1H-puryno-2,6-dionu,
h/ 3,7-dihydro-3-metylo-7-/'-/5-metylo-1, 2f 4-oksadiazol-3-ylo/-propan-1-ylo/-1H-puryno-2,6-dion.
Przykład II-XX. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I wytwarza się
związki podane w tablicy 2. W tablicy Z podano numery przykładów, znaczenia symboli A i
R /dane fizykochemiczne w tablicy 10/.
Tablica 2
Przykład
nr
R1
A
Metoda według
przykładu nr
V
-CH2-
CH3/CH2/4-
IV
XX
-/CH2/4-
CH3-
I
—
Przykład XXI. 166 g 2-metyloksantyny zawiesza się w 20 ml dimetyloformamidu.
Dodaje się następnie 0,69 g węglanu potasu i całość miesza się w temperaturze 60-65 C
aż do zakończenia wydzielania się ditlenku węgla. Następnie wkrapla się w czasie 1 godzi¬
ny 1,36 g 3-chlorometylo-5-metylo-1,2,4-oksadiazolu i dalej miesza w ciągu 3 godzin, w
podanej temperaturze* Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a po¬
zostałość rozpuszcza się w 1tf-roztworze wodorotlenku sodu, oczyszcza węglem aktywowanym
i sączy do 10* roztworu HC1. Wytrącony osad odsącza się i usuwa kwas z wodą* Tak otrzymuje
7
151 206
się 1,78 g 3,7-dihydro-3-metylo-7-/' /5-metylo-1f 2,4-oksadiazol-3-yW-metylo./--1H-pury~
no-2,6-dionu, o temperaturze topnienia 266°C.
Zastrzeżenie
pat
e
n t
owe
Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1,
w którym ii oznacza grupę CL --alk ile nową, R
oznacza grupę C- ^-alkilową, hydroksyalki-
lową, chlorowcoalkilową, karboksyalkilową, CR /--cykloalkilową lub aminoalkilową o ogól-
nym wzorze -/CHp/ -NR R , w którym n oznacza liczbę 1-3; każde R
i R oznacza atom wo¬
doru lub grupę C. --alkilową albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą
pierścień piperydynowy lub morfolinowy albo R oznacza grupę fenylową, hydroksyfenylową,
karboksyfenylową, benzylową lub dimetoksybenzylową oxaz ich farmaceutycznie dopuszczal¬
nych soli,
znamienny
tym,
że pochodną oksadiazolu o ogólnym wzorze 2, w
którym A i R mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca poddaje się reak¬
cji z 3-metylo-ksantyną w obecnośoi zasady albo jej solą metalu alkalicznego w organicz¬
nym rozpuszczalniku i następnie produkt końcowy wyodrębnia się w postaci zasady albo
soli*
-CH2
,N—0
"
M XN=^ D1
"X<0
<=*0CH3
OCH-
O
WZÓR 6
WZÓR 7
CH3
WZdR 1
■9
OH
XN=J- -R1
COOH
WZÓR 8
WZdR 2
-ch2n(
WZdR
WZÓR 9
WZÓR 3
)
4
-ch2-n(/
\,
WZdR 5
O (CH2)2 —
WZdR 10
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
720 Кб
Теги
pl151206b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа