close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL154006B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
OPIS PATENTOWY 154 006
Patent dodatkowy
Int. Cl.5 C07C 235/44
do patentu nr -Zgłoszono: 87 11 27 /P . 28 3185 /
Pierwszeństwo
URZĄD
PATENTOWY
RP
86 11 28 Finlandia
Zgłoszenie ogłoszono:
88 12 08
Opis patentowy opublikowano: 1991 11 29
Twórca wynalazku
Uprawniony z patentu: Orion-yhtymä Oy,
Espoo /Finlandia /
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH, FARMAKOLOGICZNIE CZYNNYCH
POCHODNYCH KATECHINY
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych
pochodnych katechiny o wzorze 1, w którym R 1 i R2 oznaczają wodór, niższy acyl, aroil
albo niższy alkilokarbamoil i X oznacza podstawnik elektroujemny taki, jak chlorowiec,
grupa nitrowa, cyjanowa albo trójfluorometyłowa w pozycji 5 i R3 oznacza grupę o wzorze
2, w którym R8 i R9 niezależnie oznaczają wodór albo jedną z następujących grup: a l k il ,
alkenyl, alkinyl, cykloalkil, a r a lk il, które są ewentualnie podstawione przez grupę
hydroksylową, albo aryl, albo razem wzięte tworzą grupę piperydylową, która j est ewen­
tualnie podstawiona przez arylokarbonyl a lbo cykloalkilokarbonyl, oraz farmaceutycznie
dopuszczalnych soli tych związków.
Określenie "a l k i l " zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy obejmuje zarówno
rodniki o łańcuchu prostym, jak i rozgałęzionym,
zawierające do 18 atomów węgla, korzy­
stnie o 1-8 atomach węgla, najkorzystniej 1-4 atomach węgla. Określenie "niższy a l k i l " ,
zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy, obejmuje zarówno rodniki o łańcuchu
prostym i rozgałęzionym o 1-7, korzystnie
1-4, najkorzystniej 1 albo 2 atomach węgla.
Szczególnie przykłady rodników alkilowych i niższych rodników alkilowych, stanowią odpo­
wiednio metyl, etyl, propyl,
izopropyl, butyl, III-rzęd.-butyl, pentyl, heksyl, oktyl,
decyl i dodecyl, włącznie z ich różnymi izomerami o łańcuchach rozgałęzionych.
Określenia "alkenyl" i "a lk in y l" oznaczają rodnik węglowodorowy, jak podano wyżej w
odniesieniu do określenia " a l k i l " ,
zawierający odpowiednio przynajmniej jedno podwójne
wiązanie węgla z węglem i wiązanie potrójne węgla z węglem. Rodniki alkenylowy i a l kinylowy mogą zawierać do 12, korzystnie
Określenie "a c y l",
1-8, najkorzystniej 1-4 atomów węgla.
zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy, odnosi s ię do
grupy alkilokarbonylowej albo alkenylokarbonylowej, przy czym grupy alkilowa i alke nylowa
są zdefiniowane wyżej.
154 006
2
154
Określenie
aro il",
006
zastosowane tutaj samo albo jako część innej grupy, odnosi się
do grupy arylokarbonylowej; grupa j est monocykliczną albo bicykliczną grupą,
zawiera­
jącą 6-10 atomów węgla w części pierścieniow ej. Szczególne przykłady grup arylowych
stanowią fenyl, naftyl itp.
Określenie "niższa grupa alkilidenowa" odnosi się do łańcucha,
zawierającego 2-8,
korzystnie 2-4 atomów węgla. Podobnie określenie "grupa cykloalkilidenowa" odnosi się
do cyklicznej grupy węglowodorowej, zawierającej 3-8 , korzystnie 5-7 atomów węgla.
Określenie "alkoksy", zastosowane samo albo jako część innej grupy, obejmuje rodnik
alkilowy, jak zdefiniowano wyżej, połączony z atomem tlenu.
Określenie "cykloalkil" obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe, zawierające
3-8, korzystnie 5-7 atomów węgla. Szczególne przykłady stanowią grupy cyklopentylowa,
cykloheksylowa, cykloheptylowa i adamantyl owa.
Określenie "a r a lk il" zastosowane tutaj odnosi się do grup alkilowych, jak zdefinio­
wano wyżej, zawierających podstawnik arylowy. Szczególny przykład stanowi grupa benzy­
lowa .
Określenie "chlorowiec" zastosowane tutaj odnosi się do chloru, bromu, fluoru albo
jodu, korzystny jest chlor i brom.
Sposób według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze 3 , w którym R1, R
2iX
mają wyżej podane znaczenie i Y oznacza chlorowiec, poddaje się reakcji z aminą o wzorze
4 , w którym R8 i R9 mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem związku o wzorze 1a, w
którym R1, R2 , X, R8 i R9 mają wyżej podane znaczenie.
Nowe związki otrzymane sposobem według wynalazku łączy się również w kompozycje z lewodopa /lewodwuhydroksyfenyloalaniną/. Mogą one zawierać również peryferyjne inhibitory
dopa-dekarboksylazy /DDC/ takie,
jak karbidopa a lbo benserazydek, lecz ich obecność jest
nie zawsze potrzebna.
Katechino-O-metylotransferaza /COMT/ katalizuje przenoszenie grupy metylowej z S-adenozylo-L-metioniny do grupy związków o strukturach katechinowych. Ten enzym je st ważny
w pozaneuronowej dezaktywacji katechinoamin i leków o strukturach katechinowych. COMT
jest jednym z najważniejszych enzymów objętych metabolizmem katechinoamin. Jest on obecny
w większości- tkanek, zarówno w obwodowym jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Najwyższe
aktywności znaleziono w wątrobie,
jelicie
i nerce. COMT przypuszczalnie je st obecna w
postaciach rozpuszczalnych i związanych w błonie. Dokładny charakter tych dwóch postaci
nie
został ustalony.
W chorobie Parkinson a neurony dopaminergiczne, początkowo neurony nigrostriatalne,
są uszkodzone, powodując niedobór dopaminy w mózgowych zwojach podstawowych. Ten niedobór
może być wyrównany przez lewodopa, który jest przekształcony w dopaminę w układzie nerwo­
wym ośrodkowym pod wpływem DDC.
Obecnie leczenie
lewodopa jest prawie niezmiennie uzupełniane
inhibitorem obwodowym
DDC w celu powstrzymania zbyt wczesnego tworzenia dopaminy i tym samym zwiększenia mózgo­
wego stężenia lewodopa i zmniejszenia obwodowych efektów ubocznych dopaminy. W dodatku
do DDC, COMT metabolizuje lewodopa, przekształcając ją w 3-0-metylodopa /3-OMD /, 3-OMD
z łatwością przenika barierę krwi-mózgu via aktywny system przenoszenia. Sam jest on
terapeutycznie nieefektywny i szkodliwy, je ś li współzawodniczy z lewodopa. 3-OMD jest
gromadzony w tkankach z powodu długości jego okresu półtrwania /około 15 h / w porównaniu
z lewodopa /około 1 h / . Wysoka aktywność COMT wyraźnie koreluje z ubogą skutecznością
lewodopa pomimo obecności obwodowego inhibitora DDC. W dodatku do oksydazy monoaminy / MAO/ ,
COMT jest głównym enzymem, uczestniczącym w metabolizmie aminowym. Przez hamowanie meta­
bolizmu amin endogennych /dopanina, noradrenalina, adrenalina/ w mózgu inhibitory COMT
zmniejszają rozkład tych związków. Tak więc mogą one być przydatne w leczeniu depresji.
Przez skuteczne hamowanie obwodowego COMT, inhibitory COMT k ierują drogę metaboliczną
lewodopa w stronę dekarboksylacji, tworząc tym samym więcej dopaminy, która jest ważna
w leczeniu nadciśnienia i niewydolności serca. Nieoczekiwanie zaobserwowano, że związki
według niniejszego wynalazku są nadzwyczajnie efektywnymi inhibitorami COMT. Otwierają
•j
154 006
one nowe, przedtem nieznane możliwości w leczeniu choroby Parlinson ' a . W dodatku nowe
związki mogą być przydatne również w leczeniu depresji i niewydolności serca , jak rów­
nież nadciśnienia.
Jako inhibitory COMT znane są w stanie techniki n-butylogalusan /Ericson, A .D .J .
Neurol. Sci. 1971,
14,
19 3/ i 3 '
/G ile s , R E . ; M iller, J . W .,
4' -dwuhydroksy-2-metylo-etylofenyloketon /U 0 5 2 1 /
J . Pharmacol. Exp. Ther, 1967, 156, 2 0 1 /.
N-butylogalusan jest słabym inhibitorem COMT i z powodu swej toksyczności nie nadaje
się do aplikacji /Ericsson, A .D .,
J . Neurol. S c i. 1971, 14,
1 9 3 /, 3 ' , 4 ’ -dwuhydroksy-2-
metyloetylofenyloketon był również testowany u pacjenta /Reches, A . ; Fahn, S . Adv.
Neurol. 1984 , 4 0 ,
1 7 1 /,
lecz ten związek ma tę wadę, że hamuje również hydroksylazę
tyrozyny, która jest ważna dla biosyntezy katecholoamin /Llo y d, T . ; Boyd, B . ; Walega,
M .A .; Ebersole, B . J . ; Weisz, J . ,
J . Neurochem, 1982,' 38, 9 4 8 /. Moc tego związku jest
również bardzo niska, prawdopodobnie dlatego, że jest on dobrym substratem COMT. Związki
ujawnione w niniejszym zgłoszeniu są niezwykle swoistymi inhibitorami COMT z brakiem
aktywności przeciw innym istotnym enzymom związanym z syntezą i metabolizmem katecholo­
amin i najbardziej aktywne związki są więcej niż 1000 razy siln ie jsze niż 3 ', 4 ' -dwuhydroksy-2-metylo-etylofenyloketon.
Nowe inhibitory COMT, które powstrzymują tworzenie 3-OMD, mogą zmniejszyć niepomyślne
efekty długotrwałego stosowania lewodopa. Ponadto można zmniejszyć dawki lewodopa.
Wykazano, że dawka lewodopa może być zmniejszona do połowy albo do jednej trzeciej daw­
k i stosowanej bez inhibitora COMT. Ponieważ dozowanie lewodopa jest indywidualne, trudno
jest podać jakieś absolutne dawkowanie, lecz dzienne dawki tak nisk ie, jak 25-50 mg bra­
no pod uwagę jako wystarczające na samym początku.
Wstępne próby na n-butylogalusanie, znanym inhibitorze COMT, wykazywały wyraźnie ko­
rzystne działanie n-butylogalusanu u pacjentów z chorobą Parkinson ' a . Badanie jednak
przerwano z powodu zbyt wysokiej toksyczności n-butylogalusanu.
Skuteczność hamującą COMT związków według wynalazku testowano stosując następujące
doświadczalne sposoby postępowania.
Oznaczenie aktywności COMT in v itro .
Aktywność COMT in vitro oznaczano w preparatach enzymu, wydzielonych z mózgu i wątro­
by żeńskich szczurów Han-Wist, ciężar około 100 g. Szczury uśmiercono za pomocą dwutlenku
węgla, a tkanki usunięto i przechowywano w temperaturze -80°C aż do oznaczanie aktywności
enzymu.
Preparat enzymu sporządzono przez homogenizowanie tkanek w 10 mM buforu fosforanowego,
pH 7 ,4 / 1 : 10 wagowo g /m l/, który zawierał 0 ,5 mM dwutiotreilolu. Produkt homogenizacji
odwirowano przy 15 000 x G w ciągu 20 minut. Produkt unoszący się na powierzchni odwiro­
wano przy 100 000 x G w ciągu 60 minut. Wszystkie procesy przeprowadzono w temperaturze
+ 4°C . Produkt unoszący się na powierzchni z ostatniego odwirowania /100 000 x G / użyto
do oznaczenia aktywności rozpuszczalnego enzymu COMT.
Oznaczenie
przeprowadzono przez pomiar aktywności COMT w kilku stężeniach leku
w mieszaninie reakcyjnej, która zawierała preparat enzymu, 0 ,4 mM kwasu dwuhydroksybenzoesowego /su b stra t/, 5 mM chlorku magnezu, 0 ,2 mM S-adenozylo-L-metioniny i inhibito­
ra COMT w 0,1 M buforu fosforanowego, pH 7 , 4 . Do próbki kontrolnej nie dodano inhibitora
COMT. Mieszaninę poddano inkubacji w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C, po czym reakcję
przerwano za pomocą kwasu nadchlorowego i wytrącone proteiny usunięto przez odwirowanie
/4000 x G / w ciągu 10 m inut/. Aktywność enzymu zmierzono przez oznaczenie stężenia kwasu
3-metoksy-4-hydroksybenzoesowego, utworzonego z substratu COMT /kwas dwuhydroksybenzoesowy/ za pomocą HPLC /chromatografii cieczowej wysokosprswnej/ z zastosowaniem detektora
elektrochemicznego. Chromatografię przeprowadzono przez wtryskiwanie 2 0
lumny 4 ,6 m x 150 mm Spherisorb ODS /wielkość cząstki 5
kolumny za pomocą 20% metanolu,
µm/ .
µl
próbki do ko­
Produkty reakcji eluowano z
zawierającego 0 ,1 M fosforanu, 20 mM kwasu cytrynowego
i 0 ,1 5 mM EDTA /kwasu wersenowego/, pH 3 ,2 , przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę.
Detektor elektrochemiczny nastawiono na 0 ,9 V wobec elektrody Ag/AgCl. Stężenie produktu
154 006
4
reakcji, kwasu 3-metoksy-4-hydroksybenzoesowego, porównano z próbkami kontrolnymi i
próbkami zawierającymi inhibitor COMT. Wartość IC50 stanowi stężenie, które powoduje 50%
zmniejszenie aktywności COMT.
Wyniki. Najlepsze inhibitory COMT według wynalazku były więcej niż tysiąc razy bar­
dziej skuteczne in vitro niż najbardziej skuteczny znany związek odniesienia U-0521
/patrz tabe la /. Związek odniesienia U-0521 ponadto przenika barierę krwi-mózgu i po­
wstrzymuje aktywność hydroksylazy tyrozyny, tym samym blokując biosyntezę witalnie waż­
nych katechinoamin. Przeciwnie,
związki są specyficzne dla CO M T i nie przenikają istot­
nie bariery krwi-mózgu.
Wyniki in vitro
T a b e l a
Związek
X
2
COMT-inhibicja w
tkance mózgowej
IC 50 /n M/
R1
r
o wzorze 1
H
H
5-Cl
wzór 5
400
U-0521
H
H
5-H
wzór 6
6000
P r z y k ł a d
R3
I . N-/1-adamantylo/-3,4-dwuacetoksy-5-nitrobenzamid. Roztwór,
za­
wierający 0 ,8 5 g kwasu 3 ,4-dwuacetoksy-5-nitrobenzoesowego i 0 ,3 2 g chlorku tionylu i
katalityczną ilość N,N-dwumetyloformamidu w 10 ml toluenu ogrzewano w ciągu 1 h w tempe­
raturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roz­
puszczono w 5 ml dwuchlorometanu i dodano do mieszaniny, zawierającej 0 ,5 6 g chlorowo­
dorku 1-aminoadamantanu i 0 ,9 4 ml trójetyloaminy w 10 ml dwuchlorometanu. Całość miesza­
no w ciągu 15 minut w temperaturze 20°C . Dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej i fazę
dwuchlorometanową oddzielono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem,
uzyskując wydajność lepkiego o leju , wynoszącą 1 ,2 g /100%/ .
P r z y k ł a d
I I . N-/1-adamantylo/-3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzamid. Roztwór za­
wierający 1 ,2 g produktu otrzymanego w przykładzie I i katalityczną ilość kwasu siarko­
wego w 10 ml metanolu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 h . Dodano 20 ml wody i
przez oziębianie wykrystalizowano 0 ,8 5 g / 8 9 .5 & / żądanego produktu,
temperatura topnienia
207-208°C.
P r z y k ł a d
I I I . 4-cykloheksyloksrbonylo-1-/3,4-dwuacetoksy-5-nitrobenzoilo/-
-piperydyna.
Powtórzono postępowanie,
opisane w przykładzie I stosując 0 ,5 8 g cykloheksylokarbo-
nylopiperydyny i 0 ,3 8 ml 2,6-lutydyny zamiast odpowiednio chlorowodorku 1-aminoadamantanu
i trójetyloaminy. Wydajność 1 ,2 g / 87 % /, lepki żółty olej.
P r z y k ł a d
IV . 4-cykloheksylokarbonylo-1-/3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzoilu/-pi-
perydyna.
Powtórzono postępowanie, opisane
go w przykładzie I I I . Wydajność 0 ,5
P r z y k ł a d
w przykładzie I I , stosując 1 ,2 g produktuotrzymane­
g /50%/ ,
temperatura topnienia 155-165°C.
V. N-be nzylo-3,4-dwuacetoksy-5-nitrobenzamid.
0,75 g kwasu 3,4-dwuacetoksy-5-nitrobenzoesowego przekształcono w odpowiedni chlorek
kwasowy w sposób opisany w przykładzie I . Rozpuszczono go w 5 ml dwuchlorometanu i doda­
no do roztworu zawierającego 0,2 7 ml benzyloaminy i 0,5 ml 2,6-lutydyny w 7 ml dwuchlorometanu. Wydajność 0,95 g /9 6 %/ ,
P r z y k ł a d
lepki o lej.
V I. II-benzylo-3,4-dwuhydroksy-5-nitrobenzamid .
Powtórzono postępowanie,
opisane
nego w przykładzie V . Wydajność 0 ,5
P r z y k ł a d
w przykładzie I I ,
g /6 8 %/ ,
stosując 0 ,9 5 g produktu, otrzyma­
temperatura topnienia 185-139°C.
V I I . N-/1-adamantylo/-3,4-dwuacetoksy-5-chlorobenzamid.
0 ,7 g kwasu 3 , 4-dwuacetoksy-5-chlorobenzoesowego przekształcono w odpowiedni chlorek
kwasowy i powtórzono postępowanie,
o l e j.
opisane w przykładzie I . Wydajność 1,0 g /9 5 %/i
lepki
154 006
P r z y k ł a d
5
V I I I . N- /1-adamantylo-3.4-dwuhydroksy-5-chlorobenzamid.
Produkt z przykładu V I I odacetylowano w sposób, opisany w przykładzie I I . Wydajność
0 ,6 g /70%/ ,
temperatura topnienia 244-247°C.
P r z y k ł a d
IX . N-/1-adamantylo/-3,4-dwuacetoksy-5-cyjanobenzamid.
0 ,6 g kwasu 3,4-dwuacetoksy-5-cyjanobenzoesowego przekształcono w odpowiedni chlo­
rek kwasowy i powtórzono postępowanie, opisane w przykładzie I . Wydajność 0 ,7 5 g / 88%/ ,
lepki olej.
P r z y k ł a d
X. N-/1-sdamantylo/-3,4-dwuhydroksy-5-cyjanobensamid.
0,75 g powyższego produktu odacetylowano w sposób, opiseny w przykładzie I I . Wydaj­
ność 0 ,5 g / 89 % /, temperatura topnienia 253-255°C.
P r z y k ł a d
X I . N-/3-hydroksypropylo/-3.4-dwuhydroksy-5-nitrobenzamid.
Powtórzono postępowania opisane w przykładach I i I I , stosując kwas 3,4-dwuacetoksy-5-nitrobenzoesowy i 3-aminopropan-1-01. Wydajność 85% , temperatura topnienia 160-163°C.
Z a s t r z e ż e n i e
p a t e n t o w e
Sposób wytwarzania nowych, farmakologicznie czynnych pochodnych katechiny o wzorze 1,
w którym R1 i R2 oznaczają wodór,
niższy acyl, aroil albo niższy alkilokarbamoil i X
oznacza podstawnik elektroujemny tak i, jak chlorowiec , grupa nitrowa, cyjanowa albo trójfluorometylowa w pozycji 5 i
oznacza grupę o wzorze 2, w którym R8 i R9 niezależnie
oznaczają wodór albo jedną z następujących grup a lk il, alkenyl, alkinyl, cykloalkil,
aralkil, które są ewentualnie podstawione przez grupę hydroksylową albo aryl, albo razem
wzięte tworzą grupę piperydylową, która jest ewentualnie podstawiona przez arylokarbonyl
albo cykloalkilokarbonyl,
z n a m i e n n y
tym,
że związek o wzorze 3, w którym
R 1 , R2 i X mają wyżej podane znaczenie i Y oznacza chlorowiec , poddaje się reakcji z
aminą o wzorze 4, w którym R8 i R9 mają wyżej podane znaczenie, z utworzeniem związku
o wzorze 1a, w którym R1, R2 , X , R8 i R9 mają wyżej podane znaczenie.
154 006
R-,0
R2 ° " ^ > ^ 3
X
WZÓR 1
R8
r 2o
R,
WZÓR 1 a
%
i
-C 0N
/
'Rg
WZÓR 2
154 006
WZÓR 3
HN
CONH - ©
WZOR 5
/R e
« « «
L H 3
WZÓR 6
154 006
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
Cena 3000 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
3
Размер файла
429 Кб
Теги
pl154006b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа