close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL154164B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy
do patentu n r ----Zgłoszono:
87 01 19
Pierwszeństwo:
URZĄD
PATENTOWY
RP
15 4 16 4
Int. Cl.5 A61K 9/46
(P. 263720)
86 01 22 Francja
Zgłoszenie ogłoszono:
88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28
Twórca wynalazku--------Uprawniony z patentu: Laboratoires Smith Kline and French,
Paryż (Francja)
Sposób wytwarzania mieszaniny musującej do stosowania łącznie z cimetydyną
Przedm iotem w ynalazku jest sposób w ytw arzania m ieszaniny m usującej do stosow ania
łącznie z cim etydyną. M ieszaniny te stosuje się w postaci proszku lub tabletek, które rozpuszczają
się z m usow aniem .
C im etydyna jest jednym z klasycznych H 2-antagonistów histam iny. H istam ina, fizjologicznie
aktyw ny związek endogenny u ssaków , przejaw ia swoją aktyw ność oddziaływ ując z pew nym i
miejscami zwanym i receptoram i. Receptor jednego typu jest znany ja k o H 1-receptor histam inow y
(Ash i Schild, Brit. J. Pharm ac. C hem oter., 27,427 /1 9 6 6 /) i działania histam iny za pośrednictw em
tego receptora są blokow ane przez leki zazwyczaj zwane „przeciw histam inow ym i“ (H 1-antagoniści
histam iny). Pospolitym przykładem leków tego rodzaju jest m epyram ine. R eceptor histam inow y
drugiego typu jest znany jak o H 2-receptor (Black i wsp., N aturę, 236,385 /1 9 7 2 /). R eceptorów tego
typu m epyram ine nie blokuje, ale są one blokow ane przez burim am ide. Związki blokujące te
H 2-recepto ry histam inow e zwane są H2-antagonistam i histam iny.
Klasycznym i H 2 -antagonistam i histam iny są cim etidine, fam otidine, ranitidine, nizatidine,
etintidine, lupitidine, m ifentidine, niperotidine, roxatidine, sufotidine, tuvatidine i zaltidine. P ro dukty te są użyteczne w leczeniu ow rzodzeń błony śluzowej żołądka i dw unastnicy (w rzód dw unastnicy, łagodny w rzód żołądka, wrzód naw racający i w rzód traw ienny pooperacyjny), traw iennego zapalenia przełyku, krw otoków spow odow anych ow rzodzeniam i lub nadżerkam i przełyku,
żołądka albo dw unastnicy, oraz zespołu Zoilingera-Ellisona. Są one także użyteczne w zapobieganiu naw rotow i u pacjentów cierpiących poprzednio na naw racające owrzodzenie dw unastnicy.
D o podaw ania doustnego m ożna podaw ać H 2-antagonistów histam iny w postać tabletek lub
zawiesiny w odnej. I tak , opis zgłoszenia patentu europejskiego n r 0 138 540 ujaw nia środek do
doustnego podaw ania cim etidine tw orzony w postaci wodnych zawiesin, ew entualnie p rzyprawiony dla złagodzenia goryczy tego związku. Środki te m ogą także zawierać środek zobojętniający
kwas, to jest farm aceutycznie dozw olony związek o charakterze zasadow ym i zdolny, ja k np.
węglan w apniowy, do zobojętniania kwasu w żołądku.
W przeciwieństwie do dotychczas znanych postaci farm aceutycznych H2-antagonistów histam iny do podaw ania doustnego, a wśród nich postaci przedstaw ionych w opisie zgłoszenia p aten tu
2
1 5 4 164
europejskiego nr 0 138 540, środków w ytw arzanych sposobem według wynalazku nie podaje się
ja k o takich, lecz bezpośrednio przed podaniem w prow adza się je do nośnika w odnego, takiego jak
woda do picia, w którym m usują, prow adząc do szybkiego rozpuszczenia związku będącego
H 2-antagonistą histam iny. Zgodnie z korzystnym zastosow aniem , środki farm aceutyczne wytwarzane sposobem według w ynalazku tw orzą przejrzyste roztw ory, które m ożna łatw o przypraw iać i
przedstaw iają one sobą środki szczególnie przyjemne.
Środki wytw arzane sposobem w edług w ynalazku charakteryzują się szczególnie do b rą stabilnością podczas przechow yw ania. Ponieważ nie są one ograniczone w ym aganiam i dotyczącym i
objętości, ja k to wyraźniej dotyczy przypadków tabletek nadających się do pokruszenia lub
przełknięcia, środki farm aceutyczne w ytw arzane sposobem według w ynalazku m ogą również
zawierać w znacznej ilości środek zobojętniający kw as, tak i ja k w odorotlenek glinowy, w odorotlenek m agnezowy lub węglan m etalu alkalicznego albo węglan m etalu ziem alkalicznych, względnie
w odorow ęglan m etalu alkalicznego lub w odorow ęglan m etalu ziem alkalicznych, korzystnie
w odorow ęglan m etalu alkalicznego. Należy jed n ak zauważyć, że w porów naniu z postacią typowej
tabletki, środki m usujące w ytw arzane sposobem według w ynalazku, zaw ierające w odorow ęglan
m etalu alkalicznego, nie zm ieniają biodostępności H 2-antagonisty, lecz wyw ołują przyspieszenie
jego absorpcji.
T ak więc, postać m usująca w ytw arzana sposobem według w ynalazku pozw ala na osiągnięcie
w osoczu wystarczającego poziom u znacznie szybciej, aniżeli zachodzi to w przypadku typowej
tabletki i to bez jakiegokolw iek statystycznie znaczącego obniżenia biodostępności.
W celu porów nania względnej biodostępności tabletek typow ych i tabletek m usujących wytw arzanych sposobem według w ynalazku, zastosow ano daw ki 800 mg cim etidiny w tabletkach
podaw anych w dwóch oddzielnych seriach 12 pacjentom w ciągu 4 kolejnych dni. Pacjenci, obydwu
płci, mieli średnio 25 lat (± 1 rok), ich waga w ynosiła 62 kg (± 3 kg), a wstępne badanie ich krwi nie
ujaw niło anom alii.
Po 10-dniowej przerw ie, pacjentów p o d d a n o leczeniu tabletkam i typow ym i i leczeniu tabletkami musującymi.
W każdym przypadku podaw ania dokonyw ano o godzinie 19 w połowie posiłku wieczornego,
który składał się z zupy jarzynow ej, 2 jaj na tw ardo z m ajonezem , zielonej sałaty i sałatki owocowej.
Pom iar poziom u cim etidiny przeprow adzono w osoczu i m oczu pacjentów przy w ykorzystaniu cieczowej chrom atografii ciśnieniowej.
W osoczu, aczkolwiek średnie w artości Cmax (charakterystyczny pik poziom u w osoczu
obserw ow any po pierwszym i czw artym po d an iu obydw u postaci tabletek) były zbliżone (różniły
się tylko od 3 do 8% pierwszego dnia i czw artego dnia), analizy w ykazały, że średnie w artości
poziom u cim etidiny w osoczu (m g /m l-1) m ierzone podczas pierwszej godziny po pierwszym i
czwartym podaniu tabletki musującej i przedstaw ione w poniższej tabeli, były znacząco wyższe od
wartości obserw owanych po absorpcji tabletki typowej.
Tabela
C zas
(godz)
0,25
0,50
0,75
1,00
T a b letk a typow a
T ab letk a m usująca
1 dzień
4 dzień
1 dzień
4 dzień
0,053
(0,026)
0,492
(0,146)
1,532
(0,515)
2,071
(0,362)
0,135
(0,091)
0,312
(0.148)
0,937
(0.332)
1,372
(0,427)
1,791
(0,242)
3,176
(0,376)
3,088
(0,322)
3,042
(0,248)
1,600
(0,382)
2,506
(0,345)
2,459
(0,224)
2,312
(0,183)
U w aga: w tabeli w artości w naw iasach są w artościam i odchylenia
sta ndardow ego.
T ak więc, postać tabletki m usującej w ytw arzana sposobem według wynalazku pozw ala na
osiągnięcie w ystarczającego poziom u w osoczu szybciej aniżeli postać tabletki typowej bez
jakiegokolw iek statystycznie znaczącego obniżenia biodostępności.
154 164
3
W m oczu, całkow ita ilość cim etidiny, wydzielonej między godziną O a 24, oraz m iędzy
godziną 27 a 96, była, jak to w ykazano, praktycznie dla obydw óch typów tabletek.
W zależności od tego, czy środek jest stosow any w postaci proszku lub tabletki, może zawierać
rozm aite d o d atki, dobrze znane w tej dziedzinie. D o datkam i takim i są środki wiążące i poślizgowe,
takie ja k poliw inylopirolidon, benzoesan sodowy, glikol polietylenow y, l-leucyny lub laurylosiarczan m agnezowy oraz środki sm akow o-zapachow e i barw niki. Spośród nich, szczególnie korzystny
jest, ja k w ykazano, silikonow any benzoesan sodow y, brany w niniejszym opisie p o d uwagę ja k o
środek poślizgowy.
Z asady w ytw arzania m usujących środków farm aceutycznych są znane [patrz np. Pharm aceutical Dosage Form s (T ab lets/to m 1)(H. A. Lieberm an i L. L achm an, wyd. M. D ekker, New Y ork,
1980, rozdział 5, Effervescent Tablets /R . M o h rle /, str. 255-258)] i opisano rozm aite m etody
polepszania stabilności tych środków oraz sposoby ich sporządzania. I tak np., francuski opis
patentow y nr 1 484 202 opisuje sposób w ytw arzania kwasowego zw iązku do środków m usujących,
charakteryzujący się tym, że poddaje się polikw as organiczny w postaci sproszkow anej reakcji z
w odorow ęglanem sodowym w ilości mniejszej niż stechiom etryczna ilość w ym agana do całkow itego zobojętnienia polikw asu organicznego; opis patentow y Stanów Zjednoczonych A m eryki nr
2 984 543 ujaw nia sposób stabilizow ania w odorow ęglanow ych m usujących środków w proszku, w
którym związek w ytwarzający dw utlenek węgla (to jest węglan lub w odorow ęglan w postaci
subtelnie rozdrobnionej) im pregnow any jest klejem roślinnym lub roztw orem naturalnej lub
syntetycznej gum y hydrofilow ej; opis patentow y Stanów Zjednoczonych A m eryki nr 2985 562
ujaw nia sposób polepszania charakterystyki sw obodnego spływ ania środków m usujących za
pom ocą dodan ia niewielkiej ilości am inokw asu z jed n ą grupą karboksylow ą, a następnie o bróbki
cieplnej w tem peraturze 60-120°C; opis patentow y Stanów Zjednoczonych A m eryki nr 3 105 792
ujaw nia sposób polepszania charakterystyki fizycznej tabletek m usujących za pom ocą wstępnej
o bróbki cieplnej w odorow ęglanu, w trakcie której pow ierzchnia cząstek w odorow ęglanu zostaje
przekształcona w odpow iedni węglan; opis patentow y Stanów Zjednoczonych Am eryki nr
3 875 073 zastrzega dodaw anie białka w celu stabilizacji m ieszanin m usujących przeciw działającego
w pływom wilgoci; opisy patentow e Stanów Zjednoczonych Am eryki nr nr 3 773 922 i 3946996,
opis patentow y n r PC T 84/ 0 2 468 oraz belgijski opis patentow y nr 781 358 ujaw niają rozm aite
urządzenia lub sposoby w ytw arzania m usujących tabletek lub granulek; opis belgijski n r 760 288
ujaw nia proszki i tabletki m usujące w ytw orzone z węglanu lub w odorow ęglanu i kw asu, w których
kwasowy składnik reprezentow any jest przez czysty diw odorocytrynian sodowy; opis p aten tu
europejskiego nr 0011 489 ujaw nia sposób w ytw arzania przeciw bólow ego proszku m usującego,
charakteryzujący się tym , że ja k o m ateriał, który będzie m usow ać, stosuje się albo diw odorocytrynian sodow y, albo w odorocytrynian disodow y; opis patentu europejskiego nr 0 076 340 zastrzega
sposób w ytw arzania granulek m usujących, pozw alający na dokonanie pasywacji pow ierzchni
granulek w procesie obejm ującym kilka pow tarzających się stadiów ; zgłoszenie patentu francuskiego opublikow ane pod nr 2 552 308 zastrzega m ieszaninę m usującą w ytw orzoną z krystalizow anego stałego kwasu organicznego i źródła dw utlenku węgla i w której kryształy kwasu stanow ią
ochronną pow łokę węglanu w apniowego; zgłoszenia p atentów brytyjskich nr nr 2091625,
2 093 052 i 2 093 376 ujaw niają różne w arianty a p a ra tu , dzięki którem u m ożna w ytw arzać granulki
m usujące oraz sposób traktow ania ich pow ierzchni m ający na celu zwiększenie ich odporności na
wpływ wilgoci.
Obecnie zauw ażono, że wytwarzanie środków m usujących z m ieszaniny H 2-antagonisty
histam iny (cim etidine), źródła dw utlenku węgla (w odorow ęglan sodowy) i kwasu (kwas cytrynowy) stanow i szczególny problem z pow odu niestabilności H2-antagonisty histam iny w obecności
kwasu oraz z tego pow odu, że zastąpienie kwasu cytrynow ego diw odorocytrynianem sodowym nie
polepsza w stopniu dostatecznym stabilności H2-antagonisty histam iny, podczas gdy zastąpienie
kwasu w odorocytrynianem disodowym silnie upośledza m usow anie roztw oru i rozpuszczalność
H 2-antagonisty histam iny. Tym niemniej jednak stw ierdzono, i stanow i to przedm iot niniejszego
w ynalazku, że możliwe jest utrzym anie nadającego się do zakceptow ania stopnia m usow ania i to
bez szkodliwego działania na stabilność H 2-antagonisty histam iny.
Sposób wytw arzania m ieszaniny m usującej do stosow ania łącznie z cim etydyną, w którym
kwas cytrynowy miesza się z co najmniej stechiom etryczną ilością węglanu m etalu alkalicznego lub
4
154 164
wodorow ęglanu m etalu alkalicznego, po czym zhom ogenizow aną mieszaninę granuluje się, według
w ynalazku polega na tym , że m ieszaninę kwasu cytrynow ego i węglanu m etalu alkalicznego lub
wodorow ęglanu m etalu alkalicznego poddaje się reakcji do uw olnienia 24-54% potencjalnej ilości
dw utlenku węgla, oraz w ytw arzania m ieszaniny m onom etalicznej soli kw asu cytrynow ego z m etalem alkalicznym i dim etalicznej soli z m etalem alkalicznym w stosunku wagowym mieszczącym się
w zakresie około od 8:1 do 1:10, korzystnie około od 2:1 do 6:10, a następnie reakcję zatrzym uje się
za p om ocą suszenia masy.
K orzystnie do reakcji stosuje się w odorow ęglan sodow y, a ja k o sól m onom etaliczną kwasu
cytrynow ego z m etalem alkalicznym i sól dim etaliczną kw asu cytrynow ego z m etalem alkalicznym
uzyskuje się, odpow iednio, diw odorocytrynian sodowy i w odorocytrynian disodowy.
I tak np., przy w ytw arzaniu tabletek m usujących z cim etidiny, zawierających kwas cytrynowy,
zauważa się natychm iastow y rozkład cim etydyny a w przypadku, gdy kwas cytrynowy zostanie
zastąpiony czystym diw odorocytrynianem sodowym obserw uje się 38% rozkładu po upływie
tygodnia w tem peraturze 70°C. N atom iast, w tych samych w arunkach, przy zastosow aniu mieszaniny wytworzonej sposobem według w ynalazku rozkładu nie wykryw a się.
O kreślenie „m ieszanina“ definiuje się w niniejszym opisie ja k o p ro d u k t otrzym any w wyniku
granulacji na w ilgotno, z następującym po tym suszeniem, m ieszaniny kwasu wielokarboksylowego i zasadow ego źródła dw utlenku węgla w ilości zbliżonej do stechim etrycznej w stosunku do
kwasowości środow iska, lecz w takich w arunkach prow adzenia procesu, że kwas zostaje częściowo
zobojętniony. T ak więc, m ieszaniny w ytw arzane sposobem według w ynalazku są m usującym i
połączeniam i zobojętniającym i kwas, otrzym yw anym i z farm aceutycznie dozw olonego kwasu
w ielokarboksylow ego i źródła dw utlenku węgla, charakteryzującym i się tym , że zaw ierają diw odorocytrynian sodowy i w odorocytrynian disodow y, lub diw odorocytrynian potasow y i w odorocytrynian dipotasow y, we wzajem nym stosunku wagowym mieszczącym się w zakresie od 8:1 do 1:10,
korzystnie od 2:1 do 6:10.
W przypadku m ieszanin w ytw arzanych ze stechiom etrycznych ilości kwasu cytrynow ego i
w odorow ęglanu sodowego rezultat ten osiąga się za pom ocą zatrzym ania reakcji w m om encie, gdy
zostanie uwolnionych 23 do 54% potencjalnej ilości dw utlenku węgla.
Jest oczywiste, że m ieszaniny m ogą również zawierać rozm aite d o d atki, tak sam o zresztą jak
końcow y środek, ja k w skazano w poprzedniej części niniejszego opisu. Spośród tych dodatków ,
szczególnie wartościowy jest, ja k stw ierdzono, benzoesan w postaci zm ikronizow anego i silikonowanego benzoesanu alkalicznego.
Należy zauważyć, że w dotychczasow ym stanie techniki fachow cy skupiali swoje wysiłki
głównie na problem ie stabilności połączenia kw as/źródło dw utlenku węgla ja k o takiego w obecności wilgoci, podczas gdy przedm iotem niniejszego wynalazku było przede wszystkim ustabilizowanie składnika czynnego pod względem leczniczym.
W ynalazek objaśniają następujące przykłady.
P r z y k ł a d I. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem stanow iącego zbiornik wyposażony w
płaszcz term ostatow y, połączony z pom pą próżniow ą, z otw orem do załadow yw ania m ateriałów
stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do mieszania
zapew niającego hom ogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównywania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzew anego do tem peratury 100°C (±5°C )
w prow adza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 43,250 kg sproszkow anego bezwodnego
kwasu cytrynowego oraz 56,750 kg w odorow ęglanu sodowego. M ieszaninę ogrzewa się przy energicznym m ieszaniu. G dy tem p eratu ra p roduktu osiąga 40°C (± 1°), urządzenie term ostatow e
płaszcza nastaw ia się na 75°C (±1°C ).
G dy tem peratura m ieszaniny osiągnie 45°C (+1°C ) w prow adza się 160 ml wody pod ciśnieniem obniżonym do około 800 hPa i otw iera się urządzenie wylotowe służące do wyrównywania
ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym . M ieszaninie pozw ala się reagow ać w ciągu 40 m inut przy
energicznym m ieszaniu. N astępnie redukuje się szybkość m ieszania i reakcję zatrzym uje się przez
suszenie przy silnym i ciągłym ssaniu pow odującym zmniejszenie istniejącego ciśnienia i tem peratury (około 5 do 10°C), przy czym tem peratura ponow nie podnosi się w m iarę schnięcia masy.
N astępnie ciśnienie wyrów nuje się z ciśnieniem atm osferycznym i masę kalibruje przy użyciu
sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzym uje się 78,5 kg stechiom etrycznej
154 164
7
N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny, a po upływie 10 dni w tem peraturze
50°C 4% N -karbam oilo-N '-m etylo-N'-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny.
P r z y k ł a d VIII. Proces prow adzi się w sposób ja k wyżej opisano w przykładzie IV, z tą
różnicą, że zam iast benzoesanu sodow ego w spom nianego w powyższym przykładzie II stosuje się w
tej samej ilości silikonow any benzoesan sodowy uzupełniony olejem silikonow ym (50 m m 2/s ) w
ilości 10%. W ten sposób otrzym uje się tabletki nie wykazujące rozkładu ani p o upływie 7 d ni w
tem peraturze 70°C, ani po upływie 10 dni w tem peraturze 60°C.
P r z y k ł a d IX. O graniczony efekt ochronny silikonow anego benzoesanu sodow ego określa
się w przypadku tabletek w ytw orzonych z udziałem m ieszaniny diw odorocytrynian sodow y/w odorow ęglan sodowy z powyższego przykładu VII.
W tym celu, sposobem ja k wyżej opisano w przykładzie II, z tą różnicą, że zam iast m ieszaniny i
benzoesanu sodowego w spom nianych w przykładzie II stosuje się m ieszaninę diw odorocytrynian
sodow y/w odorow ęglan sodow y oraz silikonow any benzoesan sodow y uzupełniony 10% oleju
silikonow ego (50 m m 2/s ) w takich sam ych, odpow iednio, ilościach, w ytw arza się tabletki, których
podstaw ą jest cim etidina i b ad a ich stabilność po przechowyw aniu w tem peraturze 70°C w ciągu 7
dni. W tych w arunkach, ilość N -karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny zmniejszyła się z 38% do 12%, a ilość N -m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny zmniejszyła się z 4% do 1,2%.
Bada się także organiczony wpływ ochronny silikonow anego benzoesanu sodow ego n a ta b letki wytworzone sposobem opisanym w powyższym przykładzie II z zastosow aniem m ieszaniny
diw odorocytrynian sodow y/w odorocytrynian disodow y/w odorow ęglan sodow y, w spom nianej w
przykładzie II. Z aobserw ow ano, że po upływie 10 dni przechow yw ania w tem peraturze 60°C ilość
N -karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny i N -m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny zmniejszyła się, odpow iednio, z 8,5%
do 6,3% i z 0,6% do 0,2%.
P r z y k ł a d X. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem, stanow iącego zbiornik w yposażony
w płaszcz term ostatow y, połączony z pom pą próżniow ą, z otw orem do załadow yw ania m ateriałów
stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do m ieszania
zapew niającego hom ogenność w całej m asie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównyw ania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzew anego do tem peratury 100°C, w prow adza
się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 m m 33,560 kg sproszkow anego bezwodnego kwasu
cytrynow ego i 44,040 kg w odorow ęglanu sodowego i m ieszaninę ogrzew a się przy energicznym
m ieszaniu. G dy tem peratura p ro d u k tu osiągnie 43°C (± 1°C ), urządzenie term ostatow e płaszcza
nastaw ia się na 65°C (±1°C ).
G dy tem peratura m ieszaniny osiągnie 51°C (± 1°C ), dokonuje się w prow adzenia wody w
postaci rozpylonej, w dw óch porcjach po 155 ml, z 5-m inutow ym odstępnym , i przy energicznym
m ieszaniu pozw ala się m ieszaninie reagow ać w ciągu 50 m inut, m ierząc czas od pierwszego
dodania.
N astępnie redukuje się szybkość m ieszania i zatrzym uje się reakcję przez suszenie przy silnym
ssaniu pow odującym obniżenie istniejącego ciśnienia i tem peratury (około 5 do 10°C), przy czym
tem p eratu ra ponow nie podnosi się w m iarę schnięcia masy. W wyniku tego otrzym uje się 57,7 kg
stechiom etrycznej m ieszaniny o 59% zdolności m usow ania, co odpow iada składow i: 23,1% diwodorocytrynianu sodowego, 43,4% w odorocytrynianu disodowego i 33,5% w odorow ęglanu
sodowego.
P r z y k ł a d XI. W typowych w arunkach pokojow ych (tem peratura 26°C i 50-55% w ilgotności względnej) miesza się starannie 2,5 kg cim etidiny i 25 kg mieszaniny wytworzonej w przykładzie X i otrzym aną m ieszaninę i ro zd ziela się do opakow ań utw orzonych przez zgrzanie w ieloskładnikowych arkuszy papier pakow y (50 g), polietylen (12,5 g), alum inium (30 mm) i polietylen (25 g).
W celu zbadania stabilności tak zapakow anego proszku, opakow ania przechow uje się w ciągu
6 tygodni w suszarce, w tem peraturze 50°C (±1°C ). Po tym okresie nie w ykryto m etodą cieczowej
chrom atografii ciśnieniowej produktów rozkładu, podczas gdy w tych samych w arunkach przechowyw ania, zapakow ana m ieszanina 2,5 kg cim etidiny, 10,815 kg sproszkow anego bezwodnego
kwasu cytrynowego i 14,185 kg w odorow ęglanu sodowego wykazała obecność 0,5% N-m etylo-N '[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny.
154 164
5
m ieszaniny o 64,2% zdolności m usow ania (wyrażonej w % początkow ej, potencjalnej ilości dw utlenku węgla), co odpow iada składow i: 32,2% diw odorocytrynianu sodow ego, 31,4% w odorocytry n ian u disodow ego i 36,4% w odorow ęglanu sodowego, przy czym wszystkie w artości procentowe są to w artości w ag/w ag, a ilości dw utlenku węgla ustala się w olum etrycznie przy przyjęciu
poziom u ustalonego z uwzględnieniem znanych ilości kwasu cytrynow ego i w odorow ęglanu
sodowego.
P r z y k ł a d II. 1 kg cim etidiny, 15kg mieszaniny otrzym anej w powyższym przykładzie I i
700 g zm ikronizow anego benzoesanu sodowego miesza się starannie, przy kontrolow anej tem peraturze i wilgotności względnej pow ietrza, odpow iednio, 20°C (± 2 °C ) i 20% (±1°C ). O trzym aną
m ieszaninę prasuje się przy użyciu prasy naprzemiennej wyposażonej w okrągłe płaskie stem ple o
średnicy 20 mm (waga 1,670 g), w wyniku czego otrzym uje się tabletki z cim etidiną w dawce 100 mg.
T abletki te zam yka się w opakow aniach utw orzonych przez zgrzanie w ieloskładnikow ych arkuszy
papier pakow y/polietylen (1 2 ,5g)//alum inium (30 m m )/polietylen (25 g).
W celu określenia stabilności tabletek otrzym ane arkusze z zam kniętym i w nich tabletkam i
przechow uje się w ciągu 7 dni w suszarce w tem peraturze 70°C (± 1 °C ) oraz w ciągu 10 dni w
suszarce w tem peraturze 60° (± 1°C ) a następnie bada się ew entualną obecność produktów rozkładu cim etidiny, a m ianowicie N -karbam oilo-N '-m etylo[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny i N -m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny, m etodą
cieczowej chrom atografii ciśnieniowej na kolum nie P A R T ISIL R-10-SCX (kationow a żywica
jonow ym ienna w ytw arzana i sprzedaw ana przez W H A TM A N Inc., C lifton, N. J., USA) z użyciem
ja k o fazy ruchom ej m ieszaniny złożonej z 65 objętości 0,075 M siarczanu am onow ego, 35 objętości
m etanolu spektralnie czystego i am o n iak u q. s. do pH 7,0. Jeżeli w tych w arunkach nie wykryje się
śladów p roduk tów rozkładu cim etidiny, wskazuje to na całkow itą stabilność tabletek. Z drugiej
strony, tabletki wytworzone ze zwykłej m ieszaniny 1 kg cim etidiny, 700 g benzoesanu sodow ego i
m ieszaniny o 63,2% zdolności m usow ania, takiej samej ja k w przy p ad k u m ieszaniny otrzym anej w
przykładzie I i składającej się z 4,575 kg diw odorocytrynianu sodow ego, 5,040 kg w odorocytrynianu disodow ego i 5,385 kg w odorow ęglanu sodowego, w takich sam ych w arunkach prasow ania i
przechow yw ania, w ykazały po 7 dniach przechowyw ania w tem peraturze 70°C 5,8% Nkarbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny i 0,5% N-m etyloN '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny, a po 10 dniach przechow ywania w tem peraturze 60°C 8,5% N-karbamoilo-N'-metylo-N'-[2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etylo]-guanidyny 0,6% N-m etylo-N'-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etyIo]-guanidyny.
P r z y k ł a d III. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem, stanow iącego zbiornik wyposażony
w płaszcz term ostatow y, połączony z pom pą próżniow ą, z otw orem do załadow yw ania m ateriałów
stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do m ieszania
zapew niającego hom ogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do wyrównyw ania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzewanego do tem peratury 100°C (±5°C )
w prow adza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 33,560 kg sproszkow anego bezwodnego
kwasu cytrynowego oraz 44.040 kg wodorowęglanu sodowego. M ieszaninę ogrzewa się p rzy
energicznym mieszaniu. G dy tem peratura p roduktu osiągnie 43°C (± 1°C ), urządzenie term ostatow e płaszcza nastaw ia się na 65°C (± 1°C).
G dy tem peratura m ieszaniny osiągnie 51°C (±1°C ), w prow adza się 165 ml wody pod ciśnieniem obniżonym do około 800 hPa i otw iera się urządzenie wylotowe służące do wyrównyw ania
ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym . M ieszaninie pozw ala się reagow ać w ciągu 35 m inut przy
energicznym m ieszaniu. N astępnie redukuje się szybkość m ieszania i reakcję zatrzym uje się przez
suszenie przy energicznym i ciągłym mieszaniu.
G dy m asa jest już sucha, ciśnienie wyrównuje się z ciśnieniem atm osferycznym i masę kalibruje
się przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W w yniku tego otrzym uje się 61,2 kg
stechiom etrycznej m ieszaniny o 67,8% zdolności m usow ania (wyrażonej w % początkow ej, p o ten cjalnej ilości dw utlenku węgla), co odpow iada składowi: 38,6% diw odorocytrynianu sodowego,
22,9% w odorocytrynianu disodow ego i 38,5% wodorow ęglanu sodow ego, przy czym wszystkie
w artości procentow e są to wartości w ag/w ag, a ilość dw utlenku węgla ustala się wolumetrycznie
przy przyjęciu poziom u ustalonego z uwzględnieniem znanych ilości kw asu cytrynow ego i w odorowęglanu sodowego.
6
154 164
P r z y k ł a d IV. Sposobem opisanym w powyższym przykładzie II wytwarza się tabletki
cimetidiny zawierające połączenie wytworzone w powyższym przykładzie III i bada się stabilność w
opakow aniu.
Po upływie 7 dni przechow yw ania w tem peraturze 70°C ( ± 1°C) nie wykryto m etodą cieczowej
chrom atografii ciśnieniowej śladów produktów rozkładu cim etidiny (N -karbam oilo-N -m etylo-N '[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny i N -m etylo-N '-m etylo[2-(5-m etylo-4imidazolilom etylotio)etylo]-guanidyny).
P r z y k ł a d V. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem , stanow iącego zbiornik wyposażony
w płaszcz term ostatow y z g o rącą w odą w obiegu, o całkow itej pojem ności 130 litrów , a pojem ności
użytecznej 90 litrów , połączony z pom pą próżniow ą, z otw orem do załadowyw ania m ateriałów
stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem do m ieszania
zapew niającego hom ogenność w całej m asie, z w ysokoobrotow ą nożycą krążkow ą, z urządzeniem
wylotowym służącym do w yrównyw ania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzew anego do tem peratury 65°C, w prow adza się przy energicznym m ieszaniu, przez sito z siatki o
wielkości oczek 1 m m, 20,975 kg sproszkow anego bezw odnego kwasu cytrynowego, 27,525 kg
wodorow ęglanu sodowego i 1,500 kg glikolu polietylenow ego o m asie cząsteczkowej 6000. Masę
rozdrabnia się nożycą krążkow ą, a następnie ogrzewa przy energicznym mieszaniu. G dy tem peratu ra mieszaniny osiągnie 51°C, w prow adza się 300 ml w ody w 6 rów nych porcjach, w odstępach
3-minutowych i pozw ala się m ieszaninie reagow ać, przy energicznym m ieszaniu, w ciągu 31 m inut
od pierwszego w prow adzenia wody.
Reakcję zatrzym uje się przez suszenie przy silnym i ciągłym ssaniu, przy czym utrzym uje się
hom ogenność masy za pom ocą urządzenia m ieszającego, pracującego przy niskich obrotach w
sposób nieciągły. Po wysuszeniu otrzym uje się 39,200 kg stechiom etrycznej mieszaniny. W ykazuje
ono 70,3% zdolności m usow ania (wyrażonej w % początkow ej, potencjalnej ilości dw utlenku
węgla) i odpow iada składow i: 42,4% diw odorocytrynianu sodow ego, 15,5% w odorocytrynianu
disodow ego, 38,65% w odorow ęglanu sodow ego i 3,2% glikolu polietylenow ego, przy czym
wszystkie w artości procentow e są to w artości w ag/w ag, a ilości dw utlenku węgla ustala się
wolum etrycznie przy przyjęciu poziom u ustalonego z uw zględnieniem znanych ilości kwasu cytrynowego i w odorow ęglanu sodowego.
P r z y k ł a d VI. Sposobem opisanym w powyższym przykładzie II, wytwarza się tabletki
cim etidiny zawierające m ieszaninę w ytw orzoną w powyższym przykładzie V i bada się stabilność w
opakow aniu.
Po upływie 20 dni przechow yw ania w tem peraturze 40°C (± 1 °C ) nie w ykryto m etodą cieczowej chrom atografii ciśnieniowej śladów pro duktów rozkładu, N-karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny i N-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny.
P r z y k ł a d VII. W celu określenia możliwych do przyjęcia zakresów dla środków m usujących, których podstaw ą jest cim etidina, w ytw arza się m ieszaniny o większej zdolności m usow ania
aniżeli w przypadku m ieszanin w ytworzonych sposobam i opisanym i w powyższych przykładach.
W tym celu pow tarza się sposób postępow ania opisany w powyższym przykładzie I, z tą różnicą, że
czas reakcji skraca się z 40 do 25 m inut. W w yniku tego otrzym uje się 85 kg stechiometrycznej
m ieszaniny o 78% zdolności m usow ania. O trzym anego p ro d u k tu używa się do wytworzenia
tabletek zawierających cim etidinę z pow tórzeniem sposobu postępow ania opisanego w powyższym
przykładzie II.
Test stabilności wykazał znaczny rozkład cim etidiny do N -karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny, wynoszący 0,89% z końcem wytw arzania tabletek i 6% po przechowywaniu w tem peraturze 70°C (± 1 °C ) w ciągu tygodnia.
P onadto, test stabilności przeprow adzany na tabletkach wytw orzonych zgodnie ze sposobem
postępow ania opisanym w powyższym przykładzie II z 1 kg cim etidiny, 700 g benzoesanu sodowego i mieszaniny 8,405 kg diw odorocytrynianu sodow ego z 6,595 kg w odorow ęglanu sodowego o
tej samej zdolności m usow ania co w przypadku połączenia w ytw orzonego jak wyżej (78%),
wykazał obecność, po upływie 7 dni w tem peraturze 70°C, p roduktów rozkładu: 38%
N-karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidynyi4% N -m etylo-
8
154 164
W tych samych w arunkach przechow yw ania, m ieszanina 2,5 kg cim etidiny, 12,058 kg diw odorocytrynianu sodowego i 9,456 kg w odorow ęglanu sodowego wykazała obecność 2,3% Nkarbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny i 0,02% N-m etylo-N'-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny.
P r z y k ł a d XII. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem, stanow iącego zbiornik w yposażony w płaszcz term ostatow y, połączony z pom pą próżniow ą, z otw orem do załadow yw ania
m ateriałów stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem
do m ieszania zapew niającego hom ogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do
wyrównyw ania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzew anego do tem peratury 100°C,
w prow adza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 36,750 kg sproszkow anego bezw odnego
kwasu cytrynowego i 63,250 kg w odorow ęglanu sodowego i m ieszaninę ogrzewa się przy energicznym m ieszaniu. G dy tem peratura produktu osiągnie 40°C, urządzenie term ostatow e płaszcza
nastaw ia się na 75°C. G dy tem peratura mieszaniny osiągnie 45-46°C, w prow adza się 160 ml wody
w postaci rozpylonej przy energicznym mieszaniu. M ieszaninie pozw ala się reagow ać w ciągu 30
m inut (± 3 m inuty). N astępnie redukuje się szybkość m ieszania i reakcję zatrzym uje się przez
suszenie przy silnym ssaniu pow odującym obniżenie istniejącego ciśnienia i tem peratury (około 5
do 10°C), przy czym tem peratura ponow nie podnosi się w m iarę schnięcia masy.
N astępnie ciśnienie wyrównuje się i kalibruje przy użyciu sita z siatki o wielkości oczek 2 mm.
W wyniku tego otrzym uje się 78,4 kg m ieszaniny z nadm iarem w odorow ęglanu i o 60,5% zdolności
m usow ania, co odpow iada składow i: 24,45% diw odorocytrynianu sodow ego, 28,05% w odorocytrynianu disodow ego i 47,5% wodorow ęglanu sodowego.
P r z y k ł a d X III. Sposobem opisanym w powyższym przykładzie II w ytw arza się tabletki
zawierające cim etidinę i mieszaninę z przykładu X II. Bada się ich stabilność w opakow aniach.
Po upływie 13 dni przechowyw ania w tem peraturze 60°C (±1°C ) wykryto m etodą cieczowej
chrom atografii ciśnieniowej 0,3% N-karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny.
Z drugiej strony, tabletki wytworzone za pom ocą zm ieszania 1 kg cim etidiny i 700 g b e n z o -.
esanu sodowego z m ieszaniną o zdolności m usow ania takiej samej ja k w przypadku poprzedniej
m ieszaniny, składającą się z 3,740 kg diw odorocytrynianu sodowego, 4,12 kg w odorocytrynianu
disodow ego i 7,140 kg w odorow ęglanu sodowego, wykazały, po przechowyw aniu w takich sam ych
w arunkach, rozkład wskazywany przez obecność 10,1% N -k.arbam oilo-N '-m etylo-N'-[2-(5m etylo4-im id azo lilo m ety lo tio )ety lo ]g u an id y n y i 1,38% N -m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]guanidyny.
P r z y k ł a d XIV. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem, stanow iącego zbiornik w yposażony w płaszcz term ostatow y, połączony z pom pą próżniow ą, z otw orem do załadow yw ania
m ateriałów stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem
do m ieszania zapew niającego hom ogenność w całej masie, z urządzeniem wylotowym służącym do
wyrównyw ania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzewanego do tem peratury 100°C
(±5°C ). w prowadza się przez sito z siatki o wielkości 1 mm 43,250 kg sproszkow anego bezwodnego
kwasu cytrynow ego i 56,750 kg w odorow ęglanu sodowego. M ieszaninę ogrzewa się przy energicznym m ieszaniu. G dy tem peratura p roduktu osiągnie 40°C, urządzenie term ostatow e płaszcza
nastaw ia się na 75°C. G dy tem peratura m ieszaniny osiągnie 45-46°C, a tem peratura płaszcza 75°C,
w prow adza się przy energicznym m ieszaniu 160 ml wody w postaci rozpylonej. M ieszaninie pozwala się reagować w ciągu 40 m inut. N astępnie redukuje się szybkość m ieszania i reakcję zatrzymuje się przez suszenie przy silnym ssaniu pow odującym obniżenie istniejącego ciśnienia i tem peratury (około 5 do 10°C), przy czym tem peratura ponow nie podnosi się w m iarę schnięcia masy. W
tym momencie ciśnienie wyrównuje się z ciśnieniem atm osferycznym i masę kalibruje przy użyciu
sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzym uje się 78,600 kg stechiom etrycznej
mieszaniny o 62% zdolności m usow ania, co odpow iada składowi: 28,8% diw odorocytrynianu
sodowego, 35,8% w odorocytrynianu sodowego i 35,4% wodorow ęglanu sodowego.
P r z y k ł a d XV. W w arunkach pokojowych kontrolow anych pod względem tem peratury
(20°C) i wilgotności względnej (20%) miesza się starannie 1,1445 części chlorow odorku cim etidiny z
15 częściami mieszaniny wytworzonej sposobem opisanym w powyższym przykładzie XIV i
154 164
9
otrzym aną m ieszaninę rozdziela się do opakow ań utw orzonych przez zgrzanie w ieloskładnikowych arkuszy papier pakow y 50 g, polietylen 12,5 g, alum inium 30 m m i polietylen 25 g.
W celu zbadania stabilności tak zapakow anego proszku, opakow ania przechow uje się w ciągu
tygodnia w tem peraturze 60°C. Po upływie tego okresu nie w ykryto m etodą cieczowej c h ro m ato grafii ciśnieniowej p roduktów rozkładu.
W tych sam ych w arunkach przechow yw ania m ieszanina 1,1455 części chlorow odorku cimetidiny, 8,5125 części dw uw ęglanu sodowego i 6,4875 części sproszkow anego bezw odnego kwasu
cytrynowego w ykazała, po upływie tygodnia w tem peraturze 60°C, obecność 59,6% N -karbam oiloN'-m etylo-N '-N '-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]-guanidyny, 3,5% N-m etylo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo] -guanidyny.
W tych sam ych w arunkach przechow yw ania m ieszanina 1,1455 części chlorow odorku cimetidiny, 8,410 części diw odorocytrynianu sodowego i 6,590 części w odorow ęglanu sodowego wykazała, po upływie tygodnia w tem peraturze 60°C, obecność 3,6% N -karbam oilo-N '-m etylo-N '[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]guanidyny.
W tych samych w arunkach przechow yw ania m ieszanina 1,1445 części chlorow odorku cimetidiny, 4,320 części diw odorocytrynianu sodowego i 5,380 części w odorocytrynianu disodow ego o tej
samej (62%) zdolności m usow ania co m ieszanina w ytw orzona w przykładzie X IV , w ykazała po
upływie tygodnia w tem peraturze 60°C obecność 3,2% N -karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]guanidyny.
P r z y k ł a d XVI. D o m ieszalnika-granulatora z suszeniem, stanow iącego zbiornik wyposażony w płaszcz term ostatow y, połączony z po m p ą próżniow ą, z otw orem do załadow yw ania
m ateriałów stałych, z otw orem do w prow adzania płynów w postaci rozproszonej, z urządzeniem
do m ieszania zapew niającego hom ogenność w całe m asie, z urządzeniem w ylotowym służącym do
w yrów nyw ania ciśnienia z ciśnieniem atm osferycznym , oraz ogrzew anego do tem peratury 100°C,
w prow adza się przez sito z siatki o wielkości oczek 1 mm 36,750 kg sproszkow anego bezw odnego
kwasu cytrynowego i 63,250 kg w odorow ęglanu sodow ego. M ieszaninę ogrzew a się przy energicznym mieszaniu. G dy tem peratura pro d u k tu osiągnie 40°C (±1°C ), urządzenie term ostatow e
płaszcza nastaw ia się na 75°C (±1°C ).
G dy tem p eratura m ieszaniny osiągnie 45-46°C, a tem peratura płaszcza 75°C, w prow adza się
przy energicznym m ieszaniu 160 ml wody w postaci rozpylonej. M ieszaninie pozw ala się reagow ać
w ciągu 28 m inut i 30 sekund. N astępnie redukuje się szybkość m ieszania i zatrzym uje się reakcję
przez suszenie przy silnym i ciągłym ssaniu pow odującym obniżenie istniejącego ciśnienia i tem peratury (około 5 do 10°C), przy czym tem peratura podnosi się w m iarę schnięcia masy.
N astępnie w yrównuje się ciśnienie z ciśnieniem atm osferycznym i kalibruje m asę przy użyciu
sita z siatki o wielkości oczek 2 mm. W wyniku tego otrzym uje się 73,520 kg m ieszaniny z nadm iarem w odorow ęglanu sodow ego w stosunku do ilości stechiom etrycznej, o 61,9% zdolności m usowania, co odpow iada składow i: 26,3% diw odorocytrynianu sodow ego, 25,7% w odorocytrynianu
disodowego i 48% w odorow ęglanu sodowego.
P r z y k ł a d X V II. W w arunkach pokojowych kontrolow anych pod względem tem peratury
(20°C) i wilgotności względnej (20%) miesza się starannie 1,445 chlorow odorku cim etidiny z 15
częściami m ieszaniny wytworzonej w przykładzie XVI i otrzym aną m ieszaninę rozdziela się do
opakow ań utw orzonych przez zgrzanie wieloskładnikow ych arkuszy papier pakow y (50 g), politetylen (12,5 g), alum inium (30 mm) i polietylen (25 g).
W celu zbadania stabilności tak zapakow anego proszku, opakow ania przechow uje się w ciągu
tygodnia w tem peraturze 60°C. Po upływie tego okresu nie w ykryto m etodą cieczowej c h ro m ato grafii ciśnieniowej produktów rozkładu.
W tych samych w arunkach przechow yw ania, m ieszanina 1,1445 części chlorow odorku cimetidiny, 9,4875 części w odorow ęglanu sodowego i 5,5125 części sproszkow anego bezwodnego kwasu
cytrynowego wykazała, po upływie tygodnia w tem peraturze 60°C, obecność 40,9% N -karbam oiloN '-m e ty lo -N '-[2 -(5 -m e ty lo -4 -im id a z o lilo m e ty lo tio )e ty lo ]g u a n id y n y o ra z 0,8% N -m ety lo-N'-[2-(5-m etyIo-4-im idazolilom etylotio)etylo]guanidyny.
W tych samych w arunkach przechow yw ania, m ieszanina 1,445 części chlorow odorku cim etidiny, 6,97 części diw odorocytrynianu sodowego i 8,03 części w odorow ęglanu sodowego w ykazała,
10
154 164
po upływie tygodnia w tem peraturze 60°C, obecność 5,4% N-karbam oilo-N '-m etylo-N '-[2-(5m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]guanidyny.
W tych samych w arunkach przechow yw ania, m ieszanina 1,445 części chlorow odorku cimetidiny, 3,94 części diw odorocytrynianu sodow ego, 3,86 części w odorocytrynianu disodow ego i 7,20
części w odorow ęglanu sodow ego, o tej samej (62,9%) zdolności m usow ania co m ieszanina wytworzona w przykładzie XV I, w ykazała po upływie tygodnia w tem peraturze 60°C obecność 4,9%
N -karbam oilo-N '-[2-(5-m etylo-4-im idazolilom etylotio)etylo]guanidyny.
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób w ytw arzania m ieszaniny m usującej do stosow ania łącznie z cim etidiną, w którym
kwas cytrynow y miesza się z co najm niej stechiom etryczną ilością węglanu m etalu alkalicznego lub
w odorow ęglanu m etalu alkalicznego, po czym zhom ogenizow aną m ieszaninę granuluje się, znamienny tym, że m ieszaninę kwasu cytrynow ego i węglanu m etalu alkalicznego lub w odorow ęglanu
m etalu akalicznego poddaje się reakcji do uw olnienia 24-54% potencjalnej ilości dw utlenku węgla
oraz wytworzenia mieszaniny m onom etalicznej soli kwasu cytrynowego z m etalem alkalicznym i
dim etalicznej soli kwasu cytrynowego z m etalem alkalicznym w stosunku wagowym mieszczącym
się w zakresie od około 8:1 do około 1:10, a następnie reakcję zatrzym uje się za pom ocą suszenia
masy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym , że wytwarza się połączenie, w którym stosunek
wagowy mieści się w zakresie od około 2:1 do 6:10.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do reakcji stosuje się w odorowęglan
sodowy, a uzyskuje się jak o sól m onom etaliczną kwasu cytrynowego z m etalem alkalicznym
odpow iednio, diw odorocytrynian sodow y i w odorocytrynian disodowy.
Zakład Wydawnictw UP RP. N akład 100 egz
Cena 3000 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
673 Кб
Теги
pl154164b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа