close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL156001B1

код для вставкиСкачать
R Z E C Z P O S P O L IT A
PO L SK A
(12) OPIS PATEN TO W Y (19) PL (11) 156001
(13) B1
(21) Numer zgłoszenia: 2 4 3 2 2 8
(51) IntCl5:
C 07D 5 0 1 /3 4
U rząd P a te n to w y
R z ecz y p o sp o litej P olsk iej
(22)
Data zgłoszenia: 2 9 .0 7 .1 9 8 3
(54)Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu (6R, 7R)-3-karbamoiloksymetylo-7[(Z-2-(furylo-2-)-2- -metoksyiminoacetamido] cefemo-3-karboksylowego 4 w nowej postaci
Uprawniony z patentu:
Pierwszeństwo:
30.07.1982.GB,8222019
(43)
Glaxo Group Limited, Londyn, GB
(74)
Pełnomocnik:
PIH Z, WARSZAWA, PL
Zgłoszenie ogłoszono:
27.08.1984 BUP 18/84
(45)O udzieleniu paten tu ogłoszono:
31.01.1992 WUP 01/92
6
5
L1
P
001 B1
5( 7 )
1. Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R, 7R/-3-karbam oiloksym etylo-7-[/Z /-2-/furylo-2/-2-m etoksyim inoacetam ido]cefem o-3-karboksylowego-4 w postaci
nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i
zasadniczo wolnej od substancji krystalicznej, znamienny tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu
1-30% molowych wysoce czystego krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R, 7R /-3-karbam oiloksym etylo-7-[/Z-/-2-/furylo-1/-2-metoksyiminoacetarnido]cefemo-3-karboksylo
wego-4 zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak
keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych
albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników
oraz ewentualnie wody i szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego,
suszenia na walcach lub suszenia przez wymrożenie.
Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego
kwasu /6R , 7R/-3-karbamoiloksymetylo-7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karboksylowego-4 w nowej postaci
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R, 7R/-3-karbamoiloksymetylo7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-m etoksyim inoacetam ido]cefem o-3-karboksylowego-4 w postaci nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i zasadniczo
wolnej od substancji krystalicznej, znamienny tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30%
molowych wysoce czystego krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R, 7R /-3-karbamoiloksymetylo-7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-metoksyim inoacetam ido]cefemo-3-karboksylowego-4 zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak
keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo
w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz
ewentualnie wody i szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na
walcach lub suszenia przez wymrożenie.
2. Sposób według zastrz. 1,znamienny tym, że substancję wyjściową stosuje się mieszaninę
wymienionego estru izomerów R i S, w której stosunek izomeru R do izomeru S wynosi
0 ,9 : 1 - 1 , 1 : 1 .
3. Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R, 7R/-3-karbamoiloksymetylo-7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-m etoksyim inoacetam ido]cefem o-3-karboksylowego-4 w postaci nowej zasadniczo amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i zasadniczo
wolnej od substancji krystalicznej, znamienny tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30%
molowych wysoce czystego krystylicznego estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R, 7R /-3—karbamoiloksymetylo-7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karboksylowego-4 zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol,
acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie
wody i wydziela czystą amorficzną postać produktu przez wytrącanie rozpuszczalnika za pomocą
substancji nie rozpuszczającej wymieniony ester 1 -acetoksyetylowy, która to substancja całkowicie
lub częściowo miesza się z roztworem, takiej jak woda, alkany oraz mieszanina alkanów, eterów i
węglowodorów aromatycznych.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę wymienionego estru
izomerów R i S, w której stosunek izomeru R do izomeru S wynosi 0, 9: 1- 1, 1: 1.
***
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego kwasu / 6 R,
7R/-3-karbamoiloksymetylo-7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karboksylowego-4 w nowej postaci bardzo czystej zasadniczo amorficznej, nazywanego aksetilem cefuroksym.
Kwas ( 6 R, 7R)-3-karbam oiloksym etylo-7-[/Z/-2-/furylo-2/-2-m etoksyim inoacetam ido]cefemo-3-karboksylowy-4 posiada zatwierdzoną nazwę cefuroksym. Związek ten jest cennym
antybiotykiem charakteryzującym się szerokim działaniem przeciw mikroorganizmom gramdodatnim i gram-ujemnym. Ta właściwość jest wzmożona bardzo wysoką odpornością związku na
działanie beta-laktamazy produkowanej przez szereg mikroorganizmów gram dodatnich i gram
ujemnych. Związek ten jest dobrze tolerowany w organizmach ssaków i szeroko stosowany jako
antybiotyk w praktyce klinicznej. Ponadto, cefuroksym jest stabilny w organizmie pacjenta w
rezultacie jego odporności na działanie esteraz wytwarzanych u ssaków, zachowując wysoki
poziom w surowicy przy podawaniu pozajelitowym (np. w postaci soli sodowej) ludziom i zwierzę-
156 001
3
tom , przy czym jednak wykazuje niski poziom absorbowania w przewodzie żołądkowo-jelitowym i
dlatego jest obecny w surowicy i moczu po podaniu doustnym. Z tego też względu cefuroksym i jego
sole są cenne szczególnie jako antybiotyki do iniekcji. W iadomo, że w pewnych przypadkach
estryfikacja grupy karboksylowej w położeniu 4 cefuroksymu m oże poprawić skuteczność działania antybiotyku przy stosowaniu doustnym, przy czym obecność odpowiedniej grupy estryfikującej powoduje w rezultacie znaczną absorpcję związku z przewodu żołądkowe-jelitowego, po czym
grupa estryfikująca ulega hydrolizie za pom ocą występujących tam enzym ów, na przykład w
surowicy i tkankach organizmu pacjenta uzyskując antybiotycznie aktywny kwas macierzysty.
Ester ten musi być stabilny aby dojść do miejsca absorpcji bez znacznej degradacji, musi być w
znacznym stopniu absorbowany po osiągnięciu odpowiedniego miejsca i musi być w odpowiednim
stopniu podatny na hydrolizę za pom ocą estrazy w celu uwolnienia kwasu macierzystego w
krótkim czasie absorbowania tego estru.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 571 683 przedstawiono szereg estrów cefuroksymu o
właściwościach wskazujących na znaczną wartość potencjalną jako antybiotyków przy stosowaniu
doustnym. Stwierdzono, że z estrów przedstawionych w tym opisie związek stanowiący ester
1-acetoksyetylowy kwasu / 6 R, 7R/-3-karbamoiloksymetylowy-7-[/Z /-2-/furylo-2/-2-m etoksyim inoacetamido]cefemo-3-karboksylowego-4 /ester 1-acetoksyetylowy cefuroksym u/ jest szczególnie
interesujący. Związek ten zawiera asymetryczny atom węgla w położeniu 1 grupy 1-acetoksyetylowej i z tego względu m oże występować w postaci izom erów R i S lub ich mieszaniny. Sposoby
wytwarzania wyżej wymienionego estru zilustrowane w brytyjskim opisie patentowym nr 1 571 683
dają produkt w odpowiednio nieczystej postaci amorficznej albo w postaci bardziej czystego
materiału krystalicznego.
Dla zastosowania w farmacji zasadniczo pożądane jest aby związki chemiczne występowały w
możliwie wysokim stopniu czystości, a technologie wytwarzania tych związków pozwalały otrzymać te związki w zasadniczo czystej postaci. Zazwyczaj bardziej czysty związek będzie wykazywał
większą tendencję do krystalizacji i w rozwinięciu prac w odniesieniu do estru 1 -acetoksyetylowego
cefuroksymu celem było wytworzenie krystalicznego materiału o wysokiej czystości.
W czasie badań biologicznych estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu stwierdzono, że biologiczna zdolność przyswajania krystalicznej postaci tego estru przy podawaniu doustnym jest niska i
odpowiada poziomowi dopuszczalnemu dla produktu handlowego i że to jest zgodne z korzystnym
wzrostem biologicznej zdolności przyswajania.
Jedna ze znanych metod polega na wytworzeniu estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w
subtelnie rozdrobnionej postaci krystalicznej lecz bez znacznego poprawienia biologicznej zdolności przyswajania, którą oczekiwano uzyskać. Istnieje zatem ciągle zapotrzebowanie na taką
postać cefuroksymu, która może być efektywnie absorbowana z przewodu żołądkowo-jelitowego
po podaniu doustnym.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wychodząc z bardzo czystego materiału krystalicznego ester 1 -acetoksyetylowy cefuroksymu można wytworzyć z wysoką czystością w nowej
postaci amorficznej wykazującej wysoką trwałość i zwiększone właściwości absorpcji w przewodzie
żołądkowo-jelitowym w porównaniu z odpowiadającą postacią krystaliczną, a w konsekwencji
postać amorficzna wykazuje bardziej korzystny poziom biologicznej zdolności przyswajania dla
produktu handlowego w długim okresie czasu.
Sposób wytwarzania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w postaci nowej zasadniczo
amorficznej o wysokiej czystości zawierającej poniżej 5% zanieczyszczeń i zasadniczo wolnej od
substancji krystalicznej, według wynalazku polega na tym, że wytwarza się roztwór o stężeniu
1-30% molowych wysoce czystego krystalicznego estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu zawierającego poniżej 5% zanieczyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol,
acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, ester, rozpuszczalniku chlorowanym albo w homogenicznej
mieszaninie co najmniej dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i
szybko wydziela rozpuszczalnik na drodze suszenia rozpyłowego, suszenia na walcach lub suszenia
przez wymrożenie.
W innym wykonaniu sposobu według wynalazku wytwarza się roztwór o stężeniu 1-30%
m olowych wysoce czystego krystylicznego aksetilu cefuroksymu zawierającego poniżej 5% zanie-
4
156 001
czyszczeń w organicznym rozpuszczalniku, takim jak keton, alkohol, acetonitryl, tetrahydrofuran,
dioksan, ester, rozpuszczalnikach chlorowanych albo w homogenicznej mieszaninie co najmniej
dwóch z wyżej wymienionych rozpuszczalników oraz ewentualnie wody i wydziela czystą amorficzną postać produktu przez wytrącanie rozpuszczalnika za pom ocą substancji nie rozpuszczającej
wymieniony ester 1 -acetoksyetylowy, która to substancja całkowicie lub częściowo miesza się z
roztworem, takiej jak woda, alkany oraz mieszanina alkanów, eterów i węglowodorów
aromatycznych.
Jako substancję wyjściową stosuje się korzystnie mieszaninę wymienionego estru izomerów R
i S, w której stosunek izomeru R do izomeru S wynosi 0, 9: 1- 1, 1: 1.
Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu wytworzony sposobem według wynalazku zawiera
korzystnie poniżej 5% m asa/m asę, a najkorzystniej poniżej 3% m asa/m asę zanieczyszczeń oznaczonych metodą wysokociśnieniowej chromatrografii cieczowej (HPLC).
Typowe zanieczyszczenia, które mogą występować stanowią Δ 2 - izomer estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu oraz odpowiadający E-izomer estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu.
Produkt wytworzony sposobem według wynalazku jest korzystnie zasadniczo wolny od
materiału krystalicznego, przez co rozumie się, że jakakolwiek ilość materiału krystalicznego, który
może występować w produkcie jest tak niska, że jest niemożliwa do wykrycia metodą krystalograficzną promieniami X w próbce związku. Zawartość kryształów w takiej próbce w praktyce może być
podsumowana dla całości jako zero.
Obecności materiału krystalicznego w estrze wytworzonym sposobem według wynalazku
korzystnie zapobiega się, ponieważ może on dążyć do stopniowej krystalizacji amorficznego
materiału w czasie wystarczającym do zaszczepienia przez kryształy inicjujące. Z tego względu
może wystąpić problem przechowywania produktu.
Sposób według niniejszego wynalazku przeprowadza się łatwo przez szybkie odparowanie
roztworu estru w odpowiednim rozpuszczalniku w warunkach, w których otrzymuje się wysoce
czysty, zasadniczo amorficzny produkt. Stwierdzono, że wytworzony ester ma odpowiednią stabilność na działanie ciepła z odpornością na rozpyłowe suszenie i zgodnie z tym rozpyłowe suszenie
jest korzystną metodą szybkiego i skutecznego odparowania. Rozpyłowe suszenie można przeprowadzać znanymi sposobami stosowanymi do otrzymywania amorficznego produktu zasadniczo
wolnego od materiału krystalicznego i wolnego od określonych zanieczyszczeń. Zamknięty cykl
rozpyłowego suszenia, w którym medium suszące zawraca się do powtórnego wykorzystania jest
szczególnie bezpieczny i ekonomiczny do zastosowania podczas otrzymywania produktu sposobem według wynalazku.
W celu otrzymania estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w wysoce czystej postaci sposobem według wynalazku niezbędne jest użycie materiału wyjściowego odpowiednio czystego, tj. co
najmniej tak czystego jak produkt końcowy. Odpowiedni materiał można otrzymać jakąkolwiek
znaną metodą, np. na drodze krystalizacji.
Amorficzny ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu wytworzony sposobem według wynalazku
występuje korzystnie w postaci mieszaniny izomerów R i S, przy czym taka mieszanina ma
zasadniczo lepszą rozpuszczalność w porównaniu z amorficzną postacią izomeru R, czy też
amorficzną postacią izomeru S. Z tego względu roztwór, który poddaje się szybkiemu odparowaniu korzystnie zawiera rozpuszczone w nim zarówno izomer R jak i izomer S, a po odparowaniu
produkt ma identyczny skład do składu stosowanego w wytwarzanym roztworze.
Stosunek izomerów R /S w materiale wyjściowym jest dokładnym odbiciem w produkcie
końcowym otrzymanym metodą suszenia rozpyłowego, a stosunek ten dla produktu końcowego
może być w miarę potrzeby regulowany przez kontrolowanie stosunku izomerów R /S w wytwarzanym roztworze. Stosunek izomeru R do izomeru S m oże, na przykład, mieścić się w zakresie od
3 :2 do 2 : 3 , przy czym korzystnie stosunek ten mieści się w zakresie od 1,1:1 do 0, 9: 1, a
najkorzystniej wynosi około 1 : 1 .
Zastosowanie suszenia rozpyłowego również powoduje szczególnie szybkie wytwarzanie, w
odpowiednich warunkach produktu mającego odpowiedni zakres wielkości cząstek. Produkt ma
postać mikrosferycznych nierówności, które mogą być łatwo związane w kompozycjach
farmaceutycznych.
156 001
5
Rozpuszczalniki estni 1-acetoksyetylowego cefuroksymu szczególnie korzystne do suszenia
rozpyłowego wybiera się zgodnie z warunkami, w których mogą być zastosowane. Odpowiednie
rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczania estru 1 -acetoksyetylowego cefuroksymu przed suszeniem rozpyłowym obejmują rozpuszczalniki organiczne, na przykład ketony, takie jak metanol lub
etanol, ewentualnie w postaci metylowanego spirytusu (np. IMS); acetonitryle; tetrahydrofuran;
estry, takie jak octan metylowy lub octan etylowy; rozpuszczalniki chlorowane, np. chloroform
oraz ich mieszaniny, ewentualnie z innymi rozpuszczalnikami, np. wodą, pod warunkiem, że dają
fazę homogeniczną. Stężenie estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu w rozpuszczalniku jest
korzystnie tak wysokie, jak to tylko jest możliwe, współmierne z otrzymaniem zasadniczo amorficznego produktu i korzystne stężenie wynosi co najmniej 5%, a bardziej korzystne co najmniej 10%
wagowych. W razie potrzeby rozpuszczalniki można ogrzewać w celu zwiększenia rozpuszczalności i wydzielania rozpuszczalnika.
Bezpośrednio po odparowaniu pozostałość rozpuszczalnika może być obecna w produkcie
końcowym w różnej ilości. Ilość tę w razie potrzeby można usunąć przez dalszą obróbkę, np. przez
suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Jako gazy osuszające w procesie suszenia rozpyłowego
stosuje się gazy obojętne, na przykład azot, zwłaszcza w przypadku użycia rozpuszczalników
łatwopalnych. Temperaturę gazów na wlocie suszarki rozpyłowej dobiera się w zależności od
stosowanego rozpuszczalnika i może ona mieścić się w zakresie na przykład 60-120°C. Temperatura gazów wylotowych w sposób analogiczny zależy od rozpuszczalnika i może na przykład
mieścić się w zakresie 45-80°C.
Przy porównaniu własności wysoce czystego bezpostaciowego wytworzonego sposobem według wynalazku i wysoce czystego znanego krystalicznego estru cefuroksymu szczególnie ważne
znaczenie mają biodostępność i chemiczna trwałość przy przechowywaniu.
W odniesieniu do biodostępności pożądane jest, aby absorpcja antybiotyku macierzystego do
krwioobiegu była maksymalnie duża, ażeby mógł on dotrzeć do miejsca infekcji u pacjenta i
poskutkować. Materiał niezaabsorbowany nie tylko, że nie będzie skuteczny terapeutycznie, ale
będzie zakłócać florę jelit co może powodować skutki uboczne takie jak biegunka. Stopnie
absorpcji bezpostaciowego i krystalicznego estru cefuroksymu porównano w badaniach. Wyniki
wskazują, że absorpcja po podaniu doustnym bezpostaciowego estru jest około 30% wyższa niż
postaci krystalicznej. Wyniki dalszych szerokich badań prowadzonych z wysoce czystym bezpostaciowym estrem cefuroksymu, wykazują, że absorpcja mierzona poprzez odzysk z moczu ogólnie
wynosi średnio 50% przy przyjmowaniu p o jedzeniu. To porównanie z wielu innymi antybiotykami
dostępnymi w sprzedaży do podawania doustnego wypada na korzyść produktu wytworzonego
sposobem według wynalazku. Wyższe poziomy absorpcji postaci bezpostaciowej są klinicznie
niezmiernie ważne z powodów wyjaśnionych powyżej.
W odniesieniu do chemicznej trwałości przy przechowywaniu należy podać, co jest bardzo
ważne z uwagi na stosowanie w handlu i ogólnie, że właśnie krystaliczne postacie antybiotyków
beta-laktamowych posiadają własność pożądanej trwałości. Chociaż np. w opisie patentowym St.
Zjednoczonych nr 4 444 686 stwierdzono, że bezpostaciowe pochodne ponicylinowe „są na ogół
bardziej podatne na rozkład i odbarwienie niż postacie krystaliczne tego samego związku“ i, że „ta
skłonność do rozkładu związków bezpostaciowych... uniemożliwia przechowywanie zapasów
magazynowych tych związków“, to nieoczekiwanie nowa postać amorficzna wytworzona sposobem według wynalazku ma nie tylko wysoką biodostępność po podaniu doustnym, ale również
posiada dobrą trwałość chemiczną w trakcie przechowywania. W rutynowych próbach trwałości,
które przeprowadzono z wysoce czystym bezpostaciowym produktem wytworzonym sposobem
według wynalazku wyniki pokazują, że bezpostaciowy ester jest trwały przez okres 24 miesięcy w
temperaturze około 37°C, a w temperaturze 50°C w tym okresie wykazuje tylko 7% rozkład. Zatem
w przeciwieństwie do oczekiwań, że wszystkie antybiotyki beta-laktamowe do podawania doustnego mają postać krystaliczną, okazało się, że wysoce czysty bezpostaciowy ester ma dobrą
trwałość chemiczną przy przechowywaniu, która jest całkowicie odpowiednia dla celów
handlowych.
Ester 1-acetoksyetylowy cefuroksymu wytworzony sposobem według wynalazku jest odpowiedni więc do wprowadzenia do preparatów farmaceutycznych, w szczególności preparatów do
6
156 001
stosowania doustnego, przy czym można wykorzystać wzmożoną absorpcję estru przez przewód
żołądkowo-jelitowy. Ester ten można formować w kompozycje do stosowania doustnego w konwencjonalny sposób z zastosowaniem środka pom ocniczego wybranego w potrzebnym przypadku
z farmaceutycznego nośnika lub zaróbki. Kompozycję wytwarza się zazwyczaj w postaci tabletek,
kapsułek lub saszetek, przy czym korzystnie wytwarza się postać zawierającą jednostkę dawkową,
a ponadto kompozycja może zawierać konwencjonalne zaróbki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, środki dezintegrujące oraz środki zwilżające. Tabletki m ogą być powleczone w konwencjonalny sposób. Związki aktywne mogą być ponadto formowane w kompozycje
do stosowania doodbytniczego, takie jak czopki lub kompozycje stosowane w postaci lewatywy.
Kompozycje mogą zawierać od 0,1% wzwyż, np. 0,1-99% , zazwyczaj 10-60% składnika
aktywnego w zależności od sposobu podawania. Kompozycje w postaci jednostek dawkowych
zazwyczaj zawierają 50-500 mg składnika aktywnego. Dawki stosowane dla leczenia pacjentów
dorosłych mieszczą się zazwyczaj w zakresie 100-3000 mg na dzień, np. 1500 mg na dzień, jakkolwiek precyzyjna dawka będzie zależała od częstotliwości podawania.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. We wszystkich przykładach materiały wyjściowe
dla estru 1 -acetoksyetylowego cefuroksymu stosowane były w wysoce czystej postaci krystalicznej.
Odpowiednie do tego celu materiały wyjściowe można otrzymać na przykład sposobami opisanymi
w brytyjskim opisie patentowym nr 1 571 683.
Izomery R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu oznaczono dla ułatwienia literami A i
B, przy czym litery te są użyte dla oznaczenia odpowiednich izomerów, tak jak w brytyjskim opisie
patentowym nr 1571683. Identyfikacja izomerów A i B nie będzie przytaczana. Stosunki izomerów
podane w następujących przykładach wyrażone jako stosunek A : B. Temperatury wyrażane w °C.
P r z y k ł a d I. Cefuroksym sodowy.
Izocyjanian chlorosulfonylu (226 ml) dodano do roztworu trietyloaminy (10 ml) w octanie
metylu (3,8 litra). Otrzymany klarowny roztwór ochłodzono do temperatury -15°C i dodano w
przeciągu ponad 10 minut zawiesinę kwasu / 6 R, 7R/-3-hydroksym etylo-7-[/Z /-2-/fu rylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karboksylowego (763 g) w octanie metylu (2,3 litra) ochłodzoną wstępnie do temperatury -15°C. Pozostałość stałą przepłukano octanem metylu (700 ml).
Mieszaninę mieszano w temperaturze -5°C przez 30 minut, klarowny roztwór uzyskano po 10
minutach. D o mieszaniny reakcyjnej szybko dodano wody (1,2 litra) w temperaturze 18°C, temperatura szybko wzrosła do 10°C a następnie powoli do 17°C. Mieszaninę mieszano przez 60 minut w
temperaturze 15°C otrzymując gęstą białą zawiesinę. D odano octanu metylu (3,6 litra) a następnie
równomiernie dodano roztwór wodorotlenku sodu (288 g) w wodzie (5,2 litra). Otrzymano klarowną mieszaninę dwufazową w temperaturze 26°C o pH 2,35. Warstwy rozdzielono i górną
warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu (600 g) w wodzie (2 litry). Dwie warstwy
wodne przemyto kolejno octanem metylu (2 litry). Warstwy organiczne połączono, mieszano z
węglem aktywnym Norit SX Plus (76 g) przez 30 minut i przesączono przez złoże Hyflo Supercel,
które przemyto octanem metylu (1,5 litra). Przesącze i popłuczyny połączono i mieszano w
temperaturze 20°C dodając roztwór 2-etylokapronianu sodowego (388 g) w mieszaninie octanu
metylu (2 litry) i wody (40 ml) przez 20 minut otrzymując białą zawiesinę o pH 5,5. Zawiesinę
mieszano przez 10 minut i przesączono a placek filtracyjny przemyto octanem metylu (5 X 1 litr),
odessano do sucha i osuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny
otrzymując cefuroksym sodowy (851,9g), [α] D^20+ 60°C, (cD,5; 0 , 1m p H 4,5 bufor), λ maks/H 2O/
273 nm / E1%1cm387/, zanieczyszczenia 2,0% według HPLC.
P r z y k ł a d u . Krystaliczny aksetil cefuroksymu
D o mieszanej mieszaniny cefuroksymu sodowego (20 g) w acetamidzie dwumetylu (110 ml)
dodano w tempera turze 0°C bromku / R S / -1 -acetoksyetylu (12,5 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze +1°C przez 90 minut i dodano węglanu potasu (0,5 g). Mieszanie kontynuowano przez
dalsze 2 godziny w temperaturze 1-3°C, po czym mieszaninę reakcyjną dodano do szybko mieszanej mieszaniny octanu etylu (200 ml) i wodnego 3% roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml) aby
rozłożyć jakikolwiek nadmiar bromku 1-acetoksyetylu. Po 1 godzinie warstwę organiczną (1,5%
izomeu Δ 2 według HPLC) oddzielono, przemyto 1n kwasem solnym (100 ml) i 20% wodnym
roztworem chlorku sodu (100 m l) zawierającym 2% wodorowęglanu sodu (30 ml). Wszystkie trzy
156 001
7
fazy wodne kolejno przemyto octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne mieszano
przez 30 minut z węglem aktywnym (Norit SX Plus, 2 g), przesączono przez ziemię okrzemkową,
którą przemyto octanem etylu (2 X 25 ml). Połączone przesącze i popłuczyny odparowano pod
zmniejszonym ciśnieniem do 150 ml i mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę do ustalenia się krystalizacji. Przez 45 minut dodano eter diizopropylowy (250 ml) do zakończenia krystalizacji i mieszanie kontynuowano przez dodatkową godzinę. Produkt odsączono, przemyto 2:1
eterem diizopropylowym /octanem etylu (150 ml) i suszono przez 2 dni pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując krystaliczny aksetil cefuroksymu (19,3 g).
Zawartość rozpuszczalnika (GLC) 0,2% m /m . Zanieczyszczenia według HPLC 1,8%. Stosunek izomerów (HPLC) 1,09:1 [ α]D(1% w dioksanie) + 37°C ; E1%1cm(278m m , M eOH)389.
Poszczególne izomery R i S estru 1-acetoksyetylowego cefuroksymu dla wygody oznaczono
literami A i B tak samo jak oznaczono te izomery w brytyjskim opisie patentowym nr 1 571 683.
Identyczności izomerów A i B nie oznaczono. Stosunki izomerów podane w poniższych przykładach wyrażono jako A : B. Wartości podane dla E1%1cmi [α]D nie korygowano na zawartość
rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d III. 10% m /obj acetonowy roztwór mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu przeprowadzono przez suszarnię rozpyłową Niro M obile Minor Spray Drier firmy Niro,
Dania stosując powietrze jako gaz suszący i atomizer obrotowy pracujący z szybkością 35000 obr/minutę. Temperatura gazu na wlocie i wylocie wynosiła 124°C i 70°C odpowiednio. Otrzymano
75% m /m wydzielonego produktu osuszonego rozpyłowo. Wygląd mikroskopowy był typowy dla
produktu suszonego rozpyłowo (kulki puste w środku). Próbka oznaczona za pomocą HPLC
wykazała 97% m /m produktu i zanieczyszczenia 2,0% m /m , oba w przeliczeniu na produkt suchy,
bez rozpuszczalnika, którego zawartość według oznaczenia GLC wynosiła 0,15% m /m a zawartość
wody 0,8% m /m metodą Karla Fischera. Stosunek izom erów wynosił 1,04:1 (HPLC). W idmo w
podczerwieni (Nujol), vmaks 3480-3210 (NH , NH 2 kompleks), 1782(ß -laktam), 1760 (octan), 1720
(grupa 4-estrowa), 1720 i 1594 (karbaminian) oraz 1676 i 1534 cm -1 (7-amido); [α]D (dioksan)
+ 38°C; E1%1cm (M eO H )398. Analiza proszkowa promieniami X w 0,3 mm kapilarze metodą
Debye Scherrera w kamerze o średnicy 114,6 mm przez wystawienie na promieniowanie CuKα na
okres 3 godzin dała pełną obwódkę (brak kryształów potwierdzający bezpostaciowy charakter
produktu).
P r z y k ł a d IV. 20,25g mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono w
200 ml acetonu w temperaturze otoczenia. Roztwór sklarowano przepuszczając przez spiekane
szkło i pompowano przez dwie dysze atomizera płynów, stosując azot pod ciśnieniem 100kPa jako
płyn rozpylający, do szklanej komory suszącej suszarni rozpyłowej Mini Spray HO przy użyciu
mieszaniny 50: 50 powietrza i azotu jako gazu suszącego. Temperatury gazu na wlocie i wylocie
wynosiły odpowiednio 75°C i 55°C. Wydzielono 14,1 g (70,5%) materiału bezpostaciowego zawierającego 1,7% m /m acetonu (GLC). Zanieczyszczenia 1,7% m /m (za pom ocą HPLC) włączając
0,2% m /m związku cef-2-emowego. Stosunek izomerów 1,03:1. vmaks(n u jo l) podobne do przedstawionego na fig. 1 [ α] D (dioksan) + 35°C; E1%1cm(MeOH) 386.
P r z y k ł a d V. 15% acetanowy roztwór aksetilu cefuroksymu (mieszanina około 1:1 izomerów R i S) przeprowadzono przez suszarnię rozpyłową o zamkniętym cyklu stosując azot jako gaz
zawracany i atomizer z dyszą obrotową obracającą się z szybkością 24000 obr/m inutę. Temperatury gazu na wlocie i wylocie wynosiły odpowiednio 105°C i 70°C. Zawracany gaz chłodzono w celu
usunięcia większości odparowanego acetonu. Wydzielono 90% produktu amorficznego z zawartością acetonu 1,0% m /m (GLC), wody 0,7% m /m (metodą Karla Fischera), poziom zanieczyszczeń metodą HPLC 1,3% m /m . Widma podczerwieni (Nujol) (krążek KBr) i NMR (DM SO-d6)
przedstawiono na fig. 1 i 2 odpowiednio. [α]D (dioksan) + 38°C; E1%1cm(MeOH) 398.
Dalsze przykłady V I-X IX ilustrujące wytwarzanie bezpostaciowego aksetilu cefuroksymu
podano w następującej tabeli. Sposób postępowania w tych przykładach jest podobny do podanego
w przykładzie IV. Widmo w podczerwieni w Nujolu każdego produktu było podobne do przedstawionego na fig. 1 .
156 001
8
Tabela 1
Przykład
nr
Rozpuszczalnik
1
2
VI
VII
VIII
IX
X
XI
X II
XIII
XIV
XV
XVI
XVII
XVIII
XIX
Tem peratura °C
wlot
wylot
A ceton/w oda
Przemysłowy alkohol metylowany
Acetonitryl
T etrahydrofuran
O ctan metylu
Chloroform / z w odą/
A ceton/w oda
O ctan etylu/w oda
O ctan m etylu/w oda
M etanol/w oda
M etanol/aceton
E tanol/aceton
A ceton/octan metylu
Aceton
3
4
62
80
72
75
63
64
70
72
64
67-70
63
83
63
85-90
55
70
63
65
55
58
50
64
57
55-59
54
65
54
75
Tabela 2
Przykład
nr
VI
VII
VII
IX
X
XI
XII
XIII
XIV
XV
XVI
XVII
XVIII
XIX
α]D
E1%
1cm
Stosunek izomerów
w produkcie
Zanieczyszczenia
% m /m
[
/d io k s a n /
/M e O H /
1,05 1
1,05 1
1,00 1
1,04 1
0,94 1
1,02 1
1,05 1
1,02 1
0,98 1
1,04 1
1,03 1
1,02 1
1,02 1
czysty B
1,8
1,9
1,6
2,0
1,3
1,5
1,2
1,4
1,2
1,9
1,4
1,6
1,6
0,9
+35°
+36°
+35°
+34°
+35°
390
386
389
384
387
+9°
387
P r z y k ł a d XX. Roztwór 7 7 g oczyszczonego estru aksetilu cefuroksymu (izom erA ) w 1,8
litra acetonu, suszono rozpyłowo w temperaturze 45°C tak jak w przykładzie IV przez dwie dysze
atomizera płynów przy ciśnieniu rozpylającego azotu 50 kPa. Temperatura gazu na wlocie wynosi
85-90°C a temperatura na wylocie około 75°C. Produkt w ilości 39 g miał zawartość acetonu
0,15% m /m i zanieczyszczeń 2,8% m /m za pomocą HPLC. Widmo w podczerwieni (Nujol) potwierdziło bezpostaciowy charakter produktu. Analiza proszkowa w promieniach X wykazała słabe
linie, które mogą sugerować obecność kilku kryształów. [α]D (dioksan) +64°C; E1%1cm
(MeOH) 386.
P r z y k ł a d XXI. 10 g mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono w 70 ml
gorącego acetonu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do pianki, którą rozbito i suszono
przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując 9,8 g aksetilu cefuroksymu. Widmo w podczerwieni produktu (Nujol) było podobne do przedstawionego na fig. 1 a
badanie mikroskopowe wykazało, że produkt był amorficzny. Zawartość acetonu (GLC) wynosiła
2,9%. Zanieczyszczenia metodą HPLC wynosiły 3,4% m /m a stosunek izomerów 1,14:1.
Powyższym sposobem czysty amorficzny aksetil cefuroksymu otrzymano również stosując
jako rozpuszczalniki IMS, metanol i octan etylu.
P r z y k ł a d XXII. 5 g mieszaniny około 1:1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono w 200 ml wrzącego octanu etylu i zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym do 70 ml.
Utrzymywany w stanie gorącym roztwór wkroplono w ciągu 27 minut do szybko mieszanego eteru
naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C, 560 ml) utrzymywanego w temperaturze poniżej 3°C. Po
dodaniu zawiesinę mieszano przez dalsze 10 minut, przesączono, przemyto eterem naftowym
(temperatura wrzenia 60-80°C) i suszono przez noc in vacuo w temperaturze 50°C otrzymując 4,5 g
bezpostaciowego aksetilu cefuroksymu. Zawartość rozpuszczalnika (GLC) 0,25% m /m ; [α]D (1%
156 001
9
w dioksanie) +35°C ; E1%1cm (M eOH) 388. Badanie mikroskopowe potwierdziło bezpostaciowy
charakter produktu.
P r z y k ł a d XXIII. 6 g mieszaniny około 1:1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono we wrzącym dichlorometanie użytym w ilości 240 ml i pozostawiono do ochłodzenia, po
czym odsączono. Przesącz oddestylowano do objętości 55 ml pod ciśnieniem atmosferycznym i
wkroplono w przeciągu 42 minut do szybko mieszanego eteru diizopropylowego, użytego w ilości
195 ml i ochłodzonego do temperatury poniżej 3°C. Po zakończeniu dodawania zawiesinę mieszano przez dalsze 15 minut, odsączono, przemyto eterem diizopropylowym (100 ml) i osuszono
przez noc in vacuo w temperaturze 50°C otrzymując 5,5 g bezpostaciowego aksetilu cefuroksymu.
Badanie mikroskopowe sugeruje zawartość poniżej 1% materiału krystalicznego. [α]D (1% dioksan) + 36°C; E1%1cm387 (MeOH). Zawartość rozpuszczalnika (GLC) 1%.
P r z y k ł a d XXIV. Zimną wodę wprowadzono z szybkością 750m l/m inutę do 5 litrowej
zlewki plastykowej z zamocowaną poziomą szczeliną tuż pod jej górną krawędzią. W odę dodatkowo mieszano za pom ocą mieszadła łopatkowego (600 obr/m inutę) przepuszczając w tym samym
czasie pęcherzyki azotu z szybkością 12 litrów/m inutę. Następnie za pomocą pom py dodawano ze
stałą szybkością roztwór 200 g mieszaniny izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczonego w
ciepłej (45°C) mieszaninie 600 ml acetonu i 66 ml wody, w ciągu 13 minut do wiru wodnego.
Wytrącony bezpostaciowo aksetil cefuroksymu przechodził przez poziomą szczelinę w postaci
piany, którą zbierano i natychmiast suszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem, w
temperaturze 55°C otrzymując 170 g produktu. Zawartość rozpuszczalnika (GLC) wynosiła poniżej 0,01% m /m . Zanieczyszczenia metodą HPLC wynosiły 1,8%. Stosunek izomerów wynosił
1,4:1. [α]D (1% dioksan) +40°C; E1%1cm (M eO H )395. Ocena krystalograficzna promieniami X
produktu wykazała, że był on zasadniczo amorficzny z małą zawartością matariału krystalicznego.
P r z y k ł a d XXV. 100 g mieszaniny około 1:1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu rozpuszczono mieszając i ogrzewając do 40°C w 1 litrze acetonu. Walce suszarni ogrzane były do
temperatury 75°C, parę o ciśnieniu 200 kPa stosowano na płaszcz a ciśnienie utrzymywane w
aparacie wynosiło 98 kPa. Stosując szybkość walców 1,75 obr/m inutę sporządzony roztwór aksetilu cefuroksymu zasysano z szybkością około 200 m l/m inutę. Produkt odcinano nożami z walców
i odbierano otrzymując 94% m /m . Zanieczyszczenia metodą HPLC wynosiły 1,1% m /m . Zawartość rozpuszczalnika (GLC) wynosiła 1,6% m /m . Badanie krystalograficzne promieniami X i
promieniami podczerwonymi (Nujol) wykazało, że materiał był bezpostaciowy. Nujolowe widmo
w podczerwieni było podobne do przedstawionego na fig. 1 .
P r z y k ł a d XXVI. Roztwór 10 g mieszaniny około 1:1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu
w 100 ml dioksanu suszono przez wymrożenie otrzymując 10,7 g produktu, który zawierał
5,5% m /m dioksanu po przesianiu przez sito nr 40 i suszeniu w suszarce pod zmniejszonym
ciśnieniem, w temperaturze 50°C przez 20 godzin. Widmo w podczerwieni (Nujol) było podobne do
przedstawionego na fig. 1. Widmo w podczerwieni (Nujol) i badanie mikroskopowe potwierdziły
bezpostaciowy charakter produktu. [α]D (1% w dioksanie) +37°C; E1%1cm(MeOH) 388.
P r z y k ł a d XXVII. Zawiesinę 2 0 g cefuroksymu sodowego w 100ml dimetyloacetamidu
ochłodzono do temperatury 14°C i dodano 10ml bromku / R S / 1-acetoksyetylu. Mieszaninę
mieszano w temperaturze 14°C przez 45 minut po czym dodano 0,5 g bezwodnego węglanu potasu.
Mieszano dalsze 45 minut i dodano 200 ml octanu etylu i 200 ml 3% roztworu wodorowęglanu
sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i pozostawiono do rozdzielenia się na dwie fazy. Warstwę w'odną przemyto octanem etylu (100 ml) i dwie warstwy organiczne
przemyto kolejno 100 ml 1m kwasem solnym i 30 ml 20% roztworem chlorku sodu. Połączone
warstwy organiczne mieszano z 2 g węgla aktywnego przez 30 minut, po czym przesączono.
Przesącz zatężono do 176 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę (1,9 ml) dodano do koncentratu,
który przelano do 1,76 litra mieszanej benzyny 60-80°C w czasie 15 minut. Wytrącony produkt
odsączono i przemyto mieszaniną 105 ml benzyny i 12 ml octanu etylu a następnie 118 ml benzyny.
Suszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17,9 g aksetilu cefuroksymu. Zawartość rozpuszczalników (GLC) wynosiła: octan etylu 1,6% i benzyna 1,5%. Zanieczyszczenia metodą HPLC 4,1% m /m , stosunek izomerów 1,06:1; E1%1cm(MeOH) 364. Widmo w
podczerwieni w Nujolu było typowe dla materiału amorficznego.
10
156 001
P r z y k ł a d XXVIII. D o kolby z mieszaniem wprowadzono 2000 ml acetonu, 324 ml wody i
36 ml IMS a następnie dodano 600 g mieszaniny około 1:1 izomerów R i S aksetilu cefuroksymu.
Zawartość kolby ogrzano do temperatury 42°C i mieszano aż do rozpuszczenia się ciała stałego.
Bezpośrednio przed użyciem roztwór ochłodzono do temperatury 20°C.
D o naczynia, w którym prowadzono wytrącanie dodano 2000 ml wody i mieszano z szybkością 800 obr/m inutę. D o środka wiru wywołanego mieszadłem wprowadzano azot do roztworu z
szybkością 10 litrów na minutę. Jednocześnie dodawano wodę z szybkością 850 ml na minutę i
roztwór aksetilu cefuroksymu z szybkością 115 m /m inutę do burzliwej strefy naczynia. Spływająca
od góry ciecz z naczynia do wytrącania kierowana była na sito 125 mikrometrów, gdzie zatrzymywał się wytrącony produkt w postaci napowietrzonej zawiesiny a klarowną ciecz przechodzącą
przez sito odrzucano.
Zebrany na sicie wytrącony produkt przeniesiono na filtr z bibułą filtracyjną w celu dalszego
odwodnienia. Odwodniony produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C
do zredukowania zawartości wilgoci do poniżej 1%. Otrzymano 410 g aksetilu cefuroksymu.
W idmo w podczerwieni (Nujol) potwierdziło zasadniczo bezpostaciowy charakter produktu.
F IG 2
FIG
1
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
Cena 3000 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
834 Кб
Теги
pl156001b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа