close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL157747B1

код для вставкиСкачать
R Z E C Z P O S P O L IT A
POLSKA
( 12)
OPIS PATENTOWY
(19)
PL
157747
( 11)
(13) B1
Numer zgłoszenia:
276698
)
1
(5
(22)
U rząd P atentow y
Rzeczypospolitej Polskiej
(22)
Data zgłoszenia:
23.12.1988
IntC l5:
C07C 317/28
C07C 315/02
A61K 31/10
)Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu
4
(5
)U praw niony z p ate ntu :
3
(7
(30)
Pierwszeństwo:
23.12.1987.SE,8705150-4
)Zgłoszenie
3
4
(
ogłoszono:
07.08.1989 BUP 16/89
Aktiebolaget Hassie, Molndal, S E
)Twórcy w ynalazku:
2
(7
Knut O. S. Almgren, Goteborg, S E
Bernt G. D. Duker, Frolunda, S E
Gert Ch. Strandlund, Molndal, S E
(7
)Pełnom ocnik:
4
P H Z "Polservice” , Warszawa, PL
(4
5)
O udzieleniu p a te n tu ogłoszono:
PL
157747
B1
30.06.1992 W U P 06/92
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych
benzonitrylu o wzorze 1ewentualnie w postaci mieszaniny racemicznej związku stereoizomerycznego
lub dopuszczalnej farmakologicznie soli, w którym
to wzorze 1 n jest liczbą całkowitą 1 lub 2, Y oznacza grupę o wzorze (CH 2)m, w którym m jest 0 lub 1,
albo Y oznacza grupę C H O H , A oznacza grupę o
wzorze 2, w którym R a oznacza prostą lub rozgałę­
zioną grupę hydroksyalkilową lub alkilową zawie­
rającą 1-5 atomów węgla, R c oznacza nasyconą lub
nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alki­
lową zawierającą 1-4 atomów węgla i ewentualnie
podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru,
p jest liczbą całkowitą 1 lub 2, a s jest liczbą całko­
witą 2, 3, 4 lub 5, znamienny tym, że związek o
wzorze 1, w którym p oznacza 0, a n, Y i A mają
wyżej podane znaczenie, utlenia się i ewentualnie
otrzymany związek przekształca się w dopuszczal­
ną farmakologicznie sól lub wyodrębnia się z niego
izomer przestrzenny.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu o wzorze 1 ewentualnie w postaci
mieszaniny racemicznej związku stereoizomerycznego lub dopuszczalnej farmakologicznie soli, w
którym to wzorze 1 n jest liczbą całkowitą 1 lub 2, Y oznacza grupę o wzorze (C H 2)m, w którym m
jest 0 lub 1, albo Y oznacza grupę C H O H , A oznacza grupę o wzorze 2, w którym R a oznacza prostą
lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową lub alkilową zawierającą 1-5 atomów węgla, R c oznacza
nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla i
ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, p jest liczbą całkowitą 1 lub 2, a s
jest liczbą całkowitą 2,3,4 lub 5, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym p oznacza 0, a n,
Y i A mają wyżej podane znaczenie, utlenia się i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w
dopuszczalną farmakologicznie sól lub wyodrębnia się z niego izomer przestrzenny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/3-{etylo[3—
/propylosulfinylo/-propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu4-/3-{etylo[3-/propylotio/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl poddaje się reakcji z kwasem m-chloronadbenzoesowym w obecności kwasu p-toluenosulfonowego i w rozpuszczalniku, w którym rozpuszczalna
jest sól, takim jak etanol, w temperaturze pomiędzy -20°C i 0°C.
** *
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu wykazu­
jących aktywność przeciw niemiarowości i przydatnych w leczeniu ostrych i przewlekłych przypad­
ków niemiarowości o różnej etiologii.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1433 920 znane są związki o wzorze 14, w którym R 1
oznacza przykładowo grupę alkilową lub cykloalkilową albo grupę arylową, R 2 oznacza przykła­
dowo atom chlorowca, grupę CN lub N O 2 , A oznacza grupę alkilenową o 2-6 atomach węgla a X
oznacza -S-, grupę -SO lub -SO2-. Związki te mają aktywność blokowania -β
-adrenergicznego.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 457 876 znane są między innymi związki o wzorze 15 i o
wzorze 16, które jak się przypuszcza, mają aktywność blokowania β -adrenergicznego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu ostrych i przewle­
kłych stanów chorobowych niemiarowości serca o różnej etiologii. Związki te charakteryzują się
słabszymi skutkami ubocznymi niż znane obecnie leki tego typu. Przykładowo, nie wykazują one
ujemnego skutku inotropowego, a nawet mogą być dodatnio inotropowe. Ponadto powinny one
oddzielać skutek przeciw niemiarowości od skutków wywieranych na ośrodkowy układ nerwowy i
na przewód żołądkowo-jelitowy.
Nowe związki wytwarzania sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, a w przy­
padkach gdy jest to potrzebne mają postać mieszaniny racemicznej, związku stereoizomerycznego
lub dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 n jest liczbą całkowitą 1 lub 2, Y
oznacza grupę o wzorze (C H 2)m, w którym m jest 0 lub 1, albo Y oznacza grupę C H O H , A oznacza
grupę o wzorze 2, w którym R a oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową lub
alkilową zawierającą 1-5 atomów węgla, R c oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozga­
łęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla i ewentualnie podstawioną jednym lub
kilkoma atomami fluoru, p jest liczbą całkowitą 1 lub 2, a s jest liczbą całkowitą 2, 3, 4 lub 5.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są proste i nasycone, są na przykład metyl, etyl,
n-propyl i n-butyl.
Grupam i alkilowymi we wzorze 1, które są proste i nienasycone, są na przykład winyl, allil,
propenyl oraz grupy -C≡C H , -CH 2-C≡ CH i -C≡CCH3.
Grupam i alkilowymi we wzorze 1, które są rozgałęzione, nasycone są na przykład izopropyl,
I I-rz.-butyl, izobutyl i I I I .-rz.-butyl.
157 747
3
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są rozgałęzione i nienasycone, są na przykład grupy o
wzorze 3, o wzorze 4 lub o wzorze 5.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są podstawione fluorem, są na przykład takie grupy,
w których 1-3 atomów wodoru jest wymienionych na atomy fluoru w grupach alkilowych,
prostych i nasyconych lub rozgałęzionych i nasyconych, na przykład są to grupy -CH 2CH FCH 3,
-CH2CH2CF3, -CH2CF2CH3 itd.
Grupami alkilowymi we wzorze 1, które są podstawione grupą hydroksylową, są na przykład
-C H 2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH(OH)-CH 2-C H 3 , -CH 2-CH(OH)-CH 3 , -C H 2- -
C H 2-CH 2(OH), -CH(O H)-CH 2-CH 2-CH 3, -CH 2-CH(O H) C H 2-C H 3, -CH 2-CH 2-CH(OH)-CH 3 ,
-C H 2-C H 2-C H 2-O H .
Korzystne grupy związków o wzorze 1 otrzymuje się sposobem według wynalazku wtedy, gdy
n oznacza 1, Y oznacza grupę CHO H lub grupę o wzorze (C H 2)m, w którym m jest 1, A oznacza
grupę o wzorze 2, w którym R a oznacza grupę -C H 3, -C 2 H 5, -C3H7 lub -CH 2 C H 2 OH, C H 2 CHOHCH3, R c oznacza grupę -C2H5, -C 3 H 7 , -CH 2CH FCH 3, s jest 3 lub 4.
Szczególnie korzystnymi związkami są sulfotlenki, czyli związki o wzorze 1, w którym p jest 1.
Następujące związki z tej grupy są szczególnie korzystne. Są to związki o wzorze 1, w którym Y
oznacza grupę CHOH lub grupę o wzorze (CH2)m, Ra oznacza grupę -C2H5 lub -CH2CH2OH, s jest
3, p jest 1, a R c oznacza grupę -C3H7.
Korzystnymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfonylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/metylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-propylosulfinylo/propylo]amino}-2/R/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/ 3-{etylo[4-/ etylosulfinylo/ butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{/ 2-hydroksyetylo[3-propylosulfinylo/ propylo]amino}-propoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{/ 2-hydroksyetylo/ [3-/propylosulfonylo/ propylo]amino}propoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{/ 2-hydroksyetylo/[3-/ metylosulfinylo/ propylo]amino}propoksy/ benzonitryl,
sól addycyjna z kwasem chlorowodorowym 4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu,
sól addycyjna z wodorofosforanem bifenylodiylowym-2,2' 4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/ benzonitrylu,
4-[3-/etylo{3-[/2-fluoropropylo/sulfinylo]propylo}amino/-2-hydroksypropoksy]benzonitryl,
4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}-2-fluoropropoksy/ benzonitryl.
Bardziej korzystnymi związkami są:
4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfonylo/ propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}-2/ R / -hydroksypropoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}-2/S/ -hydroksypropoksy/ benzonitryl,
4-/3-{etylo[4-/etylosulfinylo/butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/ 3-{/ 2-hydroksyetylo/[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}-2-propoksy/ benzonitryl,
4-/ 3-{/ 2-hydroksyetylo[3-propylosulfinylo/ propylo]amino}-propoksy/ benzonitryl,
4-[3-/etylo{3-[/2-fluoropropylo/sulfinylo]propylo}amino/-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-fluoropropoksy/benzonitryl.
Najkorzystniejszymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/ propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-propylosulfinylo/ propylo]amino}-2/ R / -hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[4-/etylosulfinylo/butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{/2-hydroksyetylo/[/3-/propylosulfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitryl,
4-[3-etylo{3-[/2-fluoropropylo/sulfinylo]-1-propylo}amino/-2-hydroksypropoksy]benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-fluoropropoksy/benzonitryl.
4
157 747
Szczególnie korzystnymi związkami są:
4-/3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ propylo]amino}2/R/ -hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}2/S/-hydroksypropoksy/benzonitryl,
4-/3-(/2-hydroksyetylo/[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-propoksy/benzonitryl.
W wielu przypadkach związki o wzorze 1 występują w postaciach stereoizomerycznych, a
postaci te są izomerami optycznymi, geometrycznymi lub konformacjami cząsteczek.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu według wynalazku polega na utlenie­
niu związku o wzorze 1, w którym p oznacza 0 a n, Y, Z i A mają wyżej podane znaczenie.
Jeżeli substratem jest amina, to można ją zobojętnić odpowiednim kwasem, np. kwasem
p-toluenosulfonowym, w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. etanolu. Jeżeli
chce się otrzymać sulfotlenek (p = 1), to temperaturę należy utrzymywać w zakresie -20°C do 0°C,
natomiast jeżeli chce się otrzymać sulfon (p = 2), to stosuje się temperaturę w zakresie 20-80°C.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu w
postaci mieszaniny stereochemicznej lub w postaciach czystych izomerów przestrzennych.
W praktyce klinicznej związki wytwarzane sposobem według wynalazku będą zwykle poda­
wane drogą doustną, doodbytniczą lub przez wstrzykiwanie w postaci preparatów farmaceuty­
cznych zawierających składnik czynny albo jako zasadę albo jako dopuszczalną farmaceutycznie,
nietoksyczną, kwasową sól addycyjną np. bromowodorek, chlorowodorek, fosforan, siarczan,
sulfonian, sulfoamonian, cytrynian, mleczan, maleinian, winian, octan i podobne, w połączeniu z
dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Zgodnie z tym, jeżeli mówi się o związkach wytwarza­
nych sposobem według wynalazku, czy to ogólnie, czy też konkretnie, to zamiarem jest łączne
określenie zarówno wolnej zasady, jak i kwasowych soli addycyjnych tej zasady, chyba że kontekst,
w którym używane są te określenia, na przykład szczegółowe przykłady, byłyby niezgodne z takim
określeniem.
Nośnikiem może być rozczynnik stały, półstały lub ciekły albo kapsułka. Preparaty farmaceu­
tyczne zawieraj ą zwykle 0,1-99% wagowych substancji czynnej, bardziej szczegółowo preparaty
do wstrzykiwania zawierają 0,5-20% wagowych substancji czynnej, a preparaty do podawania
doustnego zawierają 2-50% wagowych substancji czynnej.
W celu otrzymania preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 w postaci
dawek jednostkowych do podawania doustnego wybrany związek miesza się ze stałym, sproszko­
wanym nośnikiem, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią, taką jak skrobia ziemnia­
czana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, żelatyną lub z innymi
odpowiednimi rozczynnikami do tabletek, i ze środkiem smarującym, takim jak stearynian mag­
nezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodu, woski polietylenoglikolowe i podobne, a następnie
prasuje się otrzymaną mieszaninę w tabletki. Jeżeli potrzebne są tabletki powlekane, to rdzeń takiej
tabletki otrzymany w opisany wyżej sposób może być powleczony cukrern lub błoną powlekającą
wykonaną ze znanych powłok polimerycznych.
D o takich powłok można dodawać barwniki w celu łatwiejszego rozróżniania tabletek zawie­
rających różne substancje czynne lub różne ilości związku czynnego.
D la wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych (kapsułek zamkniętych w kształcie kulek)
złożonych z żelatyny i na przykład gliceryny lub podobnych kapsułek zamykanych, składnik
czynny można mieszać z olejem roślinnym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki
substancji czynnej w połączeniu ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacha­
roza, sorbit, mannit, skrobie (np. skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą lub amylopektyną),
pochodne celulozy lub żelatynę albo inne, stosowane składniki dopuszczalne farmaceutycznie.
Dawki jednostkowe do podawania doodbytniczego można wytwarzać w postaci czopków
zawierających substancję czynną w mieszaninie z naturalnym podłożem tłuszczowym lub żelaty­
nowych kapsułek doodbytniczych zawierających su
tabstancję czynną w mieszaninie z olejem roślin­
nym lub olejem parafinowym.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, na
przykład roztworów zawierających od około 0,2 do około 20% wagowych substancji czynnej,w
których pozostałość stanowią alkohole cukrowe i woda ewentualnie zmieszana z etanolem, glice­
ryną lub propylenogliceryną. W razie potrzeby takie preparaty ciekłe mogą zawierać środki
157 747
5
barwiące, środki zapachowe, sacharozę i, jako składnik zagęszczający, taki składnik jak karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometyloceluloza lub podobne.
Roztwory do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie wytwarza się w postaci roztwo­
rów wodnych rozpuszczalnych w wodzie, dopuszczalnych farmakologicznie soli substancji czyn­
nej, korzystnie o stężeniu w zakresie od około 0,5 do około 10% wagowych. Roztwory takie mogą
również zawierać środki solubilizujące i/lub buforujące i mogą być dla wygody przygotowane w
ampułkach zawierających różne dawki jednostkowe.
Odpowiednie dawki do podawania doustnego związków wytwarzanych sposobem według
wynalazku są zawarte w zakresie 1-300 mg podawanych 1-4 razy dziennie, korzystnie 20-80 mg
podawanych 1-4 razy dziennie.
Działanie farmakologiczne związków, wytwarzanych sposobem według wynalazku, wyka­
zano w następujących próbach farmakologicznych.
Uważa się, że leki powodujące opóźnienie procesu repolaryzacji a przez to przedłużające
okres, w którym serce nie może reagować na nowy bodziec (tak zwany skuteczny okres refrakcji),
wywierają działanie przeciw arytmii sklasyfikowano w klasie III (Vaughan Williams, 1970,1983).
Efekt ten można rejestrować jako przedłużenie potencjału działania komórek mięśnia sercowego i
można go mierzyć bezpośrednio przez rejestrowanie potencjału transmembranowego lub bezpoś­
rednio w jednofazowym potencjale działania. Tym ostatnim sposobem badano związki wytwo­
rzone sposobem według wynalazku.
Męskie osobniki świnek morskich znieczulono barbituranem i prowadzono im oddech, kon­
trolując zawartość gazu w krwi. Eksponowano serce przez chirurgiczne otwarcie klatki piersiowej i
przecinano nerwy błędne. Za pomocą elektrod przymocowanych do skóry rejestrowano standar­
dowy elektrokardiogram, i z nasierdziowej powierzchni komór, zwłaszcza lewej komory, rejestro­
wano jednofazowy potencjał działania (M AP) za pomocą dwubiegunowej elektrody specjalnej
konstrukcji, łagodnie dociśniętej do powierzchni nasierdziowej lub przymocowanej za pomocą
przyssawki. Otrzymuje się także miejscowy elektrokardiogram z obszaru elektrody M A P (pomię­
dzy elektrodą peryferyjną i elektrodami przymocowanymi do skóry jako elektrodami odniesienia).
Rejestrowano ciśnienie tętnicze poprzez cewnik tętniczy w jednej tętnicy udowej, i dożylnie poda­
wano barbituran i badany związek. Ponieważ czas trwania depolaryzacji komórek serca (czas
trwania M AP) zależy od częstotliwości, ocenę działania leku należy dokonywać przy stałej częstot­
liwości. W tym celu do lewego przedsionka przymocowuje się elektrodę kroczącą i serce może być
stymulowane elektrycznie przy stałej częstotliwości, nieco powyżej wierzchołka sinusoidy normal­
nej częstotliwości.
Do pierwotnego skriningu stosowano czas trwania jednofazowego potencjału działania przy
75% repolaryzacji.
Wszystkie próby wykonywano w warunkach blokady -βadrenoreceptorów, osiągniętej przez
wcześniejsze potraktowanie zwierzęcia propanololem w dawce 0,5 mg/kg.
Badane związki podawane dożylnie w ciągu 30 sekund we wzrastających dawkach w ściśle
ustalonych wcześniej odstępach czasu, a wyniki rejestrowano w ściśle ustalonych odstępach czasu
po podaniu, zarówno na urządzeniu rejestrującym Mingograph jak i na taśmie, w celu późniejszej
analizy sygnałów za pomocą odpowiedniego programu komputerowego. Krzywe zależności dawka
- reakcja skonstruowano dla różnych zmiennych, a dawka potrzebna dla osiągnięcia 10 i 20%
przedłużenia trwania M A P uzyskano przez interpolację. Dawkę, dającą 20% wzrost czasu trwania
M A P (D 10MAP) stosowano jako miarę mocy działania.
Wybrane związki poddano dalszym próbom na znieczulonych i chronicznie operowanych
przytomnych psach, w których rejestrowano także wpływ na refrakcję przedsionkową i komorową.
Najkorzystniejszą postacią sposobu według wynalazku jest sposób wytwarzania 4-/3-{etylo-[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu i jego soli.
Następujące przykłady ilustrują bardziej szczegółowo sposób według wynalazku.
P r z y k ł a d 1.4-/3-{etylo[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 6). 2,45 g 4-/3-{etylo[3-/propylotio/ propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/ benzonitrylu i 1,4 g kwasu toluenosulfonowego zmieszano w 50 ml etanolu. Mieszaninę
ochłodzono do -10°C, po czym dodano małymi porcjami 1,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowego.
157 747
6
Mieszaninę mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze -10°C i jedną godzinę w temperaturze
pokojowej, po czym odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto trzema
porcjami węglanu sodu i dwukrotnie wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono
i odparowano. Pozostałość 2,3 żółtego oleju oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej.
Wydajność tytułowego związku 1,4g.
N M R: 13C w C D C l3: 11,21, 11,33, 13,11, 16,02,20,30, 20,43,47,41,47,45,49,69,49,95, 52,18,
52,41, 54, 29, 54,41, 56,06, 56,09, 66,08, 70,41, 70,49, 103,76, 115,09, 118,83, 133,62, 161,88 ppm.
Tabela
Związek z przykładu
nr
D 20M A P
VERP
II
6,7
7,3
nie badano
4-
III
6,8
nie badano
+ - przedłużony V E R P
D 20 M A P - log dawki (m g/kg) dającej 20% wzrost czasu
trwania M A P u znieczulonych świnek morskich (patrz metoda
skriningowa).
Z m ia n a w oporności komorowej (V E R P ) u znieczulonych i
przytom nych psów przy poziomach dawek równoważnych
dawce D 20 -M AP dla świnki morskiej.
P r z y k ł a d II. 4-/3-{etylo[/propylosulfonylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 7).7,3 g4-/3-{etylo[3-/propylotio/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu zmieszano z 4,2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 75 ml etanolu. D o mieszaniny tej
dodano małymi porcjami 10,1 g kwasu m-chloronadbenzoesowego. Podczas dodawania pozwo­
lono na wzrost temperatury do 45°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej w
ciągu trzech godzin. Po zakończeniu reakcji odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość rozpu­
szczono w dichlorometanie, przemyto trzykrotnie węglanem sodu i dwukrotnie wodą. Warstwę
organiczną odparowano a pozostałość rozpuszczono w 2M kwasie chlorowodorowym i przemyto
trzykrotnie eterem. W odną warstwę zalkalizowano 1M roztworem wodorotlenku sodu i ekstraho­
wano dichlorometanem. Roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i
odparowano. 5,4g surowego produktu oczyszczano drogą chromatografii kolumnowej. Wydaj­
ność tytułowego związku 3,2 g.
N M R: 13C w C D C l3: 11,41, 12,88, 15,64, 19,57,47,44, 50,15,51,88,54,68,56,04,66,19,70,45,
104,0, 115,2, 118,94, 133,79, 161,91 ppm.
P r z y k ł a d III. 4-/3-{etylo[3-/metylosulfinylo/propylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitryl (związek o wzorze 8). Związek tytułowy wytworzono analogicznie jak w przykładzie I i II.
NM R: 13C w C D C l3: 11,16, 11,27, 20,18, 20,31, 38,39, 38,50, 47,40, 51,87, 52,11, 52,17, 52,35,
56,02, 66,09, 70,37, 70,44, 103,68, 115,05, 118,79, 133,58, 161,83 ppm.
P r z y k ł a d IV. 4-/3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ -propylo]amino}-2/ R / -hydroksypropoksy/ benzonitryl (związek o wzorze 9).
Utlenianie 4-/ 3-{etylo[3-/ propylotio/ propylo]amino}-2/ R / -hydroksypropoksy/ benzonitrylu kwasem m-chloronadbenzoesowym przeprowadzono tak jak w przypadku racematu w
przykładzie I. [α]D20 -18,6° (c 1,0, C H 3OH).
NM R: 13C w C D C l3: 11,35, 11,47, 13,30, 16,24, 20,47, 20,62,47,59,47,63,49,83, 50,12, 52,30,
52,57, 54,53, 54,66, 56,28, 56,31, 66,13,70,52, 70,60, 104,08, 115,24, 119,02, 133,85, 162,0ppm.
P r z y k ł a d V. 4-/ 3-{etylo[3-/ propylosulfinylo/ -propylo]amino}-2/ S/ -hydroksypropoksy/ benzonitryl (związek o wzorze 9a).
Związek tytułowy wytworzono analogicznie metodą opisaną w przykładzie IV i w przykła­
dzie II. [α]D2° +18,0° (c 1,0, CH3OH).
N M R: 13C w C D C l3: 11,31, 11,43, 13,26, 16,18,20,41,20,57,47,53,47,58,49,8,50,08,52,26,
52,53, 54,48, 54,61, 56,22, 56,24, 66,09, 70,48, 70,57, 104,0, 115,20, 118,97, 133,79, 161,96ppm.
P r z y k ł a d VI. 4-/3-{[etylo[4-/ etylosulfinylo/ -butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/ benzonitryl (związek o wzorze 10).
1,68 g 4-/ 3-{etylo[4-/etylotio/butylo]amino}-2-hydroksypropoksy/benzonitrylu utleniano
1,1g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie jak w przykładzie I. Wydajność tytułowego
związku 0,7 g.
157747
7
NM R: 13C w CDC13: 6,66, 11,52, 20,41, 26,39,45,67, 47,75, 51,25, 53,12, 56,24, 65,85, 70,54,
115,24, 119,0, 133,84, 104,0, 162,0ppm.
P r z y k ł a d V II. 4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/propylosulfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitryl (związek o wzorze 11).
4g 4-/3-{/2-hydroksyetylo/ [3-/propylotio/ propylo]amino}propoksy/benzonitrylu utle­
niano 2,1 g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie jak w przykładzie I. Wydajność, po
chromatografii kolumnowej tytułowego związku 2,5 g.
NM R: 13C w C D C l3: 13,37, 16,28, 20,69,26,66, 50,03, 50,42, 52,92, 54,63, 55,94, 59,09,66,29,
103,88, 115,21, 119,12, 133,94, 162,18ppm.
P r z y k ł a d V III. 4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/metylosulfinylo/propylo]amino}propoksy/benzonitryl (związek o wzorze 12).
1,1g 4-/3-{/2-hydroksyetylo/[3-/metylotio/propylo]amino}propoksy/benzonitrylu utle­
niano 0,87 g kwasu m-chloronadbenzoesowego analogicznie jak w przykładzie I. Wydajność tytu­
łowego związku 0,7 g.
N M R: 13C w C D C l3: 20,42, 26,48, 38,56, 50,28, 52,09, 52,74, 55,75, 58,94, 66,08, 103,67,
115,03, 118,98, 133,77, 161,98 ppm.
P r z y k ł a d IX . 4-[3-/etylo{3-[/2-fluoropropylo/sulfinylo]propylo}amino/-2-hydroksypropoksy]benzonitryl (związek o wzorze 13).
Roztwór
4-[3-etylo{[/2-fluoropropylo/tio]-propylo}amino/-2-hydroksypropoksy]benzonitrylu (5,18, 14,4mmola) i kwasu 4-toluenosulfonowego (2,73 g, 14,4mmola) w etanolu (100 ml)
mieszano i oziębiono do temperatury -15°C. Do mieszaniny dodano roztwór kwasu 3-chloronadbenzoesowego (4,5 g, 14,4mmola) w etanolu (10 ml). Powstały roztwór mieszano w ciągu 3
godzin w temperaturze pokojowej, dodano stały wodorotlenek wapnia (2,66 g, 36 mmoli) i zawie­
sinę mieszano w ciągu 15 minut, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując oleistą
pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono w 2m kwasie solnym i przemyto eterem. Kwaśny roztwór
traktowano 2m roztworem wodorotlenku sodu do pH 12 i ekstrahowano chlorkiem metylenu.
Ekstrakt suszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha, otrzymując oleistą pozosta­
łość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując
3,2g tytułowego związku.
W idmo N M R: 13C w C D C l3: 11,07,11,09,11,20,20,11,20,25,20,43,20,52,20,62,20,66,20,84,
47,44, 47,50,49,87, 50,11, 50,65, 50,92, 51,32, 52,10, 52,35, 56,12, 56,82, 56,99, 59,39, 59,55, 59,71,
66,08,70,00, 70,44,83,48,83,67,84,83, 85,01, 103,76, 115,09, 118,84, 136,48, 161,86ppm.
W zó r 4
1
Wzó r
15
Wzór
16
1 5 7 747
W zór 13
Wzór 7
Wzór 8
Wzór 12
Wzór 11
W zór 1
Wzór
Wzór
2
Wzór 10
Wzór 9
W zór 5
Wzó r 4
W zó r
9 a
W zó r 6
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
3
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
465 Кб
Теги
pl157747b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа