close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL158635B1

код для вставкиСкачать
R ZEC ZPO SPO LITA
POLSKA
(12)
OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 158635
(13) B1
(21) Numer zgłoszenia:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(54)
(22)
272101
C 0 7 D 243/26
Data zgłoszenia:
27.04.1988
Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzodwuazepiny
(73 )
(43)Z głoszenie ogłoszono:
30.10.1989 BU P 22/89
(45)
PL
158635
B1
(57)
(51) IntCl5:
O u d zielen iu p a te n tu ogłoszon o:
U praw n ion y z p a ten tu :
Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne
"P o lfa", W arszawa, PL
(72)T w ó rcy w ynalazku:
Bogumiła Krawczyńska, Warszawa, PL
Bogdan Morawski, W arszawa, PL
Jadwiga K aliś, Legionowo, PL
Romualda Chojnacka, Warszawa, PL
30.09.1992 W U P 09/92
1. S p o só b w y tw a rz a n ia p o c h o d n y c h 1,4b en z o d w u az ep in y o o g ó ln y m w zorze 1, w k t ó rym R o znacza g ru p ę alk ilo w ą o 1-4 a to m a c h
węgla, ew entu aln ie p o d s ta w io n ą , a R 1 i R 2
ozn a cza ją a to m w o d o ru , c h lo ro w c a lub grupę
n itro w ą, znamienny tym , że zw iązki o ogólnym
w zorze 2, w k tó ry m R 1 i R 2 m a ją p o d a n e wyżej
znaczenie a R 3 o zn a cza g ru p ę alkilow ą o 1-3
a to m a c h węgla, p o d d a je się je d n o c z e ś n ie re a k cji hydrolizy i alk ilo w an ia w u k ład zie heterofazow ym , p ow stały m z ro z p u s z c z a ln ik a o rg a n icznego nie m ieszającego się z w o d ą i w odn ego
ro z tw o ru w o d o ro tle n k u m e ta lu alkalicznego w
obecności czw artorzęd ow ej soli am oniow ej
j a k o k a ta liz a to ra p rzeniesienia fazow ego i p o d
działa nie m ś ro d k a alkilu ją ceg o o ogólnym
w zo rze R X , w k tó ry m R m a p o d a n e wyżej
znaczenie a X oznacza a t o m chlo row ca.
Wzór
1.
Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzodwuazepiny
Zastrzeżenia
patentowe
1. S p o só b w y tw a rzan ia p o c h o d n y c h 1 ,4 -b en zo d w u azep in y o ogó ln y m w zorze 1, w k tó ry m R
o zn acza g ru p ę a lk ilo w ą o 1-4 a to m a c h w ęgla, ew en tu aln ie p o d sta w io n ą , a R 1 i R 2 o zn aczają a to m
w o d o ru , ch lo ro w ca lu b g ru p ę n itro w ą , znamienny tym, że zw iązki o ogó ln y m w zorze 2, w k tó ry m
R1 i R2 m ają p o d a n e wyżej zn aczen ie a R3 o z n a c z a g ru p ę a lk ilo w ą o 1-3 ato m a c h w ęgla, p o d d a je się
jed n o cześn ie reakcji hyd ro lizy i alk ilo w an ia w układzie h etero faz o w y m , p o w stały m z ro z p u szcz aln ik a o rg a n ic zn eg o nie m ieszająceg o się z w o d ą i w o d n e g o ro z tw o ru w o d o ro tle n k u m etalu a lk a licznego w ob ecności czw arto rzęd o w e j soli am o n io w ej ja k o k a ta liz a to ra przeniesienia fazow ego i
p o d d ziałan iem ś ro d k a alk ilu ją ceg o o ogólnym w zorze R X , w k tó ry m R m a p o d a n e wyżej znaczenie
a X o zn acza a to m ch lo ro w ca.
2. S p o só b w edług za strz. 1, znamienny tym, że w o d n y ro z tw ó r w o d o ro tle n k u m etalu a lk a licznego, zw łaszcza w o d o ro tle n k u so d u lub p o ta s u , sto su je się o p o cz ątk o w y m stężeniu 30-50%
w agow ych, k tó re zm niejsza się w czasie p rocesu d o 5-15% w agow ych.
3. S p o só b w edług zastrz. 1, znamienny tym, że ja k o c z w a rto rz ę d o w ą sól am o n io w ą sto su je się
ch lo re k , b ro m ek , jo d e k te tra b u ty lo a m o n io w y b ą d ź tró jalk ilo b en zy lo am o n io w y .
4. S p o só b w edług zastrz. 1, znamienny tym, że ja k o ro zp u szczaln ik i o rganiczne nie m ieszające
się z w odą sto su je się ch lo ro w c o p o c h o d n e niższych w ęg lo w o d o ró w alifatycznych b ąd ź ich
m ieszaniny.
* * *
P rzed m io tem w y n alazk u je s t sp o só b w y tw arzan ia p o c h o d n y c h 1,4-b en zo d w u azep in y o o g ó lnym w zorze 1, w k tó ry m R o z n a c z a g ru p ę a lk ilo w ą o 1-4 a to m a c h w ęgla, ew en tu aln ie p o d s ta w io n ą
a R 1 i R 2 o zn a cza ją a to m w o d o ru , c h lo ro w ca lu b g ru p ę n itro w ą . Z w iąz ki te w y k azu ją d ziała n ie
lecznicze n a c e n tra ln y u k ła d nerw ow y i wiele z nich zn a la zło zasto so w an ie w lecznictw ie ja k o
farm aceu ty k i o d ziała n iu u sp o k a ja ją c y m i nasen n y m . Są to cenne leki w m edycynie ludzkiej.
Z n an e są sp o so b y w y tw a rzan ia zw iązków p o c h o d n y c h 1,4-benzodw uazepiny, o p u b lik o w a n e
w o p isach p ate n to w y c h , a m e ry k a ń sk im n r 3 2 9 6 249 o ra z p o lsk im n r 120 083, k tó re d o ty c z ą
o trzy m y w a n ia N -alkilow ych p o c h o d n y c h 1,4-benzodw uazepiny. O b a te opisy u w zględniają s p o so b y alk ilo w an ia zw iązków benzod w u azep in o w y ch .
W ed łu g sp o so b u zn a n eg o z o p isu p a te n to w e g o U SA n r 3 296 249 proces alk ilo w an ia p o c h o d nych b en z o fen o n u je st pierw szy m etap e m i p ro w a d z i się go w p o cz ątk o w y m stad iu m syntezy
N -alkilow ych zw iązków 1 ,4-benzodw uazepiny, a d o p ie ro w dalszym etapie stosuje się alk aliczn ą
h y d ro lizę p o c h o d n y c h N -a lk ilo -3 -a c e to k sy -1,4 -b en zo d w u azep in w ro ztw o rze w o d n o -o rg an icznym . P ro w ad zenie a lk ilo w an ia p o ch o d n y c h b en z o fen o n u za p o m o c ą h alo g en k u b ą d ź siarczan u
alk ilow ego p o w o d u je n a d m ie rn e zużycie śro d k a alk ilu jąceg o , co je st wysoce nieek o n o m iczn e w
w a ru n k ach przem ysłow ych.
P a te n t p o lsk i n r 120 083 o b ejm u je przebieg reakcji a lk ilo w an ia w układzie diazepinow ym
po leg ający na p o d staw ien iu w o d o ru przy azocie ro d n ik iem alkilow ym . A lkilow anie p o ch o d n y c h
1,4-benzodw uazepiny h a lo g e n k a m i alk ilu , p rzew ażnie jo d k ie m m etylu lub b ro m k iem etylu, p ro w adzi się w obecności tró je ty lo b en zy lo a m o n io w e g o ja k o k a ta liz a to ra . R eakcja alk ilo w an ia za ch o d zi w układzie h etero faz o w y m ro zp uszczalnika o rg an iczn eg o nie m ieszającego się z w o d ą i
ro z tw o ru w o d nego zasad y n ieo rg an iczn ej o stężeniu 10-30% w agow ych. R eakcji alk ilo w an ia
p o d d aw an e są p o c h o d n e 1,4-b en zo d w u azep in y ja k o p ó łp ro d u k ty p o hydrolizie.
In n a , zn a n a m eto d a o trzy m y w a n ia N -alkilow ych p o c h o d n y c h 1,4-benzodw uazepiny p olega
na b ezp o śred n im alk ilo w an iu 3 -h y d ro k sy -1 ,4 -b en zo d w u azep in w śro d o w isk u alkalicznym , w
ro ztw o rze w o d n o -o rg an iczn y m [J .P h a rm . Sci, 63. 1880/1974],
158 635
3
W w a ru n k a c h p ro w ad zen ia pro cesu alk ilo w a n ia znanym i m eto d am i, szczególnie p o ch o d n e
3 -h y d ro k sy -1,4 -b en zo d w u azep in y , łatw o ulegają izom eryzacji i tw o rz ąca się w ów czas m ieszanina
p ro d u k tó w j e st tru d n a d o rozdzielenia w w a ru n k a c h p ro d u k c y jn y c h a oczyszczanie poszczególnych
su b stan cji z d o p ro w ad zeniem ich ja k o śc i d o w ym ogów lecznictw a - praw ie niem ożliw e.
S p o so b em w edług w y n alazk u o trz y m u je się zw iązki o o gólnym w zorze 1, w k tó ry m R oznacza
g ru p ę alk ilo w ą o 1-4 ato m ac h węgla, ew en tu aln ie p o d sta w io n ą , a R 1 i R 2 o zn a c z a ją a to m w odoru,
ch lo ro w ca lu b g ru p ę n itro w ą przez p o d d a n ie zw iązków o ogólnym w zorze 2, w k tó ry m R 1 i R 2 m ają
p o d a n e wyżej znaczenie a R3 o zn a cza g ru p ę alk ilo w ą o 1-3 ato m ac h w ęgla, jed n o cz esn ej reakcji
hy d rolizy i alk ilo w an ia w je d n o e ta p o w y m p ro cesie bez w ydzielania p ó łp ro d u k tó w .
H y d ro lizę i alkilow anie p ro w ad zi się w uk ład zie heterofazow ym , p o w stały m z rozpuszczalnika
o rg a n ic zn eg o , nie m ieszającego się z w o d ą i w o d n eg o ro z tw o ru w o d o ro tle n k u m etalu alkalicznego,
zw łaszcza w o d o ro tle n k u so d u lu b p o ta s u , sto su ją c p o c z ą tk o w o ro z tw ó r o stężeniu 30-50% w agow ych, zm n iejszanym n astępnie d o 5-15% w agow ych. O bie reakcje p ro w a d z i się w obecności
k a ta liz a to ra p rzeniesienia fazow ego, tak ie g o ja k cz w arto rzęd o w a sól a m o n io w a p o d działaniem
ś ro d k a a lk ilu ją ceg o o ogólnym w zorze R X , w k tó ry m R m a p o d a n e wyżej zn aczen ie a X oznacza
a to m ch lo ro w ca.
J a k o cz w arto rzęd o w ą sól a m o n io w ą stosuje się c h lo re k , b ro m ek , jo d e k , te tra b u ty lo am o n io w y
b ą d ź tró jalk ilo b en zy lo am o n io w y , a ja k o ro z p u szcz aln ik i o rganiczne, nie m ieszające się z w odą
m ają za sto so w an ie ch lo ro w co p o ch o d n e niższych w ęglow odorów alifatycznych lu b ich m ieszaniny.
J e d n ą z p o d staw o w y ch zalet w y n alazk u je st m ożliw ość otrzy m y w an ia N -alkilow ych p o c h o d nych 3 -h y d ro k sy -1,4-benzodw uazepiny w każdej skali p ro d u k cy jn ej z w ysoką w ydajnością.
S p o só b w edług w ynalazku elim inuje ko n ieczn o ść p ro w a d zen ia zło żonych p ro c esó w w yo d ręb n ia n ia i o czy szczania p ro d u k tó w p o śre d n ic h i p o z w a la na uzyskiw anie zw iązków o w ysokim
sto p n iu czystości, w ym aganej dla su b stan cji le c z n ic z y c h .
P ro w ad zen ie rów nocześnie reakcji h y d ro lizy i alk ilo w an ia w tej sam ej m ieszaninie reakcyjnej
um ożliw ia zgodnie z w ynalazkiem sk ró cen ie p ro c esu w y tarzan ia p o ch o d n y c h N -alkilo-3-hydroksy1,4 -b enzodw uazepiny w obec nie w ydzielania p ro d u k tó w p ośrednich p o h ydrolizie i pozw ala na
o trzy m y w an ie tych zw iązków b ez p o śred n io z p o c h o d n y c h 3-acyloksy 1,4-b en zo d w u azep in y . M a to
szczególne zn aczenie w p rz y p a d k u o trzy m y w a n ia zw iązków p o d staw io n y ch ch lo ro w cem w pozycji
o rto p ierścien ia fenylow ego. P o c h o d n a 3 -h y d ro k sy -1,4-benzodw uazepiny to je st 7 -ch lo ro -5 -/2 c h lo ro fe n y lo -1,3 -d ih y d ro -3 -h y d ro k sy -2 H -1,4-ben zo d w u azep in o n -2 m a szczególne właściw ości
tw o rzen ia so lw ató w , co u tru d n ia alk ilo w an ie w u k ład zie heterofazow ym .
S p o só b w edług w ynalazku um ożliw ia znaczne o graniczenie zużycia su ro w có w w skutek p ro w ad zen ia je d n o e ta p o w e g o pro cesu za m ia st d w u e ta p o w eg o , w k tó ry m k o n ieczn e by ło stosow anie
szeregu su row ców d o w y o d ręb n ian ia p ro d u k tó w p o śred n ich .
Z a sto so w a n ie k a ta liz a to ró w p rzen iesien ia fazow ego, tak ich ja k cz w arto rzęd o w e sole a m o n iow e, p o w o d u je przyspieszenie reak cji w u k ład zie hetero fazo w y m a tym sam y m znacznie sk ra ca
czaso k res w y tw arzan ia p o ch o d n y c h 1,4-benzodw uazepiny.
W p ro w ad zen ie je d n o e ta p o w e g o p ro c esu w sp o so b ie w edług w yn alazk u , o b ejm u jąceg o h y d ro lizę i alk ilo w an ie p o c h o d n y c h 1,4-benzodw uazepiny, ogran icza pow ażnie zużycie czynników
energetycznych.
W y nalazek ilustrują następ u jące p rzy k ład y .
P r z y k ł a d I. D o m ieszaniny l ,2 d m 3 c h lo rk u m etylenu i 2 2 5 cm 3 40% w o d nego ro ztw o ru
w o d o ro tle n k u sodu d o d a n o 9,7 g (0,03 m o la) b ro m k u te tra b u ty lo a m o n io w e g o a n astęp n ie l 0 0 g
(0,30 m ola) 3 -aceto k sy -7 -ch lo ro -1,3 -d w u w o d o ro -5 -fe n y lo -2 H -1,4-ben zo d w u azep in o n u -2 . W ytw orz o n ą zaw iesinę m ieszano w te m p e ra tu rz e 20-25°C p rzez 1 godzinę. N a stę p n ie m ieszaninę re a k cyjną ro zcień czo n o 675 cm 3 w ody, po czym w k ro p lo n o d o niej 24 cm 3 (54,7g-0,38 m ola) jo d k u
m etylu. R eakcję k o n ty n u o w a n o przez 3 g o d zin y w te m p e ra tu rz e 25-30°C , o d d z ie lo n o w arstw ę
o rg a n ic z n ą i p rz em y to w o d ą do u zy sk an ia o d czy n u o b o jętn eg o . R o z tw ó r o rg a n ic zn y zatężo n o
o d d esty lo w u jąc ro zp u szczaln ik p o d zm niejszonym ciśnieniem . S uchą p o z o sta ło ść k ry stalizo w an o
z m etan o lu z d o d a tk ie m w ęgla aktyw nego. O trz y m a n o 76,5 g 7 -c h lo ro -1,3-dw uw odoro-5-fenylo-3h y d ro k s y -1-m e ty lo -2 H -1,4-ben z o d w u aze p in o n u -2 o te m p e ra tu rz e to p n ie n ia I59-160°C , co sta now i 85% w y dajności teoretycznej.
4
158 635
P ro d u k t b a d a n y m eto d ą c h ro m a to g rafii cienkow arstw ow ej w układzie c h lo ro fo rm -m e ta n o l
(10:1) n a żelu k rz em io n k o w y m w ykazał o becność jed n ej su b stan cji.
P r z y k ł a d II. D o m ieszaniny l,4 d m 3 c h lo rk u etylenu i 3 0 0 cm 3 30% w odnego ro z tw o ru
w o d o ro tle n k u p o ta s u d o d a n o 6,8 g (0,03 m o la) c h lo rk u tró jety lo b en zy lo a m o n io w e g o i 103,0 g
(0,30 m o la ) 7 -c h lo r o -1,3 -d w u w o d o ro -5 -fe n y lo -3 -p ro p in o o k sy -2 H -1,4 -b en zo d w u aze p in o n u -2 .
W y tw o rzo n ą zaw iesinę m ieszano w tem p eratu rze 20-25°C p rzez 1,5 godziny. O trz y m a n ą m ieszaninę ro z cień cz o n o 600 cm 3 w ody, p o czym w k ro p lo n o d o niej 24 cm 3 (54,7g-0,38 m o la ) jo d k u
m etylu. R eak cję p ro w a d z o n o przez 3 g odziny, o d d z ie lo n o w arstw ę o rg a n ic zn ą i p rz em y to w o d ą d o
od czy n u o b o jętn eg o . N a stęp n ie ro z tw ó r o rg an iczn y za tę żo n o d o sucha o d d esty lo w u jąc ro z p u szczaln ik p o d zm n iejszo n y m ciśnieniem . S u ch ą p o z o sta ło ść k ry stalizo w a n o z m e ta n o lu z d o d a tkiem w ęgla a k ty w n e g o . O trz y m a n o 80 g 7 -c h lo ro -1,3 -d w u w o d o ro -5 -fen y lo -3 -h y d ro k sy - 1-m etylo2 H - 1,4 -b e n z o d w u a z e p in o n u -2 o te m p e ra tu rz e to p n ie n ia 159-160°C, co stan o w i 89% w ydajności
teoretycznej.
P ro d u k t b a d a n y m e to d ą c h ro m a to g ra fii cien k o w arstw o w ej, ja k w p rzy k ład zie I, w ykazał
o b ecn o ść jed n ej su b stan cji.
3
3
P r z y k ł a d III. D o m ieszaniny 1,3 dm c h lo rk u m etylenu i 250 cm w odnego ro z tw o ru w o d o ro tle n k u so d u 30% d o d a n o 4,6 g (0,025 m ola) c h lo rk u tró jm ety lo b en zy lo am o n io w eg o i 90 g (0,25
m ola) 3 -a c e to k sy -7 -c h lo ro -5 -/o -c h lo ro / fe n y lo -1,3 -d w u w o d o ro -2 H -1,4 -b enzodw uazepinonu-2.
U z y sk a n ą zaw iesinę m ieszano w te m p e ra tu rz e 20-25°C p rzez 1 godzinę, p o czym ro zcień czo n o
m ieszan in ę re a k c y jn ą 500 cm 3 w ody i w k ro p lo n o d o niej 19,3 cm 3 (44,0 g -0 ,3 1 m o la) jo d k u m etylu.
K o n ty n u o w a n o reak cję w ciągu 3 godzin w te m p e ra tu rz e 25-30°C , n astęp n ie o d d z ie lo n o w arstw ę
o rg a n ic z n ą i p rz e m y to w odą d o o dczynu o b o jętn eg o . O rg an iczn y ro z tw ó r za tę żo n o d o su ch a p rzez
o d d e sty lo w a n ie ro z p u szcz aln ik a d o sucha p o d zm n iejszonym ciśnieniem . S uchą p o z o sta ło ść k ry stalizo w a n o z a c e to n u z d o d atk iem w ęgla ak ty w n eg o . O trz y m a n o 73 g 7 -c h lo ro -1,3-dw uw odoro-5/ o - c h l o r o / fe n y lo -3 -h y d ro k sy -1-m e ty lo -2 H -1,4 -b en zo d w u azep in o n u -2 o te m p e ra tu rz e to p n ien ia
210-212°C. W y d ajn o ść - 87% w ydajności teoretycznej:
P rz e p ro w a d z o n o b a d a n ie p ro d u k tu m eto d ą c h ro m a to g ra fii cienkow arstw ow ej w układzie
c h lo ro fo rm -a c e to n (8:2) n a żelu k rzem ionkow ym . S tw ierd zo n o ob ecn o ść tylko jed n ej su b stan cji.
P r z y k ł a d IV. D o m ieszaniny 1,2 d m 3 c h lo rk u m etylenu i 225 cm 3 40% w odnego ro z tw o ru
w o d o ro tle n k u so d u d o d a n o 4,5 g (0,02 m ola) c h lo rk u tró jety lo b en zy lo a m o n io w e g o , a n astęp n ie
6 3 ,4 g (0,20 m o la) 3- a c e t o k s y - c h lo r o - 5-/ o -flu o ro / f e n y lo -1,3-d w u w o d o ro -2H - 1,4-ben zo d w u azep in o n u -2 . U z y sk a n ą zaw iesinę m ieszano w te m p e ra tu rz e 20-25°C p rzez 1,5 go d zin y , p o czym
m ieszan in ę re a k c y jn ą ro zcień czo n o d o d a ją c 675 cm 3 w ody, a n astęp n ie w k ro p lo n o d o niej ro z tw ó r
36,2 g (0,21 m o la) c h lo ro w o d o rk u c h lo rk u 2 -d w u e ty lo am in o ety lo w eg o w 400 cm 3 c h lo rk u m ety lenu. R eak cję p ro w a d z o n o przez 5 godzin w te m p e ra tu rz e 25°C , p o czym o d d zielo n o ro z tw ó r
o rg a n ic z n y i p rz e m y to go trz y k ro tn ie 900 cm 3 p o rc ja m i w ody o ra z nasyconym ro z tw o rem so lan k i.
P rzem y ty ro z tw ó r o rg an iczn y w ysuszono bezw odnym siarc zan e m sodu i zagęszczono o d d e sty lo w ując ro z p u szcz aln ik p o d zm niejszonym ciśnieniem . S u ch ą p o zo stało ść ro zp u szczo n o w b ez w o d nym a lk o h o lu etylow ym . N astęp n ie ch ło d ząc lodem w k ro p lo n o etan o lo w y ro z tw ó r ch lo ro w o d o ru .
W y k ry sta liz o w a n o z ro ztw o ru 69,5 g c h lo ro w o d o rk u 7 -ch lo ro - 1 -d w u ety lo am in o ety lo -1 ,3d w u w o d o ro -5 -/ o -flu o ro / -fenylo -2 H -1,4 -b en zo d w u azep in o n u -2 o tem p eratu rze to p n ien ia 198201°C z ro z k ła d e m , co stanow i 79% w ydajności teoretycznej. P ro d u k t b a d a n y m e to d ą c h ro m a to grafii cien k o w arstw o w ej w układzie c h lo ro fo rm -m e ta n o l (10:1) n a żelu krzem io n k o w y m w ykazał
o b ecn o ść jed n ej substancji.
Wzór
2.
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Wzór
1.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
475 Кб
Теги
pl158635b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа