close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL162682B1

код для вставкиСкачать
R Z EC Z PO SPO LITA
PO LSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 162682
(13) B1
283642
(21) Numer zgłoszenia:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(22) Data zgłoszenia:
(51) IntCl5:
C07D 239/78
C07D 243/10
05.02.1990
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych benzoskondensowanych pochodnych zawierających atom N
(54)
(30)
Pierwszeństwo:
(73)
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A., Florencja, IT
06.02.19 89,IT,19316 A/89
(72)
(43)
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.12.1993 W UP 12/93
Twórcy wynalazku:
Marco Turconi,, IT
Arturo Donetti,, IT
Rosamaria Micheletti,, IT
Angello S agrada,, IT
Giovanni B. Schiavi,, IT
Henri N. D oods,, IT
Zgłoszenie ogłoszono:
11.02.1991 BUP 03/91
(45)
Uprawniony z patentu:
(74)
Pełnomocnik:
PATPOL Spółka z o.o., Warszawa, PL,
1 Sposób wytwarzania nowych heterocyklicz­
nych benzoskondensowanych pochodnych zawierających atom N o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 i R2
PL 162682 B1
(57)
oznaczają atom H, chlorowca, grupę C 1- 6-alkllową,
C 1-6-alkoksylową, C 1-6 -alkilotio, C 1-6-alkoksykarbony
lo, karboksy, hydroksy, nitro cyjano, ewentualnie C1-4a l k i lo m on o - lu b d ip o d s t a w io n ą k a r b a m o ilo.
ewentualnie C1-4- alkilo mono- lub dipodstawioną am in o , C 1-6 -alcyloam ino, C1-4- alkoksykarbonyloam ino.
C 1-6-alkilosulifinylo, C 1-6- a lk ilosulfonylo, C 1-6-acylo, A
oznacza grupę CO. wiązanie N -D je st pojedyncze, D
oznacza grupę CO , CH2-CH2, CR4R5, przy czym R4
oznacza atom H. grupę C 1 -6-alkllową, arylową, aralkilową, hydroksy, C 1 -4 -alkoksy, a R5 oznacza atom H, X
oznacza atom tlenu, grupę N-R, w której R oznacza atom
H lub grupę C 1-4-alkilo lub X je st nieobecny. Y oznacza
grupę zasadow ą o wzorze a), b) lub c), w których n
oznacza liczbę 2 lub 3 , p takie sam o lub różne oznacza
liczbę 0 lub 1. q oznacza Liczbę 0 , 2 lub 3 . R6 i R7 takie
sam e lub rożne oznaczają atom H. grupę C 1-4-alkilową,
a ra lk ilową albo j eżeli R7 oznacza atom H lub grupę
C 1-4-alkilową to R6 oznacza grupę o wzorze d), w którym
R oznacza atom H lub grupę C 1-4-alkilową, R8 oznacza
atom H. grupę C 1-4-alkilowa lub am inową oraz ich
wszystkich izomerów optycznych, postaci tautomerycznych i ich mieszanin, a także s o l iaddycyjnych z k w asam i, s o li w e w n ę trz n y c h o ra z c z w a rto rz ę d o w y c h
pochodnych, znamienny tym, że związek o ogólnym
wzorze 2 , w którym R 1, R2, D ,X i Y m ałą wyżej podane
znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym
wzorze 3 , w którym Qi i Q2 są takie sam e lub różne i
oznaczają grupy odszczepialne, w aprotycznym rozpuszczalniku i ewentualnie w obecności akceptora kwasu w temperaturze 2 0 - 100°C, po czym ewentualnie
otrzymany związek poddaje się konwersji w sól
W Z ÓR 1
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HETEROCYKLICZNYCH BENZOSKONDENSOWANYCH
POCHODNYCH ZAWIERAJĄCYCH ATOM N
Z a s t r z e ż e n i a
1.
Sposób
zawierających
grupą
wytwarzania
atom
N o
C 1 - 6 -alkilową,
hydroksy,
n it ro ,
ewentualnie
nowych
ogólnym
oznacza
C1- 4 - alkilo
przy
grupę
CO;
R4
czym
atom
a),
0
H
lub
b)
lub
1,
grupę
R8
oznacza
lub
atom
jest
H,
H,
X
oznacza
oznacza
liczbę
0,
2
atom
arylową,
Y oznacza
o wzorze
H,
R7 takie
wzorze
ze
2,
albo
jeżeli
R 7 oznacza
którym
R
grupę C 1 - 4 -alkilową
w
którym
same
d) , w
lub
R1,R2 , R 3 , D,
związkiem o ogólnym
wzorze
oznaczają
grupy
o d s z c z e p ia l n e , w
akceptora
kwasu
w
temperaturze
C 1 - 6 -acylo,
C H 2- C H 2 , C R 4R 5 ,
aralkilową,
hydroksy,
grupę
H
atom
aminową
zasadową
o wzorze
lub r ó ż n e o z n a c z a l i c z b ę
lub
H
lub
oraz
ich
grupę
C1- 4 -alkilową
grupę C 1 - 4 -alkilową,
wszystkich
izomerów
a t a k ż e soli a d d y c y j n y c h z k w a s a m i ,
tym,
że z w i ą z e k
X i Y mają wyżej podane znaczenie,
p o d d a j e s ię
3,
w
z n a m i e n n y
którym
aprotycznym
20-100°C,
CO,
lub r ó ż n e o z n a c z a j ą a t o m H,
atom
oznacza
soli w e w n ę t r z n y c h o r a z c z w a r t o r z ę d o w y c h p o c h o d n y c h ,
reakcji
grupę
tlenu, g r u p ę N - R, w k t ó r e j R o z n a c z a
nieobecny,
R6 i
3,
karbamoilo,
C 1 - 6 -acyloamino,
C1-6-alkilosulfonylo,
postaci tautomerycznych i ich mieszanin,
ogólnym
dipodstawioną
a mino,
D oznacza
C1-6-alkilową,
jest
lub
aralkilową
grupę
atom
optycznych,
o
lub
dipodstawioną
X oznacza
pochodnych
C 1 - 6 - a l k o k s y k a r b o n y l o , karboksy,
mono-
p o j e d y ń cze,
grupę
atom
C 1 - 4 - a l k i l o lub
C 1 - 4 -alkilową,
R6
C 1 - 6 -alkilotio,
c ) , w k t ó r y c h n o z n a c z a l i c z b ę 2 lub 3, p t a k i e s a m o
q
to
N -D
benzoskondensowanych
R 1 i R 2 o z n a c z a j ą a t o m H, c h l o r o w c a ,
którym
C1- 6 -alkilosulfinylo,
R 5 oznacza
grupę
lub
w
C 1-4-alkilo
mono-
wiązanie
oznacza
C1-4-alkoksy, a
1,
ewentualnie
C 1 _ 4 -alkoksykarbonyloamino,
A
heterocyklicznych
wzorze
C1 -6-alkoksylową,
c y jano,
p a t e n t o w e
Q1 iQ 2
takie
rozpuszczalniku
po
czym
same
i ewentualnie
ewentualnie
otrzymany
lub
w
różne i
obecności
związek poddaje
się k o n w e r s j i w sól.
2. S p o s ó b w e d ł u g zastrz.
ra się z g r u p y takiej,
1, z n a m i e n n y
jak c h l o r o ,
etoksy,
tym,
fenoksy,
że g r u p y o d s z c z e p i a l n e w y b i e ­
t r i c h l o r o m e t o k s y lub im i d a z o l i l o .
* * *
Przedmiotem
wynalazku
benzoskondensowanych
muskarynowe
i
tym
jest
pochodnych
samym
sposób
wytwarzania
zawierających
u ży t e c z n y c h
w
atom
leczeniu
N
o
nowych
działaniu
zaburzeń
heterocyklicznych
blokującym
receptory
żo ł ą d k o w o - j e l i t o w y c h
i dróg
muskarynowe
liczbę
oddechowych.
Wiadomo,
działań
hamowania
ź renic,
że
podawanie
wydzielania
zatrzymania
antymuskarynowe
centralnego
ich
środków
farmakologicznych
o
kwasu,
m oczu,
działania
do
amin
receptory
obniżenia
rozszerzania
zmniejszenia
budowie
ze w z g l ę d u
blokujących
podobnych
czynności
oskrzeli,
suchości
potliwości
trzeciorzędowych
i
w
ustach,
częstoskurczu.
mogą
wpływać
na
na ich p e n e t r a c j e p r z e z b a r i e r y k r w i m ó z g o w e j .
powoduje
trudności
w
leczeniu
jednego
zwiększa
żołądkowo-jelitowych,
specyficznego
rozszerzania
P o n adto,
środki
działanie
układu
Brak selektywności
wskazania
i to
jest
przyczyną chemicznej modyfikacji tych środków.
Większość
wiązania
wysoce
neuronowej
pirenzepiny
/R.
Hammer
"Scand.
J.
ulepszeń
poszła
powinowatych
(mózg,
zwoje
stosuje
się
w
nerwowe)
w
kierunku
pirenzepiny,
15
która
jest
jako
(Suppl .
66)
środki
zdolna
do
(typu M 1 ) u m i e j s c o w i o n y c h w t kance
n e rwowego układu jelitowego i tkance płucnej.
medycynie
i w s p ó ł p r a c o w n i c y " N a t u r e ", 283,
Gstroenterol",
odkrycia
receptorów muskarynowych
przeciwwydzielnicze
Najnowsze
i przeciwwrzodowe
90
(1980), N . J . M. B i r d s a l l i w s p ó ł p r a c o w n i c y
i
(1980)/,
a
ich
zastosowanie
do
leczenia
162 682
zwężania
oskrzeli
powinowactwie
efektoru,
do
są
selektywnego
takich
zastrzeżono
pirenzepiny
nadal
jelito
kręte
i współpracownicy
"J.
Pharmacol.
Pharmacol",
zgłoszeniu
(typu
podzielone
antagonizowania
jak
w
M 2 ) , obecne
na
mniejsze
W08608
głównie
choć
elementy
278.
nie
według
Receptory
wyłącznie
różnych
o
w
niskim
organach
zdolności
do
m o r s k i e j i l e w y p r z e d s i o n e k ś w i n k i m o r s k i e j /R.B. B a r l o w
J. P h a r m a c o l ,
Ther."
patentowym
hamowaniu odpowiedzi muskarynowych preparatów tkankowych,
świnki
"British
Exp.
w
3
241,
628
89, 837
(1987;
( 1 9 8 6 ) ; R. M i c h e l e t t i i w s p ó ł p r a c o w n i c y
R . B.
Barlow
i współpracownicy
"British
J.
5 8 , 6 3 1 ( 1 9 7 6 ) / . Z w i ą z e k A F - D X - 1 1 6 / l l - 2 - {[2 - / d i e t y l o a m i n o / m e t y l o - 1 - p i p e r y d y n ]
acetylo}
- 5 , 1 1- d i h y d r o - 6 H - p i r y d o / 2 ,3-b/
związków
kardioselektywnych,
/ 1 ,4 / b e n z o d i a z e p i n - 6 - o n /
może
stanowić
prototyp
natomiast 4-DAMP/metobromek 4-difenylo-acetoksy-N-Metylopi-
perydyny/ stanowi pr ot ot yp związków selektywnych mięśni gładkich.
Obecnie
atom
N,
opracowano
które
porównaniu
z
nowe
heterocykliczne
wykazują
powinowactwo
receptorami
M 2 , znacznie
i
benzoskondensowane
selektywność
doskonalszą
od
pochodne
działania
na
pirenzepiny,
zawierające
receptory
m1,
co w y k a z a ł y
w
badania
w ią zania receptorów.
P ona d t o ,
inaczej
potencjalnego
i
wyodrębnionych
niż
pirenzepiny,
selektywnego,
mięśniach
nowe
odpowiedzi
gładkich
jak
związki
są
zdolne
funkcjonalnych
wykazują
badania
do
antagonizowania
muskarynowych
in v i t r o
oraz
receptorów
in vivo.
Z
w z g l ę d u nowe z w i ą z k i m o g ą b y ć s t o s o w a n e d o l e c z e n i a z a b u r z e ń ż o ł ą d k o w o - j e l i t o w y c h ,
jak
choroby
żołąd k a ,
wrzodowe,
sk u r c z
syndrom
o d ź w i e r n ika
podrażnienia
bez
jelitowego,
działań
ubocznych
zaparcie kurczowe,
na
pracę
serca
w
tego
takich
skurcz wpustu
oraz
bez
działań
ubocznych podobnych do dzi a ła ni a atropiny.
Związki w yt warzane sposobem według wynalazku mogą być
ostrej
obstrukcji oraz
oskrzeli,
bronchit
atropiny,
w
chronicznej
chroniczny,
szczególności
spastycznejukładu
rozedma
na serce.
i
astma
s t o s o w a n e do l e c z e n i a z a b u r z e ń
oddechowego,
bez
działań
t a kiej
jak
ubocznych
zwężenie
podobnych
do
P o n adto, m o g ą b y ć o n e s t o s o w a n e do l e c z e n i a s k u r c z ó w
w u k ł a d a c h m o c z o w y m i ż ó ł c i o w y m o r a z d o l e c z e n i a n i e m o ż n o ś c i u t r z y m a n i a moczu.
Sposobem według
wynalazku
wytwarza
się
nowe
tio,
C1- 6 -alkoksykarbonylo,
mono-
lub
amino,
dipodstawioną
C 1 - 6 -acylo,
CH2-CH2 ,
aralkilową,
N - R,
w
grupę
lub
karboksy,
karbamoilo,
o ogólnym wzorze
hydroksy,
nitro, c y j a n o ,
ewentualnie
C 1 - 4 - a lkilo
C1 -6-acyloamino,C 1 - 4 -alkoksykarbonyloamino,
sulfonylo,
CO,
C H 4R 5 ,
A
1,
hydroksy,
R oznacza
zasadową
o wzorze
różne
oznaczają
czym
R4
oznacza
C1-4-alkoksy,
któ r e j
atom
H
lub
grupę
atom
w
którym
Dla
w
a),
liczbę
b)
0
addycyjne
sole
addycyjne
z
winowym,
ich
1,
q
których
oznacza
związków
fuma ro w y m ,
nieorganicznymi,
którym
R9
halogen,
wzorze
m
na
drodze
prostą
oznacza
p-toluenosulfonian
atom
grupę
H,
X
D oznacza grupę
C1-6-alkilową,
oznacza
atom
arylową,
tlenu,
grupę
n oznacza
liczbę
0,
l i c z b ę 2 lub 3; p t a k i e s a m o
2
lub
3;
R 6 i R 7 takie
a r a l k i l o w ą albo jeżeli
grupę
o wzorze
d) , a
R7
same
oznacza
którym
R oznacza
związki
zakres
1
sole
z
o
kwasami
można
wchodzi
oraz
utworzone,
i
wzorze1
wynalazku
np.
ich
z
stosować
tautomery.
kwasem
benzenosulfonowym
jako
takie
fizjologicznie dopuszczalne
Określenie
maleinowym,
oraz
"sole
cytrynowym,
odpowiednimi
kwasami
bromowodorowym, a z o t o w y m lub siarkowym.
dopuszczalne
oznacza
kt ó r e j
R6 oznacza
metanosulfonowym
1 otrzymane
-(CH2)m, w
to
i w
obejmuje
np. s o l n y m ,
Fizjologicznie
o wzorze
o
H,
a R 8 o z n a c z a a t o m H, g r u p ę C 1 _ 4 - a l k i l o w ą lub a m i n o w ą .
farmaceutycznego
tautomerów
kwasami"
C1- 4-alkilo
dipodstawioną
C 1 - 6 - a l k i l o s u l f i n ylo, C 1 - 6 - a l k i l o -
atom
a R 5 oznacza
i c) , w
lub
C1- 4 -alkilową
zastosowania
postaci
lub
H lub g r u p ę C 1 - 4 - a l k i l o w ą a l b o X jest n i e o b e c n y ; Y o z n a c z a
a t o m H lub g r u p ę C 1 _ 4 - a l k i l o w ą ,
albo
ewentualnie
mono-
o z n a c z a g r u p ę CO, w i ą z a n i e N - D j e s t p o j e d y ń c z e ,
przy
lub r ó ż n e o z n a c z a j ą a t o m H, g r u p ę C 1 - 4 - a l k i l o w ą ,
w
związki
i R 2 o z n a c z a j ą a t o m H, c h l o r o w c a , g r u p ę C 1 - 6 - a l k i l o w ą , C 1 - 6 - a l k o k s y l o w ą , C 1 _ 6 - a l k i l o -
R1
lub
sole
obejmują
reakcji
rozgałęzioną
l iczbę
1
lub
lub m e t y l a n .
również
powyższych
grupę
2, a
Q
czwartorzędowe
związków
C 1-6 -alkilową
oznacza
Korzystnie
pochodne związków
ze z w i ą z k a m i o w z o r z e R 9 - Q ,
lub C 3 - 7 - c y k l o a l k i l o -
grupę o d s z c z e p i a l n ą , taką jak
R 9 oznacza grupę metylową,
etylową,
4
162 682
izopropylową,
sole
cyklopropylometylową.
wewnętrzne związków o wzorze
fizjologicznie
puszczalnych
wynalazku.
1,
W
w
dopuszczalne
solwatów,
którym
zakres
takie
mogą
jak
wynalazek
R6 oznacza
wynalazku
sole
takich
Oczywiście
Fizjologicznie dopuszczalne
1,
ja k
również
wodziany.
obejmuje
sole
N-tlenki . Związki
występować
Wszystkie
również
w
te
obejmują
o wzorze
postaci
ich
fizjologicznie
do­
postacie
tautomery
wchodzą
w
zarówno
postaci
tautomeryczne
zakres
amidynopochodnych o wzorze
g r u p ę o w z o r z e d ) , w kt ó r e j R 8 i P. m a j ą w y ż e j p o d a n e
wchodzą
również
1 oraz
tych związków
znaczenie.
jak
i
sposoby
ich w y t w a r z a n i a .
Niektóre
lub
związki
prochiralne
enancjomerami
zarówno
o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku zawierają chiralne
centra
typu
poszczególne
izomerów
opartymi
różnych
na
addycyjnych
mogą
i
(-)
występować
lub
izomery
ją m i e s z a n i n y
soli
i
(+)
ich
to
o
postaciach
steroizomerycznych
Zakres
mieszaniny.
Zrozumiałe
jest,
można
właściwościach
z kwasami
różnych
włącznie.
jak i ich
optycznych
w
mieszaninami
je
że
z
obejmuje
jeżeli w y s t ę p u ­
rozdzielić klasycznymi metodami rozdziału
fizyczno-chemicznych
odpowiedniej
wynalazku
np.
krystalizacje
frakcyjną
a k t y w n o ś c i o p t y c z n e j a l b o na d r o d z e r o z d z i a ł u
chromatograficznego odpowiednią m i eszaniną rozpuszczalników.
W korzystnym
wykonaniu
c h l o r, b r o m
lub
4-połączoną
grupę
lub
4-połączoną
jod,
a
niniejszego
jeżeliw e
wynalazku
wzorze
1 - a z a b i c y k l o - / 2 . 2.2./
grupę
piperydynową,
określenie
1 Y odpowiada
oktanową.
W
"halogen"
wzorowi
b)
przypadku
to
Y
wzoru
oznacza
fluor,
o z n a c z a 3- lub
c)
Y oznacza
3-
3 - p o ł ą c z o n ą 8 - a z a b i c y k l o / 3 , 2 , 1 , / o k t a n o w ą lub 3 - p o ł ą -
czoną 9 - a z a bi c yk lo /3,3,1/-nonanową.
Oczywiście
lub
w
związkach
egzo-podstawione.
wytwarza
endo-
się
lub
wychodząc
z
egzo-izomerów
jak c h r o m a t o g r a f i a .
o
wzorze
Związki
o
1
reszty
wzorze
odpowiednich
1
azabicykliczne grupy Y mogą
zawierające
prekursorów
n i e s t e r o s p e c y f icznych
czyste
albo
endo-
przez
syntetyzowanych
lub
być
rozdzielanie
znanymi
endo-
egzo-reszty
mieszanin
metodami,
takimi
K o r z y s t n e z w i ą z k i w c h o d z ą c e w z a k r e s w y n a l a z k u o b e j m u j ą te, w k t ó r y c h
Y o z n a c z a grupę e n d o - 8- m e t y l o - 8- a z a b i c y k l o /3,2,1/ o k t - 3 - y l o oraz e n d o - 9 - m e t y l o - 9 - a z a b i c y k l o
/ 3 ,2 , 1 , /
okt-3-ylo,
znaczenie.
Związki
wiązanie
te m a j ą
B-D
jest
zasadniczo
pojedyncze,
dobre
wyżej
podane
powinowactwo do podtypów receptorów
a
R1, R2, D
i X mają
oraz
do r e c e p t o r ó w j e l i t o w y c h .
Zw i ą z k i
o
1
ogólnym wzorze
sposobem
według
wynalazku
wytwarza
się
jak
opisano
poniżej.
X i
Q1
W celu
otrzymania
Y
wy ż e j
mają
iQ2
nie
związków
o wzorze
1,
związek
o wzorze
chlorowcowana
k t ó r y m , R 1 , R 2 , D,
hydrofuran,
akceptora
prowadzi
kwa s u ,
f e n oksy,
się
dichlorek
od
same
można
t r i c h l o r o m e t o k s y lub i m i d a z o i l o .
zasadniczo
metylenu,
t akiej
temperaturze
związki
jak
20-100°C,
rozpuszczalniku
ac eton,
trietyloamina,
korzystnie
otrzymać
w
chloroform,
na
w
drodze
reakcji
jak
etanol,
lub
nieorganicznej
tetrahydrofuran,
wodorek
sodu,
zasady,
dimetyloformamid,
t akiej
t-butanolan
jak
potasu,
pirydyna,
węglan
do
60°C.
S t o s o w a n e jako
na
drodze
znaczenie.
etanol,
wzorze
wyjściowe
redukcji
Redukcję
We
związków
prowadzi
tetrahydrofuran
w
lub
się
4,
b e n z en ,
trietyloamina,
R 1 , D,
p o w y ż szym
X,
Y,
jak
W
pośrednich
lub
tetra-
p o tasu,
w
potrzeby,
te
ogólnym wzorze
4,
razie
o
r e a kcji, w r o z p u s z c z a l n i k a c h ,
toluen
w
obecności
t r i m e t y l o a m i n a , DBU,
takich
organicznej
wodorotlenek
t r i e t y l o a m i n y lub w o d o r o t l e n k u sodu,
w t e m p e r a t u r z e od p o k o j o w e j d o w r z e n i a u ż y t e g o r o z p u s z c z a l n i k a ,
pokojowej
takim
sodu
pokojowej.
związków
korzystnie
aprotycznym,
acetonitryl, ewentualnie w obecności
temperaturze
k t ó r e w y t w a r z a się, a n a s t ę p n i e w y d z i e l a w p o w y ż s z e j
sodu,
ewentual­
C 1 - 4 - a l k o k s y , i m i d a z o l i l o , e w e n t u a l n i e p o d s t a w i o n e f e n oksy, k o r z y s t n i e
g r u p ę e t oksy,
Reakcję
się
w
t a k i e same lub r ó ż n e o z n a c z a j ą g r u p y o d s z c z e p i a l n e , t a k i e jak h a l o g e n ,
atom chloru,
od
2,
p o d a n e z n a c z e n i e , p o d d a j e się r e a k c j i ze z w i ą z k i e m o w z o r z e 3, w k t ó r y m
R2
i
korzystnie w temperaturze
Q1m a j ą
wyżej podane znaczenie.
sposobie związki o o g ó ln ym wzorze 2 wytwarza
o w z o r z e 5, w k t ó r y m R 1 , D, X, Y i R 2 m a j ą w y ż e j p o d a n e
zasadniczo
w
rozpuszczalniku,
t a k i m jak w oda, m e t a n o l ,
ich m i e s z a n i n a c h , w a t m o s f e r z e w o d o r u , w o b e c n o ś c i o d p o w i e d -
5
162 682
niego
katalizatora,
korzystnie
takiego
palladu
lub
jak
pallad
platyny,
w
na
węglu,
temperaturze
ditlenek
20-60°C
platyny,
i pod
nikiel
R a n a y ' a,
ciśnieniem 101325-2026500
Pa, k o r z y s t n i e p o d c i ś n i e n i e m a t m o s f e r y c z n y m .
Z w i ą z k i o w z o r z e 5, w k t ó r y m R 1 , R 2 , D, X i Y m a j ą w y ż e j p o d a n e z n a c z e n i e , w y t w a r z a
się
na
drodze
R1 , R 2 , D,
X,
zasadowym
związków
Y
mają
lub w
związki
o
wyżej
iQ1
rozpuszczalniku,
pirydyna
ma
reakcji
wzorze
5 można
Związki
o
i
D
ze
jak
w
dichlorek
związkami
o wzorze
7,
przy
czym
R e a k c j ę p r o w a d z i się w o b o j ę t n y m lub
metylenu,
tetrahydrofuran,
chloroform,
t e m p e r a t u r z e 0 - 8 0 C, k o r z y s t n i e 2 0 - 5 0 C. E w e n t u a l n i e
otrzymać
na
drodze
reakcji
związków
8, w
o wzorze
którym
D
ze z w i ą z k a m i o w z o r z e H - X - Y . R e a k c j ę p r o w a d z i się w o b o j ę t n y m
takim
tetrahydrofuran,
0-60°C, k o r z y s t n i e
R2
takim
jak
dichlorek metylenu,
o c t a n lub w i c h m i e s z a n i n a c h ,
chloroform,
octan etylu,
korzystnie dichlorku metylenu, w temperaturze
20°C.
ogólnym
przegrupowania
6
wzorze
podane znaczenie.
znaczenie,
rozpuszczalniku,
R1 ,
ogólnym
ich m i e s z a n i n a c h ,
podane
acetonitryl,
o
wyżej
mają
8
wzorze
odpowiednich
wyżej
stosuje
pochodnych
podane
się
jako
takie
lub
wytwarza
"in
situ"
z
kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 9 , w którym
znaczenie,
a w
oznacza
grupę
CON H 2 , C O N H N H 2, lub C ON 3 .
R e a k c j ę p r o w a d z i się z n a n y m i m e t o d a m i r e a k c j i H o f m a n a i C u r t i s a .
Zrozumiałe
jest,
że
związki
o
R 5 , R 6 , R 7 r ó ż n e o d i n nych grup
pośrednimi.
Poniżej
podano
ogólnym
wzorze
1,
zawierające
grupy
R,
R1 , R 2 , R4 ,
R, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 i R 7 są r ó w n i e ż n o w y m i z w i ą z k a m i
przykłady
ich
konwersji,
które
nie
wykluczają
wszystkich
innych możliwości.
1.
G r u p ę h a l o g e n o m o ż n a p r z e k s z t a ł c i ć w a t o m w o d o r u na d r o d z e h y d r o g e n o l i z y .
2.
G r u p ę k a r b a m o i l o m o ż n a p r z e k s z t a ł c i ć w g r u p ę c y j a n o na d r o d z e
dehydratacji.
3. G r u p ę d r u g o r z ę d o w ą a m i n o w ą m o ż n a p r z e k s z t a ł c i ć w t r z e c i o r z ę d o w ą a m i n o w ą na d r o d z e
alkilowania w obecności aktywatora,
4.
Grupę metylenową można przekształcićw grupę -CH-CH n a drodze
5.
Grupę aminową można przekształcić w grupę amidynową
nim reagentem,
nik,
t a k i e g o jak w o d o r e k sodu.
takim
jak
ester
kwasu imidowego,
cyjanamid,
utleniania.
na d r o d z e r e a k c j i z o d p o w i e d ­
N -nitro-S-metylo, izotiomocz-
siarczan S-metyloizotiouroniowy.
6 . G r u p ę d r u g o r z ę d o w ą a m i n o w ą m o ż n a p r z e k s z t a ł c i ć w t r z e c i o r z ę d o w ą a m i n o w ą na d r o d z e
alkilowania.
7. P o c h o d n ą a m i n o b e n z y lo w ą m o ż n a d e b e n z y l o w a ć na d r o d z e u w o d o r n i a n i a .
Konwersje
konwersji
z
sole
zasad
szczególnie
są
dobrze znane w technologii.
kwasami
dopuszczalne
w postaci
te
organicznymi
addycyjne
z
lub
z kwasami,
Związki o ogólnym wzorze 1 można poddać
nieorganicznymi
np.
roztworem odpowiadającego kwasu
odpowiednie
kwasy
stosuje
w
odpowiadające
znanymi metodami,
się
np.
w
odpowiednim
kwas
fizjologicznie
t a k i m i jak r e a k c j a z w i ą z k ó w
solny,
rozpuszczalniku.
bromowodorowy,
Jako
cytrynowy,
winowy i benzenosulfonowy.
S z c z e g ó l n i e k o r z y s t n y m i z w i ą z k a m i w y t w o r z o n y m i s p o s o b e m w e d ł u g w y n a l a z k u są:
e s t e e e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 , 2, 1]o k t - 3 - y l o w y k w a s u 1 , 4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a zolinokarboksylowego
/ z w i ą z e k 1 6 N - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3, 2 , 1]o k t - 3 - y l o / - 1 ,4 - d i h y -
dro-2/H/-2-oksochinazolino-3-karboksyomid /związek
/ 3 . 2 . 1 / o k t - 3 - y lo w y
/związek
25),
kwasu
ester
23/,
ester
endo-8-metylo-8-azabicyklo
7 - c h l o r o - 1 ,4 - d i h y a r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o
e n d o - 8- m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1]okt- 3 - y l o w y
- 6- f l u o r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l ino k a r b o k s y l o w e g o
- 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 . 1 ] o k t - 3 - y lo w y
kwasu
/związek
26/,
kwasu
ester
1,4-dihydroe n d o - 8 - m e t y lo-
1, 4 - d i h y d r o - 4 - h y d r o k s y - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l ino-
k a r b o k s y l o w e g o / z w i ą z e k 49/.
Jak
omówiono
farmakologiczne
fizjologicznych
w
lecznictwie
muskarynowe,
u
nowe
względu
zwierząt
dla
w
powyżej
ze
związki
na
o
wzorze
zdolność
1
mają
interesujące
antagonizowania
właściwości
muskarynowych
efektów
c i e p ł o k r w i s t y c h . Z t e g o też w z g l ę d u n o we z w i ą z k i są u ż y t e c z n e
zapobiegania
szczególności
lub
do
leczenia
zaburzeń
zaburzeń
dotyczących
w
których
biorą
nadmiernego
udział
receptory
wydzielania
kwasu,
6
162 682
pogorszenia
ruchliwości
jelitowej
oraz
spastycznych
zaburzeń
układu
oddechowego
zakres
wynalazku
bez
w y k a z y w a n i a j a k i e g o k o l w i e k d z i a ł a n i a na r y t m serca.
P o n i ż sze
testy
wskazują,
że
związki
wchodzące
w
mają
korzystną
c h a r a k t e r y s t y k ę dz i a ł a n i a w tym zakresie.
Badanie
aktywności
antymuskarynowej
i
selektywności.
Aktywność
antymuskarynową
i s e l e k t y w n o ś ć b a d a n o in v i t r o t e s t a m i w i ą z a n i a r e c e p t o r ó w w d w ó c h t k a n k a c h z r e c e p t o r a m i
m u s k a r y n o w y m i M1
M2
i
i przedsionku
lewej
(kora m ó z g o w a
komory
świnki
i serce)
morskiej
na w y i z o l o w a n y m
jelicie
świnki
morskiej
o r a z f u n k c j o n a l n y m i t e s t a m i in v i v o o s k r z e l a
i serca anestezjowanej świnki morskiej.
Badania
wiązania
przeniesienia
D-onory
Proces
M g ++
kory
mózgowej
homogenizacji
HEPES;
receptorów
H-pirenzepiny
zawiesiny
badań
pochodziły
pobierano
pH
przez
7,4
od
w
grubą
kory
szczurów
mN
NaCl,
tkaniną
M 1 określono
sposobem
Potter-Evelhejm'a
10
mM
bawełnianą
z eksperymentów
muskarynową
mózgowej
badaniem
opisanym
poniżej.
płci męskiej C D -COOBBS o cię ż a r z e 220-250g.
aparaturze
/100
pośrednio
Aktywność
homogenizatu
prowadzono
wartość
wania
in v i t r o .
z
M g C l 2 , 20
w
obecności
m M EE PES/;
"cheesecloth".
kompensacyjnych
buforu
Krzywe wiązania
przeciw
Na+/
za p o m o c ą f i l t r o ­
0,5
dla tych
3 H-benzaze-
mM
p i n ie o z n a c z a j ą c e j r e c e p t o r y m u s k a r y n o w e k o r y m ó z g o w e j . H o m o g e n i z a t w i l o ś c i 1 m l i n k u b o wano
w
czasie
stężeniach
określono
w
45 m i n u t w t e m p e r a t u r z e 30°C w o b e c n o ś c i w z o r c o w e g o l i g a n d a i p r z y r ó ż n y c h
ligandów
przez
w
warunkach odpowiadających towarzyszącym eksperymentom.
odwirowywanie
mikrowirówce
Eppendorfa.
celu oddzielenia wolnej
przy
12000
Otrzymane
tabletki
przemywano
dwukrotnie
1,5
pozostawiano
mieszaniny
lub
osadzone
w
na
noc.
Radioaktywność
(Dimilumen/Toluen
powtórzeniach
albo
atropiny.
solanki
w
obliczano
po
(Lumas o l v e ,
dodaniu
Lumac)
4 ml
ciekłej
1+10 o b j / P a c k a r d ) . P r ó b y p r o w a d z o n o w t r z e c h
i nie- s p e c y f i c z n e w i ą z a n i e o k r e ś l o n o jako wią z a n i e r a d i o a k t y ­
tabletkach
gdy
środowisko
inkubowania
zawierało
1 uM
siarczanu
N i e s p e c y f i c z n e w i ą z a n i e w y n o s i ł o ś r e d n i o p o n i ż e j 30%.
Wartości
modelu
odstania
scyntylacyjnej
czterech
wności
do
ml
radioaktywności i pozostawiono do osuszenia. Wierzchołki probówek
z a w i e r a j ą c y c h tabletki ś c i n a n o , d o d a w a n o 200 ul s o l u b i l i z e r a t k a n k o w e g o
i
Inkubowanie
o b r / m i n w c z a s i e 3 min w t e m p e r a t u r z e p o k o j o w e j
KD
jednego
cokinetics
(stałe
miejsca
During
dysocjacji)
wiązania
Drug
o b l i c z a n o n i e l i n i o w ą a n a l i z ą r e g r e s y j n ą na p o d s t a w i e
farmakokinetycznym
Development".
Bolzer
i J . M.
według
r ó w n a n i a : K D = I C5 0 / 1 +XC/X K D , w
Van Rossum;
str.
Data
207, G. F i s c h e r ,
którym
programem
"A n a l y s i s
XC
and
N e w York,
i
TOPFIT
(G. H e i n z e l " P h a r m a ­
Evaluation
1982)
XK D o z n a c z a j ą
Techniques"
w y d . G.
po k o r e k c j i p r z e s u n i ę c i a
odpowiednio zastosowane
stężenie i stałe dysocjacji radioligandu.
Aktywność
muskarynową
M2
badano
3H-MMs
zastąpieniem
z
całkowitego
homogenizatu
serca met od ą a nalogiczną do opisanej powyżej dla aktywności muskarynowej M 1 .
Badanie
długości
2
funkcji
cm
in
v itro.
preparowano
Jelito
według
świnki
I s o l a t e d P r e p a r a t i o n s " w y d a n i e 2, E i n b u r g h ,
Tyrodu
i zateżano
izotonicznie
Lewy
odpowiedzi.
przedsionek
char o z y )
msec,
w
Wartości
nego
300).
świnki
5,6
oceniano
100%
32°C
i
napięcia
izometrycznie
Kumulacyjne
efektu
zakończenia
Churchill Livingstone,
jelita
E x p e r i nts
o
on
zawieszano w roztworze
stężenia
inotropowego.
Kb
obliczano
według
Arunlakshana
i Shilda
(British.
1959).
morskiej.
K C l , 2,16
temperaturze
3 H z , powyżej
ino t r o p o w ą
E SO
NaCl;
Odcinek
Staff-1974-"Pharmacological
z b e t h a n e c h o l e m o s t ę ż e n i u w z a k r e s i e 0 , 3 - 1 0 uM, E C 5 0 1 ,5 uM. N o t o w a n o
J o u r n a l of P h a r m a c o l o g y 14, 48-54,
l a r n y : 131,6
morskiej.
Edinburgh
Tkanki umieszczano
C a C l 2 ; 24,9
stymulowano
N a H C O 3 ; 1,03
elektrodami
dostarczanego
przez
(transformator
bethanecolu
Wartości
Kb
(1-30
obliczano
powyż e j . O t r z y m a n e d a n e p r z e d s t a w i o n o w t a b e l i 1.
w
roztworze
Ewen'sa
N a H 2 PO 4 ; 11
platynowymi
stymulator
Statham,
uM)
w
Grass
rejestrator
stosowano
sposób
do
(milimo-
glukozy,
z pulsami
13 s a ­
fal
(2
S 48). A k t y w n o ś ć
Ballaglia R a n g o m
indukowania negatyw­
analogiczny
do
opisanego
162 682
7
T a b e l a
1
Badania wiązania receptoru
KD(nM)
Z w i ą z e k nr
M 2 (serce)
(mózg)
1
16
Badania funkcjonowania
K B (nM)
serce
jelita
133
122
1,5
22
23
1
60
26
3
400
4,5
250
26
7
1470
16,0
2200
49
2
250
1,0
75
Badanie
aktywności
in
0,6
vivo receptorów m u s ka ry no wy ch oskrzeli i serca u an estezjowa-
nych świnek morskich.
Świnki
morskie
obydwu
Ży ł ę s z y j n ą k a n n u l o w a n o
jednostek
płci
dla
(550-600
infekcji
miedzynarodowych/kg.
g)
leku.
Kannule
aneztejowano
Dożylnie
uretanem
wstrzykiwano
umieszczano
w
(1,4
g/kg dożylnie).
heparynę
tchawicy
w
ilości
i zwierzęta
200
podłączano
do r e s p iratora z n a t l e n i o n y m p o w i e t r z e m a t m o s f e r y c z n y m d o p r o w a d z a n y m pompą pod c i ś n i e n i e m
(Br a u n - M e l s u n g e n )
wodnego
o
w r y t m i e 80 u d e r z e ń / m i n ) . U c h w y t b o c z n y k a n n u l i p o d ł ą c z o n o d o m a n o m e t r u
długości
10
cm.
Objętość
respiratora
regulowano
tak,
że m a k s y m a l n e c i ś n i e n i e
w e w n ą t r z t c h a w i c y w c z a s i e i n s p i r a c j i d o p r o w a d zo n o d o c i ś n i e n i a 1 0 c m wody.
Za
wyjątkiem
opisaną
przez
przepuszczanych
0000)
pewnych
Konzett'a
przez
podłączonym
na u r z ą d z e n i e
do
Kannule
krwi
wodny
IFD.
działanie
(1940).
różnic
Przed
leków
na
Objętość
obliczano
transformatora
oskrzela
gazów
pneumotachometrem
ciśnień
doświadczeniem
SP
2040D
tchawice
mierzono
oddechowych
metodą
(przepływ)
rurowym FLEISCH
(HSE).
(model
Wyniki przenoszono
zaciskano
na
krótki okres
maksymalnie możliwego stopnia kalibrowania skurczu oskrzelowego.
umieszczano
transformatorem
odczytującym
R ös s l e r ' a
manometr
odczytujące
w celu otrzymania
modyfikacji,
i
IFD.
w
lewym
przedsionku
ciśnienia
Bella
Częstotliwość
bicia
i
serca
i mierzono
Howella
serca
i
4-327J
fale
przedsionkowe
połączonym
pulsowania
ciśnienie
z
przyrządem
przedsionka
mierzono
przyrządem.
Leki
wstrzykiwano
oskrzelowej
liny
(50
żyłą
szyjną
5 minut
i prowadzono
(%) i s t o p n i a c z ę s t o t l i w o ś c i b i c i a s e r c a
ug/kg
inhibitrowania
podawanej
skurczu
dożylnie).
oskrzeli
Krzywe
odpowiedzi
i zwolnienia
pomiary
po ust a l e n i u oporności
( u d e r z e n i a na min) w o b e c a c e t y l o c h o ­
rytmu
wykreślano
ze w s k a z a ń
procentu
serca wobec logarytmu dawki
(mol/kg)
l eku p o d d a w a n e g o b a d a n i u . O t r z y m a n e w y n i k i p r z e d s t a w i o n o w t a b e l i 2.
T a b e l a
Badania
2
(-log E D 5 0 )
oskrzela
Z wi ą z e k nr
serce
6,0
8,1
16
Nowe związki o wzo rz e 1 wytwarzane sposobem według wy nalazku w ch odzą w skład środków
farmaceutycznych
dopuszczalnej
rozcieńczalnika
i
ich
stanowiąc
soli
albo
w
nie
podawania
do
z aróbki.
fizjologicznie
zarówno
kapsułki,
postaci
ich
addycyjnej
stałej
składnik
Do
zastosowania
dopuszczalne
jak
doustnego,
tabletki, drażetki,
aktywny
ewentualnie
z k w a s e m o b o k j e d n e g o lub w ię cej
sole
i ciekłej.
farmacji
się
w
Ś r o d k i te m o ż n a ,
doodbytniczego
ampułki,
w
formuje
w
postaci
związki
znane
np.
i pozajelitowego
fizjologicznie
f a r m a c e u t y c z n e g o nośni k a ,
o ogólnym
preparaty
wzorze
1
farmaceutyczne
f o r m o w a ć w p o s t a c i odpowiei stanowią
c z o p k i lub k r o p l e d o u s t n e .
je
korzystnie
8
162 682
S k ł a d n i k a k t y w n y w p r o w a d z a się d o z a r ó b k i lub n o ś n i k a s t o s o w a n y c h w z n a n y c h ś r o d k a c h
farmaceutycznych,
takich
jak
talk,
guma
arabska,
l a k toza,
s k r o b i a k u k u r y d z i a n a a l b o w o d n e lub n i e w o d n e n o ś n i k i ,
glicerydy kwasów
sodu.
do
tłuszczowych,
sorbit,
glikol
propylenowy,
Środki formuje s i ę kor z y s t n i e w j e dnostki dawkowe,
dostarczenia
pojedynczej
żelatyna, stearynian magnezu,
poliwinylopirolidon, półsyntetyczne
kwas
cytrynowy,
cytrynian
z których każda jest d o s t o s o w a n a
dawki sk ładnika aktywnego.
Każda jednostka dawko wa zazwyczaj
w a ż y 0,01 - 100 mg, a k o r z y s t n i e 0 , 0 5 - 5 0 mg.
Poniższe przykłady ilustrują przedmiot wynalazku.
P r z y k ł a d
Roztwór
6,2
g
podczas
mieszania
rozpuszczalnika.
2h,
po
I. N - / 5 - f l u r o - 2 - n i t r o f e n y l o / m e t y l o f t a l i m i d .
bromku
czym
5-fluoro-2-nitrobenzylu
do
zawiesiny
Mieszaninę
chłodzi
i
4,9
ogrzewa
g
się
rozcieńcza
w
20
ml
ftalimidu
podczas
wodą.
dimetyloformamidu
potasu
mieszania
Po
filtracji
w
w
40
wkrapla
ml
tego
temperaturze
otrzymuje
się
się
samego
90°C w c z a s i e
7,2
g
związku
t y t u ł o w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 198-200° C.
W s p o s ó b a n a l o g i c z n y w y t w a r z a się:
N-/5-cyjano-2-nitrofenylo/metyloftalimid,
o
temperaturze
topnienia
265-267° C,
N-/5-karbamoilo-2-nitrofenylo/metyloftalimid
N-/2-metylo-6-nitrofenylo/metyloftalimid
z N - / 2 - m e t y l o - 3 - n i t r o f e n y l o / m e t y l o f t a l i m i d em o
d r o k s y - 6- n i t r o f e n y l o / m e t y l o f t a l i m i d
o
zmieszany
t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 100-124° C, N / - 2 - h y -
temperaturze
topnienia
243-246° C,
N-/4-fluoro-2-
- n i t r o f e n y l o / m e t y l o f t a l i m i d o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 176-178°C.
P r z y k ł a d
Do
zawiesiny
1,67
ml
p od
7,1
85%
pod
Po
hydrazyny.
zwrotną
i kontynuuje
próż n i ą ,
Ł ugi
g N-/5-fluro-2-nitrofenylo/metyloftalimidu w
wodzianu
chłodnicą
solny
II. 5 - f l u o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o a m i n a .
a
w
czasie
macierzyste
3h,
po
czym
zadaje
dodaje
się
10%
do
się
się:
chłodzi
wody
otrzymuje
t o p n i e n i a 143-145° C,
chlorowodorku
ma
mieszaniniez
temperaturę
się
sodu
3,5
3300,
ml
etanolu
się
temperatury
i
g
1620,
topnienia
w
stałą
1580,
kwas
rozpuszczalnik
eterem
się.
dietylowym.
tytułowego
1515.
wrzenia
dodaje
oddziela
ekstrahuje
związku
d o d a j e się
stanie
40°C,
W
sposób
w
postaci
analogiczny,
5-karbamoilo-2-nitrobenzyloaminę
2-hydroksy-6-nitrobenzyloaminę,
254-255° C,
2-metylo-3-nitrobenzyloaminą
4-fluoro-2-nitrobenzyloaminę.
P r z y k ł a d
III.
do
i substancję
5-cyjano-2-nitrobenzyloaminę,
temperaturze
90
utrzymuje
1h. N a s t ę p n i e u s u w a się
wodorotlenkiem
rozpuszczalnika
c z e r w o n a w e g o o l e j u . I R / n u j o l / V / c m - 1 / :3400,
wytwarza
reakcyjną
mieszanie w czasie dodatkowej
pozostałość
odparowaniu
Mieszaninę
która
w
o
postaci
2-metylo-6-nitrobenzyloaminę
w
postaci
oleju,
w
oraz
N - / 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [3.21]-
okt-3-ylo/karbaminian.
W 60
ml
dichlorku
metylenu
trietyloaminy i wytworzony
rozpuszcza
roztwór
wkrapla
- m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l u
mieszania
30
min.,
s oln e g o ,
i
w
temperaturze
po
czym
przemywa
ekstrahuje
pokojowej.
za t ę ża do
małą
octanem
w
sucha.
ilością
etylu. Po
się
się
200
13,9
tego
Pozostałość
octanu
etylu,
2-nitrobenzyloaminy
oraz
10,17g
d o z a w i e s i n y 21,93 g c h l o r o w o d o r k u e n o - 8 -
ml
Roztwór
odparowaniu
g
samego
barwy
ż ółtej
wprowadza
zadaje
rozpuszczalnika,
miesza
się
do
w
podczas
czasiedalszych
rozcieńczonego
rozcieńczonym
rozpuszczalnika
się
kwasu
wodorotlenkiem
i krystalizacji
z
sodu
etanolu,
o t r z y m u j e się 26,1 g z w i ą z k u t y t u ł o w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 143-145° C.
W sposób
analogiczny
z odpowiadających
związków wyjściowych
o t r z y m u j e się
t y l o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / - e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z b i c y k l o [ 3. 2 . 1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
o leju,
o
IR
/ n u j o l / V / c m - 1 / ; 3320,
1710,
1610,
1590,
1520,
- / e n d - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2 . 1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n u
216-218° C.
Chlorowodorek
o
temperaturze
postaci
t o p n i e n i a / t.t./
N - / 5 - c h l o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 ,2,1]
t.t.
mid
N - / 2 - m t r o b e n z y l o - 1- m e t y l o p i p e r y d y n y - 4 - a c e t a m i d
1 2 6 - 1 2 8 °C,
N-/5-me-
N - / 5 - m e t o k s y - 2- n itrobenzylo/
okt-3-ylo/karbaminian
t.t.
w
208-210° C,
N - /2-nitrobenzylo/2-metylopiperydyny-4-karboksa-
- / 2 - n i t r o b e n z y l o / - / 1 - a z a b i c y k l o [ 2 .2.2] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
t.t.
t.t.
112-114° C.
9 3-95°C,
N-
N-/2-ni-
162 682
9
t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - b e n z y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .1.1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n ,
- 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2 .1 ] o k t - 3 - y l o / ,
130-132° C,
w
postaci
oleju
IR
postaci chlorowodorku
/nujol/y/cm-1/ :
o
t.t.
o t.t.
t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 .1] o k t - 3 - y l o / / ,
198-201°C,
karbaminian,
3320,
1720-1690,
t.t.
1610,
1580,
w
115-117°C, N - / 2 - / 2 n i t r o f e n y l o / e t y l o / - e n d o - 8 -me -
karbaminian
w
postaci
chlorowodorku,
3320,
1710-1690,
1610,
1580,
trobenzylo/-/endo-8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1]okt - 3 - y l o
w
1520, N - / 5 - c y j a n o - 2 - n i -
karbaminian,
N - / 4 - f l u o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8- m e t y lo-8- a z a b i c y k l o
t.t.
postaci ole­
N-/5-karbamoilo-2-
- n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8-azabicyklo [ 3 .2.1]o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
120-122°C,
1520,
[ 3.2.1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
N - / 2 - n i t r o b e n z y l / - 1-metylopirolidyn-3-ylo,k a r b a m i n i a n
/ n u j o l / V / c m - 1 /:
minian
N-
204-206°C, N - / 5 - f l u o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a -
b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
IR
89-91°C,
N/ 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 9 - m e t y l o - 9 - a z a b i c y k l o [ 3 .3.1 ] n o n a n - 3 - y l o / , k a r b a m i n i a n
N - / 4 - c h l o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8- m e t y l o - 8- a z a b i c y k l o
ju
t.t.
t.t.
185-186° C,
[ 3 .2 . 1]o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n t.t.
N - / 2 - m e t y l o - 6 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1]o k t - 3 - y l o / k a r b a ­
w
mieszaninie
z
N-/2-metylo-3-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/
[ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
w
postaci
chlorowodorku,
t.t.
238-245° C,
N-/2-
- h y d r o k s y - 6 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k o [ 3 .2 . 1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n
68-70°C,
t.t.
N - / 4 ,6 - d i c h l o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3.2.1 ] o k t - 3 -ylo/
karbaminian,
N - / 6 - c h l o r o - 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3.2.1 ] o k t - 3 - y l o /
karbaminian
w
postaci
chlorowodorku,
t.t.
N-/2-amino-α
265-267°C,
- m e t y l o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3.2.1 ] o k t - 3 - y l o /
k a r b a m i n i a n , t.t.
N - / 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - c y k l o p r o p y l o m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3.2.1 ] o k t - 3 - y l o /
t.t.
N - / 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - i z o p r o p y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3.2] o k t - 3 - y l o / ,
9 3 - 9 4 °C,
ka r b a m i n i a n ,
t.t.
134-136° C,
karbaminian,
110-112° C.
P r z y k ł a d
IV.
N - / 2 - n i t r o b e n z y l o / - N - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 -
ylo/mocznik.
Roztwór
0,39
substancję
w
1,0
g azydku
czasie
octanu
w
szyb k i e j
g c h l o r k u / 2 - n i t r o f e n y l o / a c e t y l u w 3 ml a c e t o n u w k r a p l a się do r o z t w o r u
sodu
stałą
w
5 ml
30 min.
Do
temperaturze
pokojowej
dodaje
się
0,55
podczas
mieszania.
Po
30
min
sączy i utrzymuje w stanie wrzenia
g 3 - α - a m i n o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1]
5°C. P o u p ł y w i e 1h u z y s k a n y r o z t w ó r z a t ę ż a się d o s u c h a i t e c h n i k ą
chromatografii
amonu
w
się. N a s t ę p n i e p ł u c z e w o d ą ,
roztworu
temperaturze
wodorotlenek
wody
oddziela
na
że l u
80:20:2/
krzemionkowym/eluent
otrzymuje
się
0,4
g
dichlorek
czystego
metylenu/metanol/32%
związku
tytułowego
o
t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 191-193° C.
W sposób
analogiczny
wychodząc
z
2-nitrobenzoiloizocyjanianu
otrzymuje
- n i t r o b e n z o i l o / - N ' - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l o / m o c z n i k
o
się
N-/2-
temperaturze
t o p n i e n i a 217-220° C.
P r z y k ł a d
V.
N - / 2 - a m i n o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 -
-ylo/karbaminian
R o z t w ó r 26 g N-/ 2 - n i t r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i
ni a n u
w
250
etanolu
atmosferycznym
w
poddaje
obecności
się
10%
uwodornieniu
Pd/C/1,3
g/
w
temperaturze
z otrzymaniem,
pokojowej
po
zwykłej
pod
ciśnieniem
obróbce
20,65
g
z w i ą z k u t y t u ł o w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 130-132°C.
W sposób
pujące
-ylo/
analogiczny
związki:
karbaminian,
z
z a s t o s o w a n i e m o d p o w i e d n i e g o k a t a l i z a t o r a w y t w a r z a się n a s t ę ­
N - / 2 - a m i n o - 5 - m e t y l o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3t.t.
128-131°C,
- a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l o /
piperydyny-4-ylo-karboksamid,
t.t.
-ylo-acetamid
IR
w
postaci
N - / 2 - a m in o - 5 - m e t y l o k s y b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 -
karbaminian,
oleju
- / 1- a z a b i c y k l o [ 2 .2.2] o k t - 3 - y l o /
t.t.
128-130°C,
/ n u jol/
t.t.
1660,
1 630,
1 2 5 - 1 2 8°C,
karbaminian,
l o / - / e n d o - 8 - e t y l o - 8 - a z a b i c k y l o [ 3. 2 . 1 ] o k t - 3 - y l o / ,
N-/2-amino
b e n z y l o / - 1- mety] o-
N - / 2 - a m i n o b e n z y l o / 1- m e t y l o p i p e r y d y n - 4 -
,'cm- 1 /:
karbaminian,
8 - b e n z y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] o k t - 3 - y l o /
115-118° C,
t.t.
karbaminian
1550, N - / 2 - a m i n o b e n z y l o / N-/2-aminobenzylo/-/endo-
129-132°C,
w
postaci
N-/2-aminobenzyo l eju,
N-/2-ami-
10
162 682
n o b e n z y l o / - / e n d o - 9 - m e t y l o - 9 - a z a b i c y k l o [3.3.1]/ n o n a n - 3 - y l o /
N-[
karbaminian,
2 - /2-a m i n o f e n y l o / e t y l o ] - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [3. 2 . 1 ] o k t - 3 - y l o /
N - / 2 - a m i n o b e n z y l o / - 1- m e t y l o p i r o l i d y n - 3 - y l o
karbaminian,
t.t.
t.t.
105-106°C,
t.t.
145-147°C,
129-131° C,
N-/2-amino-
- 5 - k a r b a m o i l o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 - y l o
karbaminian,
t.t.
N - / 2 - a m i n o - 6 - m e t y l o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 - y l o /
74-7 5°C,
kar­
m i e s z a n i n i e z N - / 3 - a m i n o - 3 - m e t y l o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 . 1]
karbaminianem
t.t.
72-74°C,
N-/2-amino-6-hydroksybenzylo/-/endo-8-metylo-8-
baminian w
okt-3-ylo/
a z a b i c y k l o [3 . 2 . 1 ] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n ,
t.t.
186-187°C,
- m e t y l o - 8- a z a b i c y k l o [3. 2 . 1]o k t - 3 - y l o / m o c z n i k ,
t.t.
N-/2-aminobenzylo/-N'-/endo-8
176-178° C,
- a m i n o b e n z o i l o / - N ' - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [3 . 2 . 1 ] o k t - 3 - y l o /
240 C,
chlorowodorek
mocznika,
N-/2-
t.t.
239-
N - / 2 - a m i n o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - c y k l o p r o p y l o m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3. 2 . 1]o k t - 3 - y l o /
karbaminian,
t.t.
131-132°C,
N - / 2 - a m i n o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - i z o p r o p y l o - 8 - a z a b i c y k l o [3 .2.1]
o k t - 3 - y l o / kar b a m i n i a n w postaci oleju.
P r z y k ł a d
VI.
N-/2-amino-5-chlorobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/
[3.2.1]okt-3-ylo/karbaminian.
Roztwór
2,0
g
chlorowodorku
k l o [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n u
chłodnicą
zwrotną
Oziębioną
w
do
w
40
ml
wody
utrzymuje
się
w
stanie
obecności 0,87 g sproszkowanego żelaza i katalitycznej
mieszaninę
ekstrahuje
N-/5-chloro-2-nitrobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicy-
reakcyjną
dichlorku
wlewa
metylenu
i
się
na
suszy
nad
lód,
zadaje
MgSO4 .
Po
10%
wrzenia
wodorotlenkiem
odparowaniu
pod
ilości F eC l3 .
sodu,
rozpuszczalnika
o t r z y m u j e się 1 ,43 g z w i ą z k u t y t u ł o w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 1 5 6 - 1 5 8 C.
W s p o s ó b a n a l o g i c z n y w y t w a r z a się:
N - / 2 - a m i n o - 4 - c h l o r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 . 2 . 1] o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n , t.t.
1 6 0 - 1 6 2 °C,
N - / 2 - a m i n o - 5 - f l u o r o b e n z y l o / - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1]okt-3-ylo/
karbaminian,
t.t.
[ 3 . 2 .1]o k t - 3 - y lo/
148-150°C,
N-/2-amino-5-cyjanobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo/
karbaminian,
N-/2-amino-4-fluorobenzylo/-/endo-8-metylo-8-azabicyklo-
- [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 - y l o /
karbaminian,
t.t.
N - / 2 - a m i n o - 4 ,6 - d i c h l o r o b e n z y l o - / e n d o -
145-146° C,
- 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o - [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 - y lo/
karbaminian,
- 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o - [ 3 . 2 . 1]o k t - 3 - y l o / k a r b a m i n i a n ,
P r z y k ł a d
VII.
Ester
N-/2-amino-6-chlorobenzylo/-/endot.t.
165-167° C.
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o - [3 .2.1]o k t - 3 - y l o w y
kwasu
1,4-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Z w i ą z e k 16).
Roztwór
benzylu/
zimnego
30,4
i 12,74
(3-6°C)
czym
dodaje
tlenkiem
nika
sodu
pozostały
trietyloaminy
roztworu
rozpuszczalnika.
po
g e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o [ 3 .2.1 ] - o k t - 3 - y l o - k a r b a m i n i a n u N - / 2 - a m i n o g
22,86
Uzyskany
wodę
g
roztwór
i oddziela
w
0,5
l dichlorku
chloromrówczanu
miesza
się
krystalizuje
260°C. W o l n a z a s a d a m a t.t.
wkrapla
dodatkowo
1 h w
w
się
przez
240
ml
2,5
tego
temperaturze
h do
samego
pokojowej,
w a r s t w ę o r g a n i c z n ą . W a r s t w ę r o d n ą z a d a j e się 10% w o d o r o ­
i ekstrahuje do dichlorku metylenu.
produkt
metylu
trichlorometylu
z etanolu
Po osuszeniu,
w
postaci
odparowaniu rozpuszczal­
chlorowodorku
(30,3
g). T.t.
175-177° C.
Analiza
C 1 7 H 2 1 N 3O 3 ,HCl z n a l e z i o n o %: C - 5 8 , 28, H - 6 , 36, N - 1 1 , 68
obliczono
%: C - 5 8 , 03, H - 6 , 30, N - 1 1 , 94
M 8 ( C . I . ): 316 m / c ( M + H ) +
W s p o s ó b a n a l o g i c z n y w y t w a r z a się n a s t ę p u j ą c e związki:
Ester
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1/okt-3-ylowy
kwasu
-o ks o- 3- ch in a z o l i n o k a r b o k s y lowego
( Zwi ą z e k
17).
C y t r y n i a n ma t.t.
158-160° C
Analiza
C 18H 23N 3O 3 .C6H 8O 7 znaleziono %
C - 5 4 , 72, H - 6 , 02, N - 7 , 90
obliczono
%: C - 5 5 , 27, H - 5 , 99, N - 8 , 05
1,4-dihydro-6-metylo-2/H/-2-
11
162 682
Ester endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-6-metoksy-2/H/-2-
-okso-3-kwasu chinazolinokarboksylowego
(Zwią z e k 18)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t > 260°C
Analiza
C 18H 23N 3O 4 .
Ester
H
C
l
z n a l e z i o n o %: C - 5 6 , 19, H - 6 , 35, N - 1 0 , 90
obliczono
%: C - 5 6 , 61, H - 6 , 3 5 , N - 1 1 , 0 0
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
6 - c h l o r o - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / -
-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Zwi ą z e k 19)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t. > 260°C
Analiza
C 17H 20C l N 3O 3 .HCl
znaleziono % : C-52,88, H-5,50, N-10,68
obliczono
%: C - 5 2 , 8 6 , H - 5 , 4 8 , N - 1 0 , 8 8
3 - / ( 1- m e t y l o p i p e r y d y n - 4 - y l o ) k a r b o n y l o / 1 ,4 - d i h y d r o - 2 - / H / - c h i n a z o l i n - 2 - o n
(Zwią z e k 20)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
243-245° C
Analiza
C 1 5 H 19N 3O 2 .
H
C
l
z n a l e z i o n o %: C - 5 7 , 6 4 ,
o b l i c z o n o %: C - 5 8 , 1 6 ,
H-6,51, N-13,57
H - 6, 5 1 , N - 1 3 , 5 6
3 - / 2 - ( 1 - m e t y l o p i p e r y d y n - 2 - y l o ) a c e t y l o / - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / - c h i n a z o l i n - 2 - o n
(Związek 21)
T.t.
159-161°C
Analiza
C 1 6 H 2 1 N 3O 2
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 6 6 , 6 8 , H - 7 , 3 9 , N - 1 4 , 6 4
obliczono
%: C - 6 6 , 8 7 , H - 7 , 3 7 , N - 1 4 , 6 2
1- a z a b i c y k l o / 2 . 2 . 2 / o k t - 3 - y l o w y
kwasu
1,4-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinkarboksy-
lowego
M a l e i n i a n ma t.t.
115-118° C
Analiza
C 16H 19N 3 O 3 . C 4H 4 O 4
z n a l e z i o n o % : C - 5 7 , 0 1 , N - 5 ,59, N - 9 , 8 9
obliczono
%: C - 5 7 , 5 5 , H - 5 , 5 5 , N - 1 0 , 0 7
N - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2 . 1 / - 3 - y l o / - 1 , 4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s a m i d
(Związek 23)
C h l o r o w o d o r e k m t.t. > 260°C
Analiza
C 1 7 H 2 2 N 4 .HC1
z n a l e z i o n o %: C - 5 7 , 8 3 ,
obliczono
Ester
%: C - 5 8 , 1 9 ,
H-6,64, N-15,81
H-6,61, N-15,97
endo-9-metylo-9-azabicyklo/3.3.1/non-3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-2-/H/-2-okso-3-
-chinazolinokarboksylowego
( Związek 24)
C h l o r o w o d o r e k ma t.t. M.p.
220-222° C
Analiza
C 18H 2 3 H 3°3.HCl
Es t e r
z n a l e z i o n o %: C - 5 8 , 7 4 , H - 6 , 6 5 , H - 1 1 , 4 1
o b l i c z o n o %: C - 5 9 , 0 9 , H - 6 , 6 1 , N - 1 1 , 4 9
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2.1/ o k t - 3 - y l o w y
kwasu
-okso-3 -chinazolinkarboksylowego
(Związek 25)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t. > 260°C
Analiza
C 17H 20C l N 3O 3 .HCl
z n a l e z i o n o %: C - 5 1 , 5 5 , H - 5 , 4 7 , N — 1 0 , 66
obliczono
%: C - 5 2 , 8 6 , H- 5, 4 8 , N - 1 0 , 8 8
7 - c h l o r o - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 -
12
162 682
Es t e r e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1/ o k t -3-ylowy kwasu 1,4 - d i h y d r o - 6 - f l u oro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Zwią z e k 26)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
> 260°C
Analiza
C 17H 2 0 P N 3O 3 .HC1
z n a l e z i o n o %: C - 5 4 , 9 6 ,
obliczono
Ester
%: C - 5 5 , 2 1 ,
H-5,79, N-11,24
H-5,72, N-11,36
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2.1/ o k t - 3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-4-metylo-2/H/-
-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Zwią z e k 27)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
> 260°C
Analiza
C 18H 23N 3O 3 . H C l
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 5 8 , 7 3 , H - 6 , 6 5 , N - 1 1 , 3 8
o b l i c z o n o %: C - 5 9 , 0 9 , H - 6 , 6 1 , N - 1 1 , 4 9
1- m e t y l o p i r o l i d y n - 3 - e t y l o w y
kwasu
1,4-dihydro-2-/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksy-
lowego
(Związek 28)
Chlorowodorek
( h i g r o s k o p i j n y ) m a t.t.
90-91°C
Analiza
C 1 4 H 17N 3 O 3 .Hal
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 5 2 , 9 0 ,
obliczono
%: C - 5 3 , 9 3 ,
H-6,18, N-13,24
H-5,82, N-13,48
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1/okt-3-ylowy
kwasu
6 - c y j a n o - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / -
kwasu
6 - k a r b a m o i l o - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 -
- 2- o k s o - 3 -c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o
( Związek 29)
Ester
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2.1/ o k t - 3-ylowy
-/H / - 2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 30)
T.t.
230-232° C
Analiza
C 1 8 H2 2N4 O4
z n a l e z i o n o %: C - 5 9,83, H - 6 , 2 3 , N - 1 5 , 5 1
obliczono
Ester
%: C - 6 0 , 3 2 , N - 6 , 1 9 , N - 1 5 , 6 3
e n d o - 8 - m e t y lo -8 -a za b i c y k l o / 3 .2.1/okt-3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-7-fluoro-2/H/-2-
-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 31)
Chlorowodorek
m a t.t.
Analiza
> 260°C
z n a l e z i o n o %: C - 5 4 , 7 6 ,
obliczono
Ester
%: C - 5 5 , 2 1 ,
H - 5, 79 , N - 1 1 , 2 9
H-5,72,
N-11,36
e n d o - 8 - b e n z y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2.1/okt-3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-2-/H/-2-okso-
- 3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 32)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
257-258° C
Analiza
C 2 3 H 25N 3O 3HCl
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 6 4 , 6 2 , N - 6 , 1 8 , N - 9 , 7 1
obliczono
%: C - 6 4 , 5 6 , H - 6 , 1 2 , N - 9 , 8 2
e n d o - 8 - c y k l o p r o p y l o m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1/okt-3-ylowy
-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 33)
T.t.
1 8 4 - 1 8 6 °C
Analiza
C 2 0 H 2 5 N 3O 3
z n a l e z i o n o %: C - 6 7 , 4 6 , H - 7, 1 5 , N - 1 1 , 7 5
obliczono
%: C - 6 7 , 5 8 , H - 7 , 0 9 , N - 1 1 ,82
kwasu
1,4 - d i h y d ro-2/H/-
162 682
13
N - /e n d o - 8 - m e t y lo - 8 - a z a b i c y k lo / 3 . 2 . 1 / o k t - 3 - y l o / - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 - / H / - 2 ,4 - d i o k s o - 3 - c h i n a z o l i nokarboksylowego
( Związek 34)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
184-185° C (rozkład)
Analiza
C 17H 20N 4 O 3HCl
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 5 5 , 0 7 , H - 5 , 8 2 , N - 1 5 , 1 8
obliczono
%: C - 5 5 , 9 7 , H - 5 , 8 0 , N - 1 5 , 3 6 .
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
5 - c h l o r o - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / -
-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 35)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
> 260°C
Analiza
C 17H 20C l N 3O 3 .HCl
Ester
znaleziono % : C-52,67, H-5,47, N-10,83
obliczono
%: C - 5 2 , 8 6 , H - 5 , 4 8 , N - 1 0 , 8 8
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowykwasu
1 ,4 - d i h y d r o - 5 - m e t y l o - 2 / H / - 2 -
-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 36)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
> 260°C
Analiza
C 18H 23N 3 O 3 HCl
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 5 8 , 5 3 , H - 6 , 6 7 , N - 1 1 , 3 8
obliczono
%: C - 5 9 , 0 9 , H - 6 , 6 1 , N - 1 1 , 4 9
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
k w a s u 5 , 7 - d i c h l o r o - 1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / -
-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 37)
Ester
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-5-hydroksy-2/H/-
- 2 - o k s o - 3- c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l owego
( Związek 38)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t. > 260°C
Analiza
z n a l e z i o n o %: C - 5 4 , 7 2 ,
obliczono
Ester
%: C - 5 5 , 5 1 ,
H-5,97, N-10,98
H-6,03,
N-11,42
endo-8-izopropylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
1,4-dihydro-2-/H/-2-okso-
-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek 39)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t. 265-266° C
Analiza
C 19H 25N 3O 3 .HCl
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 5 9 , 9 0 , H - 6 , 9 7 , N - 1 0 , 9 8
obliczono
%: C - 6 0 , 0 7 , H - 6 , 9 0 , N - 1 1 , 0 6
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
2 , 3 , 4 , 5 - t e t r a h y d r o - 2 - o k s o - 1 /H/-
-1,3-benzodiazepinokarboksylowego
( Związek 40)
T.t.
144-145° C
Analiza
C 18H 23N 3O 3
Ester
z n a l e z i o n o %: C - 6 5 , 3 3 , H - 7 , 0 9 , N - 1 2 , 6 7
obliczono
% : C-65,63, H-7,04, N-12,76
endo-8-etylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
kwasu
1, 4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a -
zolinokarboksylowego
(Związek 41)
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
260°C
Analiza
C 18H 23N 3O 3 .HCl
znaleziono % : C-58,88, H-6,64, N-11,34
obliczono
%: C - 5 9 , 0 9 , H - 6 , 6 1 , N - 1 1 , 4 9
162 682
14
P r z y k ł a d
VIII.
Metobromek
estru
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1/okt-
-3-ylowego kwasu 1,4-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 46)
R o z t w ó r 0,5 g e s t r u e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1 / - o k t - 3 - y l o w y k w a s u 1 , 4 - d i h y d r o 2-/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego w
15 m l
acetonu
dietyloestrze)
i
naczynie
15
ml
bromku
reakcyjne
odparowaniu
metylu
zamyka
się
rozpuszczalnika
(roztwór
w
i pozostawia
w
acetonu
wkrapla
się d o m i e s z a n i n y 15ml
w t e m p e r a t u r z e 0°C. N a s t ę p n i e ,
temperaturze
pokojowej
w
czasie
20
h. Po
i k r y s t a l i z a c j i z e t a n o l u o t r z y m u j e się 0 , 3 g z w i ą z k u t y t u ł o ­
w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a > 260°C.
Analiza
C 1 8 H 2 4 B r N 3 0 3 z n a l e z i o n o %: C - 5 2 , 4 4 ,
obliczono
H-5,87, N-10,14,
Br-19,00
%: C - 5 2 , 6 9 , H - 5 , 8 9 , N - 1 0 , 2 4 , B r - 1 9 , 4 7
W s p o s ó b a n a l o g i c z n y w y t w a r z a się
Metobromek
estru
e n d o - 8- i z o p r o p y l o - 8- i z o p r o p y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2.1 / o k t - 3 - y l o w e g o
kwasu
1,4-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 47)
T.t.
2 5 9 - 2 6 1 °C
Analiza
z n a l e z i o n o %: C - 5 4,22, H - 6 , 4 5 , N - 9 , 4 3
obliczono
Metobromek
estru
%: C - 5 4 , 7 9 ,
H-6,44, N-9,59
e n d o - 8 - c y k l o p r o p y lom e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1 / o k t - 3 - y l o w e g o
kwasu
1,4-
kwasu
1,4-
-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 48)
T.t.
1 6 9 - 1 7 2 °C
Analiza
C 2 1 H 20BrN3 O 3
z n a l e z i o n o %: C - 5 5 , 2 3 ,
H-6,28, N-9,19
obliczono
H - 6 , 2 7 , N - 9,33
Cyklopropylometobromek
estru
%: C - 5 6 , 0 0 ,
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowego
-dihydro-4-hydroksy-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 49)
T.t.
257-258° C
Analiza
C 2 1 H 28BrN 3 0 3
Metobromek
estru
z n a l e z i o n o %: C - 5 5 , 4 8 ,
H-6,28, N-9,17
obliczono
H,6-27, N-9,33
% : C-56,00,
endo-8-etylo-8-azabicyklo/3.2.1 /okt-3-ylowego
kwasu
1,4-dihydro-2/H/-
kwasu
1,4-dihydro-2/H/-
- 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s y lowego
(Związek 50)
T.t.
250-252° C
Analiza
C 19H 2 6 B r N 3O 3
znaleziono % : C-53,19,
obliczono
Etobromek
estru
H-6,22, N-9,63
%: C - 5 3 , 7 8 , H - 6 , 1 8 , N - 9 , 9 0
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowego
-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 51)
T.t.
> 260°C
Analiza
C 19H 2 6 B r N 3 O 3
z n a l e z i o n o %: C-53, H - 6 , 2 3 , N - 9 , 7 6
obliczono
%: C - 5 3 , 7 8 , H - 6 , 1 8 , N - 9 - 9 0
M e t obromek es t r u e n d o - 8- b e n z y l o - 8- a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1 /okt-3-ylowego kwasu 1,4-di h y d r o - 2 - / H / -2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 52)
T.t.
2 1 2 - 2 14°C
162 6 8 2
15
Analiza
C 2 4 H 2 8 B r N 3 O 3
z n a l e z i o n o %: C - 5 9 , 0 1 ,
H-5,76, N-8,58
obliczono
H-5,80,
P r z y k ł a d
IX.
%: C - 5 9 , 2 6 ,
Ester
N-8,64
endo-8-metylo-8-azabicyklo-okt-3-ylowy
kwasu 1,4-dihy-
dro-4-hydroksy-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 53)
Roztwór
kwasu
się
g
chlorowodorku
estru
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2.1/okt-3-ylowy
1,4-dihydro-2-/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
do
wartości
dodawaniem
100
3,45
ml
pH
7
stopniowo
wody
przy
przez
0,1
dodanie
N
dnie
kwasu
siarkowego
naczynia
roztworu
reakcyjnego.
w
N a 2C 0 3 .
nasyconego
Po
100
ml
wody
Wartość
pH
7
3,1
zaniku
g
doprowadza
utrzymuje
nadmanganianu
wyjściowej
się
potasu
substancji,
w
co
p o t w i e r d z a c h r o m a t o g r a f i a c i e n k o w a r s t w o w a , d o d a j e s i ę 81 m l r o z t w o r u K M n O 4 .
Mieszaninę
etylu.
Po
reakcyjną
suszeniu
sączy
się, z a d a j e 10% w o d o r o t l e n k i e m sodu i e k s t r a h u j e o c t a n e m
fazy o r g a n i c z n e j p o z o s t a ł o ś ć k r y s t a l i z u j e się z o c t a n e m e tylu. O t r z y ­
m u j e się 1,55 g z w i ą z k u t y t u ł o w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 178-180°C.
Analiza
C 1 7 H 2 1 N 3 04
z n a l e z i o n o %: C - 6 1 , 4 7 ,
obliczono
%: C - 6 1 , 6 2 ,
H-6,48, N-12,65
H-6,39, N-12,68
W sposób a n a l o g i c z n y o t r z y m a n o :
e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1 / o k t - 3 - y lo w y k w a s u 1 , 4 - d i h y d r o - 7 - f l u o r o - 4 - h y d r o k s y -
Ester
-2-/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
( Związek
T.t.
54)
169-170°C
Analiza
C 17H 2 0 P N 3O4
z n a l e z i o n o %: C - 5 8 , 0 3 , H - 5 , 8 1 , N - 1 1 , 8 4
obliczono
%: C - 58 , 4 5 , H - 5 , 7 7 , N - 1 2 , 0 3
N - / e n d o - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1 / o k t - 3 - y l o / 1 ,4 - d i h y d r o - 4 - h y d r o k s y - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a
zolinokarboksamid
(Związek 55)
T.t.
1 5 0 - 1 5 2 °C
Analiza
C 17H 22N 4 O 3
z n a l e z i o n o %: C - 6 1 , 4 5 , H - 6 , 7 7 , N - 1 6 , 8 4
o b l i c z o n o : %: C - 6 1 , 8 0 , H - 6 , 7 1 , N - 1 6 , 9 6
P r z y k ł a d
X.
endo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowy
Ester
kwasu
1,4-dihydro-
-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Związek 56)
Roztwór
kwasu
w
Po
0,4
g
chlorowodorku
estru
endo-8-benzylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowego
1 ,4-dihydro-2 / H / - 2 - o k s o - 3- c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o w
temperaturze
zwykłej
pokojowej,
obróbce
pod
ciśnieniem
10 ml
atmosferycznym w
o t r z y m u j e się 0,25 g z w i ą z k u t y t u ł o w e g o .
etanolu
obecności
uwodornia
0,04
g
10%
się
Pd/C.
C h l o r o w o d o r e k ma t e m p e r a t u r ę
t o p n i e n i a 260°C.
Anal i z a
C 16H 19N 3 O 3 H C l
z n a l e z i o n o %: C - 5 5 , 8 1 ,
obliczono
P r z y k ł a d
XI.
Ester
%: C - 56 , 8 9 ,
H-6,04, N-12,24
H - 5,97, N - 1 2 , 4 4
e n d o - 8 - a m i d y n o - 8 - a z a b i c y k l o - / 3 . 2 . 1 / o k t - 3 - y lo w y
kwasu
1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o
(Związek 57)
Mieszaninę
0,6g chlorowodorku
estru
endo- 8 -azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowego
1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o ,
ogrzewa
się w
reakcyjną
Ługi
temperaturze
wprowadza
macierzyste
się
do
odparowuje
n-butanol/woda/kwas
octowy
130-140° C
gorącego
się
90:5:5)
do
aż
0,15
g
cyjanamidu
s z k l a n a m a s a s t a n i e się stała.
etanolu
sucha
i
oddziela
i techniką
substancję
szybkiej
i
0,07
kvasu
g
wody
Zimną mieszaninę
nierozpuszczalną.
chromatografii
o t r z y m u j e się 0 , 2 1 g z w i ą z k u tytuło w e g o .
(eluent:
162 682
16
C h l o r o w o d o r e k m a t.t.
70-75° C ( l i o f i l i z o w a n y )
Analiza
C 17H 2 1 N 5 O 3 .HCl
z n a l e z i o n o %: C - 5 3 , 6 1 , H - 5 , 8 7 , N - 1 8 , 8 7 , C l - 9 , 2 1
obliczono
%: C - 5 3 , 7 5 , H - 5, 84 , N - 1 8 , 4 4 , C l - 9 , 3 3
P r z y k ł a d
XII.
e n d o - 8-a m i n o m e t y l o / - 8- a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1 /okt-3-ylowy
Ester
kwasu 1,4-dihydro-2/H/-2-okso-3-chinazolinokarboksylowego
(Zwi ą z e k 58)
Do
roztworu
0,5
g
e n d o - 8-a z a b i c y k l o / 3 . 2 . 1/ o k t - 3 - y l o w e g o
estru
kwasu
1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o w m i e s z a n i n i e 5 m l d i c h l o r k u m e t y l e n u
i
5
ml
miesza
etanolu
się
Technikę
w
dodaje
się
0,22
temperaturze
szybkiej
g chlorowodorku mrówczanu
pokojowej
chromatografii
w
2
czasie
(eluent:
h,
po
e t ylu.
Mieszaninę
czym wydziela
izopropanol/woda/kwas
reakcyjną
rozpuszczalnik.
octowy
8 0 : 1 0:10)
o t r z y m u j e się 0 , 1 3 g z w i ą z k u t y t u ł o w e g o .
C h l o r o w o d o r e k m a t.t. 70-73° C (l i f i l i z o w a n y )
Analiza
C 17H 2 0 N 4 O 3 H C l
z n a l e z i o n o %: C - 5 5 , 1 3 , H - 5 , 9 1 , N - 1 5 , 0 7 , C l - 9 , 5 1
o b l i c z o n o %: C - 5 5 , 9 7 , H - 5 , 8 0 , N - 1 5 , 0 7 , C l - 9 , 7 2
P r z y k ł a d
XIII.
8- tlenek
e n d o - 3 / (1,4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - c h i n a z o l i n - 3 - y l o )
k a r b o n y l o k s y / - 8 - m e t y l o - 8 - a z a b i c y k l o / 3 .2 . 1 / o k t a n u
( Z w i ą z e k 59)
Mieszaninę
2,7
g
estru
endo-8-metylo-8-azabicyklo/3.2.1/okt-3-ylowego
1 ,4 - d i h y d r o - 2 / H / - 2 - o k s o - 3 - c h i n a z o l i n o k a r b o k s y l o w e g o
i
ml
w
2
75%
dni.
EtOH
miesza
Następnie
przemywa
oczyszcza
się
się w
dodaje
dichlorkiem
techniką
metylenu/metanol/35%
temperaturze
się
metylenu.
szybkiej
N H 4 CH
siarczan
pokojowej
sodu
Fazę
wodną
chromatografii
80:20:2)
i
aż
na
do
2,5
g
35%
czasie
zaniku
zatę ża
żelu
rekrystalizuje
3 h,
z n a l e z i o n o %: C - 5 3 , 1 1 ,
obliczono
po
nadtlenku
się
do
sucha
krzemionkowym
z
acetonu.
c z y s t e g o z w i ą z k u t y t u ł o w e g o o t e m p e r a t u r z e t o p n i e n i a 136-140°C.
Analiza
C 17H 21N 3O 43 H 2O
17 21 3 4 2
nadtlenku
H-6,98, N - 1 0 , 9 0
%: C - 5 2 , 9 8 , H - 7 ,06, N - 1 0 , 9 0
czym
kwasu
wodoru
w
45
pozostawia
na
i uzyskany
i związek
(eluent:
Otrzymuje
roztwór
tytułowy
dichlorek
się
60 m g
162 682
W ZÓR 1
WZÓR a
W ZÓR c
W ZÓR b
WZÓR d.
162 682
WZÓR 2
W ZÓR 3
W Z ÓR 4
162 682
W ZÓR 5
W ZÓR 6
WZÓR
8
W ZÓR 7
W ZÓR 9
162 682
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
772 Кб
Теги
pl162682b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа