close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL164960B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)OPIS PATENTOWY (19)PL (11)164960
(13)31
(21) Numer zgłoszenia: 2 8 4 8 5 9
(51) IntCl5:
A01N 43/74
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(22) Data zgłoszenia: 2 0 .0 4 .1 9 9 0
(54 )
Środek grzybobójczy
(73)
0)(3
Pierwszeństwo:
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
5)(4
O udzieleniu patentu ogłoszono:
21.04.1989, US,89
Uprawniony z patentu:
E.l. Du P ont N em ours a n d C om pany,
Wilmington, US
341741
(72)
Detlef Geffken, Ham burg, DE
D ennis R. Rayner, Centerville, US
Jo h n B. Jr. A dam s, Hockessin, US
24.12.1990 BUP 26/90
31.10.1994 WUP 10/94
(57)1. Środek grzybobójczy zawierający substancję
zynną raz obojętny nośnik lub rozcieńczalnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję
czynną zawiera co najmniej jeden oksazolidynon 0 ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom tlenu lub grupę
N R4, W oznacza atom tlenu lub siarki, R 1 oznacza atom
wodoru, C 1-C4-alkil, chlorowcom etyl, C3-C4 -cykloalkil, C2-Ca-alkenyl lub benzyl, Ra oznacza fenvl podstawiony R i R8, naftyl, tienyl podstawiony R5 i R6,
furyl, pirydyl podstawiony R6, C 1- C 2-alkil podstawiony
fenoksylem lub grupą fenylotio, C 1- C 6-alkil lub cykloheksyl, względnie R1 i R 2 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą spirocykloheksyl, spiro-9-fluorenyl, spiro-1-indanyl, spiro-1-tetralinyl lub spiro-4-chromanyl, R 3 oznacza fenyl podstawiony R 7, benzyl, pirydyl
podstawiony R7, pirymidyl, p im ia zyl podstawiony R ,
C 4 -C 6-alkil lub cykloheksyl, R oznacza atom wodoru,
acetyl, C2-C3-chlorowcoalkilokarbonyl, metoksyacetyl
lub C1- C1-alkil, względnie R3 i R 4 razem z atomem
azotu, z którym są związane, tworzą pierścień indolilowy
lub pirolowy, Rs oznacza atom wodoru, atom chlorowca,
C1-C4-alkil, C1- C 5-alkoksyl, C 1- C 2-chlorowcoalkoksyl,
metylosulfonyl, grupę nitrową, fenyl, fenoksyl podstawiony R6, grupę fenylotio, benzyloksyl, benzyl, karbometoksyl, cykloheksyl, grupę N(CH3)2 lub grupę NH2,
R6 oznacza atom wodoru, 1 lub 2 atomy chlorowca,
C1-C4-alkil, trójfluorometyl, metoksyl, grupę metylotio,
grupę nitrową, fenoksyl lub cykloheksyl, a R7 oznacza 0 ,
1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich jak trójfluorometyl, trójfluorometoksyl, grupa nitrowa....................
Twórcy wynalazku:
)(
4
7
Pełnomocnik:
Sulim a Zofia, PHZ POLSERVICE
PL 164960 B1
c
Wzór 1
Środek grzybobójczy
Zastrzeżenia
patentowe
1. Środek grzybobójczy zawierający substancję czynną oraz obojętny nośnik lub rozcieńczalnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej
jeden oksazolidynon 0 ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom tlenu lub grupę NR4, W
oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza atom wodoru, C1-C 4 -alkil, chlorowcometyl, C3-C4cykloalkil, C 2 -C 3 -alkenyl lub benzyl, R2 oznacza fenyl podstawiony R5 i R6, naftyl, tienyl podstawiony R5 i R6, furyl, pirydyl podstawiony R6, C1-C 2 -alkil podstawiony fenoksylem lub grupą
fenylotio, C1-C6-alkil lub cykloheksyl, względnie R1 i R2 razem z atomem węgla, z którym są
związane, tworzą spirocykloheksyl, spiro-9-fluorenyl, spiro-1-lindanyl, spiro-1-tetralinyl lub spiro4-chromanyl, R oznacza fenyl podstawiony R7, benzyl, pirydyl podstawiony R7, pirymidyl,
pirydazyl podstawiony R7, C4 -C 6 -alkil lub cykloheksyl, R4 oznacza atom wodoru, acetyl, C 2 -C 3 chlorowcoalkilokarbonyl, metoksyacetyl lub C1-C 2 -alkil, względnie R3 i R4 razem z atomem
azotu, z którym są związane, tworzą pierścień indolilowy lub pirolowy, R5 oznacza atom wodoru,
atom chlorowca, C1-C 4 -alkil, C1-C 5-alkoksyl, C1-C 2 -chlorowcoalkoksyl, metylosulfonyl, grupę
nitrową, fenyl, fenoksyl podstawiony R8, grupę fenylotio, benzyloksyl, benzyl, karbometoksyl,
cykloheksyl, grupę N(CHa) 2 lub grupę NH 2 , R6 oznacza atom wodoru, 1 lub 2 atomy chlorowca,
C1-C 4 -alkil, trójfluorometyl, metoksyl, grupę metylotio, grupę nitrową, fenoksyl lub cykloheksyl,
a R7 oznacza 0,1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich jak trójfluorometyl, trójfluorometoksyl, grupa nitrowa, COOCH3, atom chlorowca, C1-C 4 -alkil lub C1-C 5-alkoksyl, przy czym gdy
pierścień fenylowy jest dwupodstawiony, to wówczas jedna z grup alkilowych lub alkoksylowych
oznacza grupę metylową lub metoksylową, a ponadto gdy A oznacza atom tlenu, to wówczas R3
oznacza fenyl.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek 0 wzorze 1, w którym A oznacza
NR4, W oznacza 0 lub S, R1 oznacza C1-C 4-alkil, chlorowcometyl lub winyl, R2 oznacza fenyl
podstawiony R5 i R6, cykloheksyl, tienyl podstawiony R6 lub pirydyl podstawiony R6, R3 oznacza
fenyl podstawiony R7, R4 oznacza atom wodoru, acetyl łub C1-C 2 -alkil, a R5, R6 i R7 mają
znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera związek 0 wzorze 1, w którym A oznacza
NR4, W oznacza 0 lub S, R1 oznacza C1-C 4-alkil lub winyl, R2 oznacza fenyl podstawiony R5 i R6,
R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, metylami lub metoksylami,
R4 oznacza atom wodoru lub metyl, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C 4 -alkil,
C1- C5-alkoksyl, benzyloksyl, F3CO, F2HCO, C1-C 2 -chlorowcoalkoksyl, fenoksyl podstawiony
R6, przy czym gdy R5 ma znaczenie inne niż H lub F, to wówczas podstawnik R5jest w pozycji para
pierścienia, a R6 oznacza atom wodoru, 1 lub 2 atomy F lub Cl, metyl lub metoksyl.
4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera związek 0 wzorze 1, w którym A oznacza
N R 4, W oznacza 0 lub S, R 1 oznacza CH3, R2 oznacza fenyl podstawiony R5 i R6, R3 oznacza fenyl
ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, metylami lub metoksylami, R4 oznacza H
lub CH3, R5 oznacza H, F, Cl, CH3, C1- C5-alkoksyl lub fenoksyl podstawiony 1 lub 2 atomami F
lub Cl, CH3 lub CH3O, R6 oznacza H lub F, a R7 oznacza F, H lub CH3.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3fenyloamino-2-tioketooksazolidynon-4 lub jego enancjomer S, 5-metylo-5-fenylo-3-(N'-fenylo-N'metyloamino)-2-tioketooksazolidynon-4 lub jego enancjomer S, 5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-5metylo-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynon-4 lub jego enancjomer S, 5-[4(3-fluorofenoksy)fenylo]-5-metylo-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 lub jego enancjomer S, 5-metylo-5-(4fenoksyfenylo)-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 lub jego enancjomer S, 5-(2,5-dwufluorofenylo)-5metylo-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 lub jego enancjomer S, 5-(2-fluorofenylo)-5-metylo3-(fenyloamina)oksazolidynodion-2,4 lub jego enancjomer S albo 5-[4-(3-fluorofenoksy)fenylo]5-metylo-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 lub jego enancjomer S, względnie mieszaninę
takich związków.
164 960
3
Przedmiotem wynalazku jest środek grzybobójczy zawierający oksazolidynon jako substancję
czynną.
Związki pokrewne związkom stosowanym jako substancja czynna w środku według wynalazku ujawniono w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 61/200978 jako środki lecznicze, agrochemiczne i mikrobobójcze, a w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 249 328 ogólnie jako
biocydy. W zgłoszeniach tych nie wymieniono związków 0 wzorze 1 ani nie sugerowano ich
zastosowania jako fungicydów szczególnie skutecznych dla ochrony roślin przed chorobami.
Sposoby wytwarzania takich związków ujawniono w następujących publikacjach: D. Geffken,
Z. Naturforsch., 1983,386,1008, D. Geffken, G. Zimmer, Chem. Ber., 1973,106,2246, D. Geffken,
Arch. Pharm., 1982, 315, 1802 i D. Geffken, Z. Naturforsch., 1987, 426, 1202.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki 0 wzorze 1 są skuteczne jako fungicydy i
opracowano nowy sposób wytwarzania tych związków.
Środek według wynalazku zawiera substancję czynną oraz obojętny nośnik lub rozcieńczalnik
i/lub substancje pomocnicze, a jego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej
jeden oksazolidynon 0 ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom tlenu, lub grupę NR4, W
oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza atom wodoru, C1-C 4 -alkil, chlorowcometyl, C 3 -C 4 cykloalkil, C2 -C 3 -alkenyl lub benzyl, R2 oznacza fenyl podstawiony Rs i R6, naftyl, tienyl podstawiony R5 i R6, furyl, pirydyl podstawiony R6, C1-C 2 -alkil podstawiony fenoksylem lub grupą
fenylotio, C1-C 6-alkil lub cykloheksyl, względnie R1 i R2 razem z atomem węgla, z którym są
związane, tworzą spirocykloheksyl, spiro-9-fluorenyl, spiro-1-indanyl, spiro- 1-tetralinyl lub spiro4-chromanyl, R oznacza fenyl podstawiony R7, benzyl, pirydyl podstawiony R7, pirymidyl,
pirydazyl podstawiony R7, C 4 -Ce-alkil lub cykloheksyl, R4 oznacza atom wodoru, acetyl, C2-C3chlorowcoalkilokarbonyl, metoksyacetyl lub C1- C5-alkil, względnie R3 i R4 razem z atomem
azotu, z którym są związane, tworzą pierścień indolilowy lub pirolowy, R5 oznacza atom wodoru,
atom chlorowca, C1-C 4-alkil, C1- C5-alkoksyl, C1-C 2 -chlorowcoalkoksyl, metylosulfonyl, grupę
nitrową, fenyl, fenoksyl podstawiony R6, grupę fenylotio, benzyloksyl, benzyl, karbometoksyl,
cykloheksyl, grupę N(CH 3 )2 lub grupę NH 2 , R6 oznacza atom wodoru, 1 lub 2 atomy chlorowca,
C1-C 4 -alkil, trójfluorometyl, metoksyl, grupę metylotio, grupę nitrową, fenoksyl lub cykloheksyl,
a R7 oznacza 0,1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich jak trójfluorometyl, trójfluorometoksyl, grupa nitrowa, COOCH3, atom chlorowca, C1-C 4-alkil lub C1- C5-alkoksyl, przy czym gdy
pierścień fenylowy jest dwupodstawiony, to wówczas jedna z grup alkilowych lub alkoksylowych
oznacza grupę metylową lub metoksylową, a ponadto gdy A oznacza atom tlenu, to wówczas R3
oznacza fenyl.
Ze względu na silne działanie grzybobójcze i łatwość syntezy korzystne są związki 0 wzorze 1,
w którym A oznacza NR4, R1 oznacza C1-C4-alkil, chlorowcometyl lub winyl, R2 oznacza fenyl
podstawiony R5 i Re, cykloheksyl, tienyl podstawiony R6 lub pirydyl podstawiony R6, R3 oznacza
fenyl podstawiony R7, a R4 oznacza atom wodoru, acetyl lub C1-C2-alkil, w szczególności związki
0 wzorze 1, w którym R1 oznacza C1-C4-alkiI lub winyl, R2 oznacza fenyl podstawiony R5 i R8, R3
oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 atomami chlorowca, metylami lub metoksylami, R4
oznacza atom wodoru lub metyl, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, C1- C5alkoksyl, benzyloksyl, F3CO, F2HCO, C1-C2-chlorowcoalkoksyl, fenoksyl podstawiony R8, przy
czym gdy Rs ma znaczenie inne niż H lub F, to wówczas podstawnik R jest w pozycji para
pierścienia, a R6 oznacza atom wodoru, 1 lub 2 atomy F lub Cl, metyl lub metoksyl, a zwłaszcza
związki 0 wzorze 1, w którym R1 oznacza CH3, R4 oznacza atom wodoru lub metyl, R5 oznacza H,
F, Cl, CH3, C1- C5-alkoksyl lub fenoksyl podstawiony 1 lub 2 atomami F lub Cl, CH3 lub CH3O, R8
oznacza H lub F, a R7 oznacza F, H lub CH3. Najkorzystniejsze są następujące związki: 5-metylo-5(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynon-4 i jego enancjomer S, 5-metylo-5fenylo-3-(N'-fenylo-N'-metyloamino)-2-tioketooksazolidynon-4 i jego enancjomer S, 5-[4-(4bromofenoksy)fenyIo]-5-metylo-3-fenyIoamino-2-tioketooksazolidynon-4 i jego enancjomer S,
5-[4-(3-fluorofenoksy)fenylo]-5-metylo-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynon-4 i jego
enancjom
er S, 5-(2,4-dwufluorofenylo)-5-metylo-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 i jego enancjomer
S, 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 i jego enancjomer S, 5-(2,5dwufluorofenylo)-5-metylo-5-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 i jego enancjomer S, 5-(2-£luorofenylo)-5-metylo-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 i jego enancjomer S oraz 5-[4-(3-fluorofenoksy)fenylo]-5-metylo-3-(fenyloamino)oksazolidynodion-2,4 i jego enancjomer S.
4
164 960
Nowe są związki 0 wzorze 1, w którym A, W i R1-R 7 mają wyżej podane znaczenie, przy czym
(1) gdy A oznacza atom tlenu, to wówczas R3 oznacza fenyl podstawiony R5 i R6, (2) gdy R2 oznacza
niepodstawiony fenyl, to wówczas R1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, metyl lub benzyl, (3) gdy
R1 oznacza atom wodoru, metyl lub cykloheksyl, to wówczas R2 ma znaczenie inne niż metyl,
izopropyl lub cykloheksyl i (4) R1 i R2 razem mają znaczenie inne niż -(CH 2 )5-. Jednak nieliczne
znane związki nie były znane jako fungicydy.
Związki 0 wzorze 1 wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 1, ilustrującym
wytwarzanie 5-metylo-5-fenylo-3-fenyloamino-2-tioketo-4-oksazolidynonu. Szczegółowy sposób
postępowania i jego warianty przedstawiono na schematach 2-15. Fachowiec przyzna, że gdy R1 i
R2 są różne, związki 0 wzorze 1 przedstawione na schemacie 1 mają centrum chiralności. Sposób
ten dotyczy zarówno wytwarzania mieszanin racemicznych jak i czystych enancjomerów. Chociaż
jeden z enancjomerów konkretnego związku 0 wzorze 1 może mieć wyższe działanie grzybobójcze,
to drugi z nich też nie jest pozbawiony takiego działania ani też nie wywiera szkodliwego wpływu na
działanie enancjomeru 0 większej aktywności.
Jak przedstawiono na schemacie 2, związki 0 wzorze 1 można wytwarzać, działając na
odpowiedni związek heterocykliczny 0 wzorze 2 odpowiednią aminą 0 wzorze 3. Reakcję prowadzi
się w temperaturze 0-50°C, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, THF lub
benzen. Szczegóły postępowania ujawniono w powołanych dalej publikacjach.
Związki 0 wzorze 1, w którym W oznacza atom siarki, można wytwarzać jak przedstawiono na
schemacie 3. W wyniku działania na tioketodioksazynony 0 wzorze 2a hydroksyaminami (A
oznacza atom tlenu) lub hydrazynami (A oznacza grupę NR4) 0 wzorze 3, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, benzen lub TH F, w temperaturze od -10 C do 35°C
otrzymuje się tioketooksazolidynony 0 wzorze 1a (D. Geffken, Z. Naturforsch, 1983, 38b, 1008).
Tioketodioksazynowy 0 wzorze 2a wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 4.
Kwas hydroksamowy 0 wzorze 4 poddaje się reakcji ze środkiem tionującym 0 wzorze 5, takim jak
tiofosfen (X oznacza atom chloru) w obecności zasady lub 1,1'-tiokarbonylodwuimidazol (X
oznacza grupę imidazolową), otrzymując tioketodioksazynowy 0 wzorze 2a. Reakcję prowadzi się
w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze -20 - +25°C (D. Geffken, Z. Naturforsch, 1983,
38b, 1008). Otrzymane produkty są zwykle nietrwałe w temperaturze pokojowej i dlatego poddaje
się je reakcji z pożądaną aminą 0 wzorze 3 natychmiast po wyodrębnieniu.
Hydroksyaminy (A. J. Gastellino, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1984, 49, 1348) (związki 0
wzorze 3, w których A oznacza atom tlenu) i hydrazyny [J. Timberlake, J. Stowell, The Chemistry
of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups (S. Patri Ed), John Wiley and Sons, Ltd., London (1975)
str. 69; J. P. Demers, D. J. Klaubert, Tetrahedron Lett., 1987,4933] (związki 0 wzorze 3, w którym
A oznacza grupę NR4) mogą być wytworzone przez fachowca metodami opisanymi w cytowanej
literaturze.
Syntezę potrzebnych kwasów hydroksamowych 0 wzorze 4 można przeprowadzić w znany
sposób. Jak przedstawiono na schemacie 5, w wyniku kondensacji kwasu ff-hydroksykarboksylowego 0 wzorze 6, w którym Z oznacza atom wodoru, z chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy otrzymuje się pożądane kwasy hydroksamowe 0 wzorze 4 (D. Geffken, M. Kampf, J. Chem.
Ztg., 1979, 103, 19). Jako dodawaną zasadę zwykle stosuje się trójetyloaminę, a jako środek
odwadniający - 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimid (DCC).
Kwasy 1-hydroksykarboksylowe są dostępne w handlu lub wytwarza się je z ketonów bądź
aldehydów w znany sposób przez tworzenie cyjanohydryn i ich następną hydrolizę [np. Org. Syn.
Coll. Vol. IV, 58 (1968)] dotyczy wytwarzania kwasu atromlekowego z acetofenonu. Estry można
wytwarzać z kwasów 1-hydroksykarboksylowych w znany sposób. Alternatywnie, arylowe estry
kwasów a-hydroksykarboksylowych można także wytwarzać, działając na estry kwasu pirogronowego nukleofilowymi reagentami metaloorganicznymi, takimi jak bromek fenylomagnezu lub
fenylolit, jak to opisano w literaturze (R. G. Salomon, S. N. Pardo, S. Ghosh, J. Org. Chem, 1982,
47, 4692). Publikacja „Dictionary of Organie Compounds“, t. 3, 4 wyd. (1965), str. 1791 (Oxford
Univ. Press) wymienia kwas atromlekowy i jego estry.
Alternatywne sposoby wytwarzania związków 0 wzorze 4 są znane w literaturze. Jak zilustrowano na schemacie 6, kwasy α-hydroksyhydroksapiowe 0 wzorze 4 można także wytwarzać,
traktując kwas α-ketohydroksamowy 0 wzorze 7 nadmiarem reagenta Grignarda. (D. Geffken, A.
Burchardt., Arch. Pharm. 1988, 321, 311). Reakcję prowadzi się w ciągu 2-6 godzin w warunkach
164 960
5
wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ten sposób postępowania jest najlepszy w przypadku, gdy R2 w
kwasie hydroksamowym 0 wzorze 7 oznacza grupę nie ulegającą enolizacji, np. fenyl.
Kwasy α-ketohydroksamowe 0 wzorze 7 wytwarza się przez kondensację chlorku kwasu
glioksylowego 0 wzorze 8, pochodzącego od odpowiedniego kwasu karboksylowego, jak przedstawiono na schemacie 7 (D. Geffken, A. Burchardt, Arch. Pharm. 1988, 321, 311) z Otrójmetylosililo-N-metylohydroksyloaminą (D. Geffken, A. Burchardt, Arch. Pharm, 1988, 321,
311). Reakcję prowadzi się w mieszaninie pirydyny z chlorkiem metylenu w temperaturze 0-25°C.
Wyjściowe α-ketokwasy 0 wzorze 8 są albo dostępne w handlu albo otrzymuje się je przez
utlenienie odpowiedniego ketonu metylowego dwutlenkiem selenu (G. Ballmann, K. Haegele,
Annalen. 1963, 662, 147).
Trzeci sposób wytwarzania kwasów a-hydroksyhydroksamowych 0 wzorze 4 jest charakterystyczny dla przypadku, gdy we wzorze 4 R1= R2 (związek 0 wzorze 4a). Sposób ten, przedstawiony
na schemacie 8, polega na dodawaniu nadmiaru reagenta Grignarda, zwykle pięciu równoważników, do roztworu kwasu hydroksamowego 0 wzorze 9 w eterze (D. Geffken, Arch. Pharm., 1987,
320, 392). Reakcję zwykle prowadzi się w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Wyjściowe kwasy hydroksamowe 0 wzorze 9 wytwarza się, działając na chlorek etylooksalilu 0
wzorze 10 chlorowodorkiem N-metylohydroksyloaminy jak przedstawiono na schemacie 9. Jako
wymiatacz kwasu dodaje się węglan sodowy (D. Geffken, Arch. Pharm., 1987, 320, 382).
Związki 0 ogólnym wzorze 1, w którym W i A oznaczają atomy tlenu (związki 0 wzorze 1c)
wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 10. W wyniku dodawania do kwasu hydroksamowego 0 wzorze XI środka karbonylującego, np. fosfenu (X oznacza atom chloru), 1,1'karbonylodwuimidazolu (X oznacza grupę imidazolową) lub chlorku oksalilu, otrzymuje się
dwuketotetrahydrooksazole 0 wzorze 1c. Cyklizację można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. w benzenie lub w chlorku metylenu, w temperaturze 0-80°C. Szczegóły doświadczalne dla
tego typu reakcji podobnie jak wytwarzanie wyjściowych kwasów hydroksamowych jest opisane
(D. Geffken, G. Zinner, Chem. Ber. 1973, 106, 2246).
Związki 0 wzorze 1, w którym W oznacza atom tlenu a A oznacza grupę -NR4 (związki 0
wzorze 1d) wytwarza się, działając na kwas hydroksamowy 0 wzorze 2b różnymi hydrazynami, jak
przedstawiono na schemacie 11. W zależności od rodzaju podstawników w związku 0 wzorze 2b i
hydrazyny, biorącej udział w reakcji, można nie wyodrębniać pośrednio N-aminokarbaminianu 0
wzorze 12. W przypadku, gdy zamknięcie pierścienia w warunkach reakcji nie przebiega spontanicznie, działanie na związek 0 wzorze 12 trójetyloaminą w obojętnym rozpuszczalniku (takim jak
THF) w temperaturze 25-80°C indukuje cyklizację do związku 0 wzorze 1d. (D. Gefflcen, Arch.
Pharm., 1982, 315, 802; D. Geffken. Synthesis. 1981, 38).
Dioksazynodiony 0 wzorze 2b wytwarza się łatwo z odpowiedniego kwasu a-hydroksyhydroksamowego przez działanie na niego 1.1'-karbonylodwuimidazolem, jak przedstawiono na
schemacie 12. Cyklizację prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, i
ulega ona w temperaturze 25°C zakończeniu w ciągu mniej niż 1 minuty. (D. Geffken, Arch.
Pharm., 1982, 315, 802; D. Geffken. Synthesis. 1981, 38).
Oprócz sposobów opisanych poprzednio, oksazolidynodiony 0 wzorze 1, w którym W oznacza atom tlenu, wytwarza się przez desulfuryzację tioketooksazolidynonów jak przedstawiono na
schemacie 13. Ogólny sposób wytwarzania oksazolidynodionów opisano niżej. Tioketooksazolidynon 0 wzorze 1b rozpuszcza się w mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym,
takim jak metanol, aceton, acetonitryl, dwumetyloformamid, dioksan, tetrahydrofuran lub
podobnym, przy czym korzystne są metanol i aceton. Na roztwór działa się środkiem desulfuryzującym takim jak wodny roztwór Oxone (KHSO5), wodny roztwór azotanu srebra, bielinką
(NaOCl), różnymi nadtlenkami i nadkwasami lub innymi reagentami znanymi fachowcom do
utleniania siarki. Korzystny jest wodny roztwór Oxone i wodny roztwór azotanu srebra. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze od około -20°C do około 100°C, aż do zakończenia
reakcji.
Produkt można wyodrębniać przez odparowanie rozpuszczalnika i oczyszczać przez przemywanie wodą w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub eter.
Suszenie, odparowanie rozpuszczalnika i następne dalsze oczyszczanie przez rekrystalizację lub
chromatograficznie daje czysty oksazolidynodion 0 wzorze 1d.
6
164 960
Ujawniono także nowy sposób wytwarzania tioketooksazolidynonów 0 wzorze 1b, przebiegający szybko i z dobrą wydajnością. Składa się on z czterech kolejnych reakcji: (1) reakcji estru
kwasu 1-hydroksykarboksylowego z zasadą: (2) reakcji produktu reakcji (1) z dwusiarczkiem
węgla; (3) reakcji produktu reakcji (2) ze środkiem acylującym, i (4) reakcji produktu reakcji (3) z
podstawioną hydrazyną. Te kolejne reakcje dogodnie prowadzi się w tym samym naczyniu reakcyjnym, bez wyodrębniania produktów pośrednich. Sposób ten przedstawiono na schemacie 14 dla
specyficznego przypadku wytwarzania 5-metylo-5-fenylo-3-fenyloamino-2-tioketo-4-oksazolidynonu, a ogólnie na schemacie 15.
Wytwarzanie α-hydroksyestrów 0 wzorze 6, stosowanych w reakcji przedstawionej na schemacie 15 omówiono poprzednio. Grupa estrowa może być grupą C1-C 12 -alkilową, C3-C4alkenylową, C 3 -C 12 -cykloalkilową, C6-Cycykloalkiloalkilową, C 2 -C 4-alkoksyalkilową lub benzylową. Korzystne, ze względu na łatwość przebiegu syntezy, niski koszt lub większą użyteczność
estrów, są estry 0 wzorze 6, w którym Z oznacza C1-C 4 -alkil.
Tioketooksazolidynony 0 wzorze 1b, wytwarzane tym sposobem korzystnie ze względu na
łatwość przebiegu syntezy, niski koszt lub większą użyteczność są związkami, w których R1oznacza
metyl, R2 oznacza fenyl podstawiony podstawnikami R5 i R6, R3 oznacza fenyl podstawiony
podstawnikiem R7, a R4 oznacza atom wodoru.
Dla fachowca jest zrozumiałe, że optymalna kombinacja czasu reakcji, jej temperatury,
stechiometrii, stosowanych rozpuszczalników i podobne czynniki wpływające na przebieg
poszczególnych reakcji przedstawionych na schemacie 15, zależą od rodzaju wytwarzanego produktu, jak też od wzajemnej wagi tych czynników i umiejętności fachowca. Np. czas reakcji
powinien być dostateczny aby zaszła pożądana reakcja; temperatura reakcji powinna być wystarczająca do przeprowadzenia pożądanej reakcji w pożądanym czasie bez niepożądanego rozkładu
lub reakcji ubocznych; stosunki stechiometryczne reagentów powinny na ogół mieć wartości
teoretyczne ze względu na koszty, z uwzględnieniem konieczności skompensowania strat na
parowanie i innych strat; a rozpuszczalnik może być dobrany np. tak, aby składniki mieszaniny
reakcyjnej miały w nim dobrą rozpuszczalność po to, aby uzyskać stosunkowo szybki przebieg
reakcji.
W reakcji (1) stosuje się zasady zdolne do deprotonizacji grupy hydroksylowej bez szkodliwych reakcji ubocznych. Należą do nich trzeciorzędowe alkoholany metali alkalicznych, a także
wodorki i wodorotlenki metali alkalicznych. Korzystne, ze względu na wyższą rozpuszczalność,
reaktywność, łatwość i bezpieczność stosowania, wyższą wydajność i ekonomię procesu, są trzeciorzędowe alkoholany potasowe, takie jak III rzęd. butanolan potasowy i III rzęd. amylan potasowy,
zwłaszcza III rzęd. butanolan potasowy.
Jako rozpuszczalnik stosuje się sam ester kwasu 1-hydroksykarboksylowego i ogólnie znane
niehydroksylowe rozpuszczalniki, takie jak etery (np. eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan,
1,2-dwumetoksyetan), estry (np. octan metylu i etylu), amidy (np. N,N-dwumetyloformamid,
N,N-dwumetyloacetamid, 1-metylopirolidon-2), nitryle (np. acetonitryl) i podobne, oraz mieszaniny zawierające jeden lub większą liczbę tych rozpuszczalników. Korzystne są te rozpuszczalniki,
w których reagenty dobrze się rozpuszczają.
Temperatura reakcji może zmieniać się od około -80°C do około + 100°C, korzystnie od -20°C
do + 80°C, zwłaszcza od -5°C do + 50°C. Dogodna do prowadzenia reakcji jest temperatura
pokojowa.
W przypadku rozpuszczalnych reagentów potrzebny czas reakcji jest krótki, np. w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej czas reakcji wynosi 0,5-15 minut.
W reakcji (2) dwusiarczek węgla (CS2 ) kontaktuje się z produktem reakcji (1) w temperaturze
od-20°C do + 100°C, korzystnie od-10°C do +50°C, w ciągu od 5 sekund do 24 godzin, korzystnie
5-30 minut. Reakcja przebiega szybko w przypadku rozpuszczalnych reagentów. Dogodną temperaturą prowadzenia reakcji jest temperatura pokojowa.
W reakcji (3) środek acylujący, zdolny do tworzenia mieszanego bezwodnika z produktem
reakcji (2) kontaktuje się z tym produktem. Do środków acylujących należą chloromrówczany, np.
chloromrówczan metylu, chloromrówczan etylu, chloromrówczan propylu, chloromrówczan
butylu i chloromrówczan benzylu, oraz inne środki acylujące. Korzystnymi środkami acylującymi
są chloromrówczany metylu i etylu. Reakcja przebiega szybko i ulega zakończeniu w ciągu od 5
164 960
7
sekund do godziny w przypadku rozpuszczalnych reagentów. Większość reakcji ulega zakończeniu
w ciągu 1-30 minut. Temperatura prowadzenia reakcji wynosi od -20°C do + 50°C, korzystnie od
-10°C do +25°C. Dogodna do prowadzenia tej reakcji jest temperatura od 0°C do temperatury
otoczenia.
W reakcji 4 podstawioną hydrazynę kontaktuje się z produktem reakcji (3). Podstawioną
hydrazynę można stosować w postaci wolnej zasady lub jako mieszaninę jej soli z kwasem i
dodanego wymiatacza kwasu, takiego jak trzeciorzędowa zasada aminowa (np. trójetyloamina,
N,N-dwuizopropylo-N-etyloamina). Reakcja jest szybka, wymaga nie więcej niż kilku minut w
przypadku rozpuszczalnych reagentów. Czas reakcji wynosi od 10 sekund do 24 godzin, korzystnie
od 1 minuty do 8 godzin. Temperatura reakcji może zmieniać się w granicach od -20°C do + 100°C.
Dogodnie reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Produkt reakcji (4) można wyodrębniać przez odparowanie rozpuszczalnika reakcji i oczyszczać, jeśli to pożądane, przez rozpuszczenie w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku (np. w
czterochlorku węgla, chlorku butylu, eterze), przemycie wodą, kwasem nieorganicznym i zasadą i
następnie wysuszenie i odparowanie rozpuszczalnika, a następnie 0 ile to pożądane, przez krystalizację lub chromatografię.
Przykładowe związki 0 wzorze 1 stanowiące substancję czynną środka według wynalazku, to
jest związki 0 wzorze 1e, przedstawiono w tabeli 1, w której skrót t. t. oznacza temperaturę
topnienia.
Tabela
Numer
związku
W
1
2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
S
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
10
II
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
4A
1
R1
Ra
R3
R4
3
4
5
6
7
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
10 9"
87"
8731
142
96
100
98
olej al
107
113
116
117
98
107
90
132
99
77
olej“
156
105
170
150
108
115
152
143
161
123
130
102
129
129
140
148
134
120
119
133
137
97
127
128
185
metyl
metyl
metyl
H
etyl
n-butyl
cyklopropyl
cyklobutyl
winyl
allil
benzyl
H
H
H
H
metyl
benzyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
etyl
winyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
metyl
t-butyl
izopropyl
cykloheksyl
metyl
metyl
fenoksymetyl
cykloheksyl
4-chlorofenyl
3-chlorofenyl
2-chlorofenyl
4-fluorofenyl
3-fluorofenyl
4-bromofenyl
3,5-dwuchlorofenyl
3,4-dwuchlorofenyl
2,4-dwuchlorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2,3-dwufluorofenyI
2.5-dwufluorofenyl
3,5-dwufluorofenyl
2,5-dwufluorofenyl
3,4-dwufluorofenyl
2,4-d wufluorofenyl
2,4-dwufluorofenyl
2,4-dwufluorofenyl
2,4-dwufluorofenyl
2,4-dwufluorofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
4-fluorofenyl
2-metylofenyl
4-metylofenyl
2,6-dwuchlorofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
2,6-dwucblorofenyl
4-fluorofenyl
4-metylofenyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
metyl
H
H
H
H
H
H
metyl
H
H
H
T. t (°C)
136
134
g
164960
1
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
s
s
s
s
s
s
s
s
s
90
91
92
s
s
s
93
94
s
s
metyl
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
2
S
S
S
S
S
S
S
S
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
3
H
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
H
H
H
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
4
2-metylofenyl
2-metylofenyl
4-metylofenyl
4-t-butylofenyl
4-cykloheksylofenyl
3-trójfluorometylofenyl
2-metoksyfenyl
4-meioksyfenyl
4-etoksyfenyl
4-n-pentyloksyfenyl
2-n-pentyloksyfenyl
3-n-pentyloksyfenyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
3-fenoksyfenyl
2-fenoksyfenyl
4-(4-chlorofenoksy)fenyl
4-(4-bromofenoksy)fenyl
4-(4-fluorofenoksy)fenyl
4-(3-fluorofenoksy)fenyl
4-(2-fluorofenoksy)fenyl
4-(4-nitrofenoksy)fenyl
4-(2-metylofenoksy)fenyl
4-benzyloksyfenyl
2-fluoro-4-fenoksyfenyl
3-(3,5-dwuchlororenoksy)fenyl
3-(3-trójfluorometylofenoksy)fenyl
3-fenoksyfenyl
4-(4-metoksyfenoksy)fenyl
4-(2,4-dwuchlorofenoksy)fenyl
4-nitrofenyl
3-trójfluorometylofenyl
4-fenylouofenyl
4-fenylofenvl
2-naftyl
1-naftyl
4.5-dwuchloro-2-tienyl
3-tienyl
2.5-dwuchloro-3-tienyl
2.5-dwumetylo-3-tienyl
2-fluoro-3-pirydyl
3-fluoro-4-pirydyl
6
5
7
121
115
108
124
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
2-metylofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
metyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
fenyl
3.5-dwuchlorofenyl
fenyl
H
H
H
olej
184
168
4-benzylofenyl
wzór 14
fenyl
fenyl
H
H
104
189
metyl
cyklopropy 1
metyl
metyl
metyl
metyl
H
metyl
metyl
metyl
fenyl
fenyl
fenoksymetyl
fenyl
4-fenoksyfenyl
fenoksymetyl
t-butyl
fenyl
4-fluorofenyl
4-cykloheksylofenyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
fenylotiometyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
4-fluorofenyl
4-fenoksyfenyl
fenylotiometyl
fenoksymetyl
2,5-dwuchloro-3-tienyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
3.5-dwuchlorofenyl
3.5-dwuchlorofenyl
3.5-dwuchlorofenyl
2.6-dwuchlorofenyl
2.6-dwuchlorofenyl
2.6-dwuchlorofenyl
2.6-dwuchlorofenyl
4-fluorofenyl
4-fluorofenyl
4-fluorofenyl
4-tluorofenyl
3-fluorofenyl
4-chlorofenyl
3-chlorofenyl
2-chlorofenyl
2-fluorofenyl
2.5-dwufluorofenyl
2-bromofenyl
4-metylofenyl
4-metylofenyl
4-metylofenyl
4-metylofenyl
4-metylofenyl
4-metylofenyl
2.6-dwumetylofenyl
4-t-butylofenyl
3-metylofenyl
2-metylofenyl
2-metoksyfenyl
4-metoksyfenyl
metoksyfenyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
142
133
146
157
118
122
87
72
91
155
68
-C H 2(CH2)3CH2-CH 2(CH2)3CH2-
160
133
154
156
64
79
146
67
115
75
139
olej al
156
114
II I
137
88
110
61
135
157
114
130
olejal
136
olej”
121
170
134
144
172
152
139
132
121
146
88
134
168
70
136
132
121
olej"
olej*1
120
142
106
146
89
155
145
101
125
97
100
110
135
olej ni
164 960
I
9
3
4
5
s
s
s
s
s
s
mciyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
3-tienyl
fenyl
fenyl
2.5-dwuchloro-3-tienyl
4.5-dwuchloro-2-tienyl
fenyl
fenyl
3-titnyl
3-tienyl
4-n-pentyloksyfenyl
4-trójfluoromctoksyfenyl
2-trójfluorometylofenyl
2-nitrofenyl
4-karbometoksyfenyl
benzyl
2-pirydyl
5-trójfluorometylo-2-pirydyl
2-pirymidyl
6-chloro-3-pirydazyl
cykloheksyl
t-butyl
n-heksyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
2-metylofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
4-fluorofenyl
4-fluorofenyl
151
s
metyl
fenyl
152
153
154
155
156
157
158
159
s
s
s
s
s
s
s
s
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
fenyl
fenyl
2.5-dwuchloro-3-tienyl
4.5-dwuchloro-2-tienyl
fenyl
4-fluorofenyl
4-cykloheksylofenyl
3-tienyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
H
metyl
fenyl
fenyl
metyl
4-chlorofenyl
3-chlorofenyl
4-fluorofenyl
3.5-dwuchlorofenyl
2.4-dwuchlorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
2-fluorofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
2-metylofenyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
2-fluorofenyl
2.5-dwufluorofenyl
2.4-dwufluorofenyl
2.4-dwufluorofenyl
2.4-dwufluorofenyl
2.4-dwufluorofenyl
2-metylofenyl
4-metylofenyl
2-metoksyfenyl
4-metoksyfcnyl
4-n-pentyloksyfenyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
4-(4-bromofenoksy)fenyl
4-(3-fluorofenoksy)fenyl
4-(2-fluorofenoksy)fenyl
4-(4-mtrofenoksy)fenyl
4-benzylofenyl
2-fluoro-4-fenoksyfenyl
4-(4-metoksyfenoksy)fenyl
4-(2,4-dwuchIorofcnoksy)fenyl
4-nitrofenyl
4-fenyloliofenyl
3-tienyl
2-furyl
3-fluoro-4-pirydyl
199
0
200
201
0
0
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
2
S
S
S
S
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
s
H
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
w iór 16
metyl
metyl
fenyl
4-metoksyfenyl
6
7
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
acetyl
trójfluoroacetyl
metoksyacetyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
etyl
n-pentyl
olej“
73
113
137
151
82
147
150
187
184
olej
48
olej
96
62
olej
82
62
olej
147
146
olej
H
101
111
wzór 15
161
2-broniopropionyl
bromoacetyl
metoksyacetyl
metoksyacetyl
1-pirolo
1-pi rolo
l-pirolo
l-pirolo
olej
112
82
80
80
118
112
84
H
163”
92*’
115
116
127
102
131
152
149
163
140
acetyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
4-metylofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
4-fluorofenyl
4-metylofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
2-metylofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
H
H
H
138
141
142
129
162
124
140
128
172
104
128
142
171
95
118
162
123
137
63
155
129
133
123
116
158
146
170
131
fenyl
H
163
3-chlorofenyl
3-chlorofenyl
H
39
152
H
metyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
metyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
164 960
10
1
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
2
3
4
5
O
O
0
o
s
s
o
s
o
o
s
o
o
o
o
o
o
o
s
0
metyl
metyl
metyl
metyl
winyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
fenyl
fenyl
3-uenyl
fenyl
fenyl
2-fluoro-4-metoksyfenyl
2-fluoro-4-metoksyfenyl
4-(4-fenoksyfenoksy)fenyl
4-(4-fluorofenoksy)fenyl
4-aminofenyl
3-bromo-2,6-dwufluorofenyl
3-bromo-2,6-dwufluorofenyl
4-fenoksyfenyl
2,4-dwufluorofenyl
2-fluoro-4-( 3-nuorofenoksy)fenyl
4-(N,N-dwumetyloamino)fenyl
4,5-dwuchlorouenyl
5-chloro-2-tienyl
4-chloro-3-fluorofenyl
4-chloro-3-fluorofenyl
2,5-dwuchlorofenyl
3-chloro-4-fenoksyfenyl
3-chloro-4-fenoksyfenyl
4-trójfluorometoksyfenyl
4-metylosulfonylofenyl
metylotiofenyl
4-trójfluorometylofenyl
4-trójfluorometylofenyl
2,5-dwuchlorofenyl
3-chloro-4-fluorofenyl
2,5-dwuchlorofenyl
3,5-dwuchlorofenyl
3,5-dwuchlorofenyl
3-chloro-4-fluorofenyl
3-chlorofenyl
4-metoksyfenyl
2-trójfluorometylofenyl
fenyl
fenyl
4-fluorofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
3-fluorofenyl
3-fluorofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
4-( 2-chlorofenoksy)fenyl
2,5-dwufluoro-4-metylofenyl
3-chloro-4-(2-chlorofenoksy)fenyl
4-(4-n-butoksyfenoksy)fenyl
3-bromo-4-fluorofenyl
3-bromofenyl
3-bromo-4-fenoksyfenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
CFj
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
izopropyl
4-(2,2,2-trójnuoroeioksy)fenyl
4-( 2,2,2-trójfluoroetoksy)fenyl
4-fenoksyfenyl
fenyl
4-fenoksyfenyl
4-fenoksyfenyl
fenyl
n-heksyl
n-heksyl
4-fenylotiofenyl
3-chloro-4-fenoksyfenyl
3-chloro-4-fenoksyfenyl
fenyl
fenyl
2-fluoro-5-metylofenyl
2-fluoro-S-chlorofenyl
2,5-dwufluorofenyl
4-fenoksyfenyl
2,4-dwufluorofenyl
2,5-dwufluorofenyl
2-fluorofenyl
3-fluoro-4-fenoksyfenyl
2,4-dwufluorofenyl
4-trójfluorometoksyfenyl
2-fluorofenyl
4-metylotiofenyl
4-{3-chlorofenoksy)fenyl
4-(4-chlorofcnoksy )fenyl
4-{4-metylofenoksy)fenyl
4-(2-chlorofenoksy )fenyl
4-(2-meiylofenoksy )fenyl
s
s
0
s
o
s
0
s
o
0
s
o
s
s
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
s
o
o
o
o
o
0
s
o
s
0
0
o
o
0
o
0
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
wzór 17
6
H
H
metyl
metyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
7
134
141
118
131
64
117
182
134
113
156
137
155
117
118
121
132
152
116
111
170
135
122
117
95
175
109
143
III
179
170
135
131
153
III
127
150
157
157
134
173
126
131
fenyl
H
207
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
2,5-dwumetylofenyl
4-trójfluorometylofenyl
4-izopropylofenyl
4-trójfluorometoksyfenyl
4-trójfluorometoksyfenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
4-metylofenyl
3-chlorofenyl
3-chlorofenyl
3-fluorofenyl
3-fluorofenyl
fenyl
2-fluorofenyl
fenyl
3-chlorofenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
H
150”
150"
91
124
144
172
148
161
153
93
57
70
158
122
117
208
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
88
128
148
133
115
139
140
132
121
122
109
114
150
109
145
145
123
156
164 960
1
279
280
281
282
283
284
28S
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
2
S
O
s
O
s
O
s
0
0
O
O
O
O
O
O
O
0
s
3
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
metyl
4
4-(2-izopropylofenoksy)fenyl
4-(2-izopropylofenoksy)fenyl
4-(3-izopropylofenokiy)fenyl
4-< 3-izopropylofenok*y)fenyl
4-(4-t-butylofenoksy)fenyl
4-(3-t-butylofenoksy)fenyl
4^4-t-butylofenoksy)fenyl
4-(4-t*butylofenoksy)fenyl
2-fenylotioetyl
4-n-butoksy-3-fluorofcnyl
2-fluoro-4-etoksyfenyl
4-n-butylofenyl
4-n-propylofenyl
4-etylofenyl
2-fluoro-4-metylofenyl
2-fenoksyetyl
2,6-dwufluoro-3-pirydyl
2,6-dwufluoro-3-pirydyl
11
5
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
fenyl
6
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
7
olej01
I2S
olej"'
125
oleje,,,
138
143
154
69
100
140
109
95
118
145
102
127
131
n mieszanina racemtczna
2) enancjomer R
3) enancjomer S
Podane poniżej widma 1H-NMR sporządzono przy 200 MHz w CD Cb, 0 ile nie zaznaczono
inaczej, a widma IR sporządzono przy użyciu substancji czystej.
a ) 1H-NMR (DMSOde): δ 9,10 (s, 1H, NH), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,53 (m, 1H, cyklobutyl).
b)
IR: 3300 cm"1 (NH), 1770 (C = 0),
c) IR: 1775 cm"1 (C = 0),
d) 1H-NMR: δ 6,5 (s, 1H, NH), 5,7 (s, 1H, CH),
e ) 1H-NMR: δ 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,02 (s, 3H, CH3),
0 1H-NMR: δ 6,61 (d, J = 1Hz, 1H, NH), 2,06 (s, 3H, CH3),
g) 1J-NMR: 6 6,20 (m, 1H) 2,06 (s, 3H, CH3),
h ) 1H-NMR: (DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H, NH), 3,58 (s, 3H, OCH3),
i) IR: 3300 cm"1 (NH), 1775 (C = 0),
j) 1H-NMR: δ 4,73 (d, J = 7Hz, 1H, NH),
k) 1H-NMR: 6 4,87 (t, 1H, NH),
1) 1H-NMR: δ 3,32 (s, 3H, NCH3), 2,05 (s, 3H, ArCH3),
m) 1H-NMR: <5 3,74 (m, 2H, NCH2),
n ) 1H-NMR: <5 3,63 (m, 2H, NCH2),
0) 1H-NMR: <5 6,4 (s, 1H, NH), 3,18 (m, 1H, CH),
p ) 1H-NMR: <5 (s, 1H, NH), 2,90 (kwintet, 1H, CH),
q) 1H-NMR: δ (s, 1H, NH), 1,32 (s, 9H, 3-CH3),
Związek nr 297 jest to związek 0 wzorze 1, w którym A = 0 , W = S, R1 = metyl, R2 = 2fluorofenyl, a R3 = fenyl, 0 1.1. 82°C.
Związki stanowiące substancję czynną środka według wynalazku stosuje się na ogół w połączeniu z ciekłym lub stałym rozcieńczalnikiem lub z rozpuszczalnikiem organicznym. Użyteczne
preparaty związków 0 wzorze 1 wytwarza się znanymi sposobami. Preparatami takimi są pyły,
granulki, roztwory, emulsje, proszki do zawiesin, koncentraty do emulgowania i podobne. Wiele z
nich można stosować bezpośrednio. Preparaty opryskowe można rozcieńczać w odpowiednim
ośrodku i stosować do oprysku w objętości od około 1 do kilkuset litrów na hektar. Preparaty 0
wysokim stężeniu najpierw rozcieńcza się, uzyskując preparaty do zastosowania. Ogólnie biorąc
preparaty te zawierają około 1-99% wagowych substancji czynnej(nych) i co najmniej jeden z
takich składników jak a) około 0,1-35% środka lub środków powierzchniowo czynnych i b) około
5-99% stałego lub ciekłego, objętościowego rozcieńczalnika lub rozcieńczalników. Bardziej szczegółowo preparaty te będą zawierały wymienione składniki w przybliżonych proporcjach podanych
w % wagowych w tabeli 2.
164 960
12
Tabela 2
Preparaty
Proszki do zawiesin
Zawiesiny olejowe, emulsje, roztwory
(w tym koncentraty do emulgowania)
Zawiesiny wodne
Pyły
Granulki i pastylki
Koncentraty
Substancja czynna
Rozcieńczalnik
Środek
powierzchniowo czynny
20-90
0-74
1-10
5-50
10-50
1-25
1-95
90-99
40-95
40-84
70-99
5-99
0-10
0-35
1-20
0- 5
0-15
0- 2
Substancja czynna może być obecna w preparacie oczywiście w niższym lub wyższym stężeniu
w zależności od zamierzonego użycia preparatu i właściwości fizycznych konkretnego związku.
Czasami wskazane są wyższe udziały środka powierzchniowo czynnego w stosunku do substancji
czynnej, co osiąga się przez dodanie tego środka do preparatu lub przez mieszanie w zbiorniku.
Typowe stałe rozcieńczalniki zostały opisane przez Watkinsa i in., „Handbook of Insecticide
Dust Diluents and Carriers“, wydanie drugie, Dorland Books, Caldweel, New Jersey. Rozcieńczalniki 0 większej zdolności absorpcyjnej są korzystne dla proszków do zawiesin, a mające większą
gęstość dla pyłów. Typowe ciekłe rozcieńczalniki i rozpuszczalniki opisane są przez Marsdena,
„Solvents Guide“, wydanie drugie, Interscience, New York, 1950. Rozpuszczalność poniżej 0,1%
jest korzystna dla koncentratów zawiesinowych. Koncentraty roztworów są korzystnie trwałe, to
jest nie ulegają rozdziałowi faz, w temperaturze 0°C. Listę środków powierzchniowo czynnych i
zalecanych zastosowań można znaleźć w „McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual“, MC
Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, jak również Siseley and Wood, „Encyclopedia od
Surface Active Agents“, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964. Wszystkie preparaty mogą
zawierać małe ilości dodatków ograniczających tworzenie piany, zbrylanie, korozję, wzrost drobnoustrojów itp. Korzystne byłoby aby składniki te były aprobowane przez U. S. Environmental
Protection Agency do zamierzonego użycia.
Sposoby wytwarzania takich preparatów są dobrze znane. Roztwory wytwarza się przez
zwykłe mieszanie składników. Drobnoziarniste preparaty stałe wytwarza się przez mieszanie i
zazwyczaj mielenie w płynie młotkowym lub fluidalnym. Zawiesiny wytwarza się przez mielenie na
mokro (patrz na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 060 084). Granulki
i pastylki można wytwarzać przez napylanie substancji czynnej na wstępnie przygotowane, granulowane nośniki albo drogą aglomeracji. Patrz J. E. Browning, „Agglomeration“, Chemical Engineering, 4 grudzień 1967, str. 147 ff i „Perry's Chemical Engineer's Handbook“, wydanie czwarte,
McGraw-Hill, N. Y., 1963, str. 8-59 ff.
Dla uzyskania dalszych informacji 0 preparowaniu substancji czynnej można skorzystać z
następującej literatury: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 235 361, kolumna 6,
wiersz 16 do kolumna 7 wiersz 19 i przykładylO do 41; opis patentowy Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 3 300 192, kolumna 5, wiersz 43 do kolumna 7 wiersz 62 i przykłady 8,12,15,39,41,52,
53,58,132,138-140,162-164,166,167,169-182; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki
nr 2 891855 kolumna 3, wiersz 66 do kolumna 5, wiersz 17 i przykłady 1-4; G. C. Klingman, „Weed
Controls as a Science“, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, str. 81-96; J. D. Fryer and S. A.
Evans, „Weed Control Handbook“, wydanie piąte, Blackwell Scientific Publications, Oxford,
1968, str. 101-103.
Środek według wynalazku ma zastosowanie do zwalaczania grzybobójczych chorób roślin,
przy czym ma on szerokie spektrum aktywności obejmujące klasy podstawczaków i workowców, a
zwłaszcza grzyby z klasy oomycete. Środek skutecznie zwalcza wiele chorób roślin, zwłaszcza
choroby listowia, drzew ozdobnych, warzyw, pól, roślin zbożowych i owoców, takie jak Plasmopara viticola, Phytophthora infestans, Peronospora tabacina, Pseudoperonospora cubensis, Phytophthora megasperma, Botrytis cinerea, Venturia inaequalis, Puccinia recondita, Pythium aphanidermatum, Alternaria brassicola, Septoria nodorum, Cercosporidium personatum i gatunki
pokrewne tym organizmom chorobotwórczym.
164 960
13
Środek według wynalazku można mieszać z innymi fungicydami, bakteriocydami, akarycy
dami, nematocydami, insektycydami lub innymi związkami biologicznie czynnymi w celu uzyskania wymaganych skutków przy najmniejszej stracie czasu, wysiłku i materiału. Odpowiednie środki
tego typu są dobrze znane fachowcom, a niektóre z nich wymieniono poniżej.
Fungicydy: 2-benzimidazolokarbaminian metylu (karbendazym), dwusiarczek czterometylotiuramu (tiuram), octan n-dodecyloguanidyny (dodyna), etylenobisditiokarbaminian manganu
(maneb), 1,1-dwuchloro-2,5-dwumetoksybenzen(chloroneb), 1- butylokarbomoilo -2-benzimidazolokarbaminian metylu (benomyl), 2-cyjano-N-etylokarbamoilo-2-metoksyiminoacetamid
(cymoksanil), N-trójchlorometylotiotetrahydroftalamid (kaptan), N-trójchlorometylotioftalamid
(folpet), 4,4'-(0-fenyleno)bis(3-tioallofanian) dwumetylu (tiofanat-m etylu), 2-(tiazol4-ilo)benzimidazol (tiabendazol), trój-(O-etylofosfonian) glinu (pfosetyl aluminium), czterochloroizoftalonitryl (chlorotalonil), 2,6-dwuchloro-4-nitroanilina (dichloran), ester metylowy N-(2,6d wumetylofenylo)-N-(metoksyacetylo)alaniny (metalaksyl), cis-N-[( 1,1,2,2-czterochloroetylo)tio]1,2,3,6-tetrahydroftalimid (kaptafol), 3-(3,5-dwuchlorofenylo)-N-(1-metyloetylo)-2,4-diokso-1imidazolidynokarboksyamid(iprodion), 3-(3,5-dwuchlorofenylo)-5-etenylo-5-metylo-2,4-oksazolidynodion (winklozolyna), kasugamycin, S,S-dwufenylofosforodwutionian O-etylu (edifenfos),
4-{3-[4-(l,l-dwumetyloetylo)fenylo]-2-metylo}propylo-2,6-dwumetylomorfolina (fenpropimorf),
4-[3,4-(l,l-dwumetyloetylo)fenylo]-2-metylopropylopiperydyna (fenpropidyna), l-(4-chlorofenoksy)-3,3-dwumetylo-1-( 1H -1,2,4-triazolilo-1)butan (triadimefon), 2-(4-chlorofenylo)-2-( 1H1.2.4-triazolilo-1-metylo)heksanonitryl (myklobutanil), tebucenazol, 3-chloro-4-[4-metylo-2-(1H1.2.4-tirazolilo-1-metylo)-1,3-diaksolanylo-2]fenylo-4-chlorofenyloeter (difenakonazol), 1-[2-(2,4dwuchlorofenylo)pentylo]-1H-1 ,2,4-triazol (penkonazol), a-(2-fluorofenylo)-a-(4-fluorofenyIo)1H -1,2,4-triazolo- 1-etanol (flutriafol),
2-metoksy-N-(2-keton-1,3-oksazolidynylo-3)acet-2,6ksylidyd (oksadiksyl), 1-{[bis(4-fluorofenylo)metylosililo]metylo}-1H-1,2,4-triazol (flusilazol), 1N-propylo-N-[2-(2,4,6-trójchlorofenoksy)etylo]karbamoiloimidazol (prochloraz), 1-{[2-(2,4dwuchlorofenylo)-4-propylo-1 ,3-dioksolanylo-2]metylo}-1H-1 ,2,4-triazol (propikonazol), a-{2-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-5-pirydynometanol (fenarimol), tlenochlorek miedzi, N-(2,6-dwumetylofenylo)-N-(2-furanylokarbonylo)-DL-alaninian metylu (furalaksyl), heksanazol, 4-chloroN-(cyjanoetoksymetylobenzamid),4-[3-(4-chlorofenylo)-3-(3,4-dwumetoksyfenylo)-1-okso-2-propenylojmorfolina.
Bakteriocydy: trójzasadowy siarczan miedzi, siarczan streptomycyny, oksytetracyklina.
Akarycydy: ester 2-IIrz.-butylo-4,6-dwunitrofenylowy kwasu senekoinowego (binapakryl),
6-metylo-1,3-ditiolo-[2,3-b]chinolinon-2 (oksytioquinoks), 2,2,2-trójchloro-1,1-bis(4-chlorofenylo)etanol (dikofol), bis(pięciochloro-2,4-cyklopentadienyl-1) (dienochlor), wodorotlenektrójcykloheksylocyny (cyheksatin), heksakis(2-metylo-2-fenylopropylo)dwustanoksan (fenbutin
okside).
Nematocydy: 1-(dwuetoksyfosfmyloimino)-1,3-dwuetietan(fostietan), 1-(dwumetylokarbamoilo)-N-(metylokarbamoiloksy)tioformamid S-metylu (oksamyl), 1-karbamoilo-N-(metylokarbamoiloksy)tioformidan S-metylu, dwuester 0-etylowo-0'-[4-(metylotio)-m-tolilowy] kwasu N-izopropylofosforamidowego (fenamifos).
Insektycydy: ester 3-hydroksy-N-metylokrotonamidowy kwasu dwumetylofosforowego
(monokrotofos), ester 2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranolu i kwasu metylokarbaminowego
(karbofuran), ester O',O'-dwumetylowy kwasu 0-[2,4,5-trójchloro-a-(chlorometylo)benzylo]fosforowego (tetrachlorwinfos), dwutiofosforan S-1,2-dwukarboksyetylo-0,0-dwumetylowy
(malation), ester 0,0-dwumetylowo- O-p-nitrofenylowy kwasu tiofosforowego (metyl paration),
ester a-naftolu i kwasu metylokarbaminowego (karbaryl), N-(metyloaminokarbonyloksy)etanoimidotionian metylu (metomyl), N'-(4-chloro-0-tolilo)-N,N-dwumetyloformamidyna (chlorodimeform),O,O-dwuetylo-0-(2-izopropylo-4-metylo-6-pirymidylo)fosforotionian(diazynon), ośmiochlorokamfen (teksafene), O-p-nitrofenylo-fenylofosfonotionian O-etylu (EPN), 4-ch lo ro --(1metyloetylo)benzenooctan cyjano(3-fenoksyfenylo)metylu (fenwalerat), (±)-cis, trans-3-(2,2-dwuchloroetynylo)-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylan (3-fenoksyfenylo)metylu (permetrin),
N,N'-[tiobis(N-metyloamino)karbonyloksy]bis(etanoimidotionian) dwumetylu (tiodikarb), ester
0-etylo-0-[4-(metylotio)-fenylo]-5-n'propyleny kwasu fosforotiolotionowego (sulprofos), 3-(2,2-
14
164 960
dwuchlorowinylo)-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylan α-cyjano-3-fenoksybenzylu (cypermetryna), 4-(dwufluorometoksy)-α-(metyloetylo)benzenooctan cyjano(3-fenoksyfenylo)metylu
(flucytrinat), O,O-dwuetylo-0-(3,5,6-trójchloro-2-pirydylo)fosforotionian (chlorpyrifos), 0 ,0 dwumety!0-S-[(4-keto-4H-1,2,3-benzenotriazynylo-3)metylo]fosforoditionian (azinfos-metyl),
dwumetylokarbaminian 5,6-dwumetylo-2-dwumetyloamino-4-pirymidynylu (pirymikarb), S-(Nformylo-N-metylokarbamoilometylo)-0,0-dwumetylofosforoditionian (formotion), fosforotio
nian S-2-(etylotioetylo)-0,0-dwumetylu (demeton-S-metyl), cis-3-(2,2-dwubromowinylo)-2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylan α-cyjano-3-fenoksybenzylu (deltametryna), ester cyjano(3fenoksyfenylo)-metylowy N-(2-chloro-4-trójfluorometylofenylo)alaminy (fluwalinat).
W pewnych przypadkach szczególnie korzystne będą połączenia z innymi fungicydami mającymi podane spektrum zwalczania chorób, ale korzystny będzie inny sposób stosowania ze względu
na odporność i/lub lepsze właściwości, takie jak aktywność lecznicza wobec zakażeń już rozwiniętych. Szczególnie skuteczny z obu tych względów jest środek zawierający połączenie związku 0
wzorze 1 z cymoksanilem.
Zwalczenie choroby przeprowadza się zwykle przez zastosowanie skutecznej ilości związku
albo przed albo po zakażeniu na część rośliny, która ma być chroniona, taką jak korzenie, łodygi,
listowie, owoce, nasiona, bulwy lub cebulki. Związek można również stosować na nasiona, z
których mają wyrosnąć chronione rośliny.
Stosowana dawka nanoszenia tych związków zależy od wielu czynników środowiskowych i
powinna być wyznaczona zależnie od aktualnych warunków stosowania. Listowie można zwykle
chronić przez podanie dawki substancji czynnej w zakresie od poniżej 1g/ha do 10000 g/ha.
Nasiona i siewki można zwykle chronić przez podanie dawki 0,1-10g/kg nasion.
Działanie grzybobójcze środka według wynalazku wykazano w poniższych próbach.
Próba A. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczanej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki jabłoni do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Venturia inaequalis (czynnik sprawczy parcha jabłoni) i inkubowano w ciągu 24
godzin w atmosferze nasyconej, w temperaturze 20°C, a następnie przenoszono na 11 dni do
komory wzrostowej 0 temperaturze 22°C, po którym to czasie dokonywano oceny stanu
chorobowego.
Próba B. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki orzecha ziemnego do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano
zawiesiną zarodników Corcosperidium porsonatum (czynnik wywołujący późną septoriozę) i
inkubowano 24 godziny w nasyconej atmosferze, w temperaturze 22°C, w atmosferze wysoce
wilgotnej i w temperaturze 22-30°C przez 5 dni, a następnie przenoszono na 6 dni do komory
wzrostowej 0 temperaturze 29°C, po którym to czasie dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba C. Badane związki rozpuszczono w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki pszenicy do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Puccinia recóndita (czynnik sprawczy rdzy ilości pszenicy) i inkubowano 24 godziny w
nasyconej atmosferze w temperaturze 20°C, a następnie przeniesiono na 6 dni do komory wzrostowej w temperaturze 20°C, po czym dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba D. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki pomidora do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Phytophthora infestons (czynnik sprawczy zarazy ziemniaczanej) i inkubowano siewki
przez 24 godziny w nasyconej atmosferze, w temperaturze 20°C, a następnie przeniesiono je do
komory warstwowej na 5 dni, w temperaturze 20°C, po czym dokonywano oceny stanu
chorobowego.
164 960
15
Próba E. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki winorośli do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Plasmopara viticola (czynnik sprawczy mączniaka winorośli) i inkubowano 24
godziny w nasyconej atmosferze w temperaturze 20°C, przeniesiono na 6 dni do komory wzrostowej 0 temperaturze 20°C, a następnie inkubowano 24 godziny w nasyconej atmosferze w temperaturze 20°C, po czym dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba F. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki ogórka do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Botrytis cinerea (czynnik sprawczy szarej pleśni na wielu uprawach) i inkubowano 48
godzin w nasyconej atmosferze, w temperaturze 20°C, po czym przeniesiono je do komory
wzrostowej w temperaturze 20°C na 5 dni, po czym dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba G. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 40 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki tytoniu do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Peronospora tabacina (czynnik sprawczy niebieskiej pleśni tytoniu) i inkubowano je
24 godziny w temperaturze 20°C w nasyconej atmosferze, przeniesiono na 6 dni do komory
wzrostowej 0 temperaturze 22°C, po czym inkubowano 24 godziny w nasyconej atmosferze w
temperaturze 20°C i po tym czasie dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba H. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 40 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki ogórka do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Pseudoperonospora cuvensis (czynnik sprawczy mączniaka rzekomego ogórków) i
inkubowano 24 godziny w nasyconej atmosferze, w temperaturze 20°C i inkubowano 24 godziny w
nasyconej atmosferze w temperaturze 20°C, po czym dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba I. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki pszenicy do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Erysiphe graminis (czynnik sprawczy szarej pleśni pszenicy) i inkubowano 7 dni w
komorze wzrostowej, a następnie dokonywano oceny stanu chorobowego.
Próba J. Badane związki rozpuszczano w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki ryżu do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Rhizoctonia solani (czynnik sprawczy pleśni ryżowej) i inkubowano 48 godzin w
nasyconej atmosferze w temperaturze 29°C, a po tym czasie dokonywano oceny stanu
chorobowego.
Próba K. Badano związki rozpuszczane w acetonie w ilości równej 3% końcowej objętości, a
następnie zawieszano w stężeniu 200 ppm w oczyszczonej wodzie zawierającej 250 ppm środka
powierzchniowo czynnego Trem 014 (estry alkoholu wielowodorotlenowego). Zawiesiną tą spryskiwano siewki ryżu do momentu spływania. Następnego dnia siewki inokulowano zawiesiną
zarodników Pyricularia oryzae (czynnik sprawczy zarazy ryżowej) i inkubowano 24 godziny w
nasyconej atmosferze w temperaturze 27°C, przeniesiono na 4 dni do komory wzrostowej 0
temperaturze 30°C, a po tym czasie dokonywano oceny stanu chorobowego.
Wyniki prób podano w tabeli 3, w której liczba 100 oznacza 100% zwalczenia choroby, a O
wskazuje brak zwalczania (w stosunku do roślin kontrolnych spryskanych nośnikiem), zaś kreska
(-) oznacza, że przy wskazanym stężeniu nie przeprowadzono badania wpływu na daną chorobę.
164 960
16
T a b e la
Numer
związku
1
3
Próba
A
B
C
D
E
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
59
92
97
39
81
0
6
0
93
23
24
25
27
29
31
37
38
39
40
41
42
44
47
48
49
50
51
52
54
55
56
57
58
59
62
63
64
65
66
67
71
72
73
74
75
78
80
81
82
83
-
91
60
100
0
0
57
43
0
64
-
39
0
-
-
64
0
81
77
39
0
0
0
23
0
-
-
92
61
35
68
21
79
95
21
88
30
100
0
0
46
61
79
0
32
85
46
0
39
69
0
51
23
100
39
0
100
21
100
90
65
79
65
98
21
12
18
0
0
-
-
0
61
85
71
0
0
61
32
43
15
93
15
3
0
87
11
58
0
82
0
24
23
90
0
60
33
0
96
0
96
-
-
25
100
61
51
30
30
51
0
0
23
40
11
II
0
100
-
99
0
99
47
0
0
0
0
93
-
-
-
100
-
0
-
99
-
100
-
100
-
-
0
0
26
0
0
-
46
93
93
0
99
99
76
0
97
86
99
99
46
99
92
100
0
26
21
92
0
-
-
0
64
99
0
0
26
26
26
0
26
24
26
76
46
97
-
-
-
100
-
-
0
24
64
0
0
0
0
100
54
100
97
H
I
J
K
7
8
9
10
11
12
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
73
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5
0
99
0
0
0
0
0
-
100
0
100
0
0
11
100
25
0
-
-
-
0
0
6
47
0
0
0
0
80
0
0
42
5
0
0
0
0
0
7
0
5
-
92
79
-
-
-
-
100
42
100
23
-
-
-
-
-
.
-
-
-
-
-
100
100
-
-
-
-
-
-
.
-
-
-
0
58
-
-
55
62
-
-
-
-
-
-
-
-
100
100
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0
-
-
-
-
-
0
-
0
-
-
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-
-
0
60
0
0
0
0
0
0
26
0
27
0
34
0
0
0
38
0
0
0
0
0
62
0
0
23
0
0
0
0
19
0
0
0
0
62
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
22
0
0
0
0
0
97
25
0
0
0
0
0
0
23
0
0
-
-
-
0
0
38
0
0
0
0
0
36
0
38
0
0
0
0
0
0
0
36
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
27
0
0
22
0
27
0
0
0
86
0
94
0
0
34
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-
-
-
-
-
-
-
-
39
0
0
34
0
100
-
-
-
11
-
69
-
0
0
0
0
0
90
0
0
-
-
6
0
5
0
0
0
0
0
0
80
5
66
0
5
0
-
-
-
-
-
-
22
39
7
11
0
6
0
0
0
0
0
0
0
0
0
88
96
79
0
0
100
100
100
100
-
-
-
100
100
97
100
100
89
100
100
100
100
100
100
0
27
99
100
88
13
3
100
98
100
7
40
100
99
5
0
-
63
-
-
0
-
23
15
17
49
53
98
97
100
98
0
25
97
14
43
45
G
-
62
77
22
54
34
79
4
39
44
F
_
_
164 960
1
84
85
86
87
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
141
142
143
144
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
2
3
15
0
15
73
6
0
39
0
60
39
39
60
43
26
0
0
0
43
82
26
43
0
-
4
5
-
0
99
0
0
47
0
77
46
0
0
0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
64
71
-
64
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0
39
61
97
91
60
46
23
22
39
0
59
-
-
0
86
0
25
25
0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
98
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
15
60
51
92
80
U
11
91
23
17
15
0
11
43
51
4
81
0
62
50
39
39
26
60
0
76
72
0
23
78
64
0
26
79
0
0
33
34
34
0
23
0
12
94
-
-
0
0
15
47
99
0
0
97
0
26
0
0
26
0
25
0
76
0
0
0
0
26
-
-
-
-
15
6
51
0
3
42
15
49
100
5
73
0
0
88
26
43
0
26
24
0
0
0
0
95
60
80
60
60
-
0
-
-
77
77
0
0
24
0
77
0
0
0
0
0
0
0
6
-
100
-
48
15
100
100
86
89
58
62
15
2
3
59
100
100
36
58
17
7
0
88
0
0
35
0
96
0
69
0
35
8
92
-
-
-
-
-
-
73
97
29
-
94
5
68
35
72
12
65
22
-
45
100
100
82
-
41
0
-
49
22
22
7
4
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
13
66
11
U
-
-
32
46
-
-
-
-
-
0
0
0
41
0
0
0
0
0
41
0
.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
87
-
8
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
.
.
-
.
0
0
0
-
-
-
-
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
25
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0
63
0
54
0
0
0
0
0
38
0
39
0
0
0
0
0
0
0
0
0
39
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0
-
-
-
-
-
-
0
0
38
37
0
39
-
-
-
.
-
-
0
0
0
0
0
0
0
85
0
0
0
-
-
0
77
21
0
4
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-
-
-
12
0
0
0
0
39
0
0
0
39
0
0
-
-
11
-
-
-
10
-
-
-
-
65
88
91
100
11
6
7
11
40
4
29
46
49
4
38
36
-
41
0
5
0
0
5
0
6
0
89
66
0
5
0
0
0
0
6
0
0
0
35
-
0
0
0
0
0
9
0
70
17
0
0
0
-
0
0
-
-
100
100
15
58
13
0
0
0
-
-
-
-
-
0
0
0
99
0
0
89
-
-
-
_
-
-
97
99
95
74
9
-
38
39
0
0
0
0
0
0
0
54
0
0
0
38
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-
27
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
25
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-
-
0
0
36
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
27
67
0
0
0
27
0
0
0
0
0
0
0
164 960
18
2
1
157
158
159
160
161
162
163
165
168
172
173
180
182
187
194
197
199
200
201
206
211
217
226
227
231
244
248
255
287
294
297
3
88
15
15
39
64
36
39
11
4
90
0
11
11
60
60
26
23
81
0
23
23
100
81
79
23
83
4
_
.
100
-
100
-
-
-
39
23
-
-
-
61
61
46
26
0
23
0
0
0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
98
89
-
.
-
-
-
0
51
-
7
98
49
85
97
0
0
19
-
5
6
0
0
0
47
97
0
0
93
99
99
99
86
93
98
0
100
0
0
0
0
0
0
14
98
85
63
93
86
23
13
63
_
-
98
100
-
88
99
100
100
100
75
100
100
32
100
99
-
34
36
32
6
85
100
20
100
100
100
l 00"
22
100
7
-
8
9
-
-
41
0
0
0
45
0
0
0
0
0
0
45
0
100
-
-
-
-
-
-
91
-
-
-
-
62
99
0
7
6
0
0
8
0
0
0
0
0
6
0
31
0
0
1
100
67
100
-
-
-
-
-
-
100
-
0
-
-
-
-
-
46
0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
10
11
38
63
0
0
0
0
0
60
0
0
0
34
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-
0
0
0
34
0
0
0
0
53
0
94
0
29
60
20
53
0
12
0
-
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
67
0
0
0
0
0
28
0
27
-
0
-
0
22
0
-
0
-
0
-
19
Testow ano przy dawce 200 ppm (części na milion).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d I. Proszek do zawiesin.
5-metylo-5-fenylo-3-(fenyloamino)-2-tioketooksazolidynon-4
Alkilonaftalenosulfonian sodu
Ligninosulfonian sodu
Syntetyczna krzemionka bezpostaciowa
Kaelinit
80%
4%
2%
1%
13%
Składniki miesza się, miele w płynie młotkowym, ponownie miesza i pakuje.
P r z y k ł a d II. Koncentrat.
5-metylo-5-fenylo-3-(fenyloamino)-2-tioketooksazolidynon-4
Krzemionka koloidalna
Syntetyczna krzemionka bezpostaciowa
98,5%
0,5%
1,0%
Składniki miesza się i miele w młynie młotkowym i otrzymuje się koncentrat praktycznie w
całości przychodzący przez sito 0 otworach 0,3 mm. Zmielony i przesiany koncentrat preparowano
następnie różnymi sposobami.
P r z y k ł a d III. Roztwór.
5-metylo-5-fenylo-3-(fenyloamino)-2-tioketooksazolidynon-4
N-metylopirolidon-2
25%
75%
Składniki połączono i mieszano w celu otrzymania roztworu, który można stosować do mało
objętościowych stosowań.
P r z y k ł a d IV. Koncentrat do emulgowania.
5-metyIo-5-fenylo-3-(fenyloamino)-2-tioketooksazolidynon-4
Mieszane sulfoniany wapniowe
i niejonowe środki powierzchniowo czynne
Acetolenon
15%
6%
79%
164 960
19
Składniki połączono i mieszano do chwili rozpuszczenia substancji czynnej. Do pakowania
użyto drobnego filtru, żeby zapewnić eliminację z produktu substancji nierozpuszczalnych.
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie 2-(3-fluoropirydylo-4)-mleczanu etylu (wzór 18).
Porcję 27 ml dostępnego w handlu 2,03 m roztworu dwuizopropyloamidku litu w mieszaninie
THF/heptan (lithco) rozcieńczono 50 ml bezwodnego THF, oziębiono do temperatury -60°C w
atmosferze azotu i mieszając dodano roztwór 4,3 ml (4,8 g, 50 mmoli) 3-fluoropirydyny w 10 ml
THF z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła -55°C. Powstałą zawiesinę mieszano w
temperaturze -60°C w ciągu 30 minut, po czym kontynuując chłodzenie i mieszanie dodano tak
szybko jak to możliwe roztwór 6,0 ml (6,4 g, 55 mmoli) pirogronianu etylu w 30 ml bezwodnego
THF. Powstałej gęstej zawiesinie pozwolono ogrzać się do temperatury -10°C, po czym rozcieńczono ją 200 ml wody i 200 ml eteru. Fazę wodną doprowadzono do pH 7, przy użyciu 1n wodnego
roztworu HCl, oddzielono fazę eterową, fazę wodną wyekstrahowano eterem (2 X 100 ml) i połączone fazy eterowe przemyto wodą (3X 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad siarczanem
magnezowym i odparowano, otrzymując 5,8 g ciemnobrązowego oleju. Po chromatografii na żelu
krzemionkowym z elucją mieszaniną 99:1 chlorku metylenu i metanolu otrzymano 3,7 g (35%)
tytułowego związku w postaci jasnożółtej substancji stałej 0 t. t. 56-60°C. Widmo IR (nujol)
2600-3400,1755,1730 cm"1. Widmo NMR (CDCl3, 200 MHz) 1,2 (3H, t, J = 7), 1,8 (3H, s), 3,9 (1H,
s), 4,3 (2H, q, J = 7), 7,5 (1H, d z d, J = 5,7), 8,4-8,5 (2H, m).
P r z y k ł a d VI. Wytwarzanie octanu 2-(4-fenoksyfenylo)etylowego (związek 0 wzorze 19).
Do kolby 0 pojemności 250 ml wyposażonej w mieszadło magnetyczne, kondensator wodny,
wkraplacz 0 pojemności 125 ml i doprowadzenie azotu wprowadzono 2,7 g (110 mmoli) metalicznego magnezu i wysuszono pistoletem termicznym przy silnym przedmuchiwaniu azotem. Po
schłodzeniu do wkraplacza wprowadzono roztwór 17,5 ml (24,9 g, 100 mmoli) eteru 4-bromodwufenylowego w 67 ml bezwodnego TH F i 10ml wpuszczono do kolby. Podczas mieszania reakcja
Grignarda zainicjowała się samorzutnie. Pozostałość roztworu bromku dodano w ciągu 15 minut,
utrzymując temperaturę wewnętrzną 67-68°C. Po zakończeniu dodawania roztworu utrzymywano
temperaturę 68°C przez 5 minut i następnie rozpoczęto obniżać temperaturę, osiągając po 45
minutach 30°C.
W międzyczasie, 250 ml kolbę, mieszadło magnetyczne i 125 ml wkraplacz wysuszono w piecu,
zmontowano na gorąco w atmosferze azotu i pozwolono wystygnąć. Następnie wprowadzono
termometr niskotemperaturowy, do kolby wprowadzono roztwór 15 ml (12,2 g, 105 mmoli) pirogronianu etylowego w 66 ml bezwodnego THF, a roztwór odczynnika Grignarda przeniesiono do
wkraplacza za pomocą strzykawki. Roztwór pirogronianu oziębiono do temperatury -10°C i
roztwór Grignarda wpuszczano w ciągu 15 minut dobrze mieszając i chłodząc do utrzymania
temperatury wewnętrznej -5 do -10°C. Uzyskaną mieszaninę wymieszano i potraktowano 50 ml
wody, po czym dodano 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Wytworzyły się
dwie klarowne fazy. Rozdzielono je i górną warstwę poddano odparowaniu w wyparce obrotowej
do usunięcia większości THF. Dodano po 50 ml wody i chlorku metylenu i wytworzyły się dwie
klarowne fazy. Rozdzielono je, fazę wodną przemyto 25 ml chlorku metylenu i połączone fazy
organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do
żółto-pomarańczowego oleju. Usunięto lotne zanieczyszczenia przez destylację z użyciem chłodnicy kulkowej w 140°C/13,3-26,6 Pa w ciągu 60 minut. Pozostało 17,1 g (60%) produktu w postaci
czystego pomarańczowego oleju: no 26 1,5555. IR (substancja czysta) 3490, 1725 cm-1; NMR
(CDCl3, 200 MHz) 1,3 (3H, t, J = 7), 1,8 (3H, s), 3,8 (1H, szeroki s), 4,2 (2H, m), 6,9-7,0 (4H, m), 7,1
(1H, t, J = 7), 7,3 (2H, t, J = 7), 7,5 (2H, d, J = 9).
P r z y k ł a d VII. Wytwarzanie 5-metylo-5-fenylo-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynonu-3
(związek 0 wzorze 20).
Roztwór atromleczanu metylowego (7,64 g, 0,0424 mola) w tetrahydrofuranie (80 ml) mieszano i chłodzono w kąpieli lodowej i dodano III-rz. butanolanu potasowego (4,76 g„0,0424 mola).
Kąpiel lodową usunięto, mieszaninę przez 10 minut mieszano i uzyskano czysty żółty roztwór w
21°C. Dodano doń dwusiarczek węgla (2,8 ml, 0,046 mola), co spowodowało pojawienie się
pomarańczowego koloru i temperatura wzrosła do 32°C. Mieszaninę chłodzono w kąpieli lodowej
przez 10 minut, w wyniku czego temperatura spadła do 4°C. Do chłodzonego lodem roztworu
dodano chloromrówczan etylowy (4,1 ml, 0,043 mola), powodując powstanie mętnej, żółtej mie-
20
164 960
szaniny i wzrost temperatury do 12°C. Mieszaninę mieszano w kąpieli lodowej przez 5 minut aż
temperatura spadła do 5°C. Dodano fenylohydrazynę (97%, 4,5 ml, 0,044 mola). Temperatura
wzrosła do 24°C podczas stosowania kąpieli chłodzącej. Po obniżeniu się temperatury do 20°C,
mieszaninę mieszano przez 10 minut, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i
otrzymano olej.
Olej zmieszano z 1-chlorobutanem i wodą. Warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto ln HC1, wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór organiczny wysuszono (MgS0 4 ), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do postaci
oleju. Olej poddano krystalizacji z czterochlorku węgla/heksanu (około 40 ml/20 ml), otrzymując
produkt (7,40 g, 58,5% wydajności teoretycznej) w postaci jasno-żółtej substancji stałej 0 t. t.
104-105°C. Produkt następnie oczyszczono przez rekrystalizację z czterochlorku węgla/heksanu z
wydajnością 93%.
Zgodnie z innym sposobem do wytworzenia tego samego produktu użyto czterochlorku węgla
zamiast 1-chlorobutanu. W wyniku krystalizacji z roztworu czterochlorku węgla przez rozcieńczenie heksanem otrzymano produkt z wydajnością 54%. Po rekrystalizacji z izopropanolu/wody
otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej 0 1.1. 108-109°C z wydajnością 92%.
P r z y k ł a d VIII. Wytwarzanie 5-fenylo-2-fenyloamino-2-tioketooksalidynonu-4 (związek 0
wzorze 21).
Mieszaninę III-rz. butanolu potasowego (11,22g, 0,1 mola) w tetrahydrofuranie (lOOml)
utrzymywano w temperaturze 0°C do -5°C, dodano do niej porcjami roztwór migdalanu metylowego (16,62g, 0,1 mola) w tetrahydrofuranie (70 ml) i otrzymano pomarańczom 0-czerwony roztwór. Po 4 minutach dodano dwusiarczek węgla (6,04 ml, 0,1 mola). Po 5 minutach w temperaturze
0°C do -5°C pomarańczowy roztwór schłodzono do -30°C i potraktowano chloromrówczanem
etylowym (9,5 ml, 0,1 mola). Po 2 minutach mieszaninę ogrzewano do -10°C. Po 5 minutach w
-10°C, roztwór ochłodzono do -30°C i potraktowano 97% fenylohydrazyny (10,1 ml, 0,1 mola).
Żółty roztwór ogrzano do 25°C i po 10 minutach mieszaninę odparowano pod zmniejszonym
ciśnieniem do mętnego oleju. Olej zmieszano z wodą i 1-chlorobutanem, warstwy rozdzielono i
organiczny roztwór przemyto ln HC1, wodą (dwukrotnie) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Wysuszony roztwór (MgS0 4 ) odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do
postaci żółto-pomarańczowego oleju, a olej rozpuszczono w chloroformie. Roztwór chloroformowy przesączono przez żel krzemionkowy, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i
uzyskano zielony olej, który zestalił się. Następnie oczyszczono go przez krystalizację z 1chlorobutanu i otrzymano 9,9 g (35% wydajności teoretycznej) produktu w postaci białej substancji
stałej 0 1.1.140-141°C. Widmo IR (zawiesina w nujolu) wykazuje charakterystyczną absorpcję przy
3295 cm"1 (N-H) i 1760 cm"1 (imid C = 0).
P r z y k ł a d IX. Wytwarzanie 3'-fenyloamino-2'-tioketo-spiro-9H-fluoreno-9,5'-oksazolidynonu-4' (związek 0 wzorze 22).
Roztwór estru metylowego kwasu 9-hydroksy-9-fluorenokarboksyIowego (8,91 g, 0,0371
mola) w tetrahydrofuranie (89 ml) potraktowano III-rz. butanolanem potasowym (4,16 g, 0,0371
mola). Po 6 minutach roztwór chłodzono w kąpieli lodowej i dodano dwusiarczek węgla (2,3 ml,
0,038 mola). Po 7 minutach do zimnego roztworu dodano chloromrówczan etylowy (3,6 ml, 0,038
mola). Po 7 minutach dodano 97% fenylohydrazynę (3,9 ml, 0,038 mola). Po 3 minutach, mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do żółtego syropu. Syrop potraktowano
1-chlorobutanem i wodą, warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu
sodowego, wodą, ln HC1 i wodą. Wysuszony roztwór (MgSOi) przesączono i odparowano pod
zmniejszonym ciśnieniem do postaci oleju. Olej przekrystalizowano z czterochlorku węgla/heksanu, stały produkt następnie oczyszczono przez gotowanie z izopropanolem (bez rozpuszczenia
całej substancji stałej), chłodzenie i przesączenie. Otrzymano 3,56 g (27% wydajności teoretycznej)
analitycznie czystej białej substancji stałej 0 1.1. 187-189°C.
Analiza elementarna dla C2 1 H 1 4 N 2 O2 S (%)
Obliczono:
C 70,37,
H 3,94,
N 7,82
Znaleziono:
C 70,28,
H 4,19,
N 7,68
164 960
21
Widmo IR (zawiesina w nujolu) wykazało absorpcję przy 3275 cm-1 (N-H) i 1770 cm (imid
C = 0).
P r z y k ł a d X.Wytwarzanie5-(3-fluoropirydylo-4)-5-metylo-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynonu-4 (związek 0 wzorze 23).
Roztwór 3,2 g (15 mmola) 2-(3-fluoropirydylo-4)-mleczanu etylowego w 20 ml TH F mieszano
i chłodzono w kąpieli lód/woda i w tym czasie dodano porcjami l,6g (15 mmoli) stałego IH-rz.
butanolanu potasowego. Kąpiel chłodzącą następnie usunięto, dodano 1,0 ml (1,2 g, 15,5 mmola)
dwusiarczku węgla, mieszaninę mieszano przez 10 minut, chłodzenie ponowiono, dodano 1,4 ml
(l,6 g , 15 mmoli) chloromrówczanu etylowego, mieszaninę mieszano przez 10 minut, dodano
1,5 ml (15 mmoli) fenylohydrazyny, otrzymaną zawiesinę mieszano i doprowadzono do temperatury pokojowej, dodano jeszcze 20 ml TH F i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze
pokojowej. Większość rozpuszczalnika następnie usunięto przez odparowanie w wyparce obrotowej, pozostałość podzielono pomiędzy 1-chlorobutan i wodę, i fazę organiczną oddzielono, przemyto ln wodnym HC1, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i
solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do 3,7 g zielonej żywicy. Po
chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 98:2 chlorku metylenu i metanolu,
uzyskano 1,7 g (35%) tytułowego związku w postaci półstałej. Po krystalizacji z mieszaniny 1:1
octanu etylu i heksanów otrzymano jasno żółte kryształy 0 1.1. 165-169°C; IR (nujol) 3200,3130,
1780- 1; NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 2,2 (3H, s), 6,4 (1H, s), 6,8 (2H, d, J = 8), 7,0 (1H, t, J = 8), 7,3
(2H, t, J = 8), 7,5 (1H, t, J = 6), 8,6 (2H, m).
Stosując 2-(2-fluoropirydylo-3)-octan etylu i postępując w podobny sposób otrzymano 5-(2fluoropirydylo-3)-5*metylo-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynon-4 0 1.1. 130-135°C.
P r z y k ł a d XI. Wytwarzanie (S)-5-metylo-5-fenylo-3-fenyloamino-2-tioketooksazolidynonu-4 (wzór 24).
Roztwór 1,0 g (6,0 mmola) kwasu (S)-atromlekowego w 7 ml metanolu chłodzono w kąpieli
lód/woda i mieszano podczas wkraplania 0,70 ml (1,15 g, 9,6 mmola) chlorku tionylu. Uzyskaną
mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania 1,1 g (S)-atromleczanu metylowego nD25 1,5096. Substancję tę
rozpuszczono w 10 ml TH F i roztwór mieszano i chłodzono w kąpieli lód/woda i w tym czasie
dodano 0,68 g (6,1 mmola) stałego IH-rz. butanolanu potasowego w jednej porcji. Otrzymaną
zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, następnie dodano 0,40 ml (0,51 g,
6,7 mmola) dwusiarczku węgla, uzyskując roztwór. Chłodzenie lodowatą wodą ponowiono i po 10
minutach dodano 0,58 ml (0,66 g, 6,1 mmola) chloromrówczanu etylowego, otrzymując zawiesinę.
Po następnych 5 minutach dodano 0,60 ml (0,66 g, 6,1 mmola) fenylohydrazyny, kąpiel
chłodzącą usunięto i mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej. Większość THF
usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i 1-chlorobutan,
fazę organiczną przemyto kolejno ln wodnym HC1, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do uzyskania pozostałości 1,4 g w postaci oleju.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 70:30 chlorku metylenu i
heksanów otrzymano 0,89 g (50%) tytułowego związku w postaci oleju, który powoli skrzepnął. Po
krystalizacji z mieszaniny 5:3 1-chlorobutanu i heksanów otrzymano tytułowy związek w postaci
bezbarwnych igieł 0 1.1. 81-85°C; [<x]d + 70,1 (c = 0,52, EtOH), IR (nujol) 3250,1775 cm" ; NMR
(CDCI3, 200 MHz), 2,05 (3H, s), 6,37 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8), 7,02 (1H, t, J = 8), 7,24 (2H, t,
J = 8), 7,4-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m).
Stosując kwas (R)-atromlekowy i postępując w podobny sposób otrzymano (R)-3-(fenyloamino)-5-fenylo-5-metylo-2-tioketooksazolidynonu-4 0 t. t. 81-85°C; [α] d 23 -70,5 (c = 0,52,
Et = 0).
P r z y k ł a d X I I . Wytwarzanie 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloaminooksazolidynodionu-2,4 (wzór 25).
Roztwór 5-metylo-5-(4-fenoksyfenylo)-3-fenyloamino-2-tioksooksazolidynonu-4 (2 g, 0,0051
mola) w 50 ml acetonu (0,1 m) potraktowano w temperaturze pokojowej roztworem KHSO 5
(OXONE®, 4,72 g, 0,0154 mola) w 20 ml wody. Białą zawiesinę ogrzewano do 50°C przez dwie
22
164 960
godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Pozostałość przemyto
świeżym acetonem i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem aż do oddestylowania
całego acetonu. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (MgSC>4 ), przesączono i odparowano do uzyskania surowego
produktu.
Po rekrystalizacji z 1-chlorobutanu i frakcji ropy naftowej wrzącej w temperaturze 20-135°C
otrzymano 1,68 g (88% wydajności teoretycznej) czystego produktu w postaci białej substancji
stałej 0 1.1. 140-142°C.
164960
Schemat
1
Wzór 3
Wzór 2
Wzór 1
S c h e m a t
2
Wzór 3
Wzór 2a
Wzór 1a
S c h e m a t
3
164 960
Wzór 5
Wzór 4
Wzór 2a
S c h e m a t
4
Wzór 6
Wzór 4
S c h e m a t
5
S c h e ma t
6
Wzór 7
Wzór 8
Wzór U
Wzór 7
S c h e m a t
7
164960
Wzór 9
Schemat
Wzór 10
Wzór 4 a
8
Wzór 9
Schemat
9
W iór 11
S c h e m a t
10
Wzór 1c
Wzór 2b
Wzór 12
S c h e m a t
11
Wzór 1d
164960
S c h e m a t
12
Wzór 2b
Wzó r 1d
Wzór 1b
S c h e m a t
13
164960
Wzór 13
Wzór 1e
Wzór 15
Wzór 18
Wzór 16
Wzór 14
Wzór 17
Wzór 19
Wzór 20
Wzór 21
164960
Wzór 22
Wzór 23
Wzór 24
Wzór 2 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 191 Кб
Теги
pl164960b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа