PL167312B1

R Z E C Z P O S P O LIT A
PO LS KA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL
292287
(21) Num er zgłoszenia:
(11) 167312
(13) B1
(51) In tC l6:
C 07D 4 1 7 /1 4
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(22) Data zgłoszenia:
0 5 .1 1.1 991
)S posób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotyków
4
(5
β-laktamowych
(73)
(30)
Pierwszeństwo:
Uprawniony z patentu:
E. R. Squibb and Sons Inc., Princeton, US
05.11 .1 99 0,US,07/608945
(72)
(43)
William H. Koster, Pennington, US
Joseph E. Sundeen, Yardley, US
Henner Straub, Regensburg, DE
Peter H. Ermann, Donaustauf, DE
Uwe D. Treuner, Nittendorf/Etterzhausen,
DE
Zgłoszenie ogłoszono:
01.06.1992 BUP 11/92
(45)
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.08.1995 WUP 08/95
PL 167312 B1
(57)
Twórcy wynalazku:
1. Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych
pochodnych m onocyklicznych a n ty b io ty k ó w / β-laktam owych o w zorze 1, w którym R 1 i R2 niezależnie oznaczają atom w odoru lub niższy alkil, X oznacza grupę o
w zorze (C H 2)n, w którym n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, M
oznacza atom w odoru, grupę tetraalkiloam oniową, atom
sodu, potasu lub dow olny kation zdolny do tworzenia
dopuszczalnych farm akologicznie soli, znamienny tyra,
że związek o w zorze 2 w którym R1 , R2 i M mają wyżej
podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub grupę
zabezpieczającą grupę am inową, poddaje się reakcji ze
związkiem o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane
znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub odpowiednią
grupę zabezpieczającą fenol lub R8/ R 6je st grupą zabezpieczającą układ katecholow y, a R oznacza atom
w odoru lub grupę zabezpieczającą grupę karboksylową,
(H Y ) jest kwasem mineralnym, kwasem sulfonowym lub
innym kwasem nienukleofilow ym , zdolnym do tworzenia stabilnej soli z hydroksyloam iną, a m wynosi 0, 1 lub
2, względnie części 1 lub 2, po czym ewentualnie usuwa
się jakiekolwiek grupy zabezpieczające.
(74)
Pełnomocnik:
Ostrowska Elżbieta, PHZ POLSERVICE
W zó r 1
Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych
pochodnych monocyklicznych antybiotyków β -laktamowych
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych monocyklicznych antybiotyków β-laktamowych o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy
alkil, X oznacza grupę o wzorze (CH2)n, w którym n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4, M oznacza atom
wodoru, grupę tetraalkiloam oniow ą, atom sodu, potasu lub dowolny kation zdolny do tworzenia
dopuszczalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2 i M
mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza atom w odoru lub grupę zabezpieczającą grupę
aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X ma wyżej podane znaczenie, a
R6 oznacza atom w odoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą fenol lub R6/R 6 jest grupą
zabezpieczającą układ katecholowy, a R7 oznacza atom w odoru lub grupę zabezpieczającą grupę
karboksylową, (HY) jest kwasem mineralnym, kwasem sulfonowym lub innym kwasem nienukleofilowym, zdolnym do tworzenia stabilnej soli z hydroksyloaminą, a m wynosi 0,1 lub 2, względnie
części 1 lub 2, po czym ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 2, w
którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, a R5 i M m ają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 2, w
którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, a R5 i M mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w
którym R6, R7 i (HY) m ają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (CH 2)n, gdzie n wynosi jeden.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w
którym R6, R7 i (HY) m ają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (C H 2)n, gdzie n wynosi dwa.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w
którym R6, R7 i (HY) m ają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (CH 2)n, gdzie n wynosi trzy.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 3, w
którym R6, R7 i (HY) m ają znaczenie podane w zastrz. 1, X oznacza (C H 2)n, gdzie n wynosi cztery.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2a,3 α(Z)]]-3-[[[[l-(2-am ino-4-tiazolilo)-2-[(2-m etylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)am ino]-2oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N,N,Ntributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo)-oksoacetylo]amino]-2metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminooksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały
związek.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2
α , 3 β (Z)]]-3-[[[[1-(2-am ino-4-tiazolilo)-2-[(2-m etylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)am ino]-2oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydro-2-chinoksalinokarboksylowego, sól tetrabutyloamomową kwasu (2S-trans)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino] -2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminooksy/metylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2 α,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo)-oksoacetylo]-amino]2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[2(am inooksy/etylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się
powstały związek.
167 312
3
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2α ,3α(Z)]]-3-[3-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N,N,Ntributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo)oksoacetylo]-amino]2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[3(aminooksy/propylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się
powstały związek.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu [2R[2α ,3α(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-l-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2oksoetylideno]amino]oksy]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego,sólN,N,N-tributylo-1-butanoamoniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo)-oksoacetylo]-amino]2-metylo-4-okso-1 azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[4(aminooksy/butylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się
powstały związek.
* * *
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heteroarylowych pochodnych
monocyklicznych antybiotyków β-laktamowych o wzorze 1, które wykazują działanie przeciwbakteryjne.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i
R2 niezależnie oznaczają atom wodor lub niższy alkil, X oznacza grupę o wzorze (CH 2)n, w którym
n oznacza 0 ,1 ,2 ,3 lub 4, M oznacza atom wodoru, grupę tetraalkiloamoniową, atom sodu, potasu
lub dowolny kation zdolny do tworzenia dopuszczalnie farmakologicznie soli.
Korzystne są związki, w których X oznacza CH 2 . Korzystny związek jest przedstawiony w
przykładach jedenaście i dwadzieścia. Związki wytworzone sposobem według wynalazku są przedstawione jako kwasy lub sole. Mogą one jednakże istnieć również jako jony amfoteryczne (sole
wewnętrzne), które są także objęte określeniem „farmakologicznie dopuszczalne sole“ i wchodzą w
zakres niniejszego wynalazku.
Określenie „niższy alkil“ odnosi się do prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników
węglowodorowych zawierających 1 do 10 atomów węgla.
Nowe związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum chiralne - atom węgla w pozycji
3 pierścienia β-laktamowego, do którego przyłączony jest podstawnik acyloaminowy. Wynalazek
niniejszy dotyczy wytwarzania nowych β-laktamów opisanych powyżej, których stereochemia
centrum chiralnego w pozycji 3 pierścienia β -laktamowego jest taka sama jak konfiguracja atomu
węgla w pozycji 6 naturalnie występujących pinicylin (np. penicyliny G) i taka sama jak konfiguracja atomu węgla w pozycji 7 w naturalnie występujących cefalosporynach (np. cefalosporynie C).
Związki o wzorze 1posiadają podstawnik iminowy (C = N)-, a zatem mogą istnieć jako izomer
syn lub izomer anty, lub jako mieszanina izomerów. Wszystkie te formy izomeryczne wchodzą w
zakres niniejszego wynalazku. Jednakże generalnie, izomer syn związku o wzorze 1 posiada wyższą
czynność.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o
wzorze 2, w którym R1, R2 i M mają wyżej podane znaczenie, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę
zabezpieczającą grupę aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X ma wyżej
podane znaczenie, a R6 oznacza atom wodoru lub odpowiednią grupę zabezpieczającą fenol lub
R6/R 6 jest grupą zabezpieczającą układ katecholowy, a R7 oznacza atom wodoru lub grupę
zabezpieczającą grupę karboksylową, (HY) jest kwasem mineralnym, kwasem sulfonowym lub
innym kwasem nienukleofilowym, zdolnym do tworzenia stabilnej soli z hydroksyloaminą, a m
wynosi 0, 1 lub 2, względnie części 1 lub 2, po czym ewentualnie usuwa się jakiekolwiek grupy
zabezpieczające. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są, w przypadku R5 grupa formylowa
lub grupa tritylowa, w przypadku grupy zabezpieczającej układ katecholowy R6/R6, grupa
Si(t-butyl)2 , a w przypadku R7t-butyl lub difenylometyl. We wszystkich syntezach związków pośred-
4
167 312
nich mających grupy zabezpieczające, takie jak R5, R6 i R7 we wzorach 2 i 3 otrzymuje się
zabezpieczone pochodne związku o wzorze 1, które muszą zostać odbezpieczone.
W sposobie według wynalazku korzystnie poddaje się reakcji:
— związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom w odoru, R2 oznacza metyl, a R5 i M mają
wyżej podane znaczenie;
— związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza atom wodoru, a R5 i M mają
wyżej podane znaczenie;
— związek o wzorze 3, w którym R6, R7 i (HY) mają wyżej podane znaczenie, X oznacza
(CH 2)n, a n wynosi jeden, dwa, trzy lub cztery.
Sposób według wynalazku polega na tym , że w przypadku wytwarzania:
— kwasu [2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[[[[ 1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)am ino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, sól N ,N ,N -tributylo-1-butanoam oniow ą kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino-4-tiazolilo]oksoacetylo]am ino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[(aminoksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po
czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2S-[2α ,3β (Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól tetrabutyloam oniow ą (1:1) kwasu (2S-trans)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem
kwasu 3-[(aminooksy/metylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)am ino]-2-oksoetylideno]am ino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól N ,N ,N -tributylo-1-butanoam oniową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]am ino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[2-(aminooksy)etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po
czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2R-[2 α ,3α (Z)]]-3-[3-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego sól, N ,N ,N -tributylo-1-butanoam oniow ą kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]-amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem kwasu 3-[3-(aminooksy)propylo)-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, po
czym deformyluje się powstały związek;
— kwasu [2R-[2 α ,3α (Z)]]-3-[4-[[[ 1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)am ino]-2-oksoetylideno]am ino]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylow ego
sól N ,N ,N -tributylo-1-butanoam oniow ą kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]-amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego poddaje się reakcji z chlorowodorkiem
kwasu 3-[4-(aminooksy)butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalino-2-karboksylowego, po czym
deformyluje się powstały związek.
Związki o wzorze 2 m ożna wytwarzać w reakcji związku o wzorze 4, w którym R 1 i R2 m ają
wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze 5, w którym R5 i R8 mają wyżej podane znaczenia.
Związek o wzorze 3 można wytwarzać ze związku o wzorze 6 przez całkowite lub częściowe
usunięcie zabezpieczających grup R6, R7, R9, R 10. Również m ożna hydrolizować (stęż. H C l, około
80°C) cykliczne kwasy hydroksamowe o wzorze 7 z utworzeniem hydroksyloamin o wzorze 3.
Alternatywnie, związek o wzorze 3 można wytwarzać ze związku 8 przez deoksygenację oraz
całkowite lub częściowe usunięcie zabezpieczających grup R6, R7, R9, R 10.
Związki o wzorze 6 i 8 można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze 9, w którym Z
oznacza grupę odchodzącą, taką jak atom chlorowca, trifluorooctan, alkilosulfonian, arylosulfonian, lub inne aktywne estry alkoholi, R6 ma wyżej podane znaczenie, a m wynosi 0 lub 1.
W związku o wzorze 11 R11 i R 12 są kombinacjami odpowiednich grup zabezpieczających,
takich jak t-butyloksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl czy H lub R 11 i R 12, wzięte razem,
tworzą dwuwartościową, cykliczną grupę zabezpieczającą, taką jak grupa izopropylidenowa
(C H 3)2C lub grupa ftalilowa. W przypadku gdy R11 = R 12 = BOC ((BOC)2NON), związek o wzorze
167 312
5
12 jest związkiem nowym. W związkach o wzorach 6 i 8, R9 i R 10 są równoważne R 11 i R 12 w
związku o wzorze 11.
Związek o wzorze 12 wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 13 z węglanem di-t-butylu w
mieszaninie wody, tetrahydrofuranu (TH F) i NaOH z utworzeniem związku o wzorze 15. Związek
pośredni o wzorze 14 jest także opisany w literaturze: R. Sulsky i J. P. Demers, Tetrahedron letters,
30,(1989), 31-34.
Związek o wzorze 14 poddaje się reakcji z węglanem di-t-butylu w tetrahydrofuranie i
4-dimetyloaminopirydynie z utworzeniem związku o wzorze 15.
Związek o wzorze 15 uw odarnia się w obecności palladu na węglu aktywnym z utworzeniem
związku o wzorze 12.
Związek o wzorze 9 m ożna wytwarzać przez chlorowcowanie (na przykład norm a NBS)
odpowiadającego alkilopodstawionego związku o wzorze 16, w którym R3, R4 mają wyżej podane
znaczenia, lub przez konwersję odpowiadających N-tlenków o wzorze 17 za pom ocą chlorku
acetylu lub bezwodnika trifluorooctowego. W prowadzoną w ten sposób grupę octanową podstawia się następnie jonem chlorowca, a w przypadku gdy m wynosi jeden, pozostałe we wzorze 17
ugrupowanie N-tlenkowe odtlenia się, otrzymując związek o wzorze 9.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym n wynosi 0, związki o wzorze 10, w
którym Z oznacza chlorowiec, a X oznacza wiązanie pojedyncze wytwarza się przez reakcję
związków o wzorze 18 z POCl3 . Związek o wzorze 18 jest równoważny związkowi o wzorze 10, w
którym Z oznacza OH, a n wynosi 0.
Alternatywnie, związek o wzorze 9 można wytworzyć przez konwersję grupy Z - X w związku o
wzorze 9 do zmodyfikowanej grupy Z'-X', jak zilustrowano na schemacie 1 i schemacie 2, przedstawionym na rysunku. Związek o wzorze 19 jest identyczny ze związkiem o wzorze 9 jeśli Z
oznacza chlorowiec, X oznacza C H 2 , a m wynosi 0; związek o wzorze 19 jest także identyczny ze
związkiem o wzorze 10 jeśli Z oznacza chlorowiec, a X oznacza C H 2 . G dy Z oznacza OH i X
oznacza (CH 2)n, związek o wzorze 24 (otrzymany ze związku o wzorze 23) jest identyczny ze
związkiem o wzorze 10.
Aldehydy o wzorze 21 (n = 3 ,4) z odpowiednimi grupam i zabezpieczającymi R 13, takim i jak
octanowa, benzylowa, etc., są znane z literatury. Alternatywnie, związek o wzorze 22 m ożna
wytwarzać ze związku o wzorze 19, poprzez związek o wzorze 20, zgodnie ze schematem 2,
przedstawionym na rysunku.
Potrzebny odczynnik W ittiga o wzorze 26 (n = 4) z odpow iednią grupą zabezpieczającą R13 ,
taką jak benzylowa, jest znany z literatury.
Alternatywnie, związek o wzorze 22 można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze 27, w
którym X oznacza CR3R4 lub (CH 2)n gdzie n wynosi 1, 2, 3, 4 (jak określono poprzednio), ze
związkiem o wzorze 28, w którym R6jest odpowiednią grupą zabezpieczającą grupę fenolową (jak
określono poprzednio) lub R6 /R6jest grupą zabezpieczającą ugrupowanie katecholowe (jak określono poprzednio), a m wynosi 0, 1, 2 lub części 1 i 2.
Zam iast związku o wzorze 27 m ożna stosować jego pochodne, takie jak wodziany i addukty z
wodorosiarczynem. Związek o wzorze 27 może być wytworzony ze związków o wzorze 29 przez
bezpośrednie utlenianie (np. za pom ocą Se0 2 ) lub przez utlenianie pośrednie (np. nitrozowanie, a
następnie działan ie N 2 O 4 lub kondensację z dim etoksydim etyloaminom etanem, a następnie ozonolizę). W związku o wzorze 29 X oznacza CR3R4, (CH 2)n, D oznacza H lub OR13, R7 m a wyżej
podane znaczenie, a n wynosi 1, 2, 3, 4.
Związki o wzorze 28 mogą być wytworzone przez redukcję odpowiednich związków dwunitrowych, ja k przedstaw iono dla pochodnej 28 zabezpieczonej grupą izopropylidenow ą
(R6/R6 = C(CH 3)2) w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4904757, przykład 3D.
Alternatywnie, związek o wzorze 28 może być wytworzony przez redukcję zabezpieczonego
am ino-nitrokatecholu, ja k przedstawiono dla dibenzylozabezpieczonej pochodnej o wzorze 33,
którą wytwarza się ze związku o wzorze 30, poprzez związki o wzorach 31 i 32 (schemat 3,
przedstawiony na rysunku).
Związek dibenzylowy o wzorze 33 jest związkiem nowym.
Związek o wzorze 17, w którym m wynosi 1, może być wytworzony przez utlenianie związku o
wzorze 16 za pom ocą kwasów nadtlenowych lub przez reakcję związku o wzorze 34 (w którym R6
6
167 312
ma znaczenie określone poprzednio) ze związkiem o wzorze 29 (w którym X i D określono jak
poprzednio).
Związek o wzorze 34 może być wytworzony przez reakcję związku o wzorze 35 z NaN 3 w
dimetylosulfotlenku.
Izopropylideno-zabezpieczona pochodna o wzorze 35 (R6/R 6 = C (CH 3)2) została ujawniona
w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4904775. W ymiana izopropylidenowej grupy
zabezpieczającej na inne grupy zabezpieczające może być dokonana przez usunięcie grupy izopropylidenowej na drodze hydrolizy (stęż. H C l/80°C ) i następnie zabezpieczenie 4,5-dinitrokatecholu
inną grupą zabezpieczającą grupę fenolową lub katecholową. Oczywiście, taka wymiana grupy
zabezpieczającej na inną grupę zabezpieczającą R6 może być również przeprow adzona na późniejszym etapie syntezy, jak przedstawiono na rysunku za pom ocą schematu 4. N a schemacie tym
związek o wzorze 40 otrzymuje się ze związku o wzorze 36 poprzez związki o wzorach 37, 38 i 39.
Korzystna m etoda wytwarzania korzystnego związku z przykładu XX obejmuje następującą
sekwencję.
P r z y k ł a d y XX.A -> XX.B - >
XXI - >III - >
VIII - >IX - >X X.H - >X X.J.
β -Laktam y o wzorze 1 wykazują działanie przeciwko m ikroorganizm om gram -dodatnim i
gram-ujemnym. Szczególne znaczenie ma dobra czynność przeciwko organizmom gram-ujemnym,
wykazywana in vitro i in vivo przez nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku. Nowe
związki mogą być stosowane jako środki do zwalczania infekcji bakteryjnych (w tym infekcji
przew odu moczowego i infekcji układu oddechowego) u ssaków, takich jak zwierzęta udomowione
(na przykład psy, koty, krowy, konie itp.) i ludzie.
Działanie farmakologiczne kwasu [2R-[2 α,3α(Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)am ino]-2-oksoetylideno]am ino]oksy]m etylo]-6,7-dihydroksy-2chinoksalinokarboksylowego wykazano na teście M IC (minimalne stężenie hamujące), a wyniki
zestawiono w tabeli 1.
Tabel a 1
MIC ( µg/ml):Rozcieńczenie agaru: 104 CFU
1
2
3
4
Organizm
SC #
Test
SQ26.776
Staph. aureus
1276
Staph. aureus
2399
Staph., aureus
2400
Staph. aureus
10165
Strep. faecalis
9011
Strep. faecalis
9610
>100
-"-"-"-"-"-
-"-"-"-"-"-
>100
Strep. agalactiae
9287
25
25
Strep. agalactiae
14008
25
>100
Micro. luteus
2495
12,5
4,3
B. subtilis
3777
>100
Lis. monocytogenes
8523
50
100
E. coli
8293
0,2
0,4
E. coli
10857
20,05
0,1
E. coli
10896
0,1
0,2
E. coli
10909
20,05
20,05
E. coli
12864
0,8
12,5
K. pneumoniae
10440
12,5
0,2
K. pneumoniae
9527
1,6
20,05
Prot. mirabilis
3855
0,1
Prov. rettgeri
8479
20,05
>100
-"-"-
167 312
1
2
P ro t. vulgaris
9416
Sal. typhosa
1195
Shig. sonnei
8449
Ent. cloacae
7
3
-"-"-
-"-"-
0,8
4
0,1
8236
3,1
0,1
Ent. aerogenes
10078
0,3
0,2
C itro. freundii
9518
1,6
0,1
Ser. marcescens
9783
1,6
0,1
Ps. aeruginosa
9545
6,3
0,4
Ps. aeruginosa
8329
2,1
3,1
14164
0,4
50
Ps. cepacia
A reto. calcoaceticus
8333
14207
Areto. anitratus
N ocardia autotrophica
8994
M ycobac. fortuiluni
8571
5314
C andida albicans
12955
Sac. cetevisiae
-"-"-"-
25
50
3,1
25
>100
-"-"-"-
>100
S C # — num ery depozytów
Tabel a 2
Odzyskiwany mocz myszy
% Odzyskiwania
Godziny
0-2 godzin
SC
PO
SC
27,0
0,3
16,7
2-4 godzin
0,9
4-6 godzin
0,4
C ałkow ita (0-6 godz)
Ps. aeurginosa
E. coli
28,2
PC
1,3
0
0,4
0
0
—
—
0,3
17,1
1,3
W tabeli 3 przedstawiono wyniki testu ochrony myszy, które podano w postaci średniej dawki
terapeutycznej ED 50 (mg/kg).
Tabela 3
Test ochrony myszy
ED 50 (m g/kg)
SC #
Test
O dnośnik
E. coli
8294
20,08
0,2
Ps. aeruginosa
(mysz norm alna)
8329
1,5
1,4
Ps. aeruginosa
(mysz z neutrop.)
8329
6,3
4,0(85%)
Ps. aeruginosa
(mysz z neutrop.)
8329
4,8
2,5(83%)
Organizm
167 312
8
W tabeli 4 przedstawiono test wiązania badanego związku z surowicą.
Tabela 4
Surowica
Typ
W iązanie (%)
MSA
93,4%
W tabeli 5 przedstawiono wyniki testu badania trwałości β-laktamazy o stężeniu 100 µg/m l.
Tabela 5
β
Trwałość -Laktam azy
(A ntybiotyk w 100 g/m l)
Enzym
Staph.
TEM
K1
P99
µ
Odnośnik = 1 0 0
Ampicillin
Cephaloridine
Cephaloridine
Cephaloridine
SO
0,012
0,56
0.001
≤
W celu zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, nowe związki można podawać ssakowi
potrzebującem u takiego leczenia w ilości od około 1,4 m g/kg/dzień do około 350 m g/kg/dzień,
korzystnie od około 14 m g/kg/dzień do około 100 m g/kg/dzień. Wszystkie sposoby podawania,
stosowane w przeszłości do dostarczania penicylin i cefalosporyn do miejsca infekcji, są również
przewidziane do stosowania β-laktam ów wytworzonych sposobem według niniejszego wynalazku.
Do takich metod podaw ania należą podawanie doustne, dożylne, domięśniowe i w postaci
czopków.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Skrót t. t. oznacza
tem peraturę topnienia, natom iast skrót t. w. oznacza tem peraturę wrzenia.
P r z y k ł a d I . 2,3-dioksomaślan t-butylu.
Powyższy związek wytworzono zgodnie z procedurą opisaną przez H. D ahn, H. Cowal i H. P.
Schlunke, Helv. Chim. A cta 53, 1598 (1970) przez utlenianie (N 2O 4) 2-oksoimino-3-oksomaślanu
t-butylu. T. t. 62-66°C.
P r z y k ł a d II.E ster 1,1,-dim etylowykwasu2,2,7-trimetylo-l,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino6-karboksylowego.
[5,6]- Diamino-2,2-dimetylo-l,3-benzo-dioksol; sól dwuchlorowodorkowa] (opis patentowy
Stanów Zjedn. Ameryki nr 4904775, przykład 3D) (6,8 g; 0,02 mmola) rozpuszczono w mieszaninie 25 ml wody i 10 ml tetrahydrofuranu i pH roztworu ustawiono na 5,5 przez dodanie 2N N aOH.
Po dodaniu związku z przykładu I (3,8 g; 0,02 mmola) mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod
chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, zatężono pod próżnią, usuwając rozpuszczalnik organiczny
tetrahydrofuran, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto
solanką, wysuszono (Na2SO4) po czym odparowano pod próżnią, otrzymując olej, który krystalizowano przez dodanie eteru naftowego. T. t. 104-105°C; wydajność 5,2 g (82%).
C 17 H 20N 2O 4
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
64,54
6,37
8,85
znaleziono
znaleziono
znaleziono
64,40
6,41
8,86
IR(KBr): 1710 cm- 1; 1H NMR (DM SO-d6): δ= 1,65 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 2,73 (s, 3H); 7,34 (s,
1H); 7,42 (s, 1H) ppm; 13C-NM R (D M SO -d6): δ= 21,95 (q); 25,28 (q); 27,46 (q); 82,22 (s); 102,94
(d); 103,50 (d); 120,43 (s); 137,24 (s); 140,28 (s); 142,50 (s); 147,94 (s); 150,16 (s); 151,43 (s); 164,61
(s).
P r z y k ł a d III. Ester 1,1-dimetyloetylowykwasu7-bromometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g] chinoksalino-6-karboksylowego.
167 312
9
D o roztw oru związku z przykładu II (7,8 g; 24,6 mmola) w 150 ml suchego tetrachlorom etanu
dodano N-bromosukcynimid (4,38 g, 24,6 mmola) i ślad azobisizobutyronitrylu (AIBN) i zawiesinę
ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zw rotną przez 3 godziny. Po tym okresie dodano niewielką
dodatkow ą ilość katalizatora (AIBN). Po ochłodzeniu, utworzony sukcynoimid odsączono (2,1 g),
a przesącz odparow ano pod próżnią, otrzymując olej, który chrom atografow ano na żelu krzemionkowym, eluując za pom ocą układu octan etylu/toluen (1:6). Po odparow aniu odpowiednich
frakcji, uzyskano odpowiadającą dibrom opochodną jako produkt uboczny (0,8 g; 7%), pożądany
związek m onobrom owy jako produkt główny (6,5 g, 67%) i odzyskany m ateriał wyjściowy (1,8 g;
23%). Po rekrystalizacji związku monobromowego z eteru naftowego (frakcja o t. w. 60-80°C),
zawierającego ślad octanu etylu, otrzym ano czystą próbkę związku tytułowego; t. t. 130,5°C131,5°C; wydajność 4,85 g (50%).
IR(KBr): 1728cm- 1; 1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,63 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,97 (s, 2H); 7,41 (s,
1H); 7,48 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (DM SO-d6): δ= 24,16 (q); 27,43 (q); 31,82 (t); 82,91 (s); 103,14
(d); 103,63 (d); 121,18 (s); 138,62 (s); 140,13 (s); 141,53 (s); 146,98 (s); 151,59 (s); 152,24 (s); 163,53 (s)
ppm.
P r z y k ł a d IV. N-benzyloksykarbaminian t-butylu.
D o mieszanego roztworu O-benzylohydroksyloaminy (16,0 g; 0,13 mola) i węglanu di-t-butylu
(28,4 g; 0,13 mola) w mieszaninie wody (150 ml) i tetrahydrofuranu (150 ml) w kraplano 2N NaOH
w celu uzyskania pH 8 - 9 i utrzymywano takie pH przez dalsze 2 godziny przez dodawanie od czasu
do czasu 2N N aOH. Po ekstrakcji octanem etylu połączono warstwy organiczne przemyto solanką,
wysuszono (MgS 0 4 ) i odparow ano pod próżnią, otrzymując olej, który użyto w następnym
przykładzie bez żadnego dodatkowego oczyszczania; wydajność 29 g (100%).
P r z y k ł a d V. Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu (fenylometoksy)imidodiwęglowego.
D o mieszanego roztworu związku z przykładu IV (29 g; 0,13 mola), trietyloam iny (27,9 ml; 0,2
mola) i 4-dimetyloaminopirydyny (ilość śladowa) w suchym tetrahydrofuranie (200 ml) wkroplono
roztw ór węglanu di-t-butylu (39,7 g; 0,18 mola) w 20 ml suchego tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby tem peratura nie przekroczyła 40°C. Mieszanie kontynuow ano w tej tem peraturze (40°C)
przez dodatkowe 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przeniesiono do eteru, przemyto roztworem buforowym o pH = 4 (cytrynian) i solanką, wysuszono
(MgS 0 4 ) i odparow ano pod próżnią. Z oleistej pozostałości (ciągle zawierającej kilka ml eteru)
przez ochłodzenie do 0°C wykrystalizowano związek tytułowy; 1.1.77,5-78,5°C; wydajność 70,4%;
próbkę analityczną rekrystalizowano z eteru naftowego (t. w. 40-60°C); 1.1. 77,5-78,5°C.
C17H25NO5
%C obliczono
63,14
znaleziono
63,14
%H obliczono
7,79
znaleziono
7,82
%N obliczono
4,33
znaleziono
4,35
IR(KBr): 1755 cm- 1
1H-NM R (DMSO-d6): δ = 1,49 (s, 18H); 4,88 (s, 2H); 7,42 (s, 5H) ppm.
P r z y k ł a d VI. Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu hydroksyimidodiwęglowego.
Roztwór związku z przykładu V (8,09 g; 0,025 mola) w etanolu (150 ml) uw odorniono w
obecności palladu (10%) na węglu aktywnym (3,5 g). Po 15 m inutach uw odornianie zakończyło się
(kontrolow ano za pom ocą chrom atografii cienkowarstwowej), katalizator usunięto przez odsączenie a przesącz odparow ano pod próżnią. Oleistą pozostałość zestalono przez mieszanie z
pentanem; 1.1. 88,5-89,5°C; wydajność 71,2%; próbkę analityczną rekrystalizowano z eteru naftowego (t. w. 60-70°C); t. t. spiek. 88,7°C, 91-92°C.
C10H19NO5
%C obliczono
51,49
znaleziono
51,48
%H obliczono
8,21
znaleziono
8,21
%N obliczono
6,00
znaleziono
6,02
IR(KBr): 1775, 1752, 1685 cm-1;
1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,48 (s, 18H); 9,95 (s, 1H).
P r z y k ł a d VI I . Sól N,N,N-tributylo-1-butanoamoniowakwasu(2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)4-tiazolilo]-oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-l-azetydyno-sulfonowego.
10
167 312
D o zawiesiny soli monopotasowej kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]-oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego, opisanej w przykładzie XVIA (10,0 g;
0,025 mola) w wodzie (250 ml) dodano wodorosiarczan tetrabutyloam oniowy (9,33 g; 0,027 mola) i
pH ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie 2N KOH. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie chloroformem (100 ml, 60 ml, 60 ml) a połączone warstwy organiczne przemyto kilkoma ml wody,
wysuszono (MgSo 4 ) i odparow ano pod próżnią, otrzymując lepką pianę, która po wymieszaniu z
eterem naftowym (t. w. 60-80°C) zestaliła się; substancję stałą wydzielono przez odsączenie i
wysuszono pod próżnią nad P 2O 5 ; t. t. = 82-88,5°C), z rozkładem; wydajność 11,6 g (77%).
C 26H 45N 5 O 7S2
%C
%H
%N
%N
obliczono
51,72
znaleziono
50,96
obliczono
7,51
znaleziono
7,61
obliczono
11,60
znaleziono
11,30
obliczono
10,62
znaleziono
10,40
IR(KBr): 1760 cm- 1
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 0,89 (t, 12H); 1,22 (d, 3H; J = 7Hz); 1,15-1,75 (m, 16H); 3,00-3,25
(m, 8H); 4,02 (kwin(ps), 1H, J ' = 6Hz); 5,05 (d,d, 1H, J ' = 6Hz, J" = 8,5 Hz); 8,41 (s, 1H); 8,54 (s,
1H); 9,60 (d, 1H, J" = 8,5 Hz); 12,68 (s, 1H).
P r z y k ł a d VIII. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[[[bis(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g] chinoksalino-6-karboksylowego.
D robno roztarty węglan potasu (2,71 g; 19,6 mmola), N,N-diBOC-hydroksyloaminę (1,43 g;
6,13 mmola) i śladową ilość jodku sodu dodano do zawiesiny związku z przykładu III (1,94 g; 4,9
mm ola) i kontynuow ano mieszanie przez 3 godziny w tem peraturze pokojowej. Rozpuszczalnik
usunięto pod próżnią, a pozostałość wchłonięto do octanu etylu, przemyto dwukrotnie roztworem
buforowym o pH 3 (cytrynian) i wysuszono (Na 2SO 4). Po odparow aniu rozpuszczalnika pod
próżnią otrzymano olej (4,4 g), który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym,
eluując układem octan etylu/toluen (1:3). Stosowne frakcje połączono, odparowano pod próżnią,
uzyskując tytułowy związek w postaci oleju, który użyto do następnego etapu bez żadnego
dodatkowego oczyszczania, wydajność 2,21 g (92%); t. t. 91-94°C (z heksanu).
IR(film): 1790, 1750- 17 10cm "1;
1H-NM R (DM SO-d6) : δ= 1,27 (s, 18H); 1,60 (s, 6H); 1,79 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,43 (s, 1H),
7,50 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d IX. Chlorowodorek kwasu 3-[(aminooksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Zawiesinę związku z przykładu VIII (4,1 g; 7,5 mmola) w 60 ml stęż. H C l ogrzewano do
80-85°C przez 90 minut. Po tym okresie materiał wyjściowy z przykładu VIII rozpuścił się, tworząc
na końcu nowy osad. Po ochłodzeniu do 0°C osad odsączono, przemyto kilkoma ml stęż. H C l i
wysuszono pod próżnią nad P2O5; wydajność 1,9 g (88%).
C10H9N3O5 · 1,6 H C l · 0,5 H 20
%C obliczono
37,71
znaleziono
38,64
%H obliczono
3,67
znaleziono
3,48
%N obliczono
13,90
znaleziono
12,80
% Cl obliczono
17,81
znaleziono
17,70
IR(KBr): 1720 cm- 1
1H-NM R (D 2O): δ= 5,32 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 6,63 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d X. Sól disodowa kwasu [2R-[2 α,3α(Z)]]-3-[[[[1-[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-okso-etylideno]-amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Związek z przykładu VII (9,6 g; 0,015 mola) rozpuszczono w wodzie (80 ml) i obniżono pH
przesączonego roztworu przez dodanie 2N H Cl do wartości 2,0. Następnie dodano w małych
porcjach sól chlorow odorkow ą z przykładu IX ( 1,44g; 5,0 mmola), korygując stale pH roztw oru
do wartości 2,0 przez dodaw anie 2N NaOH. Mieszanie przy tym pH kontynuowano przez dalsze
4,5 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie 2N NaOH i prawie
przezroczysty roztwór przesączono i liofilizowano. Otrzymany proszek ponownie rozpuszczono w
167 312
11
wodzie (75 ml), znów przesączono i przepuszczono przez kolumnę z wypełnieniem Dowex 50
W X 8, 0,84mm - 0,297 mm (wielkość sita) (forma N a+). Po liofilizacji odpowiednich frakcji
uzyskano 5,6 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na
żywicy XAD-2, eluując wodą w celu usunięcia między innymi odzyskanej soli sodowej materiału
wyjściowego z przykładu VII. Frakcje zawierające związek tytułowy z H I≥ 85%, oznaczone za
pom ocą H PLC (wydajność 15%) chrom atografowano ponownie na żywicy XAD-2, eluując wodą,
uzyskując po liofilizacji żółtawy proszek o czystości 95,1% oznaczone za pomocą HPLC.
IR(KBr): 1755 cm- 1;
1H NM R (DM SO-d6): δ= 1,14 (d, 3H; J = 7Hz); 4,00 (kwin(ps) 1H; J = 7Hz; J ' = 6Hz); 5,15
(dd, 1H, J ' = 6Hz; J " = 9Hz);5,55 (d, 1H; J = 14Hz); 5,70 (d, 1H; J = 1 4 H z ); 6,76 (s, 1H); 6,98 (s,
1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,97 (d, 1H: J" = 9Hz)ppm
P r z y k ł a d XI. Kwas [2R-[2 δ,3 δ(Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
Do roztw oru 228 mg (0,36 mmola) związku z przykładu X (HI = 95%, H PLC) w 90 ml wody
dodano 27 ml tetrahydrofuranu, po czym pH roztworu obniżono do pH = 0,8-1,0 przez dodanie 2N
kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin,
deformylując około 90% wyjściowego związku z przykładu X (potwierdzone za pom ocą HPLC).
W ytrącony żółtawy, amfoteryczny związek tytułowy odsączono, przemyto wodą i oczyszczono
przez ponowne rozpuszczenie w 10 ml wody przy pH 5,5-6,0 (dodanie 0,5 N NaOH) i ponowne
wytrącenie przy pH 1,0 (dodanie 2N H Cl). Po mieszaniu przez dalsze 30 minut osad odsączono,
przemyto kilkom a ml wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5, otrzym ując 90 mg tytułowego
związku o czystości 97%; t.t.>200°C, z rozkładem.
IR(KBr): 1740 cm-1;
1H NM R (DM SO-d6): δ= 1,02 (d, 3H; J = 7Hz); 3,97 (kwin(ps) 1H; J = 7Hz; J ' = 6Hz); 5,06
(dd, 1H; J ' = 6Hz, J " = 8Hz); 5,63 (d, 1H, J = 14Hz); 5,70 (d, 1H; J = 14Hz); 6,91 (s, 1H); 7,28 (s,
1H); 7,30 (s, 1H); 9,42 (d, 1H; J" = 8 H z) ppm;
P r z y k ł a d XII. Sól tetrabutyloam oniowa (1:1) kwasu (2S-trans)-3-[[[2-(formyloamino)4-tiazolilo]-oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azytydynosulfonowego.
D o zawiesiny soli monopotasowej kwasu (2S-trans)-3-2-(formyloamino)-4-tiazolilo]-oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego (10,0 g; 0,025 mola) w wodzie (250 ml)
dodano wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (10,32g; 0,030 mola) i ustawiono pH na 5,0-6,0
przez dodanie 2N KOH. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie chloroformem (100 ml, 70 ml,
70 ml) a połączone warstwy organiczne przemyto kilkom a ml wody, wysuszono (MgS 0 4 ) i odparowano pod próżnią, otrzymując lepką pianę, którą zestalono przez mieszanie z eterem naftowym
(t. w. 60-80°C); substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią nad P2O5; 1.1. 82°C (spiek),
120,5°C (rozkład); wydajność: 13,23 g (87%).
C26H45N5O7S2
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
51,72
7,51
11,60
znaleziono
znaleziono
znaleziono
51,03
7,51
11,60
IR(KBr): 1770, 1670 cm-1;
1H NM R (DM SO-d6): δ = 0,91 (t, 12H); 1,43 (d, 3H; J = 7Hz); 1,10-1,80 (m, 16H); 3,00-3,30
(m, 8H); 3,82 (d, k, 1H; J = 7 Hz, J ' = 3Hz); 4,46 (dd, 1H; J ' = 3Hz, J" = 8Hz); 8,54 (s, 1H); 8,57 (s,
1H); 9,78 (d, 1H; J" = 8Hz); 12,68 (s, szeroki, 1H).
P r z y k ł a d XIII. Sól disodowa kwasu [2S-[2α ,3β (Z)]]-3-[[[[1-[2-formyloamino-4-tiazolilo]2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-okso-etylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Związek z przykładu XII (4,53 g; 7,5 mmola) rozpuszczono w wodzie (40 ml) i pH przesączonego roztw oru obniżono do 2,0 przez dodanie 2N H C l. Następnie dodano małymi porcjam i sól
chlorow odorkow ą z przykładu IX (1,44g; 5,0 mmola), korygując ciągle pH roztworu do wartości
2,0 przez dodawanie 2 N NaOH. Mieszanie przy tym pH kontynuow ano przez dalsze 4,5 godziny,
po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,5-6,0 przez dodanie 2N N aO H i prawie przezroczysty
roztwór przesączono i liofilizowano. W celu zastąpienia kationu tetrabutyloamoniowego kationem
12
167 312
sodowym tak otrzymany proszek ponownie rozpuszczono w wodzie (40 ml), znów przesączono i
przepuszczono przez kolumnę z wypełnieniem Dowex 50 W X 8, 0,84 mm - 0,297 mm (wielkość
sita) (forma Na+). Po liofilizacji odpowiednich frakcji otrzym ano 5,0 g pomarańczowego, surowego
m ateriału, który chrom atografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując wodą w celu usunięcia
odzyskanej soli sodowej materiału wyjściowego z przykładu XII.
Frakcje zawierające związek tytułowy o czystości ≥88%, H PLC, (wydajność 14%) chrom atografowano na żywicy XAD-2, eluując wodą i otrzymując po liofilizacji żółtawy proszek o
H I = 95,6%, HPLC: wydajność 140 mg (4,4%).
IR(KBr): 1760 cm- 1;
1H NMR (DM SO-d6 -T F A ): δ= 1,39( d, 3H; J = 7 Hz); 3,77 (d, kw.), 1H; J = 7Hz); 4,44 (d),
1H; J ' = 3Hz); 5,60 (d, 1H; J = 14 Hz); 5,68 (d, 1H; J = 14Hz); 7,32 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H);
8,46 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XIV. Kwas [2S-[2α ,3β (Z)]]-3-[[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
D o roztworu 120 mg (0,19 mmola) (HI = 93-95%, H PLC) w wodzie (45 ml) dodano tetrahydrofuran (13,5 ml), po czym pH roztw oru obniżono do pH = 0,8-1,0 przez dodanie 2N kwasu
chlorowodorowego. Mieszaninę mieszano w tem peraturze pokojowej przez 27 godzin, deformylując około 90% materiału wyjściowego (potwierdzono przez HPLC). Ciągle przezroczysty roztwór
zatężono pod próżnią do połowy jego objętości i pH ustawiono na 1,0 przez dodanie 0,5 N N aOH.
Po ochłodzeniu do 5°C wytrącony żółtawy amfoteryczny związek tytułowy odsączono, przemyto
lodow atą wodą i oczyszczono przez ponowne rozpuszczenie w 7 ml wody do pH 5 (dodatek 0,5 N
N aO H ) i ponowne wytrącenie przy pH 1,0 (dodanie 2 N H C l). Po mieszaniu przez dalsze 30 minut
w 10°C osad odsączono, przemyto kilkoma ml lodowatej wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5,
otrzymując 70 mg (65%) związku tytułowego.
IR(KBr): 1760 cm-1; 1.1. = >178°C, z rozkładem.
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,37 (d, 3H; J = 7 Hz); 3,72 (d, kw. 1H; J = 7Hz; J ' = 3 Hz); 4,42
(dd, 1H, J ' = 3Hz, J" = 8Hz), 5,66 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 9,47 (d, 1H;
J" = 8Hz) ppm.
P r z y k ł a d X V . Kwas[2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[2-[[[ 1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylo wy.
P r z y k ł a d XVA. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3-okso-5-(fenylometoksy)pentanowego.
Analogicznie do procedury opisanej przez D. W. Brooks, R. P. Kellog i C. S. Cooper, J. Org.
Chem. 52, 192, (1987) przereagowano octan t-butylu (33 ml; 0,20 mola) z eterem benzylowo
chlorometylowym (50 ml; 0,22 mola). Oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym,
eluując układem eter naftow y/octan etylu (5:1), otrzym ując związek tytułowy w postaci lepkiego
oleju, zawierającego jeszcze około 10% (z NMR) acetooctanu etylu. M ateriał ten użyto do następnego etapu bez żadnego dodatkowego oczyszczania. W ydajność 3,41 g (61%).
IR(film): 1738, 1712 cm-1;
1H -N M R (D M SO -d6): δ= 1,34 (s, 9H); 2,72 (t, 2 H; J = 7Hz); 3,43 (s, 2H); 3,60 (t, 2H); J = 7
Hz); 4,39 (s, 2H); 7,27 (s(ps), 5H) ppm.
P r z y k ł a d XVB. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2-(hydroksyimino)-3-okso-5-(fenylometoksy)pentanowego.
Przy mieszaniu i ochłodzonego (0°C) roztwór azotynu sodu (1,5 g; 22 mmola) w wodzie (15 ml)
w kroplono w ciągu 10 m inut do roztw oru związku z przykładu XVA (5,56 g; 20 mmoli) w kwasie
octowym (3,0 g; 50 mmoli) i kontynuowano mieszanie w 0°C przez dalsze 10 m inut i w temperaturze
pokojowej przez 30 minut. Produkt reakcji ekstrahowano eterem a połączone fazy eterowe przemyto wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu (CaSO4) rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość (5,7 g), którą zestalono przez podziałanie eterem
naftowym (t. w. 60-70°C). Wydajność: 3,65 g (59,5%), 1.1.98-100°C (t. t. 100-101°C)po rekrystalizacji z mieszaniny eter-eter naftowy).
IR(KBr): 1730, 1679 cm-1;
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,46 (s, 9H); 3,02 (t, 2H; J = 7Hz); 3,70 (t, 2H; J = 7Hz); 4,45 (s,
2H); 7,31 (s(ps), 5H); 13,10 (s(szeroki), 1H )ppm .
167 312
13
P r z y k ł a d XVC. W odzian estru 1,1-dimetyloetylowegokwasu2,3-diokso-3-(fenylometoksy)butanowego.
D o roztw oru związku z przykładu XVB (28,8 g; 94 mmole) w chloroformie (250 ml) dodano w
tem peraturze -25°C bezwodny siarczan sodu (10,0 g) a następnie roztw ór czterotlenku azotu (4,4 g;
48,0 mmola) w suchym chloroformie (60 ml). Po mieszaniu przez 5 godzin w -25°C mieszaninę
pozostawiono do ogrzania do tem peratury pokojowej na 4 dni. Po odsączeniu (Na 2SO 4) i usunięciu
rozpuszczalnika pod próżnią, pozostały olej (30 g) rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem N aH C O 3 (10%) i solanką. Po wysuszeniu (CaSO4) i usunięciu rozpuszczalnika na
wyparce rotacyjnej otrzymano olej, który użyto do następnego etapu bez żadnego dodatkowego
oczyszczania: wydajność 27,5 g (94%).
P r z y k ł a d XVD. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,2-dimetylo-7-[2-(fenylometoksy)etylo]1,3-dioksolo [4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego.
Świeżo otrzym any, surowy związek 5,6-diamino-2,2-dimetylo)-1,3-benzodioksol (16,4g; 91
mmoli) rozpuszczono w mieszaninie wody (180 ml) i tetrahydrofuranu (90 ml), po czym mieszając,
dodano surowy związek z przykładu XVC (27,5 g; około 90 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do
wrzenia przez 60 m inut w 80-85°C, a następnie odparow ano pod próżnią, uzyskując pozostałość,
którą podzielono między octan etylu (350 ml) i wodę (150 ml). Po ekstrakcji fazy wodnej octanem
etylu połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na 2SO 4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano oleistą pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię na
żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/eter naftowy (t. w. 60-70°C). Wydajność: 20,2 g
(51%).
IR(film): 1735, 1720 (ostry) cm- 1;
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1 ,5 6 (s, 9H); 1,77 (s, 6H); 3,31 (t, 2H; J = 7Hz); 3,81 (t, 2H;
J = 7Hz); 4,44 (s, 2H); 7,23 (s(ps), 5H); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVE. Ester (1,1-dimetyloetylowy) kwasu 7-(2-hydroksyetylo)-2,2-dimetylo-1,3dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Związek z przykładu XVD (10,5 g; 24,0 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie
(200 ml) i uw odorniano przez 15 m inut w obecności palladu (10%) na węglu (3,0 g). K atalizator
usunięto przez odsączenie i oddestylowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono
w octanie etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na 2SO 4) i odparowano pod próżnią,
uzyskując pozostały olej (8,1 g), który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym
eluując układem octan etylu/ e ter naftowy (45:55). Wydajność 6,2 g (75%); 1.1. 88-90°C (90-92°C z
eteru naftowego).
C 18 H 22N 2O 5 Analiza elementarna
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
62,41
6,40
8,09
znaleziono
znaleziono
znaleziono
62,27
6,37
8,19
IR(KBr): 1735 cm- 1;
1H-NM R (DM SO-d6): δ = 1,60 (s, 9H); 1,79 (s, 6H); 3,18 (t, 2H; J = 7Hz); 3,78 (kw(ps), 2H;
J = 7Hz; J ' = 7Hz); 4,76 (t, 1H); J ' = 7Hz); 7,33 (s, 1H); 7,40 (s, 1H )p p m .
P r z y k ł a d XVF. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[2-[[bis-(l,l-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]etylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Roztwór azodikarboksylanu dietylu (5,0 g; 28,6 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml)
w kroplono w tem peraturze pokojowej do mieszaniny związku z przykładu XVE (9,9 g; 28,6
mmola), trifenylofosfiny (7,5 g; 28,6 mmola) i estru bis( 1,1-dimetyloetylowego) kwasu hydroksykarbonoim idowego (6,1 g; 26 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5,5 godziny w tem peraturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a
pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem eter
naftow y/octan etylu (gradient 20-30%); pierwsze frakcje zawierały odpowiadający winylo-związek
(odw odniony m ateriał wyjściowy; wydajność 4,5 g; 53%), frakcje późniejsze pożądany związek
tytułowy; wydajność: 4,8 g (33%); lepki olej.
IR(film): 1785, 1750, 1720 cm-1;
14
167 312
1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,35 (s, 18H); 1,59 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 3,37 (t, 2H); 7,33 (s, 1H);
7,41 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVG. Kwas 3-[2-(aminooksy)etylo]-6, 7-dihydroksy-2-chinoksalino-2-karboksylowy. H Cl.
W prostym aparacie do destylacji próżniowej mieszaninę związku z przykładu XVF (1,8 g; 3,3
mmola) i stęż. H C l (70 ml) ogrzewano przy 85-90°C i około 700 hPa, oddestylowując powstający
aceton. Po 90 minutach mieszaninę odparow ano pod próżnią, uzyskując żółtą substancję stałą
(1,0 g), która zawierała jeszcze około 20% odpowiadającego oksymu acetonowego związku tytułowego. Po ponownej hydrolizie tej substancji stałej za pom ocą stęż. H C l (40 ml) w tych samych
warunkach (85-90°C; 700 hPa) otrzym ano po ochłodzeniu osad, który odsączono, przemyto kilkom a ml stęż. H C l i wysuszono pod próżnią nad P 2O 5 : wydajność 0,4 g (40%); t. t. >300°C;
czystość 96% (HPLC).
IR(KBr): 1750 cm-1;
1H-NM R (DM SO-d6/kw as trifluorooctowy 1:1): δ= 3,56 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,32 (s, 1H);
7,38 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d X V H .Sól tetrabutyloam oniowa (1:2) kw asu [2R-[2α ,3α(Z)]]-3-[2-[[[1-[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]-2-[(2-metylo-4-okso-l-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Sól tetrabutyloam oniową z przykładu VII (0,78 g; 1,30 mmola) rozpuszczono w wodzie (35 ml)
i obniżono pH przesączonego roztworu do 1,9 przez dodanie wodorosiarczanu tetrabutyloam oniowego (0,21 g). Następnie dodano w małych porcjach sól chlorowodorkową z przykładu XVG
(0,39 g; 1,30 mmola), korygując stale wartość pH do 2,0 przez dodawanie roztworu wodorotlenku
tetrabutyloam oniowego w wodzie (20%). Mieszanie przy tym pH (2,0) kontynuow ano przez dalsze
4,0 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,8 przez dodanie w odoortlenku tetrabutyloamoniowego i liofilizowano przezroczysty roztwór, otrzymując 2,5 g pomarańczowego, surowego
materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem wodaacetonitryl (15%).
Z pierwszych frakcji wydzielono izomer E (wydajność: 240 mg, 17%), podczas gdy frakcje
późniejsze zawierały czysty izomer związku tytułowego, wydajność: 355 mg (25%); t . t . 110°C spiek,
134-136°C; czystość 97,7% HPLC.
IR(KBr): 1765 cm- 1;
200 M Hz - 1H-NM R (DM SO-d6 - TFA): δ= 0,90 (t, 24H); 1,15-1,42 (m, 16H), przesłonięte
przez 1,28 (d, 3H; J = 7Hz); 1,42-1,75 (m, 16H); 3,0-3,3 (m, 18H); 3,57 (t, J" = 7Hz); 4,00 (kw(ps),
1H, J = 7Hz, J ' = 6Hz); 4,55 (t, 2H, J'" = 7Hz); 5,09 (d, 1H, J ' = 6Hz); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35
(s, 1H); 8,48 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d X V I. K w as [2R-[2α ,3 α(Z)]]-3-[2-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
D o roztw oru soli tetrabutyloam oniow ej z przykładu XVH (317 mg; 0,29 mmola) o czystości
= 98% z H PLC) w wodzie (72 ml) dodano tetrahydrofuran (22 ml), a następnie pH roztworu
obniżono do 0,6 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego (15 ml). Mieszaninę mieszano w
tem peraturze pokojowej przez 18 godzin, a wytrącony żółtawy amfoteryczny związek tytułowy
odsączono, przemyto kilkom a ml lodowatej wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5: wydajność
105 mg (62,5%); t. t.>300°C; czystość: 98,6% (HPLC).
C20H19N7O10S2 · 2,5 H2O. Analiza elementarna
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
38,33
3,86
15,65
znaleziono
znaleziono
znaleziono
38,28
3,95
15,40
IR(KBr): 1740 cm-1;
1H-NM R (DM SO-d6/kw as trifluorooctowy): δ= 1 ,0 7 (d, 3H; J = 7Hz); 3,65 (t, 2H); 3,98
(kwintet(ps), 1H, J = 7Hz, J" = 6Hz); 4,68 (t, 2H); 5,02 (d, 1H, J ' = 6Hz); 6,89 (s, 1H); 7,28 (s, 1H);
7,40 (s, 1H) ppm.
167 312
15
P r z y k ł a d XVI. A lternatyw na metoda wytwarzania kwasu [2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[2-[[[1(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
P r z y k ł a d XVIA. Sól monopotasowa kwasu (2R-cis)-3-[[[(2-formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego.
1,8-Diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en (DBU) (16,5 ml; 0,11 mola) wkroplono do zawiesiny amfoterycznej soli wewnętrznej kwasu (2R-cis)-3-amino-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego
(18,02 g; 0,10 mola) w suchym dichlorometanie (180 ml) w 10°C i kontynuowano mieszanie w tej
temperaturze przez dodatkow ą godzinę. Następnie roztw ór ochłodzono do -30°C (roztw ór A),
kwas formyloamino-tiazoliloglioksalowy (2 2 ,2 2 g; 0 , 1 1 1 mola) zawieszono w suchym dichlorometanie (360 ml), a następnie rozpuszczono przez dodanie trietyloaminy (17,0 ml; 0,122 mola). Po
mieszaniu dodatkow o przez 1 godzinę odsączono materiał nierozpuszczalny, a przesącz ochłodzono do -30°C (roztwór B).
Do roztworu B w kroplono w -30°C pirydynę (0,62 ml), następnie chlorek trimetyloacetylu
(13,38 g; 0,111 mola), po czym roztwór A. Mieszaninę mieszano w -25°C do -30°C przez 1 godzinę, a
następnie pozostaw iono do dojścia do temperatury pokojowej. Po odparow aniu pod próżnią
pozostałość rozpuszczono w etanolu (600 ml) i wkroplono do niej roztwór octanu potasu (28 g;
0,285 mola) w etanolu (180 ml). Mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono wytrącony osad,
przemyto etanolem, wysuszono pod próżnią i oczyszczono przez rekrystalizację z gorącej wody
(270 ml). Wydajność 28,4 g (70%) t. t. >230°C.
IR(KBr): 1755, 1670 cm- 1;
1 H-NMR (DM SO-d6): δ= 1,22 (d, 3H; J = 7Hz); 4,07 (kwin(ps), 1H; J = 7Hz, J ' = 6 Hz); 5,11
(dd, 1H; J' = 6 Hz; J" = 8,5 Hz); 8,45 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 9,40 (d, 1H; J" = 8,5Hz); 12,70 (s, 1H)
ppm.
P r z y k ł a d XVIB. Kwas (2R-cis)-3-[[(2-amino-4-tiazolilo)oksoacetylo]amino]-2-metylo-4okso - 1 -azetydynosulfonowy.
Związek z przykładu XVIA (20 g; 55,2 mmola) zawieszono w 270 ml wody. W artość pH
nastawiono na 0,5 za pom ocą 3N kwasu chlorowodorowego, a otrzym any roztw ór mieszano przez
dwa dni w tem peraturze pokojowej. Przy pobieraniu próbki do analizy tle, wytrącił się związek
tytułowy. Został odsączony, przemyty wodą i wysuszony pod próżnią. Wydajność: 12,6 g (68,4%),
t. t.>300°C.
IR(KBr): 1710, 1760 cm-1;
1 H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,20 (d, 3H); 4,03 (dkw, 1H); 5,02 (dd, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,35 (s,
szerokie, N H 2 , SO 3H i woda); 9,70 (d, 1H); ppm.
P r z y k ł a d X V IC . K w as [2R-[2α ,3α(Z)]]-3-[2-[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1—
sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
Związek z przykładu XVIB (0,33 g; 1,0 mmola) zawieszono w wodzie (15 ml) i ustawiono pH
na 5,5-6,0 przez dodanie roztw oru wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie (20%), otrzymując klarowny roztwór. pH tego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie wodorosiarczanu
tetrabutyloamoniowego (0,14g). Następnie sól chlorowodorkową kwasu 3-[(2-aminooksy)etylo]6,7-dihydroksy-2-chinoksalino-2-karboksylowego (0,5 g; około 1,0 mmola; czystość z HPLC:
64%) (Przykład XVG) dodano w małych porcjach, korygując ciągle roztw ór pH do 2,0 przez
dodawanie roztw oru w odorotlenu tetrabutyloamoniowego w wodzie (20%). Mieszanie przy tym
pH kontynuowano przez dodatkowe 4,5 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,8 przez
dodanie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i roztwór liofilizowano, uzyskując 1,7 g pom arańczowego, surowego m ateriału, który chromatografowano (M PLC) na żywicy XAD-2, eluując
układem woda-acetonitryl (gradient 10-15%). W wyniku liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 0,18 g (17%) soli di-tetrabutyloamoniowej kwasu [2R-[2 α ,3 α(Z)]]-3-[2-(formyloamino)-4tiazolilo]-2-oksoetylideno]amino]oksy]etylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego, z
którego otrzym ano związek tytułowy przez strącenie przy pH 2,0 (dodanie 2N H C l). Wydajność:
50 mg, (54%); t. t.>198°C, rozkład.
P r z y k ł a d XVII. Kwas [2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[3-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
167 312
16
P r z y k ł a d XVIIA. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[[(dimetoksyfosfinylo)metylo]-2,2dim etylo-1,3-dioksolo]-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Mieszaninę związku z przykładu III (3,95 g; 10,0 mmola) i fosforynu trimetylu (3,5 ml; 30,0
mmola) ogrzewano na łaźni olejowej w 140°C przez 30 m inut i w tym czasie oddestylowano
składniki lotne. Po ochłodzeniu pozostałość przeniesiono do eteru naftowego i odparowano pod
próżnią, otrzymując lepki olej (5 g), który oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Po odparow aniu odpowiednich frakcji pod próżnią uzyskano bezbarwny olej, który zestalił się przy mieszaniu z kilkoma ml eteru naftowego. Wydajność 2,77 g
(65%); 1.1. = 86,3-87,9°C (z eteru naftowego).
C19H25N207P
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
53,77
5,94
6,60
znaleziono
znaleziono
znaleziono
53,45
6,08
6,92
IR(KBr): 1720 cm- 1;
200-MHz-1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,57 (s, 9H); 1,75 (s, 6H); 3,58 (d, 6H; J(31P-1H )= 11,0
Hz); 3,92 (d, 2H; J(31P-1H) = 22,4 Hz); 7,36 (s, 1H); 7,42 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIIB. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[(3-acetyloksy)-l-propenylo]-2,2dim etylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
D o roztworu (2,5 M) n-butylolitu (12 ml; 30,1 mmola) wkroplono roztw ór diizopropyloaminy
(4,2 ml; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (40 ml), mieszając w 0°C. Mieszaninę trzymano w
0°C przez 30 minut, a następnie ochłodzono do -30°C. W kroplono roztw ór fosforanu z przykładu
XVIIA (12,7 g; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (80 ml), a po mieszaniu w -30°C przez
dalsze 30 m inut dodano powoli roztw ór 2-acetoksyacetaldehydu (3,06 g; 30,0 mmola) w suchym
tetrahydrofuranie (60 ml). Mieszaninę pozostawiono do dojścia do tem peratury pokojowej i kontynuow ano mieszanie w tej tem peraturze przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na
wyparce rotacyjnej, a pozostałość przeniesiono do octanu etylu i wody i ustawiono pH na 3 przez
dodanie 2N H C l. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i wysuszono (MgS 0 4 ). Po
usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię na
żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu /eter naftowy (1.3) otrzym ując związek tytułowy jako mieszaninę stereoizomerów. Wydajność: 7,2 g (60%).
P r z y k ł a d XVIIC. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-(3-hydroksypropylo)-2,2-dimetylo1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Mieszaninę izomerów z przykładu XVIIB (3,82 g; 9,5 mmola) rozpuszczono w suchym metanolu (270 ml) i uwodorniano przez 12 m inut (kontrolowano za pom ocą tle) w obecności palladu
(10%) na węglu (2g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i odparow aniu przesączu pod
próżnią otrzym ano oleistą pozostałość (10,4 g), zawierającą około 70% (na podstawie NMR)
pożądanego estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-(3-acetyloksy)propylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego i około 30% (z NMR) propylowego produktu ubocznego.
Tę surową pozostałość użyto do dalszego etapu bez żadnego oczyszczania.
Do mieszanego roztw oru tak otrzymanej pozostałości (3,62 g) w metanolu (100 ml) dodano
roztw ór w odorotlenku potasu (1,51 g; 27 mmoli) w wodzie (7 ml) i kontynuow ano mieszanie w
tem peraturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce rotacyjnej, a pozostałość przeniesiono do octanu etylu i wody. W artość pH mieszaniny doprow adzono do 3 przez
dodanie 2N H C l, a następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu.
Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgS 0 4 ) i odparowano, otrzymując pozostałość, którą chrom atografow ano na żelu krzemionkowym, eluując układem eter
naftowy/ o ctan etylu (3:1). Najpierw eluował związek propylowy (wydajność: 0,61 g; t. t. 91,793,1°C), a następnie pożądany alkohol, z wydajnością: 0,99 g (30%); t. t. 97,6-98,1°C (z eteru
naftowego o t. w. 60-70°C). Przy zastosowaniu tylko jednego równoważnika wodorotlenku potasu
wydajność pożądanego alkoholu może być podniesiona do 70%.
C 19 H 24N 2O 5 (360,4). Analiza elementarna
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
63,32
6,71
7,77
znaleziono
znaleziono
znaleziono
63,04
6,74
7,85
167 312
17
IR(KBr): 1725 cm"1;
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,60 (s, 9H); 1,7-2,0 (m, 8H; przysłonięte przez singlet δ = 1,77);
3,02 (t, 2H); 3,48 (k(ps), 2H); 4,57 (t, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,37 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIID. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[3-[[bis ( 1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]propylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego.
Roztwór azodikarboksylanu dietylu (0,35 ml; 2,2 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (3 ml)
wk rop lono w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku z przykładu XVIIC (0,80 g; 2,2
mmola), trifenylofosfiny (0,58g; 2,2 mmola) i estru bis(1,1-dimetyloetylowego) kwasu hydroksykarbonoimidowego (0,47 g; 2,0 mm ola) w suchym tetrahydrofuranie (13 ml) i kontynuowano
mieszanie przez 4 do 5 godzin w tem peraturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a
pozostałość oczyszczano przez chrom atografię na żelu krzemionkowym, eluując układem eter
naftow y/octan etylu (gradient 20-30%); wydajność: 0,55 g (48%); lepki olej.
IR(film): 1792, 1751, 1720 cm- 1;
1H-NM R (DMSO-d6):δ = 1,33 (s, 18H); 1,49 (s, 9H); 1,68 (s, 6H); 1,90 (mc, 2H); 3,00 (t, 2H);
3,89 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIIE. Chlorowodorek kwasu 3-[3-(amino-oksy)propylo]-6,7-dihydroksy-2chinoksalinokarboksylowego.
Mieszaninę związku z przykładu XVIID (0,50 g; 0,87 mmola) i stęż. H C l (5 ml) ogrzewano do
85-90°C przez 90 minut. Po ochłodzeniu do 0°C osad odsączono, przemyto kilkom a ml stęż. H Cl i
wysuszono pod próżnią nad P 2O 5 ; wydajność: 0,22 g (80%); t. t. rozkład > 170°C; czystość na
podstawie HPLC: 93%.
IR(KBr): 1710 cm- 1;
1H-NM R (DM SO-d6/kw as trifluorooctow y 1:1): δ= 2,0-2,35 (m, 2H); 3,43 (t, 2H); 4,14 (t,
2H); 7,51 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIIF. Sól tetrabutyloam oniow a (1:2) kwasu [2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[3-[[[1-[2(formyloamino)-4-tiazolilo]-2-[(2-metylo-4-oksy-l-sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Sól N ,N ,N -tributylo-l-butanoam oniow ą kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso- 1-azetydyno-sulfonowego (Przykład VII) (0,38 g; 0,63 mmola)
rozpuszczono w wodzie (12,5 ml), a pH przesączonego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie 2N
HCl. Następnie dodano w małych porcjach sól chlorow odorkow ą z przykładu XVIIE (0,18 g; 0,57
mmola) korygując ciągle wartość pH roztw oru do 2,0 przez dodawanie roztw oru wodnego wodorotlenku teterabutyloamoniowego (40%). Mieszanie przy tym pH (2,0) kontynuow ano przez dalsze
4,0 godziny, po czym pH roztworu ustaw iono na 5,5-6,0 przez dodanie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i prawie przezroczysty roztw ór przesączono i liofilizowano, otrzymując 1,0 g pom arańczowego, surowego m ateriału, który chrom atografow ano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując
układem woda-acetonitryl (10-20% gradientu). Z pierwszych frakcji wydzielono izomer E (wydajność: 70 mg, 11%), natom iast frakcje późniejsze zawierały czysty izomer Z związku tytułowego,
wydajność: 230 mg (36%); czystość = 97% z HPLC.
IR(KBr): 1765 cm- 1;
200 M Hz-1H-NM R (DMSO): δ = 0,92 (t, 24H); 1,17-1,42 (m, 16H); przesłonięte przez 1,28 (d,
3H, J = 7Hz); 1,42-1,65 (m, 16H); 2,05 (m, 2H); 2,93 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,05-3,25 (m, 16H); 3,98
(kw(ps), 1H, J = 7Hz, J = 6Hz); 4,13 (t, 2H, J = 7Hz); 5,05 (dd, 1H, J = 6Hz, J = 9Hz); 7,02 (s, 1H);
7,37 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,65 (d, 1H, J = 9Hz) ppm.
P r z y k ł a d XVIIG. Kwas [2R-[2 α ,3 α(Z)]]-3-[3-[[[1-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]propylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
D o roztworu soli tetrabutyloamoniowej z przykładu XVIIF (220 mg; 0,20 mmola) (czystość
= 98% z H PLC) w wodzie (48 ml) dodano tetrahydrofuran (14,5 ml), a następnie pH roztworu
obniżono do 0,6 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego (10 ml). Mieszaninę mieszano w
temperaturze pokojowej przez 72 godziny, a wytrącony żółtawy, amfoteryczny związek odsączono,
przemyto kilkom a ml lodowatej wody i wysuszono nad P2O5; wydajność 80 mg (67%); 1.1. rozkład
> 203°C; czystość 97,0% z HPLC.
IR(KBr): 1740 cm-1;
167 312
18
1H-NMR (DM SO-d6 - kwas trifluorooctowy): δ= 1,22 (d, 3H; J = 7 Hz); 2,17 (kwintet(ps),
2H), 3,21 (t, 2H); 4,04 (kwintet (ps), 1H, J = 7Hz, J" = 6Hz); 4,28 (t, 2H); 5,08 (d, 1H; J ' = 6Hz);
6,97 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); ppm.
P r z y k ł a d XVIII. Kwas [2R-[2 α,3α(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
P r z y k ł a d XVIIIA. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (E)-7-[4-(acetyloksy)-1-butenyloj2.2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego.
Do roztworu (2,5 M) n-butylolitu (12 ml; 30,0 mmoli) w heksanie wkroplono roztwór diizopropyloaminy (4,2 ml; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (50 ml), mieszając w temperaturze
-5°C. Mieszaninę trzym ano w 0°C przez 30 minut, po czym ochłodzono do -30°C. W kroplono
roztw ór fosfonianu z przykładu XVA, mieszano przez dalsze 30 minut w -30°C, a następnie
wkroplono roztwór 3-acetyloksypropanolu, przygotowany zgodnie z procedurą literaturową: R.
G. H ofstraat, J. Lange, H. W. Scheeren i R. J. F. Nivard, J. Chem. Soc. Perkin trans. 1,1988,2315,
(3,48 g; 30,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (70 ml). Mieszaninę pozostawiono do dojścia do
temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez dodatkowe 2 godziny.
Usunięto rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i rozpuszczono pozostałość w octanie etylu i
wodzie oraz ustawiono pH na 3, przez dodanie 2N H C l. Warstwę organiczną oddzielono, przem yto
solanką i wysuszono (MgS 0 4 ). Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, oleistą pozostałość
(15,9 g) oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/eter naftowy (1:3), otrzymując związek tytułowy jako mieszaninę stereoizomerów (E/Z).
Wydajność: 6,5 g (52,6%).
Mieszając mieszaninę stereoizomerów (E/Z) z eterem naftowym otrzymano czysty, krystaliczny izomer E, wydajność: 4,02 g (34%); 1.1. 90,7-91,2°C.
C 22H 20N 2O 6 (414,5). Analiza elementarna.
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
63,76
6,32
6,76
znaleziono
znaleziono
znaleziono
63,11
6,39
6,71
IR(KBr): 1735, 1722 cm-1;
1H-NM R (D M SO -d6): δ= 1,60 (s, 9H); 1,78 (s, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,62 (kw, 2H; J = 6Hz,
J ' = 6Hz); 4,19 (t, 2H; J = 6Hz); 6,82 (d, 1H; J" = 16Hz); 7,03 (dd, 1H, J ' = 6Hz, J" = 16Hz); 7,30 (s,
1H); 7,38 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIIIB. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[4-acetyloksybutylo]-2,2-dimetylo1.3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Izomer E z przykładu X VIIIA (3,60 g; 8,7 mmola) rozpuszczono w suchym metanolu (70 ml) i
uwodorniano przez 4 m inuty (kontrola za pomocą tle) w obecności palladu (10%) na węglu (0,5 g).
Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i odparowaniu przesączu pod próżnią, otrzym ano
oleistą pozostałość, zawierającą octan i śladową ilość butylowego produktu ubocznego. Tę surową
pozostałość użyto do następnego etapu bez żadnego oczyszczania. Wydajność 3,58 g (99%).
P r z y k ł a d XVIIIC. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-(4-hydroksybutylo)-2,2-dimetylo1.3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do mieszanego roztw oru otrzymanej w ten sposób pozostałości z przykładu XVIIIB (3,54 g;
8,5 mmola) w m etanolu (95 ml) dodano roztwór wodorotlenku potasu (0,52 g; 9,35 mmola) w
wodzie (6,5 ml) i kontynuow ano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 25 minut. Usunięto
rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i przeniesiono pozostałość do octanu etylu i wody. pH
mieszaniny doprow adzono do 3 przez dodanie 2N H C l, po czym mieszaninę ekstrahow ano
octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO 4) i odparowano, otrzymując pozostałość, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftow y/octan etylu (3:1). Przed pożądanym alkoholem eluowała najpierw śladowa ilość
związku butylowego, wydajność 2,94 g (92,52%).
Alternatywna m etoda wytwarzania związku tytułowego z przykładu XVIIIC.
P r z y k ł a d X V IIID . Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-formylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
167 312
19
Do roztworu tetrafluoroboranu srebra (2,14g; 11,0 mmola) w suchym dimetylosulfotlenku
(100 ml) dodano pod argonem bromek z przykładu III (3,95 g; 10,0 mmola) i mieszano mieszaninę
przez noc w tem peraturze pokojowej. Po dodaniu N,N-diizopropyloaminy (2,6 ml; 15,0 mmola)
mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 24 godziny, po czym mieszaninę wylano
do wody z lodem (500 ml). Roztwór ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, a połączone warstwy
organiczne przem yto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparow ano pod próżnią, otrzymując pozostałość (3,5 g), z której po podziałaniu kilkom a ml układu octanu etylu/toluen wydzieliły się
żółtawe igły. Wydajność: 1,30 g (39%); 1.1. spiek 193-195°C rozkład.
C hrom atografia cieczy macierzystej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem układem octan
etylu/ toluen (1:3), pozwoliła na uzyskanie dodatkowej ilości pożądanego związku tytułowego
(0,65 g), a poza tym odpowiadającego alkoholu. Całkowita wydajność tytułowego związku aldehydowego: 1,95 g (59%).
C 17 H 18N 2 O 5
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
61,81
5,49
8,48
znaleziono
znaleziono
znaleziono
61,80
5,54
8,50
IR(KBr): 1735, 1705 cm-1;
100 M Hz-1H-NM R (DM SO-d6): δ = 1,61 (s, 9H); 1,84 (s, 6H); 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 10,15
(s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIIIE. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 2,2-dimetylo-7-[4-(fenylometoksy)1-butenylo]-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
D o mieszanej zawiesiny bromku 3-(benzyloksy)propylotrifenylofosfoniowego, przygotowanego zgodnie z procedurą opisaną w literaturze: F. E. Ziegler, I. K. Scott, K. P. Uttam i W. Tein-Fu,
J. Amer. Chem. Soc. 107, 2730 (1985) (10,3 g; 21,0 mm ola) w suchym tetrahydrofuranie (500 ml)
dodano do 0°C 2,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (8 ml; 20,0 mmola) w przeciągu okresu 30
minut. Następnie wkorplono w ciągu 45 m inut w tem peraturze 0°C roztwór związku z przykładu
XVIIID (6,9 g; 21,0 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (230 ml). Mieszano w temperaturze
pokojowej przez 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz odparowano
pod próżnią i przeniesiono pozostałość do octanu etylu i wody. pH mieszaniny doprowadzono do 3
przez dodanie 2N H C l i następnie ekstrahow ano mieszaninę octanem etylu. Połączone warstwy
organiczne przem yto solanką, wysuszono (Na 2SO 4) i usunięto rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej. Pozostałość chrom atografow ano na żelu krzemionkowym, eluując układem octan etylu/ t oluen (1:3), otrzymując pożądany olefinowy związek tytułowy w postaci mieszaniny stereoizomerów
( E / Z ); wydajność: 6,28 g (68%); olej.
P r z y k ł a d XVIIIF. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-(4-hydroksybutylo)-2,2-dimetylo1,3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Olefinę z przykładu XVIIIE (mieszanina stereoizomerów) (3,01 g; 6,5 mmola) rozpuszczono w
suchym metanolu (40 ml) i uwodorniano przez 15 m inut (kontrolowano za pomocą tle) w obecności
palladu (10%) na węglu (0,5 g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie i odparow aniu przesączu pod próżnią, otrzym ano oleistą pozostałość związku tytułowego, zabezpieczonego jeszcze
grupą benzylową, którą użyto w następnym etapie bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
Wydajność: 2,6 g (87%).
Surowy powyższy związek benzylowy (2,53 g; 5,4 mmola) rozpuszczono w surowym dimetyloformamidzie (30 ml), a następnie uwodorniano przez 4 minuty w obecności palladu (10%) na węglu
(0,4 g). Po zwykłej obróbce, pozostałość chrom atografow ano na żelu krzemionkowym, eluując
układem eter naftowy/ o ctan etylu (gradient) i uzyskując odzyskany związek benzylowy oraz
pożądany związek tytułowy. Po ponowym uw odornieniu odzyskanego związku tytułowego i
oczyszczeniu chromatograficznym, otrzymano pożądany alkohol z wydajnością całkowitą 81%, t.
t. 80,5-81,5°C (z układu eter/e ter naftowy).
C 20H 26N 2O 5 (374,4). Analiza elementarna.
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
64,15
7,00
7,48
znaleziono
znaleziono
znaleziono
64,04
6,99
7,48
20
167 312
IR(KBr): 3350 cm- 1 (OH); 1727 cm-1 (CO);
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,3-1,9 (m, 4H; przesłonięte przez 1,58 (s, 9H) i 1,76 (s, 6H); 2,98 (t,
2H; J = 7Hz); 3,40 (kw(ps), 2H; J ' = 7Hz); 4,40 (t, 1H; J" = 7Hz); 7,32 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIIIG . Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 7-[4-[[bis-[(1, 1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]butylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalinokarboksylowego.
Roztwór azodikarboksylanu dietylu (1,62 ml; 10,3 mmola) w suchym tetrahydrofuranie
(15 ml) w kroplono w temperaturze pokojowej do mieszaniny związku z przykładu XVIIIC lub
X V IIIF (3,85 g; 10,3 mmola), trifenylofosfiny (2,70 g; 10,3 mmola) i związku tytułowego z przykładu VI (2,19g; 9,4 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (70 ml) i kontynuow ano mieszanie w
temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość
oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem eter naftow y/octan
etylu (gradient 20-30%); wydajność 4,32 g (71%), lepki olej.
IR(film): 1792, 1751, 1720 cm- 1;
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,48 (s, 18H); 1,50-1,95 (m, 4H) przesłonięte przez 1,49 (s, 9H) i 1,76
(s, 6H)); 3,01 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 7,39 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d X V IIIH . Chlorowodorek kwasu 3-[4-(aminooksy)butylo]-6,7-dihydroksy-2chinoksalino-2-karboksylowego.
W prostej aparaturze do destylacji próżniowej ogrzewano mieszaninę związku z przykładu
X VIIIG (2,68 g; 4,54 mmola) i stęż. H C l (100 ml), przy 85-90°C i około 700 hPa, oddestylowując
powstający aceton. Po 2 godzinach mieszaninę odparowano pod próżnią, otrzymując żółtą substancję stałą, którą rozpuszczono w kilku ml wody, a następnie liofilizowano (1,78 g; czystość
= 88,2% na podstawie HPLC). Ponowna hydroliza tego materiału stęż. H C l (70 ml) przy zastosowaniu podobnych warunków (80-85°C, 600 hPa) nie polepszyła czystości pożądanego związku.
Wydajność: 1,58 g (ilościowa); czystość = 76,7% (z HPLC). M ateriał ten użyto w następnym etapie
bez żadnego dodatkowego oczyszczania.
IR(KBr): 1750 cm-1;
1H-NM R (DM SO-d6/T F A 1:1): δ= 1,7 (mc, 4H); 3,35 (mc, 2H); 4,05 (mc, 2H); 6,96 (s, 1H);
7,56 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XVIII I. Sól tetrabutyloamoniowa (1:2) kwasu [2R-[2α ,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-[2(formyloamino)-4-tiazolilo]-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]]amino]oksy]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Sól N ,N ,N -tributylo-1-butanoaminiową kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowego (przykład VII) (1,21 g; 2,0 mmola)
rozpuszczono w wodzie (40 ml), a pH rozpuszczonego roztworu obniżono do 2,0 przez dodanie
w odorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,17 g). Następnie dodano w małych porcjach sól chlorow odorkow ą z przykładu XVIIIH (0,82 g; około 2,0 mmola; czystość z HPLC: 77%), korygując
stale wartość pH roztw oru do 2,0 przez dodawanie roztworu wodoortlenku tetrabutyloam oniowego (TBA-OH) woda (20%). Mieszanie przy tym pH kontynuowano przez dodatkowe 3 godziny,
po czym pH zawiesiny nastawiono na 5,8 przez dodanie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego i
roztw ór liofilizowano, uzyskując 4,66 g pomarańczowego, surowego materiału, który chromatografowano (MPLC) na żywicy XAD-2, eluując układem woda-acetonitryl (15%). Po liofilizacji
odpowiednich frakcji otrzymano 0,43 g (19%) materiału o czystości (z H PLC) 77-86% i 0,51 g
(22,8%) dodatkowego rzutu o czystości z HPLC 95,4-97,4%; wydajność całkowita: około 37%; 1.1.
97° spiek, rozkład >100°C.
IR(KBr): 1762 cm-1;
200 M Hz-1H-NM R (DMSO-d6): δ= 0,90 (t, 24H); 1,10-1,40 (m, 16H) przesłonięte przez 1,28
(d, 3H, J = 7Hz); 1,40-1,85 (m, 20H); 2,88 (t, 2H); J" = 7Hz); 3,25 (m, 16H); 3,97 (kwin(ps), 1H,
J = 7Hz, J ' = 6Hz); 4,27 (t, 2H, J" = 7Hz); 5,06 (dd, 1H, J ' = 6Hz; J" = 9Hz); 7,01 (s, 1H); 7,15 (s,
1H); 7,32 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,46 (d, 1H, J"' = 9H z)ppm .
P r z y k ł a d X V IIIJ. Kwas [2R-[2α ,3α(Z)]]-3-[4-[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4okso-1-sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
167 312
21
D o roztworu soli tetrabutyloam oniowej z przykładu X V IIII (336 mg; 0,3 mmola) o czystości = 97,4% na podstawie H PLC) w wodzie (75 ml) dodano tetrahydrofuran (25 ml), a następnie pH
roztworu obniżono do 0,6 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego (16 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 godzin a strącony żółtawy, amofoteryczy związek
tytułowy odsączono, przemyto kilkom a ml lodowatej wody i wysuszono pod próżnią nad P2O5.
Wydajność 160 mg (87,4%); t. t. rozkład >217°C; czystość 98,8% (z HPLC).
C22H23N7O10S2 · 2,6 H2O
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
40,25
4,33
14,94
znaleziono
znaleziono
znaleziono
40,01
4,28
15,00
IR(KBr): 1745 cm- 1;
1H-NMR (DM SO-d6 - TFA): δ = 1 ,1 8 (d, 3H; J = 7Hz); 1,80 (mc, 4H); 3,30 (t, 2H); 4,05
(kwintet(ps), 1H, J = 7Hz, J" = 6Hz); 4,20 ( , 2H); 5,07 (d, 1H, J ' = 6Hz); 6,89 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,48 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XIX. Alternatywne wytwarzanie kwasu [2R-[2α,3α(Z)]]-3-[4-[[[1-(2-amino-4tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1-sulfo-3-azetydylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]butylo]6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
Kwas (2S-cis)-3-[[[(2-amino-4-tiazolilo)aksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydynosulfonowy (0,50 g; 1,5 mmola) zawieszono w wodzie (30 ml) i ustawiono pH na 5,5-6,0 przez
dodanie roztworu w odorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie (20%), otrzymując klarowny
roztwór. Odczyn pH tego roztw oru obniżono do wartości 2,0 przez dodanie wodorosiarczanu
tetrabutyloamoniowego (0,14 g). Następnie dodano w małych porcjach chlorowodorek z przykładu XVIIIH, m onochlorowodorek kwasu 3-[4-(aminooksy)butylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalino-2-karboksylowego (0,62 g; około 1,5 mmola); czystość z H PLC (77%) korygując stale pH do
2,0 przez dodawanie roztw oru wodorotlenku tetrabutyloam oniowego w wodzie (20%). Mieszanie
przy tym pH kontynuow ano przez dodatkowe 3,0 godziny, po czym pH zawiesiny ustawiono na 5,8
przez dodanie wodorotlenku amoniowego i roztw ór liofilizowano, otrzymując 3,12g pom arańczowego, surowego m ateriału, który chrom atografow ano (M PLC) na żywicy XAD-2, eluując
układem woda-acetonitryl (12%). W wyniku liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymano 0,11 g
(5,7%) soli di-TBA, z której otrzym ano związek tytułowy przez rozpuszczenie w wodzie (10 ml) i
strącenie przy pH 2,0 (dodanie 2N H C l). Wydajność: 30 mg (4%); 1.1. rozkład 198°C.
P r z y k ł a d XX. Kwas [2R-[2 α,3α(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-1sulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowy.
P r z y k ł a d XXA. 1-Tlenek 6,6-dimetylo[1,3]dioksolo [4,5-f]-2,1,3-benzooksadiazolu.
133g 2,2-dimetylo-5,6-dinitro-1,3-benzodioksolu rozpuszczono w 1200ml dimetylosulfotlenku i dodano 39,9 g azydku sodu oraz mieszano mieszaninę w 85-90°C przez 4 godziny. Po
ochłodzeniu do tem peratury pokojowej ciemny roztwór wylano do 31 lodowatej wody. Natom iast
utworzył się osad związku tytułowego. Został wydzielony przez odsączenie, przemyty lodowatą
wodą, ponownie rozpuszczony w octanie etylu (51) i wysuszony nad N a 2S 0 4 . Po usunięciu
rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano 115,7 g związku tytułowego w postaci żółtych igieł. T. t.
185-187°C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1,71 (s, 6H); 6,79 (s, 1H); 7,04 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XXB. Ester 1,1-dimetylowy 5,8-ditlenku kwasu 2,2,7-trimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
D o 32 g związku z przykładu XXA i 4,75 g acetooctanu t-butylu w 750 ml etanolu dodano
powoli 155 ml IN roztw oru N aO H (stałego) w etanolu (abs.). Tem peratura mieszaniny reakcyjnej
wzrosła od tem peratury pokojowej do 40°C. Po zakończeniu dodaw ania NaO H utrzymywano
temperaturę 50-60°C, ogrzewając przez 45 minut. Utworzył się żółty osad. Po ochłodzeniu lodem
osad oddzielono przez odsączenie i przemyto wodą. Po wysuszeniu nad P2O5 otrzym ano czysty
związek tytułowy, w ilości 43,6 g żółtych igieł. T. t. 205-207°C (z toluenu).
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1,55 (s, 9H); 1,76 (s, 6H); 2,31 (s, 3H); 7,65 (s, 1H) ppm
IR(KBr): 1740 cm-1 (COO+)
22
167 312
P r z y k ł a d XXC. 5-tlenek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-[(trifluoroacetyloksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
D o 20 g związku z przykładu XXB, zawieszonego w 60 ml dichlorom etanu, dodano w -20°C
roztw ór 100 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego w 40 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez
30 minut otrzymano pomarańczowo zabarwiony roztwór. Następnie roztwór mieszano przez jedną
godzinę w 0°C. Kolor zmienił się na ciemno zielony. Następnie oddestylowano pod próżnią w
tem peraturze pokojowej rozpuszczalnik, nadm iar bezwodnika kwasu trifluorooctowego i utw orzonego kwasu trifluorooctowego. Po odparowaniu pod próżnią z pom py olejowej przez dodatkowo jedną godzinę, otrzym ano beżową pianę. Pianę tę zmieszano ze 150 ml eteru i ochłodzono do
-20°C. Otrzymano ciemnoczerwoną zawiesinę. Po odsączeniu i przemyciu eterem i heksanem
otrzym ano związek tytułowy (20,4 g) w postaci beżowej substancji stałej. Związek jest nietrwały i
musi być natychmiast użyty do dalszych przekształceń.
P r z y k ł a d X X D .E ster 1,1-dimetyloetylowy5-tlenkukwasu7-(bromometylo)-2,2-dimetylo1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
16 g Surowego estru 1,1-dimetyloetylowego 5-tlenku kwasu 7-[(trifluoroacetyloksy)metylo]2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego i 7 g brom ku litu mieszano przez
3 godziny w temperaturze 50°C w 750 ml acetonu. Mieszanie kontynuow ano w temperaturze
pokojowej przez noc, po czym oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostałość zawieszono w mieszaninie toluenyoctan etylu (6:1), a po odsączeniu przesącz przepuszczono przez kolumnę z 500 g żelu
krzemionkowego. Układ toluen/octan etylu (6:1) jako eluent. Z odpowiednich frakcji otrzymano
po odparowaniu 14,7 g czystego związku tytułowego w postaci białego krystalicznego osadu. T. t.
= 196-198°C.
IR(KBr): 1735 c m '1 (COO+)
1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,62 (s, 9H); 1,77 (s, 6H); 4,60 (s, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,77 (s, 1H )ppm .
P r z y k ł a d XXE. 5-tlenek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-[[[bis[1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo-[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Mieszaninę związku tytułowego z przykładu XXD (2,05 g) i związku tytułowego z przykładu
VI (1,4 g) oraz węglanu potasu (proszku) (7,1 g) i acetonu (100 ml) mieszano przez 3 godziny w
tem peraturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość przeniesiono do mieszaniny wody i octanu etylu. Przemytą fazę organiczną zatężono i oczyszczono przez chromatografię
na żelu krzemionkowym, eluując układem toluen/octan etylu (3:1). Frakcje zawierające związek
tytułowy zebrano i zatężono. Wydajność 2,60 g; 1.1. = 122-124°C (lekko żółtawa substancja stała).
1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,29 (s, 18H); 1,50 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,93 (s, 2H); 7,40 (s, 1H)
ppm.
P r z y k ł a d XXF. Bromowodorek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-[(aminooksy)metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Związek tytułowy z przykładu XXE (0,563 g) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (20 ml)
i w tem peraturze -70°C dodano trójbrom ek boru (2 ml). Kontynuowano mieszanie przez 2 godziny
w -70°C, i przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod próżnią brązową pozostałość
o wyglądzie miodu rozpuszczono w 25 ml mieszaniny octan etylu/m etanol w -80°C, mieszano przez
10 m inut i ponownie odparowano. Pozostałość użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 0,32 g.
P r z y k ł a d XXG. Chlorowodorek kwasu 3-[(aminooksy)metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalino-6-karboksylowego.
Związek z przykładu X X F (0,3 g) mieszano przez 1 godzinę ze stęż. kwasem chlorowodorowym (3 ml) w temperaturze 65-70°C. Utworzył się żółty osad związku tytułowego. Został wydzielony przez odsączenie i wysuszony nad P2O5 pod próżnią przez 8 godzin. Wydajność: 0,25 g.
P r z y k ł a d XXH. Alternatywna m etoda wytwarzania związku tytułowego z przykładu XI.
Sól tetrabutyloamoniowa (1:2) kwasu [2R-[2 α ,3α(Z)]]-3-[[[[1-(2-formyloamino-4-tiazolilo)-2-[(2metylo-4-okso-1-sulfo-3-azytydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy2-chinoksalinokarboksylowego.
2,1g Soli N ,N ,N -tributylo-1-butanoamoniowej kwasu (2R-cis)-3-[[[2-(formyloamino)-4-tiazolilo]-oksoacetylo]amino]-2-metylo-4-okso-1-azetydyno-sulfonowego (Przykład VII) mieszano
w 80 ml wody aż do całkowitego rozpuszczenia (1 godz.). D odano 0,55 g wodorosiarczanu tetrabu-
167 312
23
tyloamoniowego i ustawiano pH roztw oru na pH 2,0 ( 1N H C l). 1,2g związku z przykładu IX
podzielono na 6 porcji. Co 20 m inut do roztw oru dodawano powoli jedną porcję, a po każdym
dodaniu pH ponownie ustawiano na 2,0 (TBA+OH -). Po ostatnim dodaniu związku z przykładu IX
roztw ór reakcyjny mieszano przez dwie dodatkowe godziny, kontrolując pH co 20 minut i ustawiając ponownie na 2,0, w razie potrzeby. Reakcję trzymano przez ustawienie pH na 6,5 (TBA+OH -), a
pozostały roztwór liofilizowano. Otrzym ano 12-13 g stałego materiału surowego związku tytułowego, który oczyszczono przez chrom atografię kolumnową.
P r z y k ł a d XXI. Kwas [2R-[2 α ,3 α(Z)]]-3-[[[[l-(2-amino-4-tiazolilo)-2-[(2-metylo-4-okso-lsulfo-3-azetydynylo)amino]-2-oksoetylideno]amino]oksy]metylo]-6,7-dihydroksy-2-chinoksalinokarboksylowego.
8,7 g Oczyszczonego, liofilizowanego związku z przykładu X XH mieszano przez jedną
godzinę w 400 ml octanu etylu, otrzym ując jednorodną krystaliczną substancję. Substancję tę
rozpuszczono w 11 wody i 470 tetrahydrofuranu i mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia.
Następnie pH ustawiono na 0,5 za pom ocą stężonego kwasu chlorowodorowego i mieszano
roztw ór przez 3 dni w tem peraturze pokojowej. Po około 8 godzinach utworzyły się kryształy
związku tytułowego. Trzeciego dnia utworzony związek tytułowy wydzielono przez odsączenie i
przemyto mieszaniną tetrahydrofuran/w oda (1:10), zawierającą kilka kropli 1n kwasu chlorowodorowego. Po wysuszeniu nad P 2O 5 pod próżnią otrzym ano stałą masę związku tytułowego.
Mieszano ją ze 100 ml tetrahydrofuranu, zawierającego 3 krople wody, przez jedną godzinę. Po
odsączeniu otrzymano 4,2 g związku tytułowego w postaci jasnożółtych igieł (suszenie nad żelem
krzemionkowym przez 6 godzin). Czystość 99,5% (z HPLC). T. t. rozkład>208°C.
P r z y k ł a d XXI. A lternatyw na m etoda wytwarzania Estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu
2,2,7-trimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do 38 g związku z przykładu XXB, rozpuszczonego w 100 ml C H Cl3 (abs.) wkroplono 75 g
PCl3 . Podczas dodawania tem peratura wzrosła do 40°C (około 40 minut). Następnie kontynuowano mieszanie przez noc w tem peraturze pokojowej. Następnie oddestylowano pod próżnią
utworzony POCl3 , rozpuszczalnik i nadm iar PCI3 . Oleistą pozostałość rozpuszczono w 250 ml
octanu etylu i mieszano z lodow atą wodą przez 30 minut, ustawiając pH za pomocą kwaśnego
węglanu sodu między 6-7. Następnie wydzieloną fazę organiczną przem yto wodą i oddestylowano
rozpuszczalnik. Otrzymano 33 g czystego związku tytułowego w postaci białych kryształów.
P r z y k ł a d XXII. Alternatywne wytwarzanie 5,8-ditlenku estru 1,1-dimetyloetylowego
kwasu 2,2,7-trimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
Do roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,2,7-trimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego (1,26 g; 4,0 mmola) w 20 ml chloroform u dodano 2,53 g (8,8 mmola) kwasu
m-chloronadbenzoesowego. Po mieszaniu przez noc w tem peraturze pokojowej substancję stałą
odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość podzielono między wodę i
octan etylu. Fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu
sodu i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparow aniu, otrzym ano 1,41 (ilościowo)
mieszaniny związku tytułowego i 8-tlenku estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 2,2,7-trimetylo-1,3dioksolo-[4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego. Mieszaninę chrom atografowano na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylu/eter naftowy 1:2 jako eluenta, otrzymując 0,41 g
(30,8%) mono-N-tlenku i 0,82 g (58,9%) di-N-tlenku. T. t. 181,9°C.
IR(KBr): 1735 cm- 1 (CO);
1H-NMR (DMSO-d6): α= 1,59 (s, 9H); 1,80 (s, 6H); 2,40 (s, 3H); 7,68 (s, 1H); 7,73 (s, 1H);
ppm.
Stosując powyższą procedurę z czterema równoważnikami MCPBA uzyskano di-N-tlenek z
wydajnością 70%.
P r z y k ł a d XXIII. 5,8-ditlenek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-bromometylo-2,2dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]-chinoksalino-6-karboksylowego.
D o roztworu związku tytułowego z przykładu XX (3,48 g; 10,0 mmola) w 20 ml czterochlorku
węgla dodano 1,78 g (10,0 mm ola) N-bromosukcynimidu. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i w ciągu
8 godzin dodano 10 porcji katalitycznych ilości azobisizobutyronitrylu. Mieszaninę ogrzewano
przez noc, a po ochłodzeniu substancję stałą odsączono. Przesącz zatężono, a pozostałość (3,7 g,
87%) chromatografowano na żelu krzemionkowym za pom ocą układu octan etylu/ e ter naftowy
24
167 312
1:1 jako eluenta, otrzymując 1,87g (43,6%) związku tytułowego. T. t. 150,9°C.
IR(KBr): 1740 cm- 1 (CO)
1H-NMR (DM SO-d6): δ = 1,60 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,62 (s, 2H); 7,73 (s, 1H); 7,79 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XXIV. 5,8-ditlenek estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 7-[[[bis[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]amino]oksy]metylo]-2,2-dimetylo-1,3-dioksolo[4,5-g]chinoksalino-6-karboksylowego.
D o roztworu związku tytułowego z przykładu X XIII (1,81 g; 4,25 mmola) w 30 ml acetonu
dodano 2,35 g (17,0 mmola) węglanu potasu, związek z przykładu VI (0,97g; 4,16 mmola) i
katalityczną ilość jodku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin.
Otrzymaną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem, rozpuszczono w octanie etylu oraz
przem yto wodą, rozc. kwasem cytrynowym i ponownie wodą. Po wysuszeniu i odparowaniu
rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w 10 ml eteru i dodano równą ilość eteru naftowego. Po
jednej nocy w lodówce, otrzym any osad odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszo, otrzymując 2,1 g (85,1%) związku tytułowego. T. t. 75,5°C.
IR(KBr): 1740, 1790- 1 (CO);
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,29 (s, 18H); 1,55 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 5,06 (s, 2H); 7,78 (s, 1H);
7,80 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XXV. 1-Tlenek 5,6-bis(fenylometoksy)benzofurazanu.
Do roztworu 4,5-dibenzyloksy-1,2-dinitrobenzenu (1,9g; 5,0 mmola) w 25 ml dimetylosulfotlenku dodano 1,16 g (17,8 mmola) azydku sodu i mieszaninę mieszano w 85°C przez 4 godziny.
Następnie mieszaninę wylano do wody, a uzyskany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono
pod próżnią. Wydajność związku tytułowego 1,49g (85,5%). T. t.: 206-208°C (rozkład).
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 5,28 (s, 4H); 7,2-7,6 (m, 12H) ppm.
P r z y k ł a d XXVI. 1,4-ditlenek estru etylowego kwasu 3-metylo-6,7-bis(fenylometoksy)-2chinoksalinokarboksylowego.
D o zawiesiny związku tytułowego z przykładu XXV (1,04 g; 3,0 mmola) w 20 ml etanolu
dodano w 60°C acetooctan etylu (0,78 g; 6,0 mmola) i wodorotlenek sodu (0,12 g; 3,0 mmola) w 4 ml
etanolu. Mieszaninę mieszano w 60°C przez 8 godzin i przez następne 10 godzin w temperaturze
pokojowej. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, otrzymując
0,62 g surowego produktu. Surowy materiał chromatografowano na żelu krzemionkowym za
pom ocą układu octan etylu/eter naftowy jako eluenta, otrzymując 0,38 g (27,5%) związku tytułowego. T. t. 175-177°C (rozkład).
IR(KBr): 1740 cm- 1 (CO);
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,34 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,48 (kw, 2H); 5,42 (s, 4H); 7,3-7,6 (m,
10H); 7,82 (s, 1H); 7,91 (s, 1H )p p m .
P r z y k ł a d XXVII. Kwas 3-metylo-6,7-(fenylometoksy)chinoksalino-2-karboksylowy.
P r z y k ł a d X X V IIA. Ester fenylometylowy kwasu 3-metylo-6,7-bis(fenylometoksy)chinoksalino-2-karboksylowego.
Na związek z przykładu II (6,3 g; 20,0 mmola) działano przez 90 m inut stężonym kwasem
chlorowodorowym (170 ml) w 75°C, a utworzony osad oddzielono z zimnej zawiesiny przez
odsączenie. Po wysuszeniu pod próżnią nad P 2O 5 i następnie przemyciu acetonitrylem, eterem i
n-pentanem, ten surowy chlorow odorek (4,0 g; t. t. 201-202°C) zawieszono w suchym dimetyloformamidzie (50 ml), po czym dodano powoli węglan potasu (12,4g; 0,09 mola) (wydzielanie się
CO 2), a następnie dodano brom ek benzylu (15,4 g; 0,09 mola). Po mieszaniu przez 4 godziny w
75°C mieszaninę ochłodzono, przesączono, a przesącz odparowano pod próżnią. Uzyskaną pozostałość przemyto kilkoma ml eteru, a następnie przeniesiono do octanu etylu i wody oraz ustawiono
pH mieszaniny na 2 przez dodanie rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną dzielono, przem yto wodą i solanką, wysuszono (Na 2S 0 4 ) i odparow ano pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą krystalizowano z octanu etylu i eteru naftowego, wydajność: 3,8 g (39%),
t. t. 137-139°C.
IR(KBr): 1715, 1703 cm- 1;
1H NMR (DMSO-d6): δ= 2,78 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 7,25-7,65 (m,
17H) ppm.
167 312
25
P r z y k ł a d XXVIIB. Kwas 3-metylo-6,7-bis-(fenylometoksy)chinoksalino-2-karboksylowy.
Związek z przykładu XXVIIA (4,9 g; 10,0 mmola) dodano do roztw oru w odorotlenku potasu
(2,2 g; 40,0 mmola) w mieszaninie etanol/w oda (80 m l/16 ml), po czym mieszaninę mieszano przez
20 godzin w 80°C, a następnie ochłodzono (5°C). Osad oddzielono przez odsączenie, przemyto
eterem (4,3 g), a następnie zawieszono w wodzie (100 ml). Po skorygowaniu pH tej zawiesiny do 2
przez dodanie 2N H C l, mieszanie kontynuow ano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a
wykrystalizowany związek tytułowy wydzielono przez odsączenie, przemyto wodą i wysuszono
pod próżnią nad P 2O 5 . Wydajność: 3,4 g (85%); 1.1. 198-200°C.
C 24H 20N 2O 4 · 0,1 H 2O
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
71,67
5,06
6,96
znaleziono
znaleziono
znaleziono
71,50
5,03
7,14
IR(KBr): 1752, 1717 cm-1;
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 2,78 (s, 3H); 4,39 (s, 4H); 7,25-7,70 (m, 12H); COOH zbyt szerokie,
nie zarejestrowane.
P r z y k ł a d XXVIII. Sól trifluorooctanow a (1:1)4-bis(fenylometoksy)-1,2-benzenodiaminy.
P r z y k ł a d XXVIIIA. 2,2-D im etylo-N-[2-nitro-4,5-bis(fenylom etoksy)fenylo]-propanoamid.
D o zawiesiny kwasu 2-nitro-4,5-dibenzyloksybenzoesowego (1,89 g; 5,0 mmola) w 30 ml
t-butanolu dodano azydek difenylofosforylu (1,65 g; 6,0 mmola) i trietyloaminę (0,61 g; 6,0
mmola). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zw rotną przez noc. Po ochłodzeniu
utw orzony osad odsączono, przem yto eterem i wysuszono pod próżnią. Wydajność związku
tytułowego: 1,74g(84% ). T. t. 145-149°C.
IR(KBr): 1715 cm-1 (CO);
1H-NM R (DM SO-d6): δ= 1,47 (s, 9H); 5,19 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 7,40 (mc, 10H); 7,70 (s, 1H);
7,73 (s, 1H); 9,65 (s, 1H )ppm .
P r z y k ł a d XXVIIIB. N -[2-am ino-4,5-bis(fenylom etoksy)fenylo]-2,2-dim etylopropanoamid.
Związek tytułowy z przykładu X XV IIIA (15,77 g; 35,0 mmola) rozpuszczono pod azotem w
350 ml dimetyloformamidu. D odano 500 mg platyny (IV), mieszaninę ogrzewano do 60°C i uwodorniano, kontrolując zakończenie reakcji (1-5 dni) za pomocą chrom atografii cienkowarstwowej.
W odór zastąpiono azotem, katalizator odsączono, a przesącz odparow ano (wszystkie operacje pod
azotem , w przeciwnym bowiem razie p rodukt ma głęboko niebieski kolor). Pozostałość roztarto z
odgazowaną wodą w celu usunięcia resztek dimetyloformamidu. W ydajność po wysuszeniu
związku tytułowego: 14,1 g (96%) 1.1. 115°C.
IR(KBr): 1680 cm- 1 (CO);
1H-NM R (DMSO-d6): δ= 1,45 (s, 1H); 4,60 (s, szerokie, 2H); 4,91 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 6,50 (s,
1H); 6,94 (s, 1H); 7,40 (mc, 10H); 8,20 (s, 1H) ppm.
P r z y k ł a d XXVIIIC. Sól trifluorooctanow a (1:1) 4-bis(fenylometoksy)-1,2-benzenodiaminy.
Mieszaninę związku tytułowego z przykładu XXVIIIB (1,0 g; 2,38 mm ola) i 20 ml kwasu
trifluorooctow ego mieszano przez jedną godzinę w 0°C. Oddestylowano kwas trójfluorooctowy, a
pozostałość roztarto z eterem. Związek tytułowy odsączono, przem yto wodą i wysuszono pod
próżnią. Wydajność: 0,78 g (74%). T. t.: 122,5°C.
C20H20N2O2· 1:1 CF3COOH
%C obliczono
%H obliczono
%N obliczono
% F obliczono
60,31
4,82
6,37
13,60
znaleziono
znaleziono
znaleziono
znaleziono
59,94
4,83
6,53
13,60
IR(KBr): 1675 cm-1 (CO);
1H-NM R (DMSO-d6): δ= 5,03 (s, 4H); 6,79 (s, 2H); 7,41 (mc, 1OH) ppm.
26
167 312
P r z y k ł a d XXIX. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 3-metylo-6,7-bis(fenylometoksy)-2chinoksalinokarboksylowego.
Sól trifluorooctanow ą (1:) 4,5-bis(fenylometoksy)-1,2-benzenodiaminy (5,48g; 12,62 mmola)
rozpuszczono w 45 ml mieszaniny w oda/tetrahydrofuran (2:1), a pH doprowadzono do 5 za
pom ocą 2N roztworu wodoortlenku sodu. D odano 2,3-dioksolomaślan t-butylu (3,44 g; 20,0
mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 80 minut. Oddestylowano tetrahydrofuran i ekstrahowano pozostałość octanem etylu. Fazę organiczną przemyto
wodą, wysuszono i mieszano z węglem aktywnym. Po odsączeniu i odparowaniu otrzym ano
żywicę, która wykrystalizowała. Materiał ten chromatografowano na żelu krzemionkowym za
pomocą układu octan etylu/eter naftowy (1:2) jako eluenta. Frakcje zawierające próbkę zebrano,
otrzymując po odparow aniu i roztarciu z eterem naftowym 3,33 g (58%) związku tytułowego. T. t.:
111°C.
IR(KBr): 1725 cm-1 (CO);
1H-NM R (DMSO-de): δ = 1,45 (s, 9H); 2,67 (s, 3H); 5,32 (s, 4H); 7,2-7,6 (m, 12H) ppm.
167 312
Wzó r 1
Wzór 2
Wzó r
3
Wzó r 5
Wzó r 4
Wzór 6
Wzó r 7
Wzó r 8
167312
W zór 9
Wzór 10
Wzór 11
Wzór 12
Wzór 13
W zór 14
Wzór 15
Wzór 16
167312
Wzór 17
Wzór 18
Wzór 19
Wzór 20
Wzór 21
Schemat
1 cd.
167312
c.d. Schematu 1
Wzór 22
Wzór 23
Wzor 24
Wzór 19
Wzór 26
Wzór 22
Sc hema t
2
167312
Wzór
27
Wzór 28
Wzór 29
Wzór 30
Wzór 31
Wzór 33
Wzór 32
S c h e ma t
3
167312
Wzór 34
Wzór 35
Wzór 36
Wzór 37
Wzór 38
Schemat
4
c.d.
c.d. Schematu 4
Wzór 39
Wzór 40
Departament W ydaw nictw UP RP. N akład 90 egz.
Cena 1,50 zł