close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL167707B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITAPOLSKA(12) OPIS PATENTOWY (19)PL
(21) Numer zgłoszenia: 292179
(11)167707
(13)B1
(51) IntCl6:
C07D 491/048
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(54)
(43)
(45)
PL 167707 B1
(57)
(22) Data zgłoszenia: 25.10.1991
Sposób otrzymywania 2-bromoαergokryptyny
lub jej soli addycyjnych
@
Uprawniony z patentu:
Politechnika Gdańska, Gdańsk, PL
(72)
Twórcy wynalazku:
Barbara Śledzińska, Gdynia, PL
Halina Snopek, Kutno, PL
Zdzisław Majer, Kutno, PL
(74)
Pełnomocnik:
Rowińska Anna, Politechnika Gdańska
Zgłoszenie ogłoszono:
04.05.1993 BUP 09/93
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.10.1995 WUP 10/95
Sposób otrzym ywania 2-brom o-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych polegający na
brom ow aniu α-ergokryptyny za pom ocą środków łagodnie bromujących w środowisku chlorku
metylenu i rozdzieleniu na kolumnie chromatograficznej napełnionej żelem krzemionkowym
stosując jako eluent 2-4% roztw ór metanolu lub etanolu w chlorku metylenu, znamienny tym, że
bezpośrednio po zakończeniu reakcji brom ow ania do roztw oru poreakcyjnego dodaje się kwasu
chlorowcooctowego do pH 5 do 4 i poddaje się go rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej
utrzymując pH 5 do 4 poprzez dodawanie do eluentu kwasu chlorowcooctowego.
Sposób otrzymywania 2-bromo-a-ergokryptyny
lub jej soli addycyjnych
Zastrzeżenie
patentowe
Sposób otrzymywania 2-brom o-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych polegający na bromowaniu a-ergokryptyny za pom ocą środków łagodnie bromujących w środowisku chlorku
metylenu i rozdzieleniu na kolum nie chromatograficznej napełnionej żelem krzemionkowym
stosując jako eluent 2-4% roztw ór m etanolu lub etanolu w chlorku metylenu, znamienny tym, że
bezpośrednio po zakończeniu reakcji brom ow ania do roztworu poreakcyjnego dodaje się kwasu
chlorowcooctowego do pH 5 do 4 i poddaje się go rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej
utrzymując pH 5 do 4 poprzez dodawanie do eluentu kwasu chlorowcooctowego.
* * *
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania farm akopealnie czystej 2-bromo-aergokryptyny lub jej soli addycyjnych z mieszanin poreakcyjnych.
2-bromo-a-ergokryptyna w postaci soli addycyjnych, a zwłaszcza metanosulfonianu ma
zastosowanie terapeutyczne w położnictwie jako lek regulujący proces laktacji.
Znane z literatury patentowej sposoby otrzymywania 2-brom o-a-ergokryptyny (patenty
szwajcarskie nr 507249 i nr 80058 oraz polskim opisie patentowym nr 161 874 polegają na brom owaniu a-ergokryptyny za pom ocą środków łagodnie bromujących jak N-bromosukcynimid,
N -brom okaprolaktan, N -brom oim id kwasu ftalowego lub bursztynowego itp. w rozpuszczalnikach obojętnych takich jak chlorek metylenu, dioksan czy acetonitryl.
Opisany w przykładach w ykonania wymienionych opisów patentowych sposób wyodrębniania 2-bromo-a-ergokryptyny polega na odparowaniu mieszaniny poreakcyjnej do konsystencji
syropu, następnie po jego rozpuszczeniu w chlorku metylenu wytrząśnięciu uzyskanego roztworu z
wodnym roztworem węglanu sodowego. Po rozdzieleniu się faz warstwę wodną ekstrahowano
wielokrotnie chlorkiem metylenu. Po połączeniu ekstraktów z główną fazą chlorkową płukano je
wodą. Oddzieloną fazę chlorkową po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu zagęszczano
ponow nie pod próżnią do konsystencji syropu, który po rozpuszczeniu w chlorku metylenu
poddaw ano rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej napełnionej tlenkiem glinu lub żelem
krzemionkowym stosując jako eluent roztw ór etanolu w chlorku metylenu.
Niedogodnością opisanych sposobów uzyskiwania czystej 2-brom o-a-ergokryptyny jest to, że
oprócz dwóch podstawowych etapów: brom ow ania a-ergokryptyny i wydzielania 2-bromo-aergokryptyny metodą chrom atografii cieczowej występują liczne etapy pośrednie jak: dwa odparow ania pod próżnią, wielokrotna ekstrakcja, suszenie i sączenie. F akt ten zwiększa pracochłonność i jest źródłem strat, ponieważ podczas realizacji wymienionych procesów pośrednich
następuje rozkład 2-brom o-a-ergokryptyny na produkty uboczne. Zasadniczą niedogodnością jest
to, że podczas rozdzielania uzyskanych mieszanin na kolumnie chromatograficznej w sposób
opisany następuje duże rozmycie stref rozdzielanych substancji oraz daleko posunięty rozkład
2-bromo-a-ergokryptyny do substancji eluowanych razem z nią.
Sposób otrzymywania 2-brom o-a-ergokryptyny lub jej soli addycyjnych polegający na bromowaniua ergokryptyny za pom ocą środków łagodnie bromujących w środowisku chlorku
metylenu i rozdzieleniu na kolum nie chromatograficznej napełnionej żelem krzemionkowym
stosując jako eluent 2-4% roztw ór m etanolu lub etanolu w chlorku metylenu, według wynalazku
charakteryzuje się tym, że bezpośrednio po zakończeniu reakcji brom ow ania uzyskany roztwór
zawierający obok głównego produktu i nieprzereagowanej α-ergokryptyny liczne produkty uboczne, zakwasza się kwasem chlorowcooctowym do pH 5 do 4. Następnie roztwór poddaje się
167 707
3
rozdzieleniu na kolumnie chromatograficznej utrzymując pH 5 do 4 poprzez dodanie do eluentu
kwasu chlorowcooctowego. Po wyeluowaniu z kolumny 2-bromo- α-ergokryptyny i następnie
nieprzereagowanej α-ergokryptyny przemywa się ją niewielką ilością metanolu lub etanolu w celu
usunięcia bardziej polarnych składników mieszaniny poreakcyjnej. Frakcje zawierające 2-bromo- α
-ergokryptynę odparowuje się do sucha w próżni i po rozpuszczeniu pozostałości w ketonie
wytrąca się 2-bromo- α-ergokryptynę lub jej sól metanosulfonową znanymi sposobami. Frakcje
zawierające α-ergokryptynę odparowuje się do sucha i pozostałość przeznacza do ponownego
bromowania.
Zaletą sposobu wg wynalazku jest to, że umożliwia przeprowadzenie chromatograficznego
procesu jednoczesnego wyodrębniania 2-brom o-a-ergokryptyny i α-ergokryptyny bezpośrednio z
roztw oru poreakcyjnego bez jakichkolwiek operacji pośrednich, co w znacznym stopniu redukuje
pracochłonność procesu i zwiększa jego wydajność. Ponadto obniżenie pH do 5-4 eluentu w dużym
stopniu popraw ia stopień rozdzielenia składników mieszaniny poreakcyjnej na kolumnie chrom atograficznej poprzez ograniczenie procesu rozmycia stref i zapobiegania rozkładowi 2-bromo- αergokryptyny, co daje w efekcie wysoki ponad 95% odzysk czystego produktu.
Sposób otrzymywania według wynalazku jest bliżej pokazany w poniższym przykładzie
wykonania.
P r z y k ł a d : 10,5g α-ergokryptyny i 7 g kompleksu bromowego kwasu cyjanurowego umieszczonych w reaktorze z ciemnego szkła zalewa się 300 cm3 bezwodnego chlorku metylenu i miesza
w-ciągu 10 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie do przesączonego roztw oru poreakcyjnego
dodaje się 0,06 cm3 kwasu trójfluorooctow ego. 150 cm3 uzyskanego roztw oru dozuje się na kolumnę chrom atograficzną o wymiarach 50 X 500 mm wypełnioną żelem krzemionkowym Si60
(firmy M erck) o średnicy ziaren 40-63 μ
m
i eluuje kolejne frakcje poprzez przepuszczenie przez
kolum nę 2,5% / v roztworu m etanolu w chlorku metylenu z dodatkiem 0,02% / v kwasu
trójfluorooctowego.
W oparciu o wskazania detektora UV-254 zbiera się frakcje eluatu wyszczególnione w tabeli.
Tabela
Nr frakcji
Objętość
dm3
I
II
1,50
0,35
III
IV
2,20
0,50
V
VI
1,10
3,30
Razem:
Charakterystyka frakcji
zanieczyszczenia
międzyfrakcja: 2-bromo-α-ergokryptyna mniej
polarne zanieczyszczenia
czysta 2-bromo-a-ergokryptyna
międzyfrakcja: 2-bromo-a-ergokryptyna bardziej
polarne zanieczyszczenia
zanieczyszczenia
α-ergokryptyna
8,95
Po zebraniu frakcji VI przemywa się kolumnę 200 cm3 metanolu. Po odparowaniu do sucha
frakcji III pozostałość rozpuszcza się w acetonie osuszonym nad bezwodnym siarczanem sodu i
wykrystalizowuje się 2-bromo- α-ergokryptynę lub metanosulfonian znanym sposobem. Pozostałość po odparow aniu frakcji VI stanowi substrat w reakcji bromowania. Z połączonych frakcji I i V
odzyskuje się rozpuszczalnik natom iast pozostałość stanowi odpad. Pozostałość po odparowaniu
frakcji II i IV poddaje się ponownemu rozdzielaniu na kolumnie chromatograficznej. Uzyskany
m etanosulfonian 2-bromo- α-ergokryptyny charakteryzuje się tem peraturą topnienia 208-210°C (z
rozkładem ) i skręcalnością właściwą / α/ 20o = + 97° (przyc = 1, m etanol-chlorek metylenu 1:1).
167707
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 1,50 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
4
Размер файла
380 Кб
Теги
pl167707b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа