PL169675B1

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 169675
(13) B1
293387
(21) Numer zgłoszenia-
(51) IntCl6:
C07D 235/08
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(
(3
)
0
(4
)
3
(4
)
5
PL 169675 B1
(5
)
7
5
4
)
(22 ) Data zgłoszenia:
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
C07D
05 .02.1992
401/04
401/14
403/04
403/10
403/14
405/02
Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli
Pierwszeństwo:
06.02.1991 ,DE,P 4103492.9
25.05.1991,DE,P 4117121.7
16.11.1991,DE,P 4137812.1
)
3
(7
)
2
(7
Zgłoszenie ogłoszono:
25.01.1993 BUP 02/93
O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.08.1996 WUP 08/96
1 Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w
którym R 1 w pozycji 4 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę
alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę cykloalkilową, fluorometyłową, difluo
rometylową albo trifluorometyłową, a R 2 oznacza grupę alkoksylową o 3-5
atomach węgla, która w pozycji 3 ,4 albo 5 jest podstawiona grupą imidazoli
lową, grupę alkoksylową o 2-5 atomach węgla, która w pozycji 2 ,3 ,4 albo
5 jest p o d staw io n a p rzez g ru p ę b e n zim id az o lilo w ą albo tetrahydrobenzimidazolilową, ewentualnie podstawioną przy atomie azotu przez
grupę alkilową o 1-5 atomach węgla grupę acyloaminową, w której rodnik
acylowy stanowi grupa alkanoilowa o 2-7 atomach węgla, grupa alkoksy
karbonylowa o łącznie 2-4 atomach węgla, grupa alkilosulfonylowa o 1-3
atomach węgla albo grupa benzenosulfonylowa,.
. . . mieszanin ich 1-, 3-izomerów oraz ich soli z nieorganicznymi albo
organicznymi kwasami albo zasadami, przy czym, o ile nie je st nic inaczej
zaznaczone, wyżej wymieniona część alkanoilowa, alkilowa albo alkoksylo
w a każdorazowo zawiera ewentualnie 1-3 atomów węgla oraz wyżej wymieniona część cykloalkilową ewentualnie zawiera każdorazowo 3-7 atomów
węgla, znam ienny tym , że benzimidazol o wzorze ogólnym 2, w którym
R 1-R 3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 3, w którym FU ma wyżej podane znaczenie, a
Z 3 oznacza nukleofilową grupę odszczepialną, ewentualnie w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R 4 oznacza grupę karboksylową,
związek o wzorze ogólnym 4, w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenia,
a R4 ’ oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową przez
hydrolizę, termolizę albo hydrogenolizę, przeprowadza się w odpowiedni
karboksyzwiązek, albo w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w
którym R 4 oznacza grupę 1H-tełrazohlową, ze związku o wzorze ogólnym 5,
w którym R 1, R 2 , R3 mają wyżej podane znaczenia, a R4’' oznacza w pozycji 1
albo 3 grupę 1H-tetrazolilową zabezpieczoną przez grupę zabezpieczającą,
odszczepia się grupę zabezpieczającą, albo ewentualnie następnie tak otrzymaną mieszaninę 1-, 3-izomerów związku o wzorze ogólnym 1 rozdziela się
na 1 - 1 3-izomer stosując metody rozdzielania izomerów, albo tak otrzymany
związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w sól, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania w fizjologicznie tolerowaną sól z nieorganicznym
albo organicznym kwasem albo zasadą
)
4
(7
Uprawniony z patentu:
Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach/Riss, DE
Twórcy wynalazku:
Norbert Hauel, DE
Berthold Narr, DE
Uwe Ries, DE
Jacques van Meel, DE
Wolfgang Wienen, DE
Michael Entzeroth, DE
Pełnomocnik:
Bury Zofia, PATPOL Spółka z o.o.
WZÓR 3
WZÓR 1
WZÓR 4
WZÓR 2
WZÓR 5
Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 w
pozycji 4 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę
cykloalkilową, fluorometylową, difluorometylową albo trifluorometylową, a R 2 oznacza grupę
alkoksylową o 3-5 atomach węgla, która w pozycji 3 ,4 albo 5 jest podstawiona grupą imidazo
lilową, grupę alkoksylową o 2-5 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 ,4 albo 5 jest podstawiona
przez grupę benzimidazolilową albo tetrahydrobenzimidazolilową, ewentualnie podstawioną
przy atomie azotu przez grupę alkilową o 1-5 atomach węgla grupę acyloaminową, w której
rodnik acylowy stanowi grupa alkanoiłowa o 2-7 atomach węgla, grupa alkoksykarbonylowa o
łącznie 2-4 atomach węgla, grupa alkilosulfonylowa o 1-3 atomach węgla albo grupa benzenosulfonylowa, grupę ftaliminową albo homoftaliminową, przy czym jedna grupa karbonylowa grupy
ftaliminowej jest ewentualnie zastąpiona przez grupę metylenową oraz grupa metylenowa grupy
homoftaliminowej jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe, ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę tetrametylenową lub
pentametylenową, 5-, 6 - albo 7-członową grupę alkilenoiminową albo alkenylenoiminową, w
której jedna grupa metylenowa jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową albo
sulfonylową, grupę iminy kwasu glutarowego, w której grupa n-propylenowa jest ewentualnie
perfluorowana, ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę
tetrametylenową lub pentametylenową, ewentualnie podstawioną jedno- albo dwukrotnie przez
grupę alkilową albo fenylową grupę imidu kwasu maleinowego, przy czym podstawniki są
ewentualnie jednakowe albo różne, grupę amidynową ewentualnie podstawioną przez jedną albo
dwie grupy alkilowe o każdorazowo 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną w pozycji 1
przez grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę benzimidazol2 -ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wyżej wymienionych grup benzimidazolowych
jest ewentualnie dodatkowo podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową albo przez grupę
trifluorom etylow ą, grupę im idazo/ 2 , 1-b/tiazol- 6 -ilową, im idazo/1, 2 -a/pirydyn- 2 -ylową,
5,6,7,8-tetrahydroim idazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową, imidazo/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-c/pirymidyn-2-ylową,
imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2ylową, puryn- 8 -ylową, imidazo/4,5-b/pirazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/piradyzyn-2-ylową albo
imidazo/4,5-d/pirydazyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiadujące atomy węgla jest
ewentualnie dokondensowany rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem
azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową, ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo
przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla lub grupę imidazolilową, która
dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3
atomach węgla,grupę imidazolidynodionową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową,
fenyloalkilową, tetrametylenową, pentametylenową albo heksametylenową,grupę pirydazyn-3onową albo dihydropirydazyn-3-onową, która w pozycji 2 jest ewentualnie podstawiona przez
grupę metylową albo benzylową, grupę R 7-NR 6-CO-NR 5, w której R 5 oznacza atom wodoru,
grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, grupę cykloheksylową albo benzylową, R 6 oznacza atom
wodoru, grupę alkilową o 1 -6 atomach węgla, grupę allilową, cykloheksylową, benzylową albo
fenylową, R 7 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo R6 i R 7 razem
ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają prostą grupę alkilenoiminową o 4-6
atomach węgla albo grupę morfolinową albo R 5 i R6 razem oznaczają grupę alkilenową o 2 albo
3 atomach węgla, albo R 1 oznacza w pozycji 5, 6 lub 7 atom fluoru, chloru albo bromu, grupę
alkilową o 1-4 atomach węgla albo grupę trifluorometylową, a R2 oznacza ewentualnie w pozycji
1 podstawiona przez grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę
169 675
3
benzimidazol-2 -ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wyżej wymienionych grup benzimidazolowych dodatkowo jest ewentualnie podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową
albo przez grupę trifluorometylową, grupę imidazo/2 ,1-b/tiazol- 6 -ilową, imidazo/1 ,2 -a/pirydyn2 -ylową, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2 -a /p iry d y n -2 -y lo w ą , im idazo/ 1 ,2 -a/pirymidyn- 2 -ylową,
imidazo/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-c/pirymidyn-2ylową, imidazo/ 1 ,2 -a/pirazyn- 2 -yIową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/piryd y n - 2 -ylow ą, p u ry n - 8 -y low ą, im id a z o /4 ,5 -b /p ira z y n -2 -y lo w ą , im id a z o /4 ,5 -c /p iry dazyn-2-ylową albo imidazo/4,5-d/piradyzyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień
pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiednie
atomy węgla dokondensowany jest rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem
azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową, albo ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla
albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla grupę imidazolilową, która
dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3
atomach węgla, R 3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla albo grupę cykloalkilową o 3-5
atomach węgla, a R 4 oznacza grupę karboksylową albo 1H-tetrazolilową,
mieszanin ich 1-, 3-izomerów oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo
zasadami, przy czym, o ile nie jest nic inaczej zaznaczone, wyżej wymieniona część alkanoilowa,
alkilowa albo alkoksylowa każdorazowo zawiera ewentualnie 1-3 atomów węgla oraz wyżej
wymieniona część cykloalkilowa ewentualnie zawiera każdorazowo 3-7 atomów węgla, z n a m ienn y tym , że benzimidazol o wzorze ogólnym 2, w którym R1-R3 mają wyżej podane
znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 3, w którym R4
ma wyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza nukleofilową grupę odszczepialną, ewentualnie w celu
wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1 , w którym R 4 oznacza grupę karboksylową, związek
o wzorze ogólnym 4 , w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenia, a R4’ oznacza grupę dającą
się przeprowadzić w grupę karboksylową przez hydrolizę, termolizę albo hydrogenolizę, przeprowadza się w odpowiedni karboksyzwiązek, albo w celu wytworzenia związku o w zorze
ogólnym 1, w którym R 4 oznacza grupę 1H-tetrazolilową, ze zw iązku o wzorze ogólnym 5, w
którym R 1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, a R4” oznacza w pozycji 1 albo 3 grupę
1H-tetrazolilową zabezpieczoną przez grupę zabezpieczającą, odszczepia się grupę zabezpieczającą, albo ewentualnie następnie tak otrzymaną mieszaninę 1-, 3-izomerów związku o wzorze
ogólnym 1 rozdziela się na 1- i 3-izomer stosując metody rozdzielania izomerów, albo tak
otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w sól, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania w fizjologicznie tolerowaną sól z nieorganicznym albo organicznym
kwasem albo zasadą.
2. Sposób według zastrz. 1, zn am ien n y tym , że w przypadku wytwarzania trifluorooctanu
kwasu 4 ’-[(2-n-butylo-7-[3-(benzimidazol-1-ylo)-propyloksy]-4-metylobenzimidazol-1-iloJmetylo]-bifenyl- 2 -karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4 ’-[(2-n-butylo-7)-[3-(benzimidazol-1-ilo)-propyloksy]-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenyl-2-kar
boksytowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
3. Sposób według zastrz. 1, zn am ienny tym , że w przypadku wytwarzania kwasu 4 ’-[(2n-butylo-7-[2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy]-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2
-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4 ’-[(2-n-butylo-7-[2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy]-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
4. Sposób według zastrz. 1, zn am ien n y tym , że w przypadku wytwarzania kwasu 4 ’-[(2n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-[1,2-a]pirymidyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo
- 2 -karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4 ’-[(2-n-propylo-4-metylo-6(imidazo-[1,2 -a]pirymidyn- 2 -ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2 -karboksylowego z
kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
5. Sposób według zastrz. 1, zn am ien n y tym , że w celu wytworzenia kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-[2,1-b]tiazol-6-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imida-
4
169 675
zo-[2,l-a]tiazol-6-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu.
6. Sposób według zastrz. 1, zn am ien n y tym , że w celu wytworzenia półwodzianu trifluo
rooctanu kwasu 4 ’-[(6-acetamino-2-n-butylo-4-metylo-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo2-karboksylowego poddaje się reakcji ester tert-butylowy kwasu 4 ’-[(6-acetamino-2-n-butylo-4-metylo-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego z kwasem trifluo
rooctowym w chlorku metylenu.
*
*
*
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o działaniu
leczniczym.
W europejskim opisie patentowym n r EP-A -0 392 317 opisane są ju ż benzimidazole, które
są cennymi antagonistami angiotensyny.
Obecnie stwierdzono, że nowe benzimidazole o wzorze ogólnym 1, mieszaniny ich 1-,
3-izomerów oraz ich sole, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania ich fizjologicznie
tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami, są jeszcze
bardziej cennymi antagonistami angiotensyny, szczególnie antagonistami angiotensyny II.
Niżej podane są znaczenia podstawników we wzorze ogólnym 1, a mianowicie: R 1 w
pozycji 4 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę
cykloalkilową, fluorometylową, difluorometylową albo trifluorometylową, a R 2 oznacza grupę
alkoksylową o 3-5 atomach węgla, która w pozycji 3 ,4 albo 5 jest podstawiona grupą imidazo
lilową, grupę alkoksylową o 2-5 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 ,4 albo 5 jest podstawiona
przez grupę benzimidazolilową albo tetrahydrobenzimidazolilową, ewentualnie podstawioną
przy atomie azotu przez grupę alkilową o 1-5 atomach węgla grupę acyloaminową, w której
rodnik acylowy stanowi grupa alkanoilowa o 2-7 atomach węgla, grupa alkoksykarbonylowa o
łącznie 2-4 atomach węgla, grupa alkanosulfonylowa o 1-3 atomach węgla albo grupa benzenosulfonylowa, grupę ftaliminową albo homoftaliminową, przy czym jedna grupa karbonylo
w a grupy ftalinowej jest ewentualnie zastąpiona przez grupę metylenową oraz grupa metylenowa
w grupie homoftaliminowej jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe,
ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę tetrametylenową lub pentametylenową, 5-, 6- albo 7-członową grupę alkilenoiminową albo alkenylenoimino
wą, w której jedna grupa metylenowa jest ewentualnie zastąpiona przez grupę karbonylową albo
sulfonylową, grupę iminy kwasu glutarowego, w której grupa n-propylenowa jest ewentualnie
perfluorowana i jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez
grupę tetrametylenową lub pentametylenową, ewentualnie podstawiona jedno- albo dwukrotnie
przez grupę alkilową albo fenylową grupę imidu kwasu maleinowego, przy czym podstawniki
są ewentualnie jednakowe albo różne, grupę amidynową ewentualnie podstawioną przez jedną
albo dwie grupy alkilowe o każdorazowo 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawiona w
pozycji 1 przez grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę
benzimidazol-2-ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wyżej wymienionych grup benzi
midazolowych jest ewentualnie dodatkowo podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową
albo przez grupę trifluorometylową, grupę imidazo/2,1-b/tiazol-6-ilową, imidazo/1,2-a/pirydyn2-ylową, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową,
imidazo-/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-c/pirymidyn-2ylową, imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylow ą, puryn-8-ylow ą, im idazo/4,5-b/pirazyn-2-ylow ą, im idazo/4,5-c/piradazyn-2-ylową albo imidazo/4,5-d/piradazyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień piro
lidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiadujące
atomy węgla ewentualnie dokondensowany jest rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez
grupę karbonylową, ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3 atomach
węgla albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla grupę imidazolilową, która
169 675
5
dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę alkilową o 1-3
atomach węgla, grupę imidazolidynodionową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową,
fenyloalkilową, tetrametylenową, pentametylenową albo heksametylenową, grupę pirydazyn-3onową albo dihydropirydazyn-3-onową, która w pozycji 2 jest ewentualnie podstawiona przez
grupę metylową albo benzylową, grupę R 7 -NR 6-CO-NR 5, w której R 5 oznacza atom wodoru,
grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, grupę cykloheksylową albo benzylową, R6 oznacza atom
wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę allilową, cykloheksylową, benzylową albo
fenylową, R 7 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo R6 i R 7 razem
ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają prostą grupę alkilenoiminową o 4-6
atomach węgla albo grupę mofrolinową albo R 5 i R6 razem oznaczają grupę alkilenową o 2 albo
3 atomach węgla, albo R 1 oznacza w pozycji 5, 6 lub 7 atom fluoru, chloru albo bromu, grupę
alkilową o 1-4 atomach węgla albo grupę trifluorometylową, a R 2 oznacza ewentualnie w pozycji
1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo przez grupę cykloalkilową, grupę
benzimidazol-2-ilową, przy czym pierścień fenylowy jednej z wymienionych wyżej grup benzimidazolowych dodatkowo jest ewentualnie podstawiony przez atom fluoru, grupę metylową
albo przez grupę trifluorometylową, grapę imidazo/2,1-b/tiazol-6-ilową, im idazo/1,2-a/pirydyn2-ylową, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylową, imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylową,
imidazo/4,5-b/pirydyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylową, imidazo/l,2-c/pirymidyn-2ylową, imidazo/1,2-a/pirazyn-2-ylową, imidazo/1,2-b/pirydazyn-2-ylową, imidazo/4,5-c/pirydyn-2-ylow ą, puryn-8-ylow ą, im idazo/4,5-/pirazyn-2-ylow ą, im idazo/4,5-c/pirydazyn-2-ylową albo grupę imidazo/4,5-d/pirydazyn-2-ylową, przyłączony przez atom węgla pierścień
pirolidyny, piperydyny albo pirydyny, przy czym do pierścienia pirydyny przez dwa sąsiadujące
atomy węgla jest ewentualnie dokondensowany rodnik fenylowy, a grupa metylenowa sąsiadująca z atomem azotu w pierścieniu pirolidyny albo piperydyny jest ewentualnie zastąpiona przez
grupę karbonylową, albo ewentualnie w pozycji 1 podstawioną przez grupę alkilową o 1-3
atomach węgla albo przez grupę benzylową, przyłączoną poprzez atom węgla grupę imidazoli
lową, która dodatkowo w szkielecie węglowym jest ewentualnie podstawiona przez grupę
alkilową o 1-3 atomach węgla, gdy R 3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla albo grupę
cykloalkilową o 3-5 atomach węgla, a R 4 oznacza grupę karboksylową albo 1H-tetrazolilową,
mieszaniny ich 1-, 3-izomerów oraz ich sole, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania
ich fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami,
przy czym, o ile nie jest nic inaczej zaznaczone, wyżej wymieniona część alkanoilowa, alkilowa
albo alkoksylowa każdorazowo zawiera ewentualnie 1-3 atomów węgla jak również wyżej
wymieniona część cykloalkilowa zawiera każdorazowo ewentualnie 3-7 atomów węgla.
W ymienione na wstępie rodniki R1-R3 posiadają na przykład niżej podane znaczenia, a
mianowicie:
R 1 oznacza atom fluoru, chloru albo bromu, grupę metylową, etylową, n-propylową,
izopropylową, izobutylową, n-butylową, 1-metylo-n-propylową, 2-metylo-n-propylową, tertbutylową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową,
f luorometylową, difluorometylową albo trifluorometylową,
R 2 oznacza grupę taką jak 3-(imidazol-l-ilo)-propoksy, 4-(im idazol-1-ilo)-butoksy, 5(im idazol-1-ilo)-pentoksy, 2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy, 3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy, 4(b enzim idazol-1-ilo)-butoksy, 5-(benzim idazol-1-ilo)-pentoksy, 2-(tetrahydrobenzim idazol-1-ilo)-etoksy, 3-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-propoksy, 4-(tetrahydrobenzimidazol-1ilo)-butoksy, 5-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-pentyloksy, metanosulfonyloksy, etanosulfony
loksy, n-propanosulfonyloksy, izopropanosulfonyloksy, n-butanosulfonyloksy, benzenosulfonyloksy, 4-fluorobenzenosulfonyloksy, 4-bromobenzenosulfonyloksy, 4-metylobenzenosulfonyloksy, 4-m etoksybenzenosulfonyloksy, 3,4-dichlorobenzenosulfonyloksy, fenylometanosulfonyloksy, 2-fenyloetanosulfonyloksy, 3-fenylopropanosulfonyloksy, formyloamino,
acetyloamino, propionyloamino, butanoiloamino, izobutanoiloamino, pentanoiloamino, 3metylobutanoiloamino, heksanoiloamino, metoksykarbonyloamino, etoksykarbonyloamino, npropoksykarbonyloam ino, izopropoksykarbonyloam ino, m etanosulfonyloam ino, etanosulfonyloamino, n-propanosulfonyloamino, izopropanosulfonyloamino, n-butanosulfonyloamino, n-pentanosulfonyloamino, n-heksanosulfonyloamino, benzamido, benzenosulfonylo-
6
169 675
amido, 4-fluorobenzenosulfonam ido, 4-chlorobenzenosulfonam ido, 4-bromobenzenosulfonamido, 4-m etylobenzenosulfonam ido, 4-m etoksybenzenosulfonam ido, fenylom etano
s u lfo n y lo a m id o , 2 -fe n y lo e ta n o su lfo n y lo a m id o , 3 -fe n y lo p ro p a n o s u lfo n y lo a m id o ,
n aft- 1-y lo -su lfo n am id o , n a ft-2 -y lo -su lfo n y lo a m id o , cy k lo p en ty lo k arb o n y lo am id o ,
cykloheksylokarbonyloamido, cykloheptylokarbonyloamido, fenyloacetyloamido, 3-fenylopropionyloamido, cyklopentyloacetyloamido, 3-cyklopentylopropionyloamido, cykloheksyloacetyloamido, 3-cyklo-heksylopropionyloamido, cykloheptyloacetyloamido, 3-cykloheptylopropionyloamido,
N-metyloformyloamino, N-metyloacetyloamino, N-metylopropionyloamino, N-metylobutanoiloamino, N-metylo-izobutanoiloamino, N-metylopentanoiloamino, N-metylo-3-metylobutanoiloamino, N-metyloheksanoiloamino, N-metylometoksykarbonyloamino, N-metyloetoksykarbonyloam ino, N -m etylo-n-propoksykarbonyloam ino, N -m etylo-izopropoksykarbonyloamino, N-metylo-metanosulfonyloamino, N-metylo-etanosulfonyloamino, N-metylon-propanosulfonyloam ino, N -m etylo-izopropanosulfonyloam ino, N -m etylo- n-butanosulfonyloamino, N-metylo-n-pentanosulfonyloamino, N-metylo-n-heksanosulfonyloamino, Nmetylo-benzamido, N-metylo-benzenosulfonyloamido, N-metylo-4-fluorobenzenosulfonamido, N -m etylo-4-chlorobenzenosulfon am id o , N -m etylo-4-brom obenzenosulfonam ido,
N-metylo-4-metylobenzenosulfonamido,N-metylo-4-metoksybenzenosulfonamido, N-metylofenylometanosulfonyloamido, N-metylo-2-fenyloetanosulfonyloamido, N-metylo-3-fenylop ro p a n o s u lf o n y lo a m id o ,
N - m e ty lo - n a f t- 1 - y lo s u lfo n a m id o ,
N -m e ty lo -n a ft2-ylo-sulfonyloam ido, N -m etylo-cyklopentylokarbonyloam ido, N -m etylo-cykloheksylokarbonyloamido, N-metylo-cykloheptylokarbonyloamido, N-metylo-fenyloacetyloamido, Nm etylo-3-fen ylopropionyloam ido, N -m etylo-cyklopentyloacetyloam ido, N -m etylo-3cyklopentylopropionyloamido, N-metylo-cykloheksyloacetyloamido, N-metylo-3-cykloheksapropionyloamido, N-metylo-cykloheptyloacetyloamido, N-metylo-3-cykloheptylo- propio
nyloam ido, N -etylo-form yloam ino, N -etylo-acetyloam ino, N -etylo-propionyloam ino,
N-etylo-butanoiloamino, N-etylo-izobutanoiloamino, N-etylo-pentanoiloamino, N-etylo-3-metylo-butanoiloamino, N-etylo-heksanoiloamino, N-etylo-metoksykarbonyloamino, N-etyloeto k sy k a rb o n y lo a m in o , N -ety lo -n -p ro p o k sy k arb o n y lo am in o , N -e ty lo -iz o p ro p o k sy karbonyloamino, N-etylo-metanosulfonyloamino, N-etylo-etanosulfonyloamino, N-etylo-npropanosulfonyloamino, N-etylo-izopropanosulfonyloamino, N-etylo-n-butanosulfonyloamino, N-etylo-n-pentanosulfonyloamino, N-etylo-n-heksanosulfonyloamino, N-etylo-benzamido,
N-etylo-benzenosulfonyloam ido, N-etylo-4-fluorobenzenosulfonamido, N-etylo-4-chlorobenzenosulfonamido,N-etylo-4-bromobenzenosulfonamido,N-etylo-4-metylobenzenosulfonam ido, N -etylo-4-m etoksybenzenosulfonam ido, N -etylo-fenylom etanosulfonyloam ido,
N-etylo-2-fenyloetanosulfonyloamido, N-etylo-3-fenylopropanosulfonyloamido, N-etylo-naft1-ylo-sulfonamido,
N -etylo-naft-2-ylo-sulfonyloam ido, N -etylo-cyklopentylokarbonyloam ido, N-etyloc y k lo h ek sy lo k a rb o n y lo a m id o , N -e ty lo -cy k lo h ep ty lo k arb o n y lo am id o , N -ety lo -fen y loacetyloam ido, N -etylo-3-fenylopropionyloam ido, N -etylo-cyklopentyloacetyloam ido,
N -etylo-3-cyklopentylopropionyloam ido, N -etylo-cykloheksyloacetyloam ido, N-etylo-3cykloheksylopropionyloamido, N-etylo-cykloheptyloacetyloamido, N-etylo-3-cykloheptylop ro p io n y lo a m id o ,
N - n -p r o p y lo -fo r m y lo a m in o ,
N -n -p r o p y lo -a c e ty lo a m in o ,
N-n-propylo-propionyloamino, N-n-propylo-butanoiloamino, N-n-propylo-izobutanoiloamino,
N -n-propylo-pentanoiloam ino, N -n-propylo-(3-m etylobutanoilo)-am ino, N -n-propyloheksanoiloamino, N-izopropylo-formyloamino, N-izopropyloacetyloamino, N-izopropylop ro p io n y lo am in o , N -iz o p ro p y lo -b u tan o ilo am in o , N -izo p ro p y lo -izo b u ta n o ilo a m in o ,
N-izopropylo-pentanoiloamino, N-izopropylo-(3-metylobutanoilo)-amino, N-izopropylo-heksanoiloamino, N-n-butylo-formyloamino, N-n-butylo-acetyloamino, N-n-butylo-propionyloa m in o , N -n -b u ty lo -b u ta n o ilo a m in o , N -n -b u ty lo -iz o b u ta n o ilo a m in o , N -n -b u ty lo pentanoiloamino, N-n-butylo-(3-metylobutanoilo)-amino, N-n-butylo-heksanoiloamino, N-izobutylo-formyloamino, N-izobutylo-acetyloamino, N-izobutylo-propionyloamino, N-izobutylob u ta n o ilo a m in o , N -iz o b u ty lo -iz o b u ta n o ilo a m in o , N -iz o b u ty lo -p e n ta n o ilo a m in o ,
N-n-pentylo-formyloamino, N-n-pentyloacetyloamino, N-n-pentylo-propionyloamino, N-n-
169 675
7
pentylo-butanoiloamino, N-n-pentylo-izobutanoiloamino, N-n-pentylo-pentanoiloamino, N -(1metylobutylo)-formyloamino, N -(1-metylobutylo)-acetyloamino, N-(1-metylobutylo)-propionyloamino, N -(1-metylobutylo)-butanoiloamino, N -(1-metylobutylo)-izobutanoiloamino,
N-( 1-metylobutylo)-pentanoiloamino, N-(2-metylobutylo)-formyloamino, N-(2-metylobutylo)-acetyloamino, N-(2-metylobutylo)-propionyloamino, N-(2-metylobutylo)-butanoiloam ino, N -(2-m etylobutylo)-izobutanoiloam ino, N -(2-m etylobutylo)-pentanoiloam ino,
N-(3-metylobutylo)-formyloamino, N-(3-metylobutylo)-acetyloamino, N-(3-metylobutylo)propionyloamino, N-(3-metylobutylo)-butanoiloamino, N-(3-metylobutylo)-izobutanoiloamino, N-(3-metylobutylo)-pentanoiloamino, N-n-heksylo-formyloamino, N-n-heksylo-acetyloamino, N-n-heksylo-propionyloamino, N-n-heksylo-butanoiloamino, N-n-heksylo-izobutanoiloamino, N-n-heksylo-pentanoiloamino, N-n-propylo-cykloheksylokarbonyloamino, N-n-prop y lo -c y k lo h e k sy lo a c e ty lo a m in o , N -n -p ro p y lo -3 -(c y k lo h e k sy lo )-p ro p io n y lo a m in o ,
N -izopropylo-cykloheksylokarbonyloam ino, N -izopropylo-cykloheksyloacetyloam ino, Nizopropylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino, N-n-butylo-cykloheksylokarbonyloamino, Nn -b u ty lo -cy k lo h ek sy lo acety lo am in o , N -n -b u ty lo -3 -(cy k lo h ek sy lo )-p ro p io n y lo am in o ,
N-izobutylo-cyklohcksylokarbonyloamino, N-izobutylo-cykloheksyloacctyloamino, N-izobutylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino,N-n-pentylo-cykloheksylokarbonyloamino,
N -n-pentylo-cykloheksyloacetyloam ino, N -n-pentylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino, N-n-heksylo-cykloheksylokarbonyloamino, N-n-heksylo-cykloheksyloacetyloamino,
N-n-heksylo-3-(cykloheksylo)-propionyloamino, ftalimino, 5-metoksyftalimino, 5,6-dimetoksyftalimino, 6-metoksyftalimino, homoftalimino, 4,4-dimetylohomoftalimino, 7-metoksyhom o ftalim in o , 6 ,7 -d im eto k sy h o m o ftalim in o , 7 -m eto k sy -4 ,4 -d im ety lo h o m o ftalim in o ,
6,7-dimetoksy-4,4-dimetylohomoftalimino, 1,2,3,6-tetrahydroftalimino, heksahydroftalimino,
cis-heksahydroftalim ino, trans-heksahydroftalim ino, 1-o kso-izoindolin-2-ylo, 3,4-dimetyloftalimino, 4,5-dimetylo-1,2,3,6-tetrahydroftalimino, 4,5-dimetyloheksahydroftalimino,
4.5-dim etylo-1-okso-izoindolin-2-ylo, 3,4-dimetoksyftalimino, 4,5-dim etoksy-1,2,3,6-tetrahydroftalimino, 4,5’-dimetoksyheksahydroftalimino, 4,5-dimetoksy-1-okso-izoindolin-2-yło, 2k a rb o k sy fen y lo m ety lo am in o , 2 -k a rb o k sy fe n y lo m e ty lo k arb o n y lo a m in o , p iro lid y n o ,
2-metylopirolidyno, 3-etylopirolidyno, 3-izopropylopirolidyno, piperydyno, 3-metylopiperydyno, 4-metylopiperydyno, 4-etylopiperydyno, 4-izopropylopiperydyno, heksametylenoimino, 3m etyloheksam etylenoim ino, 4-m etyloheksam etylenoim ino, 3-etyloheksam etylenoim ino,
4-izopropyloheksametylenoimino, 3,3-dimetylopirolidyno, 3,4-dimetylopirolidyno, 3,3-dimety lo p ip e ry d y n o , 3 ,4 -d im e ty lo p ip e ry d y n o , 4 ,4 -d im e ty lo p ip e ry d y n o , 3 ,3 -d im e ty loheksametylenoimino, 3,4-dimetyloheksametylenoimino, 4,4-dimetyloheksametylenoimino,
3,5-dimetyloheksametylenoimino, 3,3-tetrametylenopirolidyno, 3,3-pentametylenopirolidyno,
3,3-tetrametylenopiperydyno, 3,3-pentametylenopiperydyno, 4,4-tetrametylenopiperydyno,
4 ,4-pentametylenopiperydyno, 3,3-tetrametylenoheksametylenoimino, 3,3-pentametylenoheksam etylenoim ino, 4,4-tetram etylenoheksam etylenoim ino, 4,4-pentam etylenoheksam etylenoim ino, 2-oksopirolidyno, 2-oksopiperydyno, 2-oksoheksam etylenoim ino, propanosultam-1-ylo, butanosultam-1-ylo, pentanosultam-1-ylo,
grupa iminy kwasu endo-bicyklo(2.2.2)okt-5-en-2,3-dikarboksylowego, grupa iminy
kw asu m ety lo -5 -n o rb o rn en -2 ,3 -d ik arb o k sy lo w eg o , grupa 3 ,6 -e n d o k so -1,2,3,6-tetrahydroftalimino, grupa iminy kwasu 5-norbomen-endo-2,3-dikarboksylowego, grupa glutarimino, 3,3-tetrametylenoglutarimino, 3,3-pentametylenoglutarimino, 2,2-dimetyloglutarimino,
3-metyloglutarimino, 3,3-dimetyloglutarimino, 3-etyloglutarimino, 3-etylo-3-metyloglutarimino, 1,3-cyklopentanodikarbonyloimino, 2,4-dimetyloglutarimino, 2,4-di-n-propyloglutarimino,
glutaramino, 3,3-tetrametylenoglutaramino, 3,3-pentametylenoglutarimino, 2,2-dimetyloglutaramino, 3-metyloglutaramino, 3,3-dimetyloglutaramino, 3-etyloglutaramino, 3-etylo-3-metyloglutaram ino, 1,3-cyklopentanodikarbonyloam ino, 2,4-dim etyloglutaram ino, 2,4-di-npropyloglutaramino,
grupa amidu kwasu maleinowego, grupa imidu kwasu maleinowego, grupa amidu kwasu
2-metylomaleinowego, grupa amidu kwasu 3-metylomaleinowego, grupa imidu kwasu 2-metylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 3-fenylomaleinowego, grupa imidu kwasu 2-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2,3-dimetylo-
8
169 675
maleinowego, grupa amidu kwasu 3-metylo-2-fenylomaleinowego, grupa amidu kwasu 2-metylo-3-fenylomaleinowego, grupa imidu kwasu 2-metylo-3-fenylomaleinowego, grupa amidu
kwasu 2,3-difenylomaleinowego,
grupa pirolidyn-2-ylo, pirolidyn-2-on-5-ylo, piperydyn-2-ylo, piperydyn-2-on-1-ylo, piperydyn-2-on-6-ylo, chinolin-2-ylo, izochinolin-1-ylo, izochinolin-3-ylo, pirydyn-2-ylo, 4-metyloimidazol-2-ilo, 1-metyloimidazol-4-ilo, 1-metyloimidazol-5-ilo, 1-n-heksyloimidazol-4-ilo, 1-n-heksyloimidazol-5-ilo, 1-benzyloimidazol-4-ilo, 1-benzyloimidazol-5-ilo, 1,2-dimetyloimidazol-4-ilo, 1,2-dimetyloimidazol-5-ilo, 1-n-pentylo-2-metyloimidazol-4-ilo, 1-n-pentylo-2-m etyloim idazol-5-ilo, 1-n-butylo-2-metyloimidazol-4-ilo, 1-n-butylo-2-metyloimidazol-5-ilo, 1-benzylo-2-metyloimidazol-4-ilo, 1-benzylo-2-metyloimidazol-5-ilo, imidazol-2-ilo,
1 -m e ty lo im id a z o l-2 -ilo , 1 -n -b u ty lo im id a z o l-2 -ilo , 1-n -h e k s y lo im id a z o l-2 -ilo , 1c y k lo p ro p y lo im id a z o l-2 -ilo , 1-cy k lo h e k sy lo im id az o l-2 -ilo , b e n zim id az o l-2 -ilo , 1m etylobenzim idazol-2-ilo, 1-etylobenzim idazol-2-ilo, 1-n-propylobenzim idazol-2-ilo,
1-izopropylobenzimidazol-2-ilo, 1-n-butylobenzimidazol-2-ilo, 1-izobutylobenzimidazol-2-ilo,
1-n-pentylobenzimidazol-2-ilo, 1-n-heksylobenzimidazol-2-ilo, 1-cyklopropylobenzimidazol2-ilo, 1 -cyklobutylobenzimidazol-2-ilo, 1-cyklopentylobenzimidazol-2-ilo, 1-cykloheksylobenzim idazol-2-ilo, 5-nitrobenzim idazol-2-ilo, 5-am inobenzim idazol-2-ilo, 5-acetamidobenzimidazol-2-ilo, 5-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-metoksybenzimidazol-2-ilo, 5-etoksybenzimidazol-2-ilo, l-metylo-5-metoksybenzimidazol-2-ilo, 1,5-dimetylobenzimidazol-2-ilo, 1,6dimetylobenzimidazol-2-ilo, 1,4-dimetylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dimetylobenzimidazol-2-ilo,
1,5,6-trimetylobenzimidazol-2-ilo, 5-chlorobenzimidazol-2-ilo, 5-chloro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 6-chloro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dichloro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5d im e ty lo a m in o -b e n z im id a z o l-2 -ilo , 5 -d im e ty lo a m in o -1-e ty lo b e n z im id a z o l-2 -ilo ,
5,6-dimetoksy-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dimetoksy-1-etylobenzimidazol-2-ilo, 5-fluoro-1 -metylobenzimidazol-2-ilo, 6-fluoro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-trifluorometylo-benzimidazol-2-ilo, 5-trifluorom etylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 4-cyjano-1-metylobenzimidazol-2-ilo; 5-karboksy-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-aminokarbonylobenzimidazol-2-ilo, 5aminokarbonylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-dimetyloaminosulfonylo- 1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-m etoksykarbonylo-1-m etylobenzim idazol-2-ilo, 5-m etyloam inokarbonylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-dim etyloam inokarbonylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 4,6-difluoro-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5-acetylo-1-metylobenzimidazol-2-ilo, 5,6-dihydroksy-1metylobenzimidazol-2-ilo,imidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 5-metyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo,
6-metyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 7-metyloimidazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 8-metyloimidazo( 1,2-a)-pirydyn-2-ylo, 5,7-dim etyloim idazo( 1,2-a)pirydyn-2-ylo, 6-am inokarbonyloimidazo(1,2-a)-pirydyn-2-ylo, 6-chloroimidazo(1,2-a)pirydyn-2-ylo, 6-bromoimidazo( 1,2-a)
pirydyn-2-ylo, 5,6,7,8-tetrahydroimidazo(1,2-a)pirymidyn-2-ylo, imidazo(1,2-a)pirymidyn-2ylo, 5,7-dimetyloimidazo(1,2-a)pirydyn-2-ylo, imidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1-metyloimidaz o (4 ,5 -b )p iry d y n -2 -y lo , 1-n -h ek sy lo im id a z o (4 ,5 -b )p iry d y n -2 -y lo , 1 -cyklopropyloim idazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1-cykloheksyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 4-metyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 6-metyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, 1,4-dimetyloimidazo(4,5-b)
pirydyn-2-ylo, 1,6-dim etyloimidazo(4,5-b)pirydyn-2-ylo, imidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, 1metyloimidazo(4,5-c) pirydyn-2-ylo, 1-n-heksyloimidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, 1-cyklopropylo im id a z o ( 4 ,5 - c ) p ir y d y n - 2 - y lo , 1 - c y k lo h e k s y lo i m id a z o ( 4 ,5 - c ) p iry d y n - 2 -y lo ,
imidazo(2,1-b)tiazol-6-ilo, 3-metyloimidazo(2,1-b)tiazol-6-ilo, 2-fenyloimidazo(2,1-b)-tiazol6-ilo, 3-fenyloim idazo(2,1-b) triazol-6-ilo, 2,3-dim etyloim idazo(2,1-b)tiazol-6-ilo, 2,3trim e ty le n o im id a z o (2 ,1-b )tia z o l-6 -ilo , 2 ,3 -te tra m e ty le n o im id a z o (2 ,1-b )tiaz o l-6 -ilo ,
imidazo(2,1-c)pirymidyn-2-ylo, imidazo(2,1-a)pirazyn-2-ylo, imidazo(1,2-b)pirydazyn-2-ylo,
imidazo(4,5-c)pirydyn-2-ylo, puryn-8-ylo, imidazo(4,5-b)pirazyn-2-ylo, imidazo(4,5-c)pirydazyn-2-ylo, imidazo(4,5-d)pirydazyn-2-ylo, imidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-metyloimidazolid y n o -2 ,4 -d io n -3 -y lo , 5 -e ty lo im id a z o lid y n o -2 ,4 -d io n -3 -y lo , 5 -n -p ro p y lo im id a z o lidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-benzyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-(2-fenyloetylo)-imidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 5-(3-fenylopropylo)-imidazolidyno- 2,4-dion-3-ylo, 5,5-tetrametylenoim id a z o lid y n o -2 ,4 -d io n - 3 -y lo , 5 ,5 -p e n ta m e ty le n o im id a z o lid y n o - 2 ,4 -d io n -3 -y lo ,
5,5-heksametylenoimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 1-metyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 1-
169 675
9
benzyloimidazolidyno-2,4-dion-3-ylo, 4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-metylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-etylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-n-propylo4 ,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,
2-izopropylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,2-benzylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on
-6-ylo, 2-(2-fenyloetylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-(3-fenylopropylo)-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 4-metylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 5-metylo-4,5dihydro-2H -pirydazyn-3-on-6-ylo, 4,4-dim etylo-4,5-dihydro-2H -pirydazyn-3-on-6-ylo,
5,5-dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 4,5-dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn3-on-6-ylo, 2,4-dimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2,5-dimetylo-4,5-dihydro-2Hp ir y d a z y n - 3 - o n - 6 - y lo , 2 ,4 ,5 - tr im e ty lo - 4 ,5 - d ih y d r o - 2 H - p ir y d a z y n - 3 - o n - 6 - y lo ,
2,4,4-trimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2,5,5-trimetylo-4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2H-pirydazyn-3-on-6-ylo,2-metylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2-etylopirydazyn-3o n -6 -y lo , 2 -n -p ro p y lo p iry d a z y n -3 -o n -6 -y lo , 2 -iz o p ro p y lo p iry d a z y n -3 -o n -6 -y lo ,
2-benzylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2-(2-fenyloetylo)-pirydazyn-3-on-6-ylo, 2-(3-fenylopropylo)pirydazyn-3-on-6-ylo, 4-metylopirydazyn-3-on-6-ylo, 5-metylopirydazyn-3-on-6-ylo, 4,5dim etylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2 ,4 -d im ety lo p iry d azy n -3 -o n -6 -y lo , 2,5-dim etylopirydazyn-3-on-6-ylo, 2,4,5-trimetylopirydazyn-3-on-6-ylo, aminokarbonyloamino, metyloaminokarbonyloamino, dimetyloaminokarbonyloamino, N-metyloaminokarbonylo-metyloamino, N(d im ety lo a m in o k a rb o n y lo )-m e ty lo a m in o , N -d im e ty lo a m in o k a rb o n y lo - e ty lo a m in o ,
N-dimetyloaminokarbonylo-izopropyloamino, N-dimetyloaminokarbonylo-n-pentyloamino,
N-metyloaminokarbonylo-etyloamino, N-metyloaminokarbonylo-n-pentyloamino, N-metyloaminokarbonylo-n-heksyloamino, N-metyloaminokarbonylo-n-oktyloamino, N-metyloaminokarbonylo-cykloheksyloam ino, etylo am inokarbonyloam ino, N -etyloam inokarbonylometyloamino, N-etyloaminokarbonylo-etyloamino, N-etyloaminokarbonylo-n-heksyloamino,
N -etyloam inokarbonylo-n-heptyloam ino, N -etyloam inokarbonylo-cykloheksyloam ino,
d iety lo a m in o k a rb o n y lo a m in o , N -d ie ty lo a m in o k a rb o n y lo -m e ty lo a m in o , N -d iety lo am inokarbonylo-etyloam ino, N -dietylo am in o k arb o n y lo -n -b u ty lo am in o , N -dietyloam inokarbonylo-n-heksyloamino, N-dietyloaminokarbonylo-n-oktyloamino, izopropyloaminokarbonyloamino, N-izopropyloaminokarbonylometyloamino, n-butyloaminokarbonyloamino,
N-(n-butyloaminokarbonylo)-metyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-etyloamino, N-(nbutyloaminokarbonylo)-izopropyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-n-butyloamino, N-(nbutyloaminokarbonylo)-n-heksyloamino, N-(n-butyloaminokarbonylo)-cykloheksyloamino,
N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-amino,N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-metyloamino,N(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-etyloamino, N-(di-(n-butylo)-aminokarbonylo)-n-butyloamin o , N - ( d i- ( n - b u ty lo ) - a m in o k a r b o n y lo ) - n - h e k s y lo a m in o , N -(n - p e n ty lo a m in o karbonylo)-metyloamino, N-(n-pentyloaminokarbonylo)-etyloamino, N-(n-heksyloaminokarbonylo)-etyloamino, N-heksyloaminokarbonyloamino, n-heptyloaminokarbonyloamino, noktyloaminokarbonyloamino, N-(n-heksyloaminokarbonylo)-n-butyloamino, N-(n-heksyloam inokarbonylo)-n-pentyloam ino, N -(n-heksyloam inokarbonylo)-n-heksyloam ino, N-(nheksyloaminokarbonylo)-cykloheksyloamino, di-(n-heksylo)-aminokarbonyloamino,N-(di-(nheksylo)-am inokarbonylo)-m etyloam ino, N -((n-heksylo)-m etyloam inokarbonylo)-am ino,
cykloheksyloam inokarbonyloam ino, N -cykloheksyloam inokarbonylom etyloam ino, Ncykloheksyloaminokarbonylo-etyloamino, N -cykloheksyloam inokarbonylo-n-butyloam ino,
N-cykloheksyloaminokarbonyloizobutyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylo-n-pentyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylo- n-heksyloamino, N-cykloheksyloaminokarbonylocy k lo h ek sy lo am in o , N -e ty lo c y k lo h ek sy lo a m in o k a rb o n y lo m e ty lo a m in o , N -p ro p y lo cykloheksyloam inokarbonylo-m etyloam ino, N -(n-butylocykloheksyloam inokarbonylo)m e ty lo a m in o , a llilo a m in o k a rb o n y lo a m in o , b e n z y lo a m in o k a rb o n y lo a m in o , N b e n zy lo a m in o k a rb o n y lo -izo b u ty lo am in o , fe n y lo a m in o k a rb o n y lo a m in o , p iro lid y n o k a rb o n y lo a m in o , p iro lid y n o k a rb o n y lo m e ty lo a m in o , p ip e ry d y n o k a rb o n y lo a m in o ,
heksametylenoiminokarbonyloamino, morfolinokarbonyloamino,3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-etylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirym id o n -1-ylo, 3-n-propylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirym idon-1-ylo, 3-izopropylo-3,4,5,6tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-n-butylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-izobutylo-
10
3 ,4 .5 ,6 -tetrahydro- 2 -pirymidon-1-ylo,
169 675
3-n-pentylo-3,4,5,6- tetrahydro-2-pirymidon-1-ylo, 3-nheksylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirym idon-1-ylo, 3-cyklopentylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymid o n - 1-y lo ,3 -c y k lo h e k s y lo -3 ,4 ,5 ,6 -te tra h y d ro -2 -p iry m id o n -1-y lo , 3 -c y k lo h e p ty lo 3 ,4 , 5 ,6 -tetrahydro- 2 -pirym idon-1-ylo, 3-benzylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-pirym idon-1-ylo,
3,4 ,5 ,6-tetrahydro-2(1H )-pirym idon-1-ylo, 3-metylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon-1ylo, 3-etylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon-1-ylo, 3-n-propylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)p iry m id o n -1-ylo, 3-izopropylo-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1H )-p iry m id o n -1-ylo, 3-benzylo3,4 ,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon-1-ylo,3-(2-fenyloetylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon-1-ylo albo 3-(3-fenylopropylo)-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon-1-ylo, a R 3 oznacza
atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową,
tert-butylową, n-pentylową, 1 -metylobutylową, 2 -metylobutylową, 3-metylobutylową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izobutoksylow ą, n-butoksylow ą, m etylom erkaptanow ą, etylom erkaptanow ą, n-propylomerkaptanową, izopropylomerkaptanową albo n-butylomerkaptanową.
Zgodnie z wynalazkiem nowe związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się przez reakcję
benzimidazolu o wzorze ogólnym 2, w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 3, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a Z3 oznacza
nukleofilową grupę odszczepialną, jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu albo jodu, albo
podstawioną grupę sulfenyloksylową, np. gru pę metanosulfonyloksylową, fenylosulfonylo
ksylową albo p-toluenosulfonyloksylową.
Reakcję przeprow adza się korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w chlorku metylenu, eterze di-etylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetylosulfotlenku, di-m etyloform am idzie albo benzenie, ewentualnie w obecności środka
wiążącego kwas, jak węglanu sodu, węglanu potasu, wodorotlenku sodu, tert-butanolanu potasu,
trietyloaminy albo pirydyny, przy czym dwa ostatnie służą ewentualnie także jednocześnie jako
rozpuszczalnik, przeważnie w temperaturze 0-100°C, np. w temperaturze pomiędzy temperaturą
pokojową i 50°C.
W wyniku reakcji otrzymuje się przeważnie mieszaninę 1- i 3-izomerów, którą ewentualnie następnie rozdziela się na odpowiedni 1- i 3-izomer, przeważnie drogą chromatografii przy
zastosowaniu nośnika, jak żelu krzemionkowego albo tlenku glinu i ewentualnie w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R 4 oznacza grupę karboksylową, wychodzi się
ze związku o wzorze ogólnym 4 , w którym R1-R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza
grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową przez hydrolizę, termolizę albo hydro
genolizę.
Tak na przykład funkcjonalne pochodne grupy karboksylowej, jak jej niepodstawione albo
podstawione amidy, estry, tioloestry, ortoetery, iminoetery, amidyny albo bezwodniki, grupę
nitrylową albo tetrazolilową, ewentualnie przeprowadza się w grupę karboksylową za pomocą
hydrolizy, estry z trzeciorzędowymi alkoholami, np. ester tert-butylowy, przeprowadza się w
grupę karboksylową za pomocą termolizy, a estry z aralkanolami, np. ester benzylowy, przeprowadza się w grupę karboksylową za pomocą hydrogenolizy.
Hydrolizę przeprowadza się korzystnie albo w obecności kwasu, jak kwasu solnego,
siarkowego, fosforowego, trichlorooctowego albo trifluorooctowego, albo w obecności zasady,
jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, jak wodzie,
układzie woda/metanol, etanolu, układzie woda/etanol, woda/izopropanol albo woda/dioksan w
temperaturze -10-120°C, np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą
wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W przypadku hydrolizy w obecności organicznego kwasu, jak
kwasu trichlorooctowego albo trifluorooctowego, ewentualnie obecne alkoholowe grupy hydroksylowe zostają ewentualnie jednocześnie przeprowadzane w odpowiednią grupę acyloksylową,
jak trifluoroacetoksylową.
Jeżeli R 4’ w związku o wzorze ogólnym 4 oznacza grupę cyjanową albo aminokar
bonylową, to grupy te można przeprowadzić w grupę karboksylową także azotynem, np.
azotynem sodu, w obecności kwasu jak kwasu siarkowego, przy czym ten stosowany jest celowo
jednocześnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze 0-50°C.
169 675
11
Jeżeli R 4’ w związku o wzorze ogólnym 4 oznacza grupę tert-butoksykarbonylową, to
grupę tert-butylową można odszczepić także termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, jak chlorku metylenu, chloroformie, benzenie, toluenie, tetrahydrofuranie albo dioksanie
i przeważnie w obecności katalitycznej ilości kwasu, jak kwasu p-toluenosulfonowego, siarkawego, fosforowego albo polifosforowego, przeważnie w temperaturze wrzenia zastosowanego
rozpuszczalnika, np. w temperaturze 40-100°C.
Jeżeli R 4’ w związku o wzorze ogólnym 4 oznacza na przykład grupę benzyloksykarbonylową, to grupę benzylową można odszczepić również hydrogenolitycznie w obecności
katalizatora wodorowania, jak pallad/węgiel w odpowiednim rozpuszczalniku, jak metanolu,
etanolu, układzie etanol/woda lodowatym kwasie octowym, octanie etylu, dioksanie albo
dimetyloformamidzie, przeważnie w temperaturze 0-50°C, np. w temperaturze pokojowej i pod
ciśnieniem wodoru 0,1 -0,5 Mpa. Przy hydrogenolizie mogą być jednocześnie razem redukowane
inne rodniki, np. grupa nitrowa do grupy aminowej, grupa benzyloksylowa do grupy hydroksylowej, grupa winylidenowa do grupy odpowiedniej alkilidenowej albo grupa kwasu cynamonowego do odpowiedniej grupy kwasu fenylopropionowego, albo zastępowane przez atomy
wodoru, np. atom chlorowca przez atom wodoru.
W celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R 4 oznacza grupę 1H-tetrazolilową, ze związku o wzorze ogólnym 5 , w którym R 1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie,
a R4” oznacza w pozycji 1 albo 3 grupę 1H-tetrazolilową zabezpieczoną przez grupę zabezpieczającą, odszczepia się grupę zabezpieczającą.
Jako rodnik zabezpieczający wchodzi w rachubę na przykład grupa trifenylometylowa,
tributylocyny albo trifenylocyny.
Odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej prowadzi się przeważnie w obecności
chlorowcowodoru, przeważnie w obecności chlorowodoru, w obecności zasady, jak wodorotlenku sodu albo alkoholowego amoniaku w odpowiednim rozpuszczalniku, jak chlorku metylenu, metanolu, układzie metanol/amoniak, etanolu albo izopropanolu w temperaturze 0-100°C,
jednak przeważnie w temperaturze pokojowej, albo także, jeżeli reakcję przeprowadza się w
obecności alkoholowego amoniaku, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 10 0 150°C, przeważnie w temperaturze 120-140°C.
Tak otrzymaną mieszaninę izomerów związku o wzorze ogólnym 1 ewentualnie rozdziela
się przeważnie chromatograficznie przy zastosowaniu nośnika, jak żelu krzemionkowego albo
tlenku glinu.
Dalej otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzać w ich sole addycyjne
z kwasami, szczególnie dla zastosowania farmaceutycznego w ich fizjologicznie tolerowane sole
z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Jako kwasy wchodzą tu w rachubę na przykład
kwas solny, kwas bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy,
cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
Poza tym tak otrzymane nowe związki o wzorze ogólnym 1, jeżeli zawierają one grupę
karboksylową albo 1H-tetrazolilową, można ewentualnie następnie przeprowadzić w ich sole z
nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, szczególnie dla zastosowania farmaceutycznego
w ich fizjologicznie tolerowane sole. Jako zasady wchodzą przy tym w rachubę na przykład
wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina i
trietanoloamina.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorach ogólnych 2-5 są częściowo
znane z literatury albo otrzymuje się je sposobami znanymi z literatury.
Stosowany jako substancja wyjściowa związek o wzorze ogólnym 2, 4 albo 5, otrzymuje
się przez acylowanie odpowiedniej o-fenylenodiaminy albo odpowiedniego o-amino-nitrozwiązku, następną redukcję grupy nitrowej i następną cyklizację tak otrzymanego o-diaminofenylo związku i ewentualnie następne odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej
albo przez cyklizację odpowiednio podstawionego benzimidazolu z odpowiednią aminą albo
przez NH-alkilowanie odpowiedniego 1H-benzimidazolu, przy czym tak otrzymaną mieszaninę
izomerów można następnie rozdzielić zwykłymi metodami, np. za pomocą chromatografii.
Wymienione wyżej związki wyjściowe opisane są częściowo w europejskim opisie patentowym
nr EP-A-O 392 317.
12
169 675
Tak na przykład 2-n-butylo-5-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-3H-benzimidazol otrzymuje
się przez reakcję p-aminoacetofenonu z chlorkiem kwasu masłowego, następnie nitrowanie,
bromowanie, zamknięcie pierścienia z 2-aminopirydyną do 6-n-butanoiloamido-3-(imidazo/1,2a/pirydyn-2-ylo)-nitrobenzenu, który następnie po redukcji grupy nitrowej przeprowadza się za
pomocą cyklizacji w pożądany związek, albo 2-n-butylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2ilo)-1H-benzimidazol otrzymuje się przez nitrowanie estru metylowego kwasu 3-metylo-4-nb u ta n o ilo a m id o b e n zo e so w e g o , n astęp n ą re d u k c ję grupy n itro w ej i c y k liz a c ję do
2-n-butylo-4-metylo-6-metoksykarbonylo-1H-benzimidazolu, który następnie przy cyklizacji z
2-metyloaminoaniliną przeprowadza się w pożądany związek. Benzimidazol, w którym grupa
alkoksylowa w pozycji 2, 3 ,4 albo 5 jest podstawiona przez rodnik imidazolowy, otrzymuje się
na przykład przez reakcję odpowiedniego 7-hydroksybenzimidazolu, który jest opisany w
europejskim opisie patentowym nr EP-A-O 392 317, z odpowiednim α , ω-dichlorowcoalkanem
i następną reakcję z odpowiednim imidazolem.
Nowe związki o wzorze ogólnym 1oraz ich fizjologicznie tolerowane sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Są one antagonistami angiotensyny, szczególnie antagonistami angiotensyny II.
Na działanie biologiczne zbadano na przykład następujące związki
A kwas 4 ' -[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
B trifluorooctan kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego,
C kwas 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-butoksy/-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
D kwas 4 ’- [[2-n-propy lo-4-metylo-6-( 1-m etylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
E 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
F4 ’-[[2-n-propy lo-4-metylo-6-(1-oksoizoindolin-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
G 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultam-1-ylo)-benzim idazol-1-ilo]-metylo]-2( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
H półwodzian kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-6-(2,3-dim etylomaleinoim ino)-4-m etyloben zim idazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego,
I
kwas 4 ’-[[2-n-butylo-6-(izopropylokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol-1-ilo]metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
J kwas 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(morfolinokarbonyloamino)-benzimidazol-1-ilo]metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
K pół-trifluorooctan kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-6-(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-4mety lobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego,
L 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-l-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-l-ilo]-mety
lo]-2-(lH-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
M kwas 4 ’-[[2-cyklopropylo-4-metylo-6-(1-mety lobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol1-ilo]-metylo] -bifenylo-2-karboksylowy,
N kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluorobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
O 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/pirymidyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
P kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,
Q 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl,
R chlorowodorek 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-mety lo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylu i
S kwas 4 ’- [[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo/2,1-b/tiazol-6-ilo)-benzimidazol-1-ilo]metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
169 675
13
Opis metod wiązania receptorów angiotensyny II.
Tkankę (płuca szczura) homogenizuje się w buforze tris (50 mmoli tris, 150 mmoli NaCl,
5 mmoli kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), pH 7,40) i odwirowuje dwukrotnie po
20 minut przy 20 000 x g. Ostateczną kulkę rozprasza się ponownie w buforze inkubacyjnym
(50 mmoli tris, 5 mmoli M gCh, 0,2% BSA, pH 7,40) 1 : 75, w odniesieniu do ciężaru na mokro
tkanki. Po 0,1 ml ujednorodnionej masy inkubuje się przez 60 minut w temperaturze 37°C z
50 pM /1251/-angiotensyny II (NEN, Dreieich, FRG) i wzrastającymi stężeniami badanej substancji w całkowitej objętości 0,25 ml. Inkubację kończy się przez szybką filtrację przez matę
filtracyjną z włókna szklanego. Filtry przemywa się stosując po 4 ml lodowato zimnego buforu
(25 mmoli tris, 2,5 mmoli M gCl2, 0,1% BSA, pH 7,40). Związaną radioaktywność ustala się w
liczniku gamma. Z krzywej dawka-działanie ustala się odpowiednią wartość IC 50.
W opisanym teście substancje A-S wykazują wartości IC50 podane w poniższej tabeli.
Tabela
Substancja
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
M
N
O
P
Q
R
S
IC 50 /nM/
510,0
52,0
130,0
3,7
14,0
5,0
1,2
20,0
6,6
3,5
17,0
240,0
12,0
26,0
3,4
1,2
1,7
20,0
7,8
Związki D, E, F, G, H, M oraz O badano dodatkowo metodami znanymi z literatury na
czuwających szczurach o nadciśnieniu nerkowym na ich działanie po doustnym podaniu. Przy
dawce wynoszącej 10 mg/kg związki te wykazywały działanie obniżające ciśnienie tętnicze
krwi.
Dalej przy stosowaniu powyższych związków aż do dawki wynoszącej 30 mg/kg i.v. nie
można było zaobserwować toksycznych działań ubocznych, np. żadnego ujemnie inotropowego
działania i żadnych zaburzeń rytmu serca. A zatem związki te są dobrze tolerowane.
W ytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich
fizjologicznie tolerowane sole, na podstawie ich farmakologicznych właściwości, nadają się do
leczenia nadciśnienia i niewydolności serca, dalej do leczenia niedokrwiennych obwodowych
zaburzeń dopływu krwi, niedokrwienia mięśnia sercowego (angina), do zapobiegania postępowania niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, do leczenia cukrzycowej nefropatii,
jaskry, schorzeń żołądkowo-jelitowych oraz schorzeń pęcherza moczowego.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole nadają się do leczenia schorzeń
płucnych, np. obrzęków płucnych i przewlekłego zapalenia oskrzeli, do zapobiegania tętniczemu
ponownemu zwężeniu po chirurgii plastycznej naczyń, zagęszczaniu ścianek naczyń po operacji
naczyń, stwardnieniu tętniczek oraz cukrzycowej choroby naczyń. Na podstawie wywierania
14
169 675
wpływu na uwalnianie acetylocholiny i dopaminy przez angiotensynę w mózgu nowe substancje
antagonistyczne wobec angiotensyny odpowiednie są również do usuwania zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. depresji, choroby Alzheimer’a, syndromu Parkinsona, wilczego
głodu oraz zaburzeń poznanych czynności.
Dozowanie wymagane dla osiągnięcia odpowiedniego działania u dorosłego wynosi
korzystnie dla podawania dożylnego 20-100 mg, przeważnie 30-70 mg, a przy podawaniu
doustnym 50-200 mg, przeważnie 75-150 mg, każdorazowo 1-3 razy dziennie.
Do tego wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w kombinacji z innymi substancjami czynnymi, jak np. substancjami obniżającymi
ciśnienie tętnicze krwi, środkami moczopędnymi i/albo antagonistami wapnia, razem z jednym
albo kilkoma obojętnymi stosowanymi zwykle nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze
skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą,
stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układem woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem
propylenowym, alkoholem cetylostearylowym, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz, jak tłuszczem utwardzonym albo ich odpowiednimi mieszaninami, wrabia
się w zwykłe galenowe preparaty, jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.
Dla wyżej wymienionych kombinacji wchodzą w rachubę zatem jako dalsze substancje
czynne na przykład Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothiazid, Ethacrinowy kwas, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, (di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin i
Nitrendipin.
Dawka dla tych substancji czynnych wynosi przy tym korzystnie 1/5 zazwyczaj zalecanego
najniższego dozowania do 1/1 normalnie zalecanego dozowania, a więc na przykład 15-200 mg
Hydrochlorthiazid’u, 125-2000 mg Chlorthiazid’u, 15-200 mg kwasu Ethacrinowego, 5-80 mg
Furosemid’u, 20-480 mg Propranolol’u, 5-6- mg Felodipin’y, 5-60 mg Nifedipin’y lub 5-60 mg
Nitrendipin’y.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek.
P r z y k ł a d I. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(2-metylo-imidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
a) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitroacetofenon.
32,6 g (148 mmoli) 3-metylo-4-butyryloaminoacetofenonu wprowadza się w sposób
porcjowany podczas mieszania w temperaturze -15°C do 300 ml dymiącego kwasu azotowego
i miesza przez dalsze 30 minut w temperaturze -15°C. Potem mieszaninę reakcyjną wylewa się
podczas mieszania na 3 1 lodu, wytrącony surowy produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa 400 ml wody, suszy i oczyszcza przez przekrystalizowanie z układu etanol/eter
dietylowy (1:1).
Wydajność: 23,8 g (61% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,32 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu)
Wartość Rf: 0,48 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1)
b) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro-1-bromoacetofenon.
Do roztworu 23,8 g (90 mmoli) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitroacetofenonu w 900 ml
dichlorometanu w krapla się w temperaturze pokojowej podczas mieszania roztwór 16,0 g
(200 mmoli) bromu w 140 ml dioksanu tak powoli, że stale ma miejsce odbarwienie mieszaniny
reakcyjnej. Następnie miesza przez dalsze dwie godziny, potem mieszaninę reakcyjną zatęża się
do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymaną pozostałość rozciera się z około 20 ml
układu dichlorometan/eter dietylowy (1:1), odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i potem
suszy. Tak otrzymuje się 23 g (74% wydajności teoretycznej) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro- ω-bromoacetofenonu, w którym zawarte jest jeszcze około 10% materiału wyjściowego.
Produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wartość Rf: 0,69 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 50:1)
Wartość Rf: 0,84 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
169 675
15
c) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(imidazol-4-ilo)-toluen.
Roztwór 6,8 g (20 mmoli) 3-metylo-4-butyryloamino-5-nitro- ω-bromoacetofenonu w
20 ml formamidu ogrzewa się przez 2 godziny do temperatury 140°C. Potem ochłodzony roztwór
wylewa się do około 50 ml 1 N amoniaku i miesza przez około 15 minut. Wytrącony surowy
produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa około 50 ml wody i suszy. Tak
otrzymuje się 4,4 g (75% wydajności teoretycznej) produktu, który bez dalszego oczyszczania
poddaje się dalej reakcji.
Wartość Rf : 0,29 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
d) 2-butyryloamino-3-nitro-5-( 1-metyloimidazol-4-ilo)-toluen.
Do roztworu 2,5 g (8,7 mmoli) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(imidazol-4-ilo)-toluenu i 5,2 g
(30 mmoli) diwodzianu węglanu potasu w 30 ml dimetylosulfotlenku wkrapla się w temperaturze
pokojowej 1,3 g (9.5 mmoli) jodku metylu i następnie miesza przez 2 godziny. Potem mieszaninę
reakcyjną domieszkuje się do około 150 ml wody i następnie ekstrahuje czterokrotnie stosując
po 25 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się przy użyciu około 30 ml wody, suszy
i zatęża. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (300 g
żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/metanol = 30:1).
Wydajność: 640 mg (24% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,54 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
e) 2-butyryloamino-3-amino-5-( 1-metyloimidazol-4-ilo)-toluen.
640 mg (2,1 mmoli) 2-butyryloamino-3-nitro-5-(1-metyloimidazol-4-ilo)-toluenu uwodornia się w 30 ml metanolu po dodaniu około 200 mg układu pallad/węgiel (20%) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,5 MPa. Po całkowitym przyjęciu
wodoru odsącza się katalizator i przesącz zatęża. Tak otrzymany surowy produkt bez dalszego
oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wydajność: 600 mg (100% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,23 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
f) 2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol.
600 mg (2,1 mmoli) 2-butyryloamino-3-amino-5-(1-metyloimidazol-4-ilo)-toluenu w
10 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa się przez godzinę do orosienia. Potem zatęża się
pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, pozostałość zadaje około 15 ml wody, alkalizuje
amoniakiem i ekstrahuje czterokrotnie stosując po około 10 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się stosując około 15 ml wody, suszy i następnie zatęża. Tak otrzymany surowy
produkt bez dalszego oczyszczania poddaje się dalej reakcji.
Wydajność: 420 mg (79% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf : 0,37 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
g) Ester tert-butylowy kwasu 4 ’-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Do roztworu 200 mg (0,79 mmola) 2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyloimidazol-4-ilo)benzimidazolu i 90 mg (0,8 mmola) tert-butanolanu potasu w 5 ml dimetylosulfotlenku dodaje
się 280 mg (0,8 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4 ’-bromometylobifenylo-2-karboksylowego i całość miesza przez 90 minut w temperaturze pokojowej, potem domieszkuje się do około
40 ml wody, ekstrahuje czterokrotnie stosując po około 10 ml octanu etylu. Następnie organiczne
ekstrakty przemywa się stosując 10 ml wody, suszy i zatęża do sucha. Tak otrzymany surowy
produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową (100 g żelu krzemionkowego, eluent:
dichlorometan/metanol = 30:1).
Wydajność: 230 mg (56% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,61 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
h) Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Roztwór 230 mg (0,44 mmola) estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo6 -(1-metyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2'karboksylowego i 2 ml
kwasu trifluorooctowego w 10 ml chlorku metylenu miesza się przez noc w temperaturze
pokojowej i następnie zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w około 5 ml rozcieńczonego
16
169 675
ługu sodowego, roztwór zobojętnia kwasem octowym, wytrącony potem osad odsącza się pod
zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 120 mg (59% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 293-295°C
Wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 9:1)
P r z y k ł a d II. Wodzian kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/5-(imidazol-1-ilo)-pentyloksy/-4metylobenzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowego.
0,7 g (1,15 mmoli) estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/5-(imidazol-1-ilo)pentyloksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifeny1o-2-karboksylowego rozpuszcza się
w 35 ml chlorku metylenu, dodaje 5 ml kwasu trifluorooctowego i miesza w temperaturze
pokojowej przez 12 godzin. Rozcieńcza się chlorkiem metylenu, wytrząsa z wodą i z nasyconym
roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod
zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się na kolumnie z żelu
krzemionkowego (uziarnienie: 0,063-0,01, octan etylu/etanol/amoniak = 90:10:0,1) i przekrystalizowuje z acetonu.
Wydajność: 0,19 g (29,9% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 185-187°C
C 34H 38N 4O 3 x H 2O (550,70)
obliczono: C 71,81 H 7,09 N 9,85
znaleziono: 72,03
7,19
9,71
Widmo masowe: m/e = M+ 550
P r z y k ł a d
III. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(im idazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbcksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 69,4% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 208-210°C
C 32H 34N 4O 3 (522,64)
obliczono: C 73,54 H 6,56 N 10,72
znaleziono: 73,45
6,62
10,60
Wartość Rf: 0,50 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
P r z y k ł a d IV. Trifluorooctan kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo7-/3-(benzimidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-m etylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 87,3% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 221-223°C
C 36H 36N 4O 3 x CF 3COOH (686,72)
obliczono: C 66,46 H 5,43 N 8,15
znaleziono: 66,58
5,62
8,31
Wartość R f: 0,45 (żel krzemionkowy; octan etylu/etanol/amoniak = 50:45:5)
P r z y k ł a d V. W odzian kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/4-(imidazol-1-ilo)-butoksy/-4-metylobenzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2 -karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/4-(imidazol-1-ilo)-butoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 68,5% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 126-128°C
C 33H 36N 4O 3 x H20 (554,68)
obliczono: C 71,46 H 6,91 N 10,10
znaleziono: 71,63
7,02
9,98
Widmo masowe: m/e = 536
169 675
17
P r z y k ł a d VI. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-7-/2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo7 -/2-(benzimidazol-1-ilo)-etoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksy
lowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 78,1% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 167-169°C
C 35H 34N 4O 3 (558,68)
obliczono: C 75,25 H 6,13 N 10,03
znaleziono: 75,03
6,17
9,95
P r z y k ł a d VII. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)butoksy/-benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-7-/4-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-butoksy/-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-kar
boksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 8 6 % wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 229-231°C
C 37H 42N 4O 3 (590,76)
obliczono: C 75,23 H 7 ,17 N 9,48
znaleziono: 75,34
7,06
9,38
P r z y k ł a d VIII. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu lit z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbo
ksylowego i kwasu trifluorooctowego w dimetyloformamidzie.
Wydajność: 63,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 261-263°C
C 33H 30N 4O 2 (514,60)
obliczono: C 77,02 H 5,87 N 10,89
znaleziono: 76,90
5,85
10,99
P r z y k ł a d IX. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 228-230°C
C 33H 30N 8 (538,70)
obliczono: C 73,58 H 5,61 N 20,80
znaleziono: 73,48
5,55
20,70
P r z y k ł a d X. 4 ’-[[2-n-propylo-4-trifluorometylo-6-(butanosultam-1-(benzimidazol1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 199-203°C
C 29H 28F 3N 7O 2S (595,70)
obliczono: C 58,48 H 4,74 N 16,46
znaleziono: 5 8 , 2 8 4 , 4 3
16,22
P r z y k ł a d XI. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(N-benzenosulfonylo-metyloamino)-benzimidazol-1-ilo)]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 161-163°C
C32H31N7O2S (577 ,70 )
obliczono: C 66,53 H 5,41 N 16,97 S 5,55
znaleziono: 66,32
5,36 16,70
5,31
P r z y k ł a d XII. 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(N-benzenosulfonylo-metyloamino)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 150-153°C
C 33H 33N 70 2S (591,70)
obliczono: C 66,98 H 5,62 N 16,57
znaleziono: 66,71
5,38 16,39
18
169 675
P r z y k ł a d XIII. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol - 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
W ytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-( 1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-m etylo]-bifenylo-2-kar-b
oksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 48,0% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 233-235°C
C 34H 32N 4O 2 (528,70)
obliczono: C 77,25 H 6,10 N 10,60
znaleziono: 77,10
5,98
10,46
P r z y k ł a d XIV. 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(l-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl .
Temperatura topnienia: 235-237°C
C 34H 32N 8 (552,70)
obliczono: C 73,89 H 5,84 N 20,28
znaleziono: 73,67
5,81
19,93
P r z y k ł a d XV. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/pirydyn-2-ylo)benzim idazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Temperatura topnienia: 195-197°C (po odparowaniu rozpuszczalnika)
Temperatura topnienia: 299-303°C (chlorek metylenu/etanol = 20:1)
C 32H 28N 4O 2 (500,50)
obliczono: C 76,78 H 5,64 N 11,19
znaleziono: 76,55
5,61
10,87
P r z y k ł a d XVI. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/pirydyn-2-ylo)benzim idazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
W ytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 51,0% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 194-197°C
C33H3oN402 (514,60)
obliczono: C 77,02 H 5,88 N 10,89
znaleziono: 76,81
5,7810,64
P r z y k ł a d XVII. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-7-/2-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-etoksy/4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
W ytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-7-/2-(tetrahydrobenzimidazol-1-ilo)-etoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo
-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 81% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 236-237°C
C35H38N40 3 (562,71)
obliczono: C 74,71 H
6,81N 9,96
znaleziono: 74,51
6,79
9,98
P r z y k ł a d XVIII. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/pirymidyn-2ylo)-benzimidazol-l-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
W ytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-/1,2-a/pirymidyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 47% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 224-226°C (po odparowaniu rozpuszczalnika)
Temperatura topnienia: 294-297°C (chlorek metylenu/etanol = 20:1)
C 31H 27N 5O 2 (501,60)
obliczono: C 74,23 H
5,43N 13,96
znaleziono: 74,10
5,31
13,66
169 675
19
P r z y k ł a d XIX. Kwas 4’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo/2,1-b/tiazol-6-ilo)-benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo-/2,1-b/tiazol-6 -ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbo
ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 43% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 192-195°C (po odparowaniu rozpuszczalnika)
Temperatura topnienia: > 300°C (chlorek metylenu/etanol = 20:1)
C 30H 26N 4O 2S (506,64)
obliczono: C 71,12
H 5,17 N 11,06 S 6,33
znaleziono: 70,97
5,19 10,88
6,09
P r z y k ł a d XX. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(benzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazoi-5 -ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 202-205°C
C 32H 28N 8 (524,64)
obliczono: C 73,26
H 5,38 N 21,36
znaleziono: 73,01
5,22 21,56
P r z y k ł a d XXI. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(benzimidazol-2-ilo)-benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(benzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowe
go i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 43% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 239-242°C
C32H28N4O2 (500,61)
obliczono: C 76,78 H 5 , 6 4 N 11,19
znaleziono: 76,55
5,60
11,41
P r z y k ł a d
X X II. 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(im idazol-1-ilo)-propoksy/-4-m etylobenzimidazol- 1 -ilo]-metylo]- 2 -(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z 4 ’-[[2-n-butylo-7-/3-(imidazol-1-ilo)-propoksy/-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]- 2 -( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylu przez odszczepienie
grupy 1 -trifenylometanu z pomocą układu etanol/kwas solny.
Wydajność: 89,8% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 85-87°C
C 32H 34N 8O x 1,5 H2O (573,69)
obliczono: C 66,99
H 6,50 N 19,53
znaleziono: 66,83
6,52
19,43
P r z y k ł a d XXIII. Kwas 4 ’-[[6-(N-benzosulfonylo-metyloamino)-2-n-butylo-4-metylobenzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[6-(N-benzosulfonylo-metyloamino)-2-n-butylo-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-kar boksytowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 96,6% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 2 1 1-212°C
C 33H 35N 3O 4S (567,70)
obliczono: C 69,80 H 5,86 N 7,40 S 5,65
znaleziono: 69,52
5,92
7,33 5,84
P r z y k ł a d XXIV. Kwas 4 ’-[[6-(N-benzosulfonylo-n-pentyloamino)-2-n-butylo-4metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[6-(N-benzosulfonylo-n-pentyloamino)-2-n-butylo-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
20
169 675
Wydajność: 81,8% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 232-233°C
C 37H 41N 3O4S (623,81)
obliczono: C 71,21
H 6,62 N
6,74 S 5,14
znaleziono: 71,30
6,77 6 ,6 8
5,33
P r z y k ł a d XXV. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-6-(izopropylokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-6-(izopropylokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksy lowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 86,3% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 313-315°C
C 30H 33N 3O 3 (483,61)
obliczono: C 74,51
H 6 ,8 8 N
8,69
znaleziono: 74,37
7,10 8,74
P r z y k ł a d XXVI. Półwodzian kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-6-(2,3-dimetylomaleinoimino)4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-6-(2,3-dimetylomaleinoimino)-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 88,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 321-322°C
C 32H 31N 3O 4 x 0,5 H2O (530,62)
obliczono: C 72,43 H 6,08 N 7,92
znaleziono: 72,89
6,16
7,89
P r z y k ł a d XXVII. Półwodzian kwasu 4 ’-[[6-(2,3-dimetylomaleinoimino)-2-n-propylo-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[6-(2,3dimetylomaleinoimino)-2-n-propylo-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbo ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 75,4% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 329-331°C
C 31H 29N 3O4 x 0,5 H 2O (516,60)
obliczono: C 72,08 H 5,85 N 8,13
znaleziono: 72,04
5,84
7,96
P r z y k ł a d XXVIII. Półwodzian trifluorooctanu kwasu 4 ’-[(6-acetamino)-2-n-butylo4-metylobenzimidazol-l-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[(6-acetamino)-2-n-butylo-4-metylobenzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu
trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 95,7% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 112-114°C (bezpostaciowy)
C 28H 29N 3O 3 x CF 3COOH x 0,5 H2O (578,59)
obliczono: C 62,28 H 5,40 N 7,26
znaleziono: 62,57
5,46
7,21
P r z y k ł a d XXIX. Kwas 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(morfolinokarbonyloamino)benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-4-metylo-6-(morfolinokarbonyloamino)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbolsylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 80,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 279-291°C
169 675
21
C31H34N4O4 (526 ,64 )
obliczono: C 70,70 H 6,51 N 10,64
znaleziono: 70,48
6,50
10,51
P r z y k ł a d
XXX. Pół-trifluorooctan kwasu 4 ’-[[2-n-butylo-6-(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
Wytwarza się analogicznie do przykładu II z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-butylo- 6 -(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-4-metylobenzimidazol- 1 -ilo] -metylo] -bifenylo- 2 karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 76,9% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 288-289°C
C 33H 38N 4O 3 x 0,5 CF 3COOH (595,70)
obliczono: C 68,55 H 6,51 N 9,41
znaleziono: 69,08
7,02
9,65
P r z y k ł a d XXXI. 4 ’-[[2-n-propylo-4-izopropylo-6-(1-oksoizoindolin-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
C35H35N7O (567,71)
obliczono: C 74,05 H 5,86 N 17,27
znaleziono: 73,97
5,82
17,26
Widmo masowe: M+ = 567
P r z y k ł a d XXXII. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-etylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-etylo-6-(l-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-m etylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 64% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 217-219°C
C34H 32N 4O 2 (528,70)
obliczono: C 77,24 H 6,10 N 10,60
znaleziono: 77,12
6,09
10,75
P r z y k ł a d XXXIII. 4 ’-[[2-n-propylo-4-etylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 215-217°C
C 34H 32N 8 (552,70)
obliczono: C 73,89 H 5,84 N 20,28
znaleziono: 73,66 6,02 20,56
P r z y k ł a d XXXIV. Kwas 4 ’-[[2-cyklopropylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2ilo)-benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-cyklopropylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 52% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 244-246°C
C 33H 28N 4O 2 (512,60)
obliczono: C 77,32 H 5,51 N 10,93
znaleziono: 77,75
5,71
10,94
P r z y k ł a d XXXV. 4 ’-[[2-n-cyklopropylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 245-247°C
C 33H 28N 8 (536,65)
obliczono: C 73,86 H 5,26 N 20,88
znaleziono: 73,95
5,42
20,90
P r z y k ł a d XXXVI. Kwas 4 ’-[[2-cyklobutylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2ilo)-benzimidazol- 1-ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
22
169 675
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-cyklobutylo-4-metylo-6-( 1-mety lobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-kar boksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 63% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 189-191°C
C 34H 30N 4O 2 (526,60)
obliczono: C 77,55 H 5,74 N 10,64
znaleziono: 77,35
5,92
10,40
P r z y k ł a d XXXVII. 4 ’-[[2-cyklobutylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 197-199°C
C 34H 3oN8 (550,70)
obliczono: C 74,16 H 5,49 N 20,35
znaleziono: 74,12
5,74
20,67
P r z y k ł a d
X XXVIII. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-m etylo-6-(1-m etylo-5-fluorobenzimidazol- 1 -ilo)-benzimidazol - 1 -ilo]-metylo]-bifenylo-2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1-mety lo-5-fluorobenzimidazol-1 -ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo
- 2 -karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 34% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 250-252°C
C 33H 29FN 4O 2 (532,60)
obliczono: C 74,42 H 5,49 N 10,52
znaleziono: 74,14
5,64
10,54
P r z y k ł a d XXXIX. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/-pirymidyn-2-ylo)benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: od 275°C (rozkład)
C31H27N9 x H2O (543,65)
obliczono: C 68,49 H 5,38 N 23,19
znaleziono: 68,25
5,50
23,37
P r z y k ł a d XL. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-6-fluorobenzimidazol2 -ilo)-benzimidazol - 1-ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1-metylo-6-fluorobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifeiylo
-2 -karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 76% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 234-245°C
C 33H 29FN 4O 2 (532,60)
obliczono: C 74,42 H 5,49 N 10,52
znaleziono: 74,74
5,52
10,77
Widmo masowe: m/e = 532
P r z y k ł a d XLI. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-oksoizoindolin-2-ylo)-benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-( 1-oksoizoindolin-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbcksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 7,5% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 209-210°C
C 32H 26ClN 3O 3 (536,04)
obliczono: W idmo masowe: m/e = 535/537
Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
P r z y k ł a d XLII. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)benzimidazol- 1 -ilo]-metylo]-bifenylo- 2 -karboksylowy.
169 675
23
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-m etylo]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 52,7% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 292-295°C
C 32H 27ClN 4O2 (535,06)
obliczono: C 71,90 H 5,08 N 10,45 Cl 6,83
znaleziono: 71,29
5,21
10,40
6,76
Wartość Rf: 0,30 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 19:1)
P r z y k ł a d
XLIII. C hlorow odorek 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-l-ilo]-metylo]--2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylu.
Temperatura topnienia: od 204°C spiekanie
C32H27ClN8 x HCl (595,55)
obliczono: C 62,55 H 4,71 N 18,85 Cl 11,85
znaleziono: 62,34
4,97 18,84
11,57
Wartość Rf: 0,20 (żel krzemionkowy: eter naftowy/octan etylu = 1:1 i 1% lodowatego
kwasu octowego)
P r z y k ł a d XLIV. 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(1-oksoizoindolin-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 246-248°C
C 32H 26ClN 7O (560,08)
obliczono: C 69,00 H 4,67 N 17,55 Cl 6,40
znaleziono: 68,26
4,75 17,73
6,97
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
P r z y k ł a d XLV. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-chloro-6-(cykloheksyloaminokarbonyloamino)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 75% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 222-224°C
C31H33CIN4O3 (545 ,09 )
obliczono: C 68,50 H 6,10 N 10,30 Cl 6,48
znaleziono: 68,89
5,98 10,02
7,04
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 19:1)
P r z y k ł a d XLVI. Wodzian kwasu 4 ’-[(2-n-propylo-4-metylo-6-amidynobenzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
a) Ester metylowy kwasu 4 ’-[(2-n-propylo-4-metylo-6-amidynobenzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego.
2,1 g (5 mmoli) estru metylowego kwasu [(2-n-propylo-4-metylo-6-cyjanobenzimidazol1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 250 ml metanolu podczas mieszania w temperaturze pokojowej. W temperaturze 10-28°C wprowadza się podczas chłodzenia
lodem w ciągu 3 godzin chlorowodór. Następnie miesza się przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość
zadaje 2 razy eterem i odparowuje. Utworzony iminoeter przenosi się do 250 ml metanolu i
zadaje 10,0 g węglanu amonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze
pokojowej. Po odciągnięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego (uziarnienie: 0,063-0,032 mm), przy czym jako
eluent stosuje się mieszaniny chlorku metylenu i metanolu o wzrastającej polarności (9:1 i 8:2).
Jednolite frakcje zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 1,5 g (58% wydajności teoretycznej)
Wartość Rf: 0,15 (żel krzemionkowy; eluent: chlorek metylenu/metanol = 9:1)
b) Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-amidynobenzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2karboksylowy.
24
169 675
0,51 g (1,0 m m ol) estru metylowego kwasu 4 , -[[2-n-propylo-4-m etylo-6-am idyn obenzim idazol-1-ilo)-m etylo]-bifenylo-2-karboksylow ego rozpuszcza się w 6 ml tetradyfrofuranu, zadaje się 2,8 ml 1,4 M wodnego roztworu wodorotlenku litu i 3 ml wody i
miesza przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się roztwór 300 mg chlorku amonu
w 4 ml wody. Całość miesza się przez 5 minut, utworzony osad odsącza się pod zmniejszonym
ciśnieniem, przemywa acetonem i suszy nad wodorotlenkiem potasu.
Wydajność: 0,25 g (59% wydajności teoretycznej)
Temperatura topnienia: 270-271°C (rozkład)
C 26H 26N 4O 2 (426,53)
obliczono: C 70,25 H 6,35 N 12,60
znaleziono: 70,04
6,23
12,50
W artość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; eluent: chlorek metylenu/metanol/amoniak =
2:1:0,25)
P r z y k ł a d XLVII. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylo-imdazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-mety lo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: 225-257°C
Wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/metanol = 9:1)
C29H28N 8. x H 2O (506,62)
obliczono: C 68,75 H 5,97 N 22,12
znaleziono: 68,90
5,97
22,03
P r z y k ł a d XLVIII. 4 ’-[[2-etylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimdazo/1,2-a/pirydyn2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-( 1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
Wartość Rf: 0,27 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C 31H 30N 8 (514,64)
obliczono: C 72,35 H 5,88 N 21,78
znaleziono: 72,01
5,82
21,44
P r z y k ł a d XLIX. Kwas 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(8-metyloimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(8-metyloimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifeny lo- 2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 87% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 295-297°C
Wartość Rf.- (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C33H 3oN4O2 x H 2O (532,65)
obliczono: C 74,41 H 6,06 N 10,52
znaleziono: 74,81
6,05
10,43
P r z y k ł a d L. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(8-metyloimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)benzimidazol-1-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
Wartość Rf: (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
C 33H 30N 8 (538,61)
Widmo masowe: m/e = 538
P r z y k ł a d LI. Kwas 4 ’-[[2-etylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimdazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
W ytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-etylo4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimdazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]
-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 50% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: > 300°C
Wartość Rf: 0,16 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
P r z y k ł a d LII. Kwas 4 ’-[[2'n-propylo-4-metylo-6-(1-izopropyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy.
169 675
25
Wytwarza się analogicznie do przykładu III z estru tert-butylowego kwasu 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-( 1-izopropyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-1-ilo]-metylo]-bifenylo-2-karbo w
ksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.
Wydajność: 84% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 285-286°C
Wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/etanol = 9:1)
P r z y k ł a d LIII. 4 ’-[[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-izopropyloimidazol-4-ilo)-benzimidazol-l-ilo]-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl.
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
Wartość Rf: 0,29 (żel krzemionkowy: chlorek metylenu/metanol = 9:1)
C 31H32N8 (516,66)
Widmo masowe: m/e = 516
169 675
WZÓR 3
WZÓR 1
WZÓR 4
WZÓR 2
WZÓR 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł