PL170135B1

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)170135
(13) B1
(21 ) Numer zgłoszenia: 301289
( 2 2 ) D a t a z g ł o s z e n i a 0 4 . 0 5 .1 9 9 2
(86) D ata i numer zgłoszenia międzynarodowego:
04.05.1992, PCT/EP92/01025
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego.
(5 1) IntCl6:
C07C 57/30
A61K 31/19
26.11.1992, W092/20334,
PCT Gazette nr 29/92
(54)
Sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego
(3 0 )
Pierwszeństwo:
05.06.1991,GB,9112058.4
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
05.04.1994 BUP 07/94
(4 5 )
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.10.1996 WUP 10/96
PL 170135
B1
(5 7 )
(73)
Uprawniony z patentu:
The Boots Company PLC, Nottingham, GB
(72)
Twórcy wynalazku:
Bernard J. Armitage, Nottingham, GB
Paul F. Coe, Nottingham, GB
John F. Lampard, Nottingham, GB
Alan Smith, Nottingham, GB
(7 4 )
Pełnomocnik:
Ponikiewski Andrzej, PHZ POLSERVICE
1. Sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego
wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90%, polegający na zobojętnieniu kwasu 2-(4izobutylofenylo)propionowego w obecności układu rozpuszczalników, znamienny tym, że zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50% lub więcej enancjomeru za
pom ocą zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników w tem peraturze od 0°C do
temperatury wrzenia układu rozpuszczalników, po czym przeprow adza się krystalizację i
oddziela się uzyskaną stałą sól sodową enancjomeru od układu rozpuszczalników i/albo rekrystaiizuje się otrzymaną sól; albo przekształca się tę stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i powtarza się etapy zobojętniania, krystalizacji i oddzielania stałej soli od
układu rozpuszczalników.
Sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu
2-(4-izobutylofenylo)propionowego
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego
wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90%, polegający na zobojętnieniu kwasu 2-(4izobutylofenylo)propionowego w obecności układu rozpuszczalników, znamienny tym, że zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50% lub więcej enancjomeru za pom ocą
zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników w temperaturze od 0°C do temperatury
wrzenia układu rozpuszczalników, po czym przeprowadza się krystalizację i oddziela się uzyskaną
stałą sól sodową enancjomeru od układu rozpuszczalników i/sAbo rekrystalizuje się otrzym aną sól;
albo przekształca się tę stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i pow tarza się etapy
zobojętniania, krystalizacji i oddzielania stałej soli od układu rozpuszczalników.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionianu sodowego o czystości enancjomerycznej ponad 90%, zobojętnia się
kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 85% lub więcej S( + )-enancjomeru zasadą
zawierającą sód, w obecności układu rozpuszczalników; przeprowadza się krystalizację i oddziela
się uzyskany stały S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy od układu rozpuszczalników.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako układ rozpuszczalników stosuje się
mieszaninę wody i mieszającej się z wodą cieczy organicznej wybranej spośród acetonu i C 1 - 4
alkoholu.
4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalników
zawierający wodę i nie mieszającą się z wodą ciecz organiczną wybraną spośród węglowodorów
alifatycznych i aromatycznych, przy czym oddziela się fazę wodną zawierającą S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionian sodowy, i krystalizuje się z niej tę sól.
5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zobojętnianie przeprowadza się w
temperaturze w zakresie od 10 - 80°C.
6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako zasadę zawierającą sód
stosuje się wodorotlenek sodowy.
7. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosuje się układ rozpuszczalników
stanowiący mieszaninę toluenu, acetonu i wody.
8. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zakwasza się S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionian sodu.
***
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4izobutylofenylo)propionowego, znanego jako ibuprofen, wykazującej czystość enancjomeryczną
ponad 90%, o działaniu przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwbólowym, i jej stosowania jako półproduktu do wytwarzania S( + )-ibuprofenu o wysokiej czystości enancjomerycznej
oraz nowej postaci soli.
Kwas ( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, ibuprofen jest silnym i dobrze tolerowanym
związkiem przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Mieszanina racemiczna
zawiera 2 enancjomery, kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy czyli S( + )-ibuprofen oraz
kwas R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowy czyli R(-)-ibuprofen. W iadomo, że S( + )-ibuprofen
jest związkiem aktywnym oraz, że R(-)-ibuprofen zostaje częściowo przekształcony w S( + )ibuprofen w organizmie człowieka. Lek dostępny jest dotychczas w postaci mieszaniny racemicznej, z tym, że w pewnych przypadkach pożądane może być podawanie S( + )-ibuprofenu.
Jednakże przy próbach wytwarzania środków farmaceutycznych z S(+ )-ibuprofenu pojawiają się
problemy związane z jego niską temperaturą topnienia, 51°C.
170 135
3
W opisie patentowym DE 3922441 przedstawiono problem y wytwarzania środków farmaceutycznych związane z niską tem peraturą topnienia S( + )-ibuprofenu oraz zaproponow ano rozwiązanie tych problem ów poprzez stosowanie soli wapniowej S( + )-ibuprofenu, samej lub w mieszan
g
i
r u
n
p
y
i
o
e
b
e
z
e
j m
u
j ą
z
c
w
e j
i
s ó
ą
l
z
s o
d
k
o
i
w
e
ą
,
m
p
o
t a
w
s o
y
w
ą
b
i
r
a
a
m
o
n
n
y
m
o w
ą
s ( +
z
) -
ibuprofenu, ibuprofen oraz S( + )-ibuprofcii. Ujawniono, że środek farmaceutyczny musi zawierać
sól wapniową jako zasadniczy składnik, gdyż sole S( + )-ibuprofenu z m etalami alkalicznymi, np.
sól sodowa, są zbyt higroskopijne, aby umożliwić prawidłowe tabletkowanie.
Obecnie otrzym ano i zbadano sól sodową S( + )-ibuprofenu i nieoczekiwanie stwierdzono, że
wykazuje ona korzystne właściwości umożliwiające wytwarzanie środków farmaceutycznych. Sól
sodowa S( + )-ibuprofenu wykazuje ujemną skręcalność optyczną -4,3° i w związku z tym prawidłowo określa się ją jako S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy.
W ytwarzanie soli sodowej S( + )-ibuprofenu w bezwodnej postaci do stosowania jako zasady,
jako alternatywa do stosowania pirydyny, w racemizacji S( + )-ibuprofenu, opisane jest w opisie
patentowym USA nr 4946997. W publikacji tej nie podano szczegółów odnośnie właściwości
fizycznych uzyskanego materiału i nie zasugerowano możliwości jego zastosowania farm aceutycznego.
Opisano podawanie S(+ )-ibuprofenu w postaci roztworu w rozcieńczonym wodorotlenku
sodowym zwykłym osobnikom w próbie na grupie ochotników (Lee i inni, J. Pharm. Sci. 73, 11,
1542-44 (1984)). Jednakże smak takiego środka był nie do zaakceptowania przez większość
pacjentów.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli sodowej enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, wykazującej czystość enancjomeryczną ponad 90% polegającego na zobojętnianiu kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego w obecności układu rozpuszczalników, charakteryzującego się tym, że zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50%
lub więcej enancjomeru za pomocą zasady zawierającej sód w układzie rozpuszczalników, w
temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia układu rozpuszczalników, po czym przeprowadza się
krystalizację i oddziela się uzyskaną stałą sól sodową enancjomeru od układu rozpuszczalników,
i/a lbo rekrystalizuje się otrzym aną sól; albo przekształca się tę stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i pow tarza się etapy zobojętniania, krystalizacji i oddzielania stałej soli od
układu rozpuszczalników.
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy wykazuje szereg zalet przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych w porównaniu z S(+ )-ibuprofenem. Z S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego m ożna łatwo sprasowywać tabletki, nawet w długich cyklach prasow ania, gdy
tem peratura formy na tabletki wzrasta. W podobnych warunkach S(+ )-ibuprofen będzie wykazywać skłonność do przyklejania się i zazwyczaj wykazuje złą charakterystykę płynięcia. S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionian sodowy można łatwo mleć tak, aby uzyskać najodpowiedniejszą wielkość cząstek. Tych zalet nie można było oczekiwać na podstawie znanego stanu techniki (DE
3922441, wspomniany wyżej).
Wysoka
tem peratura
topnienia
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu
sodowego,
220 -222°C, umożliwia suszenie półproduktów przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych, np.
granulek, w wyższych tem peraturach w porównaniu z odpowiednimi półproduktam i zawierającymi S( + )-ibuprofen. Wysoka tem peratura topnienia zapewnia również większą stabilność fizyczną ostatecznych środków zawierających S(-V2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy w czasie
przechowywania, np. w gorących klimatach, w porów naniu z ostatecznymi środkami zawierającymi S( + )-ibuprofen, które mogą rozpadać się przy przechowywaniu w tem peraturach zbliżonych
do temperatury topnienia S(+ )-ibuprofenu.
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propioman sodowy wykazuje większą rozpuszczalność w wodzie w
porów naniu z S(+ )-ibuprofenem i w związku z tym jest bardziej przydatny przy wytwarzaniu
środków farmaceutycznych zawierających wodę. Środki takie wytwarzać można tak, aby były
jasne, klarowne i miały estetyczny wygląd.
4
170 135
D odatkow ą zaletą przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych jest to, że S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionian sodowy jest odporny na estryfikację przez dodatki zawierające grupy
hydroksylowe, np. alkohole mono-, di-, tri- i polihydroksylowe. Stanowi to np. problem występujący przy wytwarzaniu srodkow farmaceutycznych z S(+ ) -ibuprofenu przy stosowaniu ciekłych
wypełniaczy, np. estryfikowanych naturalnych olejów roślinnych, które mogą zawierać alkohole.
Czystość enancjomeryczna S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego stosowanego w
środkach farmaceutycznych według wynalazku wynosi 90 -100%. Korzystnie czystość enancjomeryczna S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego wynosi ponad 95%, jeszcze korzystniej
wynosi ponad 98%, a najkorzystniej czystość enancjomeryczna wynosi ponad 99%. W szczególnie
korzystnym wariancie według niniejszego wynalazku czystość enancjomeryczna wynosi ponad
99,5%, np. ponad 99,9%. Stwierdzono, że S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy może
występować w postaci trwałego dwuhydratu będącego nowym i cennym związkiem do stosowania
przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych. W poniższym szczegółowym opisie środków według wynalazku określenie S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy obejmuje postać bezwodną
oraz postaci uwodnione. Korzystnie stosuje się dwuhydrat.
Dwuhydrat S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego może występować w więcej niż
jednej postaci krystalicznej, przy czym wynalazek niniejszy obejmuje każdą taką postać krystaliczną oraz ich mieszaniny.
Przy stosowaniu leczniczym S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy podawać można
doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, a korzystnie doustnie lub miejscowo. O dpowiednie środki farmaceutyczne mogą przyjmować postać dowolnych znanych środków farmaceutycznych do podaw ania doustnego, doodbytowego, pozajelitowego lub miejscowego. Farm aceutycznie dopuszczalne nośniki do stosowania w takich środkach są dobrze znane w farmacji. Środki te
mogą zawierać 1 - 99% wag. S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego. W ytwarza się je
zazwyczaj w postaci dawek jednostkowych. Korzystnie dawka jednostkowa S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego wynosi 10 - 1200 mg, przy czym jego ilość wylicza się tak, aby uzyskać
dawki odpowiadające wagowo dawce S( + )-ibuprofenu np. 100, 200, 400 lub 800 mg.
Poniżej opisane zostaną sposoby wytwarzania S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego. W poniższym opisie tych sposobów określenie S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy
odnosi się zarówno do postaci bezwodnej jak i do postaci uwodnionych, np. do dwuhydratu.
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propioman sodowy wytwarzać można w wyniku zobojętniania
kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego zasadą zawierającą sód. Wydawałoby się, że w
celu uzyskania S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego w postaci enancjomerycznie czystej, np. o czystości ponad 90%, należy stosować kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy o
czystości ponad 90%. Jakkolwiek taki sposób postępowania można wykorzystać, to wytwarzanie
kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego o czystości enancjomerycznej ponad 90% jest
czasochłonne i drogie. Zazwyczaj racemiczny ibuprofen rozdziela się stosując S(-)-1-fenyloetyloaminę, jak to opisano w Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, 26. Półprodukt w postaci soli,
S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionianu S(-)-l-fenyloetyloamoniowego wymaga szeregu krystalizacji, aby podwyższyć czystość enancjomeryczną S(+ )-ibuprofenu uzyskanego w wyniku hydrolizy soli do wielkości ponad 90%. Stosowana am ina jest droga, a teoretyczna wydajność uzyskiwanego S(+ )-ibuprofenu nie może przekraczać 50%. Niepożądany R(-)-ibuprofen można
racemizować, a następnie procedurę rozdzielania powtórzyć w celu uzyskania większej ilości
S(+ )-ibuprofenu, z tym, że ogólnie proces jako całość jest drogi, jeśli weźmie się pod uwagę siłę
roboczą, materiały i aparaturę.
W iadomo, że ibuprofen krystalizuje raczej jako związek racemiczny, a nie jako mieszanina
enancjomerów, w związku z tym krystalizacja selektywna nie stanowi wydajnego sposobu usuwania niewielkich ilości R(-)-ibuprofenu z próbki S(+ )-ibuprofenu.
Nieoczekiwanie przy wytwarzaniu stałego S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego
stwierdzono, że sól tą można oczyszczać enancjomerycznie na drodze krystalizacji oraz, że taką
nieoczekiwaną właściwość wykorzystać można w skali przemysłowej uzyskując prosty, wydajny i
bardzo tani sposób wytwarzania S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego o wysokiej czy-
170 135
5
stości enancjomerycznej oraz uzyskując sposób wytwarzania S(+ )-ibuprofenu o wysokiej czystości enancjomerycznej. Sposób ten można wykorzystać również do wytwarzania R( + )-2-(4izobutylofenylo)propionianu sodowego o wysokiej czystości enancjomerycznej oraz ewentualnie
do wytwarzania S(-)-ibuprofenu o wysokiej czystości enancjomerycznej.
W związku z tym wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania soli sodowej pożądanego
enancjomeru kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, która to sól wykazuje czystość enancjomeryczną ponad 90%, czyli 90-100%, polegającego na tym, że:
a) zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50% lub więcej pożądanego enancjomeru za pom ocą zasady zawierającej sód, w obecności układu rozpuszczalników;
b) przeprowadza się krystalizację w celu uzyskania stałej soli sodowej pożądanego
enancjomeru;
c) oddziela się wymienioną stałą sól od układu rozpuszczalników; oraz albo
d) rekrystalizuje się wymienioną sól; albo
e) przekształtca się wymienioną stałą sól w kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy i pow tarza się etapy a, b i c.
Sposób ten jest o tyle zaskakujący, iż powszechnie wiadomo, że czyste enancjomery kwasów
arylopropionowych mogą ulegać racemizacji podczas ogrzewania w obecności zasady.
Odpowiedni stosowany kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawiera 70% lub więcej pożądanego enancjomeru, korzystnie 80% lub więcej pożądanego enancjomeru, a jeszcze korzystniej
85% lub więcej pożądanego enancjomeru.
Zgodnie z jeszcze korzystniejszym wariantem wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego o czystości enancjomerycznej ponad 90%,
pplegającego na tym, że:
a) zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 85% lub więcej S( + )enancjomeru z zasadą zawierającą sód, w obecności układu rozpuszczalników;
b) przeprowadza się krystalizację uzyskując stały S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian
sodowy oraz
c) oddziela się wymieniony stały produkt od układu rozpuszczalników:
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy można ewentualnie rekrystalizować. D odatkowo S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy można zakwasić uzyskując kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy o czystości enancjomerycznej wyższej niż kwas stosowany jako substancja wyjściowa.
Korzystnie sposobem według wynalazku uzyskuje się S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian
sodowy o czystości enancjomerycznej ponad 95%. Jeszcze korzystniej sposobem według wynalazku uzyskuje się S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy o czystości enancjomerycznej
ponad 98%. Najkorzystniej sposobem tym uzyskuje się S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian
sodowy o czystości enancjomerycznej ponad 99%. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem
uzyskuje się czystość enancjomeryczną ponad 99,5%, np. ponad 99,9%.
Zgodnie z najkorzystniejszym wariantem wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego o czystości enancjomerycznej ponad 99%, polegającego na tym, że:
a) zobojętnia się kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 95% lub więcej S( + )enancjomeru z zasadą zawierającą sód, w obecności układu rozpuszczalników.
b) przeprowadza się krystalizację uzyskując stały S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian
sodowy oraz
c) oddziela się wymieniony stały produkt od układu rozpuszczalników.
Kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający 50% pożądanego enancjomeru, czyli
racemiczny ibuprofen wytworzyć można sposobami znanymi specjalistom. Kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy zawierający ponad 50% pożądanego enancjomeru, czyli racemiczny ibuprofen
wytworzyć można sposobam i znanymi specjalistom. Kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy
zawierający ponad 50% pożądanego enancjomeni, np 70%, 80%, 85%. 90%. 95% łub 98%,
wytworzyć można na drodze częściowego rozdzielania racemicznego ibuprofenu przez wytwarzanie soli z optycznie czynną am iną, np. z S(-)-1-fenyloetyloaminą, a następnie rozdzielanie i
hydrolizy, powszechnie znanymi sposobami. Alternatywnie stosowano zgodnie ze sposobem wed-
6
170 135
ług wynalazku substancję wyjściową zawierającą ponad 50% pożądanego enancjomeru kwasu
2-(4-izobutylofenylo)propionowego wytworzyć można na drodze syntezy asymetrycznej, wykorzystując sposoby chemicznie, np. uwodornianie asymetryczne lub sposoby biochemiczne, np.
stereoselekiywną enzymatyczną hydrolizę estru.
Użyte powyżej określenie zobojętnianie oznacza, że stosuje się zasadniczo molowy równoważnik zasady, przy dopuszczalnym błędzie doświadczalnym około 10%. D la specjalistów zrozumiałe jest, ze pH soli sodowej kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego w roztworze wodnym
będzie większe od 7. W praktyce stwierdzono, że najlepsze wyniki uzyskuje się zobojętniając
90-98%, np. 96% wyliczonej ilości kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego, po czym oznacza się
pH roztworu, aby upewnić się, że przed krystalizacją jest ono w zakresie 8-9,9. W razie potrzeby pH
nastawiać można na żądaną wartość dodając więcej kwasu lub zasady. Zrozumiałe jest, że jeśli
roztw ór o pH ponad 10 ogrzewa się przez dłuższy okres czasu, istnieje możliwość zajścia
racemizacji.
Sól sodową kwasu 2-(4-izobutylofenylo)propionowego wytworzyć można różnymi sposobami. Zazwyczaj kwas poddaje się reakcji z równoważnikiem zasady zawierającej sód w układzie
rozpuszczalników. Do odpowiednich zasad zawierających sód należy wodorotlenek sodowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, alkoholan sodowy, np. m etanolan sodowy lub etanolan
sodowy, wodorek sodowy lub am idek sodowy. Korzystnie zasadę zawierającą sód stanowi wodorotlenek sodowy lub alkoholan sodowy. Najkorzystniej zasadę zawierającą sód stanowi w odorotlenek sodowy.
Wykorzystywany układ rozpuszczalników zależy od stosowanej zasady zawierającej sód, przy
czym może to być pojedynczy rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników. Układ rozpuszczalników może zawierać wodę, jeśli stosuje się odporną na hydrolizę zasadę zawierającą sód, np.
wodorotlenek sodowy, albo też układ rozpuszczalników może być zasadniczo bezwodny, gdy
stosuje się nieodporną na hydrolizę zasadę zawierającą sód, np. alkoholan sodowy lub wodorek
sodowy. Układ rozpuszczalników m a zapewnić kontakt między kwasem i zasadę zawierającą sód,
aby umożliwić powstanie soli sodowej kwasu oraz stanowi ośrodek, z którego sól ta będzie
krystalizować lub wytrącać się. Stosować można dowolny układ rozpuszczalników, który spełnia te
wymagania.
Odpowiedni układ rozpuszczalników zawiera wodę. Jeśli stosowany układ rozpuszczalników
zawiera wodę w ilości stechiometrycznie co najmniej dwa razy większej w stosunku do kwasu
2-(4-izobutylofenylo)propionowego stosowanego jako substancja wyjściowa, to S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propioman sodowy uzyskuje się początkowo w postaci dw uhydratu, który można wysuszyć
w wyniku ogrzewania, ewentualnie pod próżnią, w celu uzyskania postaci bezwodnej. Gdy stosowany układ rozpuszczalników jest bezwodny, to początkowo powstały S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy jest bezwodny.
D o odpowiednich układów rozpuszczalników w przypadku odpornych na hydrolizę zasad
zawierających sód należy woda lub mieszaniny wody z co najmniej jednym mieszającym się z wodą
rozpuszczalnikiem organicznym, np. acetonem lub C 1 - 4 alkoholem takim jak metanol, etanol,
p ro p an -1-ol, propan-2-ol lub b u tan -1-ol. Odpowiednie są również mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym częściowo mieszającym się z wodą, np. z metyloetyloketonem. Korzystny
układ rozpuszczalników stanowi mieszanina wody i acetonu.
Alternatywnie układ rozpuszczalników może stanowić mieszanina wody i rozpuszczalnika
organicznego nie mieszającego się z wodą, tworząca układ dwufazowy, w którym kwas 2-(4izobutylofenylo)propionowy jest rozpuszczony w fazie organicznej, a zasada rozpuszczona jest w
fazie wodnej. Mieszaninę można mieszać np. za pomocą mieszadła lub przez wytrząsanie, tak aby
uzyskać sól sodową kwasu w warstwie wodnej. Sól sodową można wydzielić z warstwy wodnej,
ewentualnie po rozdzieleniu dwóch warstw, na drodze krystalizacji, ewentualnie po dodaniu
mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, np. acetonu. D o odpowiednich rozpuszczalników organicznych nie mieszających się z wodą należą węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, węglowodory chlorowcowane, etery lub estry. Korzystnym rozpuszczalnikiem
nie mieszającym się z wodą jest toluen.
170 135
7
Gdy stosuje się nieodporną na hydrolizę zasadę zawierającą sód, np. alkoholan sodowy taki
jak metanolan sodowy, odpowiedni układ rozpuszczalników stanowi zasadniczo bezwodny rozpuszczalnik organiczny, np. toluen lub metanol, który miesza się ze stosowaną zasadą.
°
to być temperatury niższe, korzystnie w zakresie 5 - 120°C, a najkorzystniej w zakresie 10 - 80°C. W
szczególnie korzystnym wykonaniu wytwarzanie soli sodowej przeprowadza się w temperaturze w
zakresie od temperatury otoczenia do 50°C pod ciśnieniem atmosferycznym.
Krystalizację soli sodowej dogodnie przeprowadza się w tem peraturze w zakresie od tem peratury wrzenia stosowanego układu rozpuszczalników do tem peratury krzepnięcia układu rozpuszczalników. Dogodnie krystalizację przeprowadzić można w temperaturze w zakresie od -50 do
+ 50°C, korzystnie w zakresie od -20°C do tem peratury otoczenia, a najkorzystniej od -10 do
+ 10°C pod ciśnieniem atmosferycznym. D la specjalistów zrozumiałe jest, że wielkość kryształów
uzyskanego produktu można zmieniać odpowiednio nastawiając temperaturę krystalizacji lub
zmieniając szybkość chłodzenia.
Zgodnie z korzystnym sposobem według niniejszego wynalazku kwas S(+ )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy przekształca się w sól sodową w reakcji z wodorotlenkiem sodowym w obecności układu rozpuszczalników stanowiącym mieszaninę wody i acetonu. Proces dogodnie przeprowadza się w temperaturze w zakresie 0 - 80°C, korzystnie od 40 do 60°C. Odpowiedni stosunek
obojętościowy acetonu do wody wynosi od 50:1 do 1:10, korzystnie stosunek ten wynosi od 20:1 do
1:1, a najkorzystniej od 15:1 do 2:1.
Sól sodową można krystalizować z układu rozpuszczalników wykorzystując sposoby prow adzenia krystalizacji znane specjalistom. T ak np. układ rozpuszczalników można schłodzić, zatężyć,
zaszczepić pożądanym materiałem lub rozcieńczyć rozpuszczalnikiem, w którym sól sodowa
trudniej rozpuszcza się, albo zastosować dowolną kombinację tych sposobów. Korzystnie układ
rozpuszczalników dobiera się tak, aby sól sodowa krystalizowała natychmiast po powstaniu lub w
wyniku chłodzenia układu rozpuszczalników.
Wykrystalizowaną sól sodową można oddzielić od układu rozpuszczalników sposobami
znanymi specjalistom, np. przez odsączanie lub odwirowanie.
Według wynalazku S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy można zakwasić uzyskując
S(+ )-ibuprofen o zwiększonej czystości enancjomerycznej w porównaniu z kwasem 2-(4izobutylofenylo)propionowym zastosowanym na porzątku. Jest to sposób wyjątkowo przydatny w
skali przemysłowej, gdyż S(+ )-ibuprofen wytwarzać można w wyniku rozdzielania racemicznego
kwasu w sposób opisany uprzednio, albo w wyniku syntezy asymetrycznej z wykorzystaniem
sposobów chemicznych, np. asymetrycznego uwodornienia, albo sposobów biochemicznych, np.
stereoselektywnej enzymatycznej hydrolizy estru. W sposobach takich ostateczny etap oczyszczania stanowi często problem , gdy czystość enancjomeryczna uzyskanego materiału nie odpowiada wymaganiom normy. Dotychczas trzeba było przeprowadzić kosztowne rozdzielanie w celu
podwyższenia czystości enancjomerycznej do wymaganego poziomu, np. w celu uzyskania czystości ponad 99%. Opisany sposób dostarcza taniej i wydajnej metody zwiększania czystości
enancjomerycznej S(+ )-ibuprofenu tak, że uzyskuje się S(+ )-ibuprofen o czystości enancjomerycznej 99% lub wyżej.
Stwierdzono również, że w podobny sposób zwiększyć można czystość enancjomeryczną
R(-)-ibuprofenu na drodze konwersji do R(+)-2-(4-izobutylofenyio)propionianiu sodowego.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Próbki kwasu S(+ )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego stosowanego jako substancja wyjściowa w przykładach otrzym ano w wyniku rozdzielania racemicznego ibuprofenu z wykorzystaniem S(-)-1-fenyloetyloaminy w sposób zbliżony do opisanego w J. Pharm. Sci. 65 (1976),
269-273. W wyniku zakwaszenia uzyskanej na wstępie soli, S(+ )-2-(4-izobutylofenylo)propionianu S(-)-1-fenyloetyloamoniowego uzyskano kwas S(+ )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy o
czystości enancjomerycznej w zakresie 85 - 88%. W wyniku rekrystalizacji uzyskanej na wstępie soli
z propan-2-olu uzyskano po zakwaszeniu kwas S(+ )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy o czystości
enancjomerycznej w zakresie 95 - 99%.
W
w
y
t w
t e m
a
p
r
e
z
a
n
r a t u
i e
r z
e
s
o
w
l i
z
p
a
r
k
z
e
p
r
r e s i e
o
0
w
-
a
d
1
z
5
a
0
j a
C
s
,
i ę
c h
z
o
a
ć
z
w
m
o
y
g
c
ą
z
a
j
8
170 135
Próbkę kwasu R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego stosowanego jako substancję wyjściową w przykładach otrzym ano w wyniku rozdzielania racemicznego ibuprofenu z wykorzystaniem R( + )-1-fenyloetyloaminy w sposób zbliżony do opisanego w J. Chrom atography 99 (1974),
541 - 551.
Oznaczanie czystości enancjomerycznej.
Czystość enancjomeryczną próbek S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego oznaczano w sposób następujący. S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian sodowy zakwaszano 5M kwasem solnym i mieszaninę ekstrahow ano eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemywano wodą,
suszono i odparow ano uzyskując kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy.
Próbkę tego kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego poddano reakcji z chlorkiem
tionylu i chlorkiem acetylu uzyskując chlorek S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionylu, który
następnie poddano reakcji z (-)-1-fenyloetyloaminą otrzymując N-(-)-1-fenyloetylo-S( + )-2-(4izobutylofenylo)propionamid. Ilość diastereoizomerycznego amidu powstałego z kwasu R(-)-2-(4izobutylofenylo)propionowego obecną w każdej próbce oznaczano metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej).
P r z y k ł a d I. Roztwór wodorotlenku sodowego (6,4g) w wodzie (50ml) dodano w ciągu 2
minut do mieszanego roztworu kwasu S( + )-2-(4- izobutylofenylo)propionowego (41,2 g, czystość
enancjomeryczna 98,9%) w acetonie (2 litry) w temperaturze otoczenia. Po odstawieniu na 30
m inut wytrąconą sól oddzielono, przemyto acetonem i wysuszono. Sól rozpuszczono w ciepłej
wodzie (45 ml) w 50-60°C i mieszają roztwór dodano do niego aceton (300 ml) w ciągu 5 minut.
Ciepły roztw ór zdekantow ano znad pozostałości, a następnie na ciepło wymieszano z acetonem
(650 ml). W ykrystalizowany w wyniku schłodzenia materiał odsączono uzyskując dwuhydrat
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego o temperaturze topnienia 220-222°C, [α]D22 =
-4,3° (c 0,94). Próbkę przekształcono ponownie w kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy w
sposób opisany powyżej, o [ α] D 2 2 = + 58,7° (c 1,116). Stwierdzono, ze czystość enancjomeryczna
wynosiła co najmniej 99,9%.
P r z y k ł a d II. Mieszaninę kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3 g, czystość
enancjomeryczna 95,9%), acetonu (80 ml) i wody (8 ml) ogrzano do 50°C. D odano roztwór
w odorotlenku sodowego (2,2 g) w wodzie (4 ml) i uzyskany roztw ór schłodzono. Wytrącony osad
odsączono, przem yto acetonem i wysuszono na powietrzu uzyskując dwuhydrat S(-)-2-(4izobutylofenylojpropionianu sodowego (wydajność 89%) o czystości enancjomerycznej 99%.
P r z y k ł a d III. Mieszaninę kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (20,6g, czystość enancjomeryczna 98,6%) i propan-2-olu (100 ml) ogrzano do 35°C. D odano roztwór płatkowego wodorotlenku sodowego (4,0 g) w wodzie (15 ml). Po schłodzeniu do 2°C wykrystalizowała
sól, którą odsączono, przemyto propan-2-olem (10 ml) zawierającym 10% wody i wysuszono
najpierw na powietrzu, a następnie pod próżnią. Uzyskany S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian
sodowy (wydajność 74%) przekształcono w kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, który
analizowano w sposób opisany uprzednio. Czystość enancjomeryczna 99,9%.
P r z y k ł a d IV. Mieszaninę kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (20,6g, czystości enancjomeryczna 98,6%), wody (50ml) i płatków sody kaustycznej (4,0g) mieszano i
ogrzewano w 60°C aż do uzyskania roztworu. Roztwór schłodzono do 5°C i wykrystalizowany
dw uhydrat S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego odsączono i wysuszono pod próżnią
w 30°C uzyskując postać bezwodną (wydajność 53%). Sól przekształcono w kwas S( + )-2-(4izobutylofenylo)propionowy, który analizowano w sposób opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,9%.
P r z y k ł a d V. Roztwór wodorotlenku sodowego (2,0 g) w wodzie (7 ml) dodano do roztworu
kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3 g, czystość enancjomeryczna 98,6%) w acetonie (60 ml). Natychm iast wytrącił się osad. Mieszaninę schłodzono do 5°C i dwuhydrat S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionianu sodowego odsączono, przemyto acetonem (5 ml) i wysuszono, najpierw na powietrzu, a następnie pod próżnią w 35°C uzyskując postać bezwodną (wydajność 83%).
Sól przekształcono w kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy, który analizowano w sposób
opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,8%.
170 135
9
P r z y k ł a d VI. Mieszaninę kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3g, czystość enancjomeryczna 88%), acetonu (80 ml) i wody (8 ml) ogrzano do 50°C. Dodano roztwór
płatkowego wodorotlenku sodowego (2,5 g) w wodzie i mieszaninę schłodzono do temperatury
otoczenia. Wykrystalizowany materiał odsączono i przemyto acetonem uzyskując dwuhydrat
S(-)-2-(4-izobuiyiofenyio)propionianu sodowego (wydajność 53,7%). Czystość enancjomeryczna
98,2%.
P r z y k ł a d VII. Mieszaninę kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (10,3g, czystość enancjomeryczna 98,6%), toluenu (25 ml), wody (7 ml) i wodorotlenku sodowego (2,0 g)
ogrzano do 80°C. D odano dodatkową porcję wody (5 ml). Mieszanina stopniowo rozdzieliła się na
dwie warstwy. Niższą warstwę wodną oddzielono i ogrzano do 65°C. D o mieszanej, ogrzanej fazy
wodnej wkroplono aceton (80 ml) i mieszaninę schłodzono do 5°C. D odano więcej acetonu (20 ml) i
całość mieszano w 2 - 5°C przez 1 godzinę. Powstały dwuhydrat kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego odsączono, przemyto acetonem i wysuszono na powietrzu do stałej wagi (wydajność
78%). Sól przekształcono w kwas, który analizowano w sposób opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,9%.
P r z y k ł a d VIII. Roztwór m etanolanu sodowego uzyskany w wyniku rozpuszczenia sodu
(2,3 g) w metanolu (30 ml) we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną dodano do mieszanego roztworu
kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (20,6 g, czystość enancjomeryczna 98,6%) w
toluenie (150 ml). W prowadzono dodatkow ą ilość kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (0,8 g, czystość optyczna 98,6%) w celu doprowadzenia pH do 8. Metanol usunięto na
drodze destylacji aż do uzyskania w nasadce destylacyjnej temperatury 100°C. Mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia i przesączono uzyskując S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionian
sodowy (22,4 g, wydajność 94,5%). Sól przekształcono w kwas, który analizowano w sposób
opisany powyżej. Czystość enancjomeryczna 99,3%.
P r z y k ł a d IX. Aceton (1080 litrów) dodano do roztworu kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (211 kg, czystość enancjomeryczna 98,2%) w toluenie (850 kg) i roztwór przesączono. W ciągu 30 minut dodano roztw ór sody kaustycznej (80 kg, gęstość 1,5) w 50-55°C, a
następnie wodę (77 litrów). Mieszaninę schłodzono do 5°C i wytrącony osad odsączono, przemyto
przesączonym acetonem (2 X 200 litrów) i wysuszono pod próżnią w 50°C uzyskując S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionian sodowy (84,4%, czystość enancjomeryczna 99,95%.
P r z y k ł a d X. Roztwór sody kaustycznej (40 litrów,gęstość 1,5) oraz wodę (155 litrów)
dodano do roztworu kwasu S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (151 kg, czystość enancjomeryczna 97,6%) w toluenie (531 kg) i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 0,5 godziny z mieszaniem. Fazę wodną oddzielono i przesączono. Fazę organiczną przemyto wodą (50 litrów). Połączone fazy wodne ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszaninę resztek toluenu z wodą
(120 litrów) usunięto na drodze destylacji. Roztwór wodny schłodzono do temperatury poniżej
40°C i dodano przesączony aceton (1451 litrów). Uzyskaną zawiesinę ogrzewano w 55-60°C z
mieszaniem. Otrzymany roztwór schłodzono do 1,5°C i mieszano w tej temperaturze przez 1
godzinę. Mieszaninę przesączono, a pozostałość przemyto przesączonym acetonem (2X 200
litrów) i wysuszono pod próżnią w 50°C w celu usunięcia acetonu, uzyskując dwuhydrat S(-)-2-(4izobutylofenylo)propionianu sodowego (wydajność 88,7%, czystość enancjomeryczna 99,9%).
Acetonowe ługi macierzyste (1570 kg) zadano kwasem solnym (5 litrów, gęstość 1,17) i wodą
(300 litrów), po czym ogrzano do 70°C odzyskując w wyniku destylacji aceton (1393 kg). Do
pozostałości dodano wodę (300 litrów) i w wyniku destylacji w 100°C usunięto azeotrop woda/aceton (107 kg). Pozostałość wodną schłodzono do 57°C i dodano kwas solny (5 litrów, gęstość 1,17)
oraz toluen (150 litrów). Fazę wodną oddzielono, a fazę toluenową przem yto wodą (300 litrów) w
60°C. Fazę toluenową zawierającą surowy kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo) propionowy poddano
dalszej obróbce w celu uzyskania dodatkowej ilości S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu
sodowego.
P r z y k ł a d XI. Kwas solny (76 litrów, gęstość 1,18) dodano w ciągu 15 minut do mieszaniny
S(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego (203 kg, czystość enancjomeryczna 99,4%), wody
(450 ml) i heptanu (159 litrów). Fazę wodną oddzielono, a roztwór w heptanie przemyto dejonizowaną wodą (2X 200 litrów) w 30°C. Roztwór heptanowy przesączono i dodano do schłodzonego
10
170 135
heptanu (159 litrów) w ciągu około 1,75 godziny. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze poniżej
-10°C przez 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią uzyskując
kwas S( + )-2-(4-izobutylofenylo)propionowy (121,3 kg, 76%, czystość enancjomeryczna 99,4%).
P r z y k ł a d XII. Roztwor wodortlenku sodowego (0,65 g) w wodzie (5 ml) dodano do mieszanego roztworu kwasu R(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionowego (4,1 g) w acetonie (200 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 m inut i wykrystalizowaną substancję stałą odsączono, przem yto acetonem i wysuszono na powietrzu. M ateriał ten rozpuszczono w
gorącej wodzie (6 ml) i mieszając dodano aceton (200 ml). W ykrystalizowany materiał odsączono i
wysuszono na powietrzu uzyskując dwuhydrat RS-(-)-2-(4-izobutylofenylo)propionianu sodowego
o temperaturze topnienia 220 - 221°C, [α]D22= +4,0° (c 0,934).
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł