close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL172262B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL
(21)Numer zgłoszenia
(22) Data zgłoszenia
(13) B1
299674
20.12.1991
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego
20.12.1991, PCT/EP91/02470
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(11)172262
(87 ) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego-
(51) Int.C l.6
C07D 217/16
C07D 409/12
09.07.1992,WO92/11010,
PCT Gazette nr 17/92
(
5
( 30)
4
)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny
Pierwszeństwo:
(73)
BOEHRINGER INGELHEIM KG.,
Ingelheim am Rhein, DE
2 2 .1 2 .1 9 9 0 , DE, P 4 0 4 1 4 8 2 .5
(72)
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
Twórcy wynalazku:
Walter Losel, Gau-Algesheim, DE
Otto Roos, Schabenheim, DE
Dietrich Arndts, Appenheim, DE
Franz J. Kuhn, Gau-Algesheim, DE
Ilse Streller, Stromberg, DE
13.12.1993 BUP 25/93
(45)
Uprawniony z patentu:
O udzieleniu patentu ogłoszono:
2 9 .0 8 .1 9 9 7 WUP 08/9 7
(7 4)
Pełnomocnik:
Bury Zofia, PATPOL Spółka z o o.
PL 172262
B1
(57)1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny o wzorze ogólnym
przy czym X 1 oznacza grupę fenylową mono- albo di-podstawioną przez trifluorometyl albo grupę etoksylową, grupę fenylową
albo 2-metoksyfenylową podstawioną przez grupę metoksy i atom fluoru
X2 oznacza grupę -CH 2 -CH 2 - albo -CH 2 -CH(CH 3 ) i
X 3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,6-dimetoksyfenyl, tienyl, fenyl mono- albo di-podstawiony prze grupę tnfluorometylową albo etokylową albo fenyl podstawiony przez grupę metoksylową i atom fluoru albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym, że poddaje się reakcji cyklizacji diamid kwasu fenylomalonowego o wzorze III
w obecności środka kondensującego i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
Sposób wytwarzania nowych pochodnych
3,4-dihydroizochinoliny
Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny o wzorze ogólnym
(I)
w którym X oznacza
172 262
3
a lb o
przy czym X 1 oznacza grupę fenylową mono- albo di-podstawioną przez trifluorometyl albo
grupę etoksylową, grupę fenylową albo 2-metoksyfenylową podstawioną przez grupę metoksy
i atom fluoru
X 2 oznacza grupę -CH 2 -CH 2- albo
-CH2-CH(CH3) i
X 3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,6-dimetoksyfenyl, tienyl, fenyl mono- albo di-podstawiony prze grupę trifluorometylową albo etokylową albo
fenyl podstawiony przez grupę metoksylową i atom fluoru albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym , że poddaje się reakcji cyklizacji diamid kwasu fenylomalonowego
o wzorze III
w obecności środka kondensującego i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w
jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku o
poniższym wzorze
4
172 262
poddaje się reakcji cyklizacji diamid kwasu fenylomalonowego o wzorze
w którym X oznacza
*
*
*
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny.
Z powołaniem się na patent europejski EP-A 37 934 znana jest ogólnie grupa dihydroizochinolin ale o innym działaniu farmakologicznym. W ymienione tam związki są skuteczne
kardiotonicznie i wykazują składniki czynne zwiększające kurczliwość i wywołujące wpływ na
ciśnienie tętnicze tkwi. Proponowano je do poprawy zaopatrzenia tkanek w krew i zaopatrzenia
tkanek w tlen. Te możliwości zastosowania polegają na naczyniowej skuteczności związków.
W EP-A 251 194 opisano, że karbocyklicznie i heterocyklicznie skondensowane dihydropiry
dyny wykazują działanie osłaniające serce i stanowią całkowicie nowy typ związków antagoni
stycznych wobec Ca.
Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych
3,4-dihydroizochinolin, które dotychczas nigdzie nie zostały wytworzone, które wykazują
działanie osłaniające mózg, szczególnie przy leczeniu pacjentów, którzy doznali udaru mózgu
albo są zagrożeni doznaniem udaru mózgu. Poza tym nowe związki nadają się do leczenia
przewlekłych procesów zapalnych (np. dychawicy oskrzelowej, zapalenia stawów) oraz do
hamowania krzepnięcia krwi lub agregacji płytek krwi.
Wynalazek dotyczy zatem sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym I
172 262
5
pod czym objęte są także ich tautomeryczne i enancjomeryczne odmiany przy czym X oznacza
a lb o
6
172 262
przy czym X 1 oznacza grupę fenylową mono- albo di- podstawioną przez trifluorometyl albo
grupę etoksylową, grupę fenylową albo 2-metoksyfenylową podstawioną przez grupę metoksy
i atom fluoru, X 2 oznacza grupę -CH 2 -CH 2 - albo
-CH2-CH(CH3) i
X3 oznacza 2,3,4-trimetoksyfenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 2,6-dimetoksyfenyl, 3,6-dimetoksyfenyl, tienyl, fenyl mono- albo di-podstawiony przez grupę trifluorometylową albo etoksylową
albo fenyl podstawiony przez grupę metoksylową i atom fluoru albo ich farmaceutycznie
dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze ogólnym I wytwarza się przez cyklizację diamidu kwasu fenylomalonowego o wzorze III
w obecności środka kondensującego, i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się
w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Korzystne jest wytwarzanie związku o wzorze
albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Jako środki kondensujące dla sposobu zgodnego z wynalazkiem nadają się liczne kwasy
Lewissa jak np. tlenochlorek fosforu,1trifluorek boru, tetrachlorek cyny albo tetrachlorek tytanu,
albo też silne kwasy mineralne jak kwas siarkowy, kwasy fluorosulfonowe, kwas fluorowodorowy labo kwas polifosforowy. Stosuje się je zazwyczaj w nadmiarze. W yróżnia się tlenochlorek
fosforu.
Reakcję cyklizacji można przeprowadzić w obecności albo w nieobecności rozpuszczalnika. Odpowiednie są wszystkie obojętne rozpuszczalniki, o ile wykazują one wystarczającą
rozpuszczalność dla składników reakcji i wystarczającą wysoką temperaturę wrzenia. Przykładami są benzen, alkilobenzeny, chlorobenzeny, dekalina, chloroform, chlorek metylenu, acetonitryl i podobne. Wariant sposobu polega na tym, że stosuje się środek kondensujący, na przykład
tlenochlorek fosforu, sam jako rozpuszczalnik.
Nie ma specjalnych warunków odnośnie temperatury reakcji. Reakcję według wynalazku
można przeprowadzać w obrębie dużego zakresu temperatur, korzystnie przy podgrzewaniu albo
ogrzewaniu aż do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze I są zasadami i mogą w zwykły sposób z nieorganicznymi albo
organicznymi kwasami oraz czynnikami solo- i kompleksotwórczymi być przeprowadzone w
dowolne fizjologicznie nie budzące obawy addukty (sole).
Odpowiednimi kwasami do tworzenia soli są na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas
azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas kapronowy, kwas walerianowy,
172 262
7
kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas
mlekow y, kwas w inow y, kw as cytrynow y, kwas jab łk o w y , kwas benzoesow y, kw as
p-hydroksybenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy i podobne.
Jak już na wstępie wspomniano nowe związki posiadają działanie osłaniające mózg.
Związki są korzystne do leczenia zwyrodniających i martwiczych schorzeń mózgu. Możliwe jest
również zapobiegawcze leczenie pacjentów zagrożonych takimi chorobami. Jak to jest wykazane
dalej pod opisanymi doświadczeniami, działanie związków polega nie na poprawie przepływu
krwi przez tkanki. Związki są zatem odpowiednie do nowego rodzaju leczenia padaczki i
choroby Alzheimera, a szczególnie w przypadku leczenia pacjentów, którzy doznali udaru
mózgu albo są zagrożeni doznaniem udaru mózgu.
Związki są poza tym odpowiednie, jak wspomniano na wstępie, do leczenia przewlekłych
procesów zapalnych oraz do hamowania krzepnięcia krwi.
Wyniki następujących badań dowodzą niespodziewanego działania związków. Badania
wykonano szczególnie ze związkiem A
jako przedstawicielem związków o wzorze ogólnym I.
Tolerancja niedokrwienia na gerbilu: (np. Suzuki, R, et al., Acta Neuropath (Beri.) 1983,
60:207-216,217-222; Yoshidomi, M. et al., J. Neurochem. 1989,53:1589-1594). Niedokrwienie
przez zamknięcie tętnicy szyjnej na 10 minut przy anestezji eterm. Związek A stosowano w ilości
1 i 10 mg)kg s.c. 4 x w ciągu 24 godzin, rozpoczynając 2 godziny po ponownym otwarciu tętnicy.
72 godziny po zamknięciu naczyń zwierzęta zabito i spreparowano mózgi dla badań
histologicznych. Jako dowód szkody z niedokrwienia lub jej zredukowania oceniono uszkodzenie komórek w obrębie około CA1hipokampu w określonym wycinku histologicznego preparatu.
Badanie wykonano na grupach po 5 zwierząt.
W grupie, w której zwierzętom nie podano żadnego badanego związku, wszystkie zwierzęta wykazywały wyraźne uszkodzenie badanej okolicy CA 1. W przeciwieństwie do tego przy
stosowaniu związku A okazała się wyraźna, zależna od dawki, osłona wobec szkód wywołanych
niedoborem tlenu. Przy stosowaniu 1 mg/kg związku A tylko 2 z 5 zwierząt wykazuje uszkodzenia okolicy CA1. Przy stosowaniu 10 mg/kg związku A żadne z 5 zwierząt nie wykazuje
uszkodzenia.
Z tego wyniku można wnioskować, że związki o wzorze ogólnym I można stosować do
leczniczego traktowania neurologicznych szkód, np. spowodowanych udarem mózgu.
Wynik tego badania wskazuje również na to, że związki przezwyciężają barierę krew-tkan
ka mózgowa, co jest istotną cechą związków otrzymanych sposobem według wynalazku.
Następujące badania na wyodrębnionych kulturach komórkowych dowodzą działania
badanych związków. Poza tym z wyników tych badań można również (jak z wyników badań na
gerbilu) wnioskować, że związki o wzorze ogólnym I można stosować do leczenia wyżej
wymienionych chorób.
W wyodrębnionych kulturach komórkowych (np. obojętno-chłonne granulocyty, komórki
HL 60, trombocyty i inne) związek A mógł hamować, zależnie od dawki, prowokowane przez
172 262
8
różnych antagonistów (np. PAF, leukotriene, Endothelin, FMLP albo izoprenalina) straty wapnia
("Calciunwerload") i obumarcie komórek (wartości IC 50 w zakresie 1μ
M
Zmierzono półmaksymalne stężenia hamujące badanych substancji, które wstrzymają
indukowane przez FMLP (1 μM) przechodzenie wapnia na obciążonych przez FLUO 3 komórkach HL 60.
Związek nr
Półmaksymalne stężenie hamujące
(wartość przeciętna 106 kom órek w zawiesinie)
związek A
5,4 10-6 M
Te wyżej wzmiankowane metody badań są opisane w W.K. Pollock, T.J. Rink, R.F. Irvine,
Biochem. J. 235:869-877 (1986) lub J.E. Merritt, R. Jacob, T.J.Hallam, J. of Biol. Chem.
264:1522-1527(1989).
Na poszczególnych komórkach H1-60 mierzono za pomocą techniki patch clamp elektrofi
zjologicznie transmembranowy dopływ przez "Unselective Cation Channels" (nieselektywne
kanały kationów) po stymulacji ATP. Ten dopływ jest wstrzymywany przez związek A (wartość
IC50:7 nM).
Te wyniki potwierdzają bezpośredni punkt działania na wyodrębnionych komórkach.
W żywym organizmie specjalnie stosowane w dalszych badaniach granulocyty lub leukocyty po
uszkodzeniu komórek mózgowych (np. przez udar) wędrują do uszkodzonego obszaru, gdzie
zostają aktywowane przez procesy, którym pośredniczy wapń, rozpadają się i przy tym uwalniają
uszkadzające tkanki, przez to także chemiotaktyczne mediatory (np. PAF, Leukotriene, prosta
glandynę, FMLP i inne). Przyciągane przez chemiotaksję dodatkowe leukocyty powiększają
uszkodzony obszar. Wyniki opisanych wyżej badań wskazują, że ten Circulus vitiosus można
zablokować przez zastosowanie opisanych wyżej czynnych substancji. Przez to zostaje ograniczona neurologiczna szkoda.
Można było wykazać, że klasyczne czynniki antagonistyczne wobec wapnia (np. Verapamil, Nifedipine, Diltiazem) nie hamują aktywowania leukocytów.
Dalsze badania ze związkiem A potwierdzają powyższe ustalenia.
Na korowych i hipokampalnych komórkach neuronowych wyodrębnionych z mózgów
płodowych szczurów (preparowanie według H.W. Muller i W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 81:1248-1252,1984; J. Neurosci. Res. 8:195-204, 1982; oraz M uller i Seifert w "Methods
for Serum Free Culture of Nauronal and Lymphoid Cells", str. 67-77, A.R. Liss Inc., 150 Fifth
Ave., Nowy Jork, N.Y. 10011, 1984) wykazano bezpośredni neuronalny atak związku A.
W obciążonych przez FURA 2 poszczególnych komórkach rejestrow ano krzywe stężenieczas ( przejście wapnia) cytoplazmatycznego C a2+ (metoda:modyfikowana według J.A. Connor,
Proc. Natl. Acad. Sci. 83:6179-6183,1986) .Zarówno po mechanicznym uszkodzeniu jak też po
podaniu pobudzających aminokwasów (E. A.A., Glutamat, Kainat, Quisqualat i NMDA) prowokowano silny wzrost stężeń cytoplatmatycznego wapnia, który to wzrost we wszystkich przypadkach mógł być hamowany przez związek A zależnie od dawki IC 50 przy 3 μM).
Mechanizm działania tego hamowania badano zarówno na kulturach neuronalnych komórek jak też na ludzkich obojętnochłonnych granulocytach oraz komórkach HL 60 i trombocytach.
Można było wykazać, że związek A hamuje transmembranowy dopływ wapnia do komórek,
który to dopływ jest stymulowany przez agonistów receptorów (np. EAA, FMLP, Leukotriene,
PAF, Endothelin i inne). Ten dopływ określany przez T.J. Hallam i T.J. Rink ( Tips 10:8-10,
1989) jako "receptor mediated Ca2+ entry (RMCE)" nie daje się hamować przez klasyczne
czynniki antagonistyczne wobec wapnia. Klasyczne czynniki antagonistyczne wobec wapnia nie
mogą przeszkadzać aktywowaniu leukocytów i trombocytów, poniważ te komórki nie mają
zależnych od napięcia kanałów Ca2+. Blokadę transmembranowego dopływu wapnia można było
potwierdzić elektrofizjologicznie (technika Voltage clamp) na komórkach HL 60 i komórkach
neuronowych.
Hamowanie krzepnięcia krwi lub agregach płytek krwi według wynalazku można wykazać
standardowymi badaniami: na obciążonych przez QUIN 2 płytkach ludzkiej krwi, które stymu-
172 262
9
lowano za pomocą ADP, Vasopressin, PGF2 α , trombiny albo serotoniny, można dowieść, że
śródkomórkowe przejście Ca, które prowadzi do agregacji płytek, może być hamowane przez 3
μ -mole związku A.
W już wzmiankowanym zgłoszeniu patentowym EP-A -251 194 wspomniane jest to, ze w
badaniach in vitro na gładkich mięśniach ( pasma aorty; C. van Breemen, P. Aarenson, R.
Lautzenheiser, K. Meisheri, Chest 78:157S-165S (1980); R. Casteels i G. Droogman, J. Physic.
317:263-279 (1981) okazało się, że w przypadku związków o wzorze I chodzi o antagonistów
wapnia o nowym mechanizmie działania. Dla wyjaśnienia podkreślone jest, że wymienione
badania wykazują sercowo-naczyniowe działanie związków. Wyniki ówczesnych badań jednak w żaden
sposób nie nasuwają, że związki o wzorze ogólnym I działają na zapalne albo neuronalne komórki.
Związki można podawać doustnie, pozajelitowo albo miejscowo. Odpowiednimi postaciami zastosowania są na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, soki, emulsje, aerozole
albo dyspersyjne proszki. Odpowiednie tabletki można otrzymać na przykład przez zmieszanie
substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozczeńczalnikami jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem
mlekowym, środkami rozsadzającymi jak skrobią kukurydzianą albo kwasem alginowym,
środkami wiążącymi jak skrobią albo żelatyną, środkami smarowymi jak stearynianem magnezu
albo talkiem , i/albo środkam i służącym i do uzyskania przedłużonego działania jak
karboksypolimetylenem, karboksymetyloceluloza, octanoftalanem celulozy albo polioctanem
winylu. Tabletki mogą także składać się z kilku warstw.
Odpowiednio drażetki można wytwarzać przez powleczenie sporządzonych analogicznie
do tabletek jąder stosowanymi zwykle w otoczkach drażetkowych środkami, n a przykład kolidon
albo szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier. Dla uzyskania przedłużonego
działania albo dla uniknięcia niezgodności jądro może składać się także z kilku warstw. Podobnie
otoczka drażetkowa może także składać się z kilku warstw dla uzyskania przedłużonego
działania, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej przy tabletkach.
Środki zawierające jako substancję czynną związek otrzymany sposobem według wynalazku mogą zawierać dodatkowo jeszcze środek słodzący jak sacharynę, cyklaminian, glicerynę
albo cukier oraz środek poprawiający smak, np. substancje zapachowe jak wanilinę albo ekstrakt
pomarańczowy. Mogą one poza tym zawierać substancje pomocnicze do tworzenia zawiesin
albo środki zagęszczające jak sól sodową karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne
jak p-hydroksybenzoesowy.
Roztwory do wstrzykiwań wytwarza się w zwykły sposób, np. z dodatkiem środków
konserwujących jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów jak soli alkalicznych kwasu
etylenodiaminotetraoctowego, i napełnia nimi butelki do wstrzykiwań albo ampułki.
Kapsułki zawierające jedną albo więcej substancji czynnych lub kombinacje substancji
czynnych można wytwarzać na przykład tak, ze substancje czynne miesza się z obojętnymi
nośnikami jak cukrem mlekowym albo sorbitem i otoczkuje w kapsułkach żelatynowych.
Odpowiednie czopki można wytwarzać na przykład przez zmieszanie z przewidzianymi do
tego nośnikami jak tłuszczami obojętnymi albo glikolem polietylenowym lub jego pochodnymi.
Związki można podawać dojelitowo, pozajelitowo albo miejscowo, korzystnie w ilości
0,05 do 500 mg na dawkę dla dorosłego człowieka. Korzystnie stosuje się przy podawaniu
doustnym 0,1 do 500 mg na dawkę, a przy podawaniu i.v. 0,05 do 150 mg na dawkę.
P r z y k ł a d . Chlorowodorek 3,4-dihydro-1-benzylo-6,7-dimetoksy- α -[di-2-(2,3,4-trimetoksyfenylo)etylo]aminokarbonylo-izochinoliny
10
172 262
a) N,N-di-/2-(2,3,4-trimetyloksyfenyl)etylo/-amid kwasu 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloaminokarbonylo-fenylooctowego
Do roztworu 18,0 g (52,5 mmoli) 2-(3,4-dimetoksyfenylo)etyloamidu estru monoetylowe
go kwasu fenylomalonowego w 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu domieszkuje się w
sposób porcjowany w temperaturze pokojowej 9,0 g (55,5 mmoli) N,N '-karbonylodiimidazolu.
Po 30 minutach dodaje się 18,0 g (44,3 mmoli) di-[2-(2,3,4-trimetoksyfenylo) etylo]aminy i
miesza przez 30 minut. Potem oddestylowuje się rozpuszczalnik w próżni, pozostałość przenosi
do 1,5 l CH 2Cl 2 i wytrząsa kolejno każdorazowo 2 razy z 250 ml wody i 200 ml 1N HCl. Fazę
organiczną po wysuszeniu nad Na 2 SO 4 zatęża się i pozostałość po oczyszczeniu przez kolumnę
żelu krzemionkowego (eluent: CH2Cl /MeOH 100:2) krystalizuje się z octanu etylu/eteru.
Wydajność: 35,5 g.
b) 35,0 g (47,5 mmoli) amidu (z etapu a) i 15 ml (164 mmoli) tlenochlorku fosforu ogrzewa
się w 150 ml bezwodnego acetonitrylu przez 30 minut do wrzenia. Po zakończonej reakcji
(kontrola za pomocą chromatografii cienkowarstwowej) oddestylowuje się w próżni rozpuszczalnik i nie użyty tlenochlorek fosforu. Pozostałość zadaje się wodą z lodem, alkalizuje
roztworem sody i ekstrahuje w sposób porcjowany stosując około 1 l CH 2 Cl2 . Organiczną fazę
przemywa się wodą, suszy nad Na 2 SO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się dwukrotnie na
kolumnie żelu krzemionkowego (1. eluent: CH2Cl2:MeOH 100:2 —> 100:4 wzrastający; 2. eluent:
CH 2 Cl2 /octan etylu 1:1).
Z oczyszczonego produktu (6,5 g) wytwarza się chlorowodorek przez rozpuszczenie w
około 50 ml etanolu i dodanie alkoholowego kwasu solnego. Po zatężeniu i wysuszeniu w
wysokiej próżni przy 50°C pozostaje 11,5 g pożądanego produktu ( temperatura topnienia:
56-64°C, bezpostaciowy).
Analogicznie można wytworzyć inne związki o wzorze ogólnym I.
w którym X oznacza
wzór
temp. topnienia
176- 184
166 - 168
albo
102- 104
Departament Wydawnictw UP RP. N akład 90 egz.
Cena 2,00 zł
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
676 Кб
Теги
pl172262b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа