PL173224B1

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)173224
(21) Numer zgłoszenia:
(22) Data zgłoszenia:
(13) B1
297300
21.06.1991
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.06.1991, PCT/US91/04162
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(54)
(30)
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
09.01.1992, WO92/00293,
PCT Gazette nr 02/92
Pierwszeństwo:
(73)
Zgł oszenie ogłoszono:
28.02.1998 WUP 02/98
Tw órcy wynalazku:
John J. Piwinski, Parsippany, US
Michael J. Green, Skillman, US
Jesse Wong, Union, US
13.07.1992 BUP 14/92
O udzieleniu patentu ogłoszono:
Uprawniony z patentu:
Schering Corporation, Kenilworth, US
(72)
(45)
C07D 401/12
C07D 401/06
C07D 213/89
C07D 491/04
C07D 495/04
Sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo- lub benzopirydo-cyklohepta-piperydylu,
piperydylidenu lub piperazynylu
22.06.1990,US,07/542280
(43)
(51) IntCl6:
(74)
Pełnomocnik:
Jakobsche Agnieszka, PATPOL Spółka z
o.o.
PL
173224
B 1
(57) 1.Sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo- lub benzo-pirydo-cyklohepta-piperydylu, piperydylidenu lub piperazynylu o wzorze I
albo dopuszczalnej soli albo solwatu tego związku,
w którym
Z oznacza -(C(Ra)2)m-Y-(C(Rd)2)n- albo
L oznacza N albo N+O ,
X oznacza CH, N albo N R 12, w którym R 12 oznacza -O albo -CH 3 , R 1, R2,R3 orazR4 mogą być takie same albo różne, a każdy z nich niezależnie
oznaczaH,rodnikhalogenowy,-CF 3 ,-O R 13, -C(=O)R 11, -SR11, -S(O)eR13 w którym e oznaczał lub 2, -N(R11)2, -NO 2 , -OC(=O)R11, -CO 2 R11, CN, -OCO 2 R 13,
-NR 11C(=O)R11, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez -OR11, -SR11,-N(R11)2 albo -CO 2R 11oraz grupa alkenylowa
może być podstawiona przez rodnik halogenowy,-OR albo CO 2R11,
ponadto R 1 oraz R 2 mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem t i/lub R3 oraz R4 mogą razem tworzyć pierścień benzenowy
skondensowany z pierścieniem s,
R 5 oraz R6 każdy niezależnie oznacza H albo alkil, który to alkil może być podstawiony przez -OR11, -SR 11albo -N(R11)2 ,
ponadto R 5 może być połączony z R 6 tak, aby oznaczał =O albo =S,
R 7, R 8 oraz R 9 każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3 , -O R11, -C(O)R 11, -SR 11 -S(O) R 13, w którym e oznacza 1 lub 2 , -N(R11) 2,
-NO 2 , -CO 2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR11, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez -O R11, -SR11, -N(R11)2 albo
-CO 2R 11 oraz grupa alkenylowa może być podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR13 albo -CO 2 R 11,
m oraz n są liczbami całkowitymi 0, 1 lub 3, tak ze suma m plusn równa się 0, 1 albo 3,
jeżeli m plus n równa się 0, Y oznacza -O-, -S(O )e- (w którym e oznacza 0,1 lub 2), -N R 11albo wiązanie pojedyncze,
jeżeli m plus n równa się 1, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0,1 lu b 2), a lb o -NR11-,
jeżeli m plus n równa się 3, Y oznacza wiązanie pojedyncze,
R 10 oznacza H albo alkil,
każdy R 11 niezależnie oznacza H, alkil albo aryl,
każdy R 13 niezależnie oznacza alkil albo aryl,
każdy R 14 niezależnie oznacza H albo alkil,
każdy Rd niezależnie oznacza H albo niższy rodnik alkilowy,
j oznacza 1, 2 albo 3,
T oznacza CH, C lub N, przy czym linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne wtedy, gdy T oznacza C, oraz jest nieobecna, gdy T oznacza
CH albo N,
jeżeli Z oznacza
linia przerywana między atomami węgla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiązanie podwójne tak, ze jeżeli wiązanie podwójne jest obecne, A oraz B
każdy niezależnie oznacza -R11, -O R13, rodnik halogenowy albo -OC(O)R 11 oraz, jeżeli wiązanie podwójne między atomami węgla 5 i 6 jest nieobecne, A oraz
B każdy niezależnie oznacza H 2 , -(OR 13 )2, (alkil oraz H), (alkilh, (-H oraz -OC(O)R11), (H oraz -OR 1 ), =O albo =NOR14, oraz z tym warunkiem, ze jeżeli
Z oznacza
oraz X oznacza CH oraz T oznacza C tak, ze linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne, wtedy L oznacza N+O , przy czym powyższe
określenie alkil oznacza rodnik C 1-C 20- alkilowy, aryl oznacza rodnik C6-C14-arylowy, alkenyl oznacza rodnik C 2-C 12 -ałkenylowy, alkinyl oznacza rodnik
C 2 -C12-alkinylowyzaś niższy alkil oznacza rodnik C 1-C6-alkilowy, znam ienny tym, ze poddaje się reakcji niepodstawioną piperydynę o wzorze II
Sposób wytwarzania pochodnych bis- benzolub benzo-pirydo-cyklohepta-piperydylu, piperydylidenu lub piperazynylu
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania pochodnych bis- benzo- lub benzo-pirydo-cyklohepta-piperydylu,
piperydylidenu lub piperazynylu o wzorze I:
albo dopuszczalnej soli albo solwatu tego związku,
w którym
Z oznacza -(C(Ra)2 )m-Y-(C(Ra)2)n- albo
L oznacza N albo N+O-;
X oznacza CH, N albo N R 12, w którym R 12 oznacza -O- albo -CH 3 ; R 1, R2, R 3 oraz R 4 mogą
być takie same albo różne, a każdy z nich niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF 3 ,
-OR11, -C(=O)R 11, -SR11, -S(O)eR 13, w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R11)2, -NO2, -OC(=O)R 11,
-CO 2 R11, CN, -OCO2 R 13, -NR 1 1C(=O)R11, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa
może być podstawiona przez-O R11, -SR11, -N(R11)2 alb o -CO2R11 oraz grupa alkenylowa może
być podstawiona przez rodnik halogenowy, -O R 13 albo C 0 2 R 11;
ponadto R 1 oraz R 2 mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem
t i/lub R 3 oraz R4 mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem s;
R 5 oraz R 6 każdy niezależnie oznacza H albo alkil, który to alkil może być podstawiony
przez -OR11, -SR 11 albo -N(R11)2;
ponadto R 5 może być połączony z R 6 tak, aby oznaczał =O albo =S;
R7, R 8 oraz R 9 każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF 3 , -O R11, -C(O)R 11,
-SR11, -S(O)eR 13, w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R11)2, -NO2, -C 0 2 R 11, CN, -OCO 2 R 13,
173 224
3
-OCOR11, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez
-OR11, -SR11, -N(R 11)2 albo -CO2 R 11oraz grupa alkenylowa może być podstawiona przez rodnik
halogenowy, -O R13 albo -CO2R 11;
m oraz n są liczbami całkowitymi 0, 1 lub 3, tak że suma m plus n równa się 0, 1 albo 3;
jeżeli m plus n równa się 0, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0, 1 lub 2), -NR11
albo wiązanie pojedyncze;
jeżeli m plus n równa się 1, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0, 1 lub 2), albo
-NR11-;
jeżeli m plus n równa się 3, Y oznacza wiązanie pojedyncze;
R 10 oznacza H albo alkil;
każdy R 11 niezależnie oznacza H, alkil albo aryl;
każdy R 13 niezależnie oznacza alkil albo aryl;
każdy R 14 niezależnie oznacza H albo alkil;
każdy Ra niezależnie oznacza H albo niższy rodnik alkilowy;
j oznacza 1, 2 albo 3;
T oznacza CH, C lub N, przy czym linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne
wtedy, gdy T oznacza C, oraz jest nieobecna, gdy T oznacza CH albo N;
jeżeli Z oznacza
linia przerywana między atomami węgla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiązanie podwójne
tak, że jeżeli wiązanie podwójne jest obecne, A oraz B każdy niezależnie oznacza -R11, -OR13,
rodnik halogenowy albo -OC(O)R 11 oraz, jeżeli wiązanie podwójne między atomami węgla 5
i 6 jest nieobecne, A oraz B każdy niezależnie oznacza H 2 , -(OR13) 2 , (alkil oraz H), (alkil)2, (-H
oraz -OC(O)R11), (H oraz -O R 11), =O albo =NOR14; oraz z tym warunkiem, że jeżeli Z oznacza
oraz X oznacza CH oraz T oznacza C tak, że linia przerywana przy T oznacza wiązanie
podwójne, wtedy L oznacza N+O-, przy czym powyższe określenie alkil oznacza rodnik C 1-C2 0 alkilowy, aryl oznacza rodnik C 6 -C14 -arylowy, alkenyl oznacza rodnik C 2 -C 12 -alkenylowy,
alkinyl oznacza rodnik C 2 -C 12 -alkinylowy zaś niższy alkil oznacza rodnik C 1-C6-alkilowy,
znamienny tym, że poddaje się reakcji niepodstawioną piperydynę o wzorze II
4
173 224
z podstawionym reagentem pirydylowym o wzorze III
w którym J jest odpowiednią grupą opuszczającą wybraną z grup takich jak atom chlorowca, grupa mesylowa lub tosylowa, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku
oraz ewentualnie w obecności zasady.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
R 1, R2, R3 oraz R4, niezależnie oznaczają H, alkil, rodnik halogenowy, -N(R U ) 2 albo O R 11,
a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
R 5 oraz R niezależnie oznaczają H albo niższy rodnik alkilowy, a pozostałe symbole są takie
jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym
R 7 oraz R oznaczają H, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze
II zdefiniowany w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym
R 9 oznacza H, rodnik halogenowy, -CF 3 , -OR11, -SR11, -N(R11) 2 albo niższy rodnik alkilowy,
a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1, oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
6 . Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R9 oznacza
H, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 5 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
T oznacza N albo C, zaś pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1 .
8 . Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym L znajduje się w pozycji para względem wiązania łączącego pierścień w z resztą związku,
a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym j oznacza 1, a pozostałe symbole są takie same jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II
zdefiniowany w zastrz. 1 .
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym R 10 oznacza H, a pozostałe symbole mają znaczenie takie jak w zastrz. 1 oraz związek
o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
R 11 oznacza H albo niższy rodnik alkilowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz
związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
Z oznacza
a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w
zastrz. 1 .
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w
którym wiązanie podwójne między atomami węgla 5 oraz 6 jest nieobecne, a także oba A oraz
B oznaczają H 2 , albo że jeden z A lub B oznacza (H oraz OH) albo = 0 , a drugi oznacza H, zaś
pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 2 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1 .
173 224
5
14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R7
oraz R8niezależnie oznaczająH, rodnik halogenowy, CF3, OR11, SR11, N(R11)2albo niższy rodnik alkilowy,
a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym L oznacza N+O - a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym L oznacza N, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II
zdefiniowany w zastrz. 12.
17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym X oznacza N albo N+O-, a pozostałe symbole są takie same jak w zastrz. 12 oraz
związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
18. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym X oznacza CH, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III
zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
19. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
T oznacza N albo CH oraz w których ewentualne wiązanie podwójne z T jest nieobecne, a pozostałe
symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
20. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w
którym T oznacza C, ewentualne wiązanie podwójne z T jest obecne, a pozostałe symbole są
takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15.
2 1. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym R 1 oraz R2 niezależnie oznaczają H, rodnik alkilowy albo halogenowy, a pozostałe
symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
22. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym R3 oraz R4 niezależnie oznaczają H albo rodnik halogenowy, a pozostałe symbole są
takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
23. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w
którym R3oznacza H, Cl, Br albo F przy atomie węgla C-8 w skondensowanym ze związkiem pierścieniu
oraz R4 oznacza H przy atomie węgla C-9 w skondensowanym ze związkiem pierścieniu, a pozostałe
symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
24. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze I II,
w którym R7, R8 oraz R oznaczają H, a pozostałe symbole są takie same jak w zastrz. 15 albo 16
oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
25. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o
wzorze:
6
173 224
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4piperazynylo-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]-pirydyną.
26. Sposób według zastrz. 12, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku o
wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z (+)-8-chloro-6,11-dihydro-11(4-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyną.
27. Sposób według zastrz. 12, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z (-)-8-chloro-6,11-dihydro-11(4-piperazynylo-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyną.
28. Sposób według zastrz. 12, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
173 224
7
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyną.
29. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o
wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 3-metylo-8-chloro-6,11-dihy
dro-11 -(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyną.
30. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków
o wzorze:
8
173 224
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-piperydyną.
31. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 1-(10,11 -dihydro-5H-diben
zo[a,d]cyklohepten-5-ylo)piperydyną.
32. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o
wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 4-(10,11-dihydro-5H-diben
zo[a,b]cyklohepten-5-ylideno)-1-piperydyną.
33. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o
wzorze:
173 224
9
chlorowodorek chlorku 4-pikolilu poddaje się reakcji z 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyn-11 -ylideno)-piperydyną.
34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym
Z oznacza -(C )R a)2)m-Y -(C (R a)2)n-, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek
o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III. w
którym R7 oraz R 8 niezależnie oznaczają H, rodnik halogenowy, -CF 3 , O R 11, -SR11, -N(R11) 2
albo alkil, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 oraz związek o wzorze II zdefiniowany
w zastrz. 34.
36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w
którym Z oznacza -C(Ra)2 -Y-, -Y-C(Ra)2 -, -Y-, -CH 2 CH2 CH 2 - albo wiązanie bezpośrednie, w
których to grupach Y oznacza -O-, -S- albo -NR10, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34
oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym L oznacza N+O-, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II
zdefiniowany w zastrz. 34.
38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w
którym L oznacza N, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II,
zdefiniowany w zastrz. 34.
39. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym Z oznacza -CH 2 -Y-, -Y-, -CH 2 CH 2 CH2 - albo wiązanie pojedyncze, w którym Y
oznacza -O-, -S-, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III,
zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
40. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym R 1oraz R2 niezależnie oznaczają H, alkil albo rodnik halogenowy, a pozostałe symbole
są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
41. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym R3 oraz R4 niezależnie oznaczają H albo rodnik halogenowy, a pozostałe symbole są
takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
42. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym T oznacza N albo CH oraz ewentualne wiązanie podwójne z T jest nieobecne, a
pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w
zastrz. 34 albo 35.
43. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II,
w którym T oznacza C oraz ewentualne wiązanie podwójne z T jest obecne, a pozostałe symbole
są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
10
173 224
44. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znam ienny tym, że stosuje się związek o wzorze III,
w którym R7 i R8 oraz R oznaczają H, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz
związek o wzorze II, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
45. Sposób według zastrz. 34, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-5,11-dihydro-11-(4piperydylideno) [1]benzoksepino[4,3-b]pirydyną.
46. Sposób według zastrz. 34, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z N-tlenkiem 8-chloro-5,11-di
hydro-11-(4-piperydynylideno) [ 1]benzotiepino[4,3-b]-pirydyny.
47. Sposób według zastrz. 34, znam ienny tym , że w przypadku wytwarzania związku o
wzorze:
173 224
11
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-5,11-dihydro-11-(1piperazynylo) [1]-benzoksepino[4,3-b]pirydyną.
48. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-5,11-dihydro-11( 1-piperazynylo) [1]benzotiepino[4,3-b]pirydyną.
49. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 10-[4-piperydynylideno]-10H[1]benzopirano[3,2-b]pirydyną.
50. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
173 224
12
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-piiydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 1-(9H-fluoren-9-ylo)piperazyną.
51. Sposób według zastrz. 34, znam ienny tym, że w przypadku wytwarzania związku
o wzorze:
grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbmolu przeprowadza się in situ w grupę
opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
*
*
*
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo- lub benzopirydo-piperydylu, -piperydylidenu lub piperazynylu stosowanych do wytwarzania kompozycji
farmaceutycznych.
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3326924, 371647 oraz 4282233,
opublikowane zgłoszenie europejskie nr 0042544 oraz Villani i in., Journal of Medicinal
Chemistry, t. 15, nr 7, str. 750-754 (1972) oraz Arzn. Forsch 36 1311-1314 (1986) opisują pewne
11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyny jako antyhistaminy. Opis patentowy
Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4355036 opisuje pewne N-podstawione pochodne piperydylidenu.
Międzynarodowa publikacja nr WO 89/10369 ujawnia związki o wzorze:
173 224
13
w którym:
jeden z symboli a, b, c lub d oznacza azot lub rodnik -NR11-, w którym R 11 oznacza O ,
-CH 3 lub -(CH 2 )pCO2H, w którym p oznacza od 1 do 3, a pozostałe symbole a, b, c oraz d
oznaczają rodnik CH, który może być podstawiony przez rodnik R 1 lub R2;
R lub R 2 mogą być takie same albo różne i każdy niezależnie oznacza rodnik halogenowy,
-CF3, -O R 10, -C(O)R 10, -S(O)eR 12, w których e oznacza 0, 1 lub 2, -N(R10)2, -NO2, -SH, -CN,
-OC(O)R 10, -CO 2 R 10, -OCO 2 R 12, -NR 10C(O)R10, alkil, alkenyl lub alkinyl, które to rodniki
alkilowe lub alkenylowe są ewentualnie podstawione przez halogen, -O R 10 lub -CO 2 R 10 albo R 1
i R 2 mogą razem tworzyć pierścień benzenu skondensowany z pierścieniem pirydyny:
R10 oznacza H, alkil lub aryl;
R 12 oznacza alkil lub aryl;
R 3 oraz R 4 mogą być takie same albo różne i każdy niezależnie oznacza H albo którykolwiek z rodników R 1 i R2, albo R 3 i R 4 mogą razem oznaczać nasycony lub nienasycony pierścień
od C5 do C7 skondensowany z pierścieniem benzenu;
R5, R6, R 7 i R 8 każdy niezależnie oznacza H, -CF 3 , -CO 2 R 10, -C(O)R 10, alkil lub aryl
ewentualnie podstawiony przez -OR10, -SR10, -N(R10)2 , -NO 2 , -C (0 )R 10, -0 C (0 )R 12, -CO 2 R10
i -OPO 3 (R 10)2, albo jeden z R5, R6, R 7 i R 8 może razem z R, zdefiniowanym poniżej, oznaczać
-(CH 2 )r-, gdzie r oznacza 1 - 4, przy czym wymienione połączenie jest ewentualnie podstawione
przez niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik alkoksylowy, -CF 3 lub arylowy, albo R może razem
z R 6 oznaczać = 0 lub =S, i/lub R 7 może razem z R 8 oznaczać = 0 lub =S;
T oznacza węgiel lub azot, przy czym linia przerywana przy T oznacza ewentualne
wiązanie podwójne, gdy T oznacza atom węgla:
m i n oznaczają liczby całkowite 0, 1, 2 lub 3 tak, aby suma m plus n wynosiła 0 - 3 ;
jeżeli m plus n równa się 1, X oznacza -O-, -S (0)e-, w którym e oznacza 0,1 lub 2, -NR10-,
-C(O)N R10-, -NR 10C(O)-, -C(S)NR10-, -NR 10C(S)-, -C(O)2- albo -O 2 C-, w którym R 10 oznacza
rodnik zdefiniowany powyżej;
jeżeli m plus n równa się 2, X oznacza -0-, -S (0)e, w którym e oznacza 0, 1 lub 2 albo
-NR1 0;
jeżeli m plus n oznacza 0, X może być każdym z podstawników poddanych dla przypadku,
gdy m plus n równa się 1 oraz X może też oznaczać wiązanie, rodnik cyklopropylenylowy albo
propenylenowy;
jeżeli m plus n równa się 3, wtedy X oznacza bezpośrednie wiązanie;
każdy z rodników Ra może być taki sam albo różny oraz każdy niezależnie oznacza H,
niższy rodnik alkilowy albo fenylowy:
Z oznacza = 0 , =S albo =NR13, w którym R 13 oznacza R 10 albo -CN, w którym R 10 jest taki
jak zdefiniowano powyżej tak, że:
(a) jeżeli Z oznacza 0, R może być połączone z R5, R6, R 7 albo R 8 jak zdefiniowano
powyżej, albo R oznacza H, alkil, aryl, -SR12, -N(R 10)2 , cykloalkil, alkenyl, alkinyl albo -D,
w którym -D oznacza heterocykloalkil,
14
173 224
w którym R3 oraz R4 mają znaczenia podane powyżej, a W oznacza O, S albo N R 10 oraz
w którym Y oznacza N albo N R 1 przy czym wymieniony cykloalkil, alkil, alkenyl lub alkinyl
jest ewentualnie podstawiony przez 1 - 3 rodniki wybrane z halogenowych, -CON(R10)2 ,
arylowych, -CO2R 10, -OR14, -SR14, -N (R10)2, -N (R10)CO2R 10, -COR14, -NO2 albo -D, w którym
-D oraz R 10 mają znaczenia podane powyżej oraz R 14 oznacza R 10, -(CH2)rO R10 albo
-(CH2)qCO2R 10, w którym r oznacza 1 - 4, q oznacza 0 - 4 ; przy czym wymienione rodniki
alkenylowe i alkinylowe R nie zawierają -OH, -SH, albo -N(R10)2 na atomie węgla w wiązaniu,
odpowiednio, podwójnym lub potrójnym; oraz
(b) jeżeli Z oznacza =S, R oznacza dodatkowo do znaczeń podanych powyżej rodniki
aryloksylowe albo alkoksylowe:
oraz
(c) jeżeli Z oznacza =NR13, R oznacza H, alkil, aryl, N (R10)2, cykloalkil, alkenyl lub
alkinyl.
Międzynarodowa publikacja nr WO 89/10369 ujawnia ogólnie związki, które mogą
posiadać strukturę:
w którym Z może oznaczać O oraz R może oznaczać:
w którym Y może oznaczać N R 11 oraz R 11 może oznaczać -O-; jednakże nie ujawniono
żadnych konkretnych związków o tej strukturze.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4826853 wydany Piwinskiemu i in.
2 maja 1989 r. jest dokumentem pierwszeństwa dla WO 88/03138 opublikowanego 5 maja 1988 r.
WO 88/03138 ujawnia związki o wzorze:
173 224
15
albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty tych związków, w których:
jeden z symboli a, b, c oraz d oznacza N albo NR9 gdzie R9 oznacza O, -CH 3 , lub
-(CH 2 )nCO22 H, gdzie n oznacza 1 do 3, a pozostałe symbole a, b, c oraz d oznaczają CH,
ewentualnie pozostałe symbole, a, b, c oraz d mogą być podstawione przez R 1 albo R2;
R 1 oraz R2 mogą być takie same albo różne oraz każdy niezależnie przedstawia rodnik
halogenowy, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R 10, -CO2R 10, -OCO 2 R 11,
alkinylowy, alkenylowy albo alkil, ewentualnie alkil lub alkenyl podstawione przez halogenowy,
-OR albo -C 0 2R 10:
R3 oraz R4 mogą być takie same albo różne i każdy mezaleznie oznacza H, każdy
z podstawników R 1 oraz R , albo R3 oraz R4 razem mogą oznaczać skondensowany nasycony
albo nienasycony pierścień C 5 -C 7 ;
R5, R6, R7 oraz R8 każdy niezależnie oznacza H, -CF 3 , alkil lub aryl, który to alkil lub aryl
może być podstawiony przez -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N 0 2, -COR1 , -OCOR10, - 0 C 0 2R 11,
-C 0 2R , -OPO 3 R 10 albo jeden z R5, R6, R7 oraz R mogą razem z R, jak podano niżej, oznaczać
-(CH2)r-, w którym r oznacza od 1 do 4, który może być podstawiony przez niższy rodnik
alkilowy niższy alkoksylowy, -CF 3 albo arylowy;
R oznacza H, alkil lub aryl;
R 11 oznacza alkil lub aryl;
X oznacza N lub C, C ewentualnie może zawierać wiązanie podwójne do atomu węgla 11;
linia przerywana między atomami węgla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiązanie podwójne,
tak że jeżeli wiązanie podwójne jest obecne; A oraz B oznaczają niezależnie H, -R10, -O R11 albo
-OC(O)R10, a dla przypadku kiedy pomiędzy atomami węgla 5 oraz 6 nie ma wiązania podwójnego, A oraz B każdy niezależnie oznacza H2, -(OR10)2, alkil oraz H, (alkil)2, -H oraz -0 C (0 )R ,
H oraz -O R10, = 0 , aryl oraz H, =NOR10 albo -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 2, 3 lub 4 oraz
R 10jak zdefiniowano poprzednio:
Z oznacza O, S lub H2 tak, że
(a) jeżeli Z oznacza O, R może być wzięte w kombinacji z R5, R6, R7 lub R8 tak jak opisano
powyżej, albo R oznacza H, aryl, alkil, -SR11, -N(R10)2, cykloalkil, alkenyl, alkinyl albo -D,
w którym -D oznacza rodnik heterocykloalkilowy,
w którym R3 oraz R4 mają znaczenia podane uprzednio oraz W oznacza O, S albo N R 10, w
którym R10 ma znaczenie podane powyżej, wymieniony cykloalkil, alkil, alkenyl oraz alkinyl mogą
być ewentualnie podstawione przez 1-3 rodniki wybrane z halogenowych, -CON(R10)2, arylowych,
-C02R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R 10, -COR12, -NO2 albo -D, w którym -D oraz R 10mają
znaczenia podane powyżej oraz R 2 oznacza R 10, -(CH2)mO R 10 albo -(CH2)qC 0 2R 10, w którym
R 10 ma znaczenie podane uprzednio, m oznacza 1 - 4 oraz q oznacza 0 - 4 ,
wymienione rodniki alkenylowe oraz alkinylowe R nie zawierające -OH, -SH albo
-N(R10)2 na atomie węgla zawierającym odpowiednio wiązanie podwójne albo potrójne;
(b) jeżeli Z oznacza S, R oznacza dodatkowo do powyższych rodniki aryloksy albo
alkoksy; oraz
(c) jeżeli Z oznacza H2, R oznacza -COOR10, -E-COOR10 albo -E-OR12, w którym E
oznacza alkanediyl, który może być podstawiony przez -OR10, -SR10, -N (R 10)2 albo -D, w którym
znaczenia D, R 10oraz R12 podano uprzednio. Związki te są ujawnione jako użyteczne w leczeniu
alergii oraz stanów zapalnych.
16
173 224
W trakcie naszych badań naukowych nad związkami ujawnionymi w WO 88/03138,
generalnie stwierdziliśmy, że związki posiadające grupę karbonylową (Z=O) przyłączoną do
atomu azotu w rodniku piperydylowym, piperydylidenylowym albo piperazynylowym były
o wiele silniejszymi antagonistami w stosunku do czynnika aktywizującego płytki krwi (PAF),
niż związki posiadające grupę CH 2 (Z=H2) przyłączoną w tym samym miejscu.
Publikacja WO 90/13548 z 15 listopada 1990 r. na podstawie PCT/US90/02251, który był
zgłoszony 30 kwietnia 1990 r. i zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia Stanów Zjednoczonych
Ameryki SN345604 zgłoszonego 1 maja 1989 r. ujawnia związki o podobnej strukturze do
związków ujawnionych w WO 88/03138 z tą różnicą, że grupa R oznacza N-tlenkowy rodnik
heterocykliczny o wzorze (i), (ii), (iii) lub (iv):
w którym R9, R 10 oraz R 11 może być, oprócz innych rodników, H.
Równoległe zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki SN 625261 zgłoszone
10 grudnia 1990 r. jest zbliżone do WO 90/13548.
Poniższe publikacje ujawniły tlen lub siarkę w mostku w części molekuły obejmującej trzy
pierścienie:
(1) Zgłoszenie kanadyjskie nr 780443, opublikowane w imieniu Sandoz Patents Ltd.;
(2) Eire 17764, opublikowane 5 kwietnia 1964 r. w imieniu Sandoz Patents Ltd.;
(3) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 81816337.6, Sandoz A.G., opublikowane 10
marca 1982 r.;
(4) Belgijskie zgłoszenie patentowe nr 638971, Sandoz S.A., opublikowane 21 kwietnia
1964 r.;
(5) Belgijskie zgłoszenie patentowe nr 644121, Sandoz S.A., opublikowane 20 sierpnia
1964 r.;
(6) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4609664, wydany dla Hasspacher’a
2 września 1986 r.;
(7) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3966944 wydany dla Carter’a 29
czerwca 1976 r.;
(8) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3803153 wydany dla Villani’ego
9 kwietnia 1974 r.;
(9) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3803154 wydany dla Drukker’a
9 kwietnia 1974 r.; oraz
(10) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3325501 wydany dlaEttinsen’a
i in. 13 czerwca 1967 r.
Żadna z powyższych publikacji (1) - (10) nie ujawnia podstawienia na atomie azotu
piperydylidenu podobnego do opisanego poniżej dla związków będących przedmiotem tego
wynalazku.
Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 371 805, opublikowane 6 czerwca
1990 r., z pierwszeństwem ze zgłoszenia japońskiego nr nr 303461/88 (30 listopada 1988 r.)
173 224
17
i 64059/89 (16 marca 1989 r.), ujawnia związki użyteczne jako środki obniżające ciśnienie,
o wzorze:
w którym:
każdy z podstawników R1, R2, R3 oraz R może być taki sam albo różny jeden od drugiego
oraz każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub inny podstawnik;
X oznacza grupę mającą od 4 do 30 atomów węgla, zawierającą rodnik aralkilowy lub
arylowy, albo grupę alkilową mającą od 4 do 30 atomów węgla, albo grupę zawierającą rodnik
cykloalkilowy, ewentualnie zawierającą podstawnik(i) oraz która może być podstawiona przez
heteroatom(y) albo rodnik(i) organiczny(e) zawierający(e) heteroatom, przy czym ewentualnie
wymieniona grupa alkilowa zawiera wiązanie(a) nienasycone:
Y oznacza heteroatom lub ewentualnie podstawiony łańcuch alkilenylowy, zawierający
ewentualnie heteroatom(y), albo wiązanie(a) nienasycone; oraz
A oznacza ewentualnie podstawiony skondensowany pierścień aromatyczny lub heterocykliczny.
Opublikowany europejski opis patentowy nr 0 371 805 ujawnia także, że pierścień
aromatyczny X lub A, o ile jest obecny, jest pierścieniem, między innymi benzenowym,
pirydynowym, pirydazynowym albo pirazynowym.
Pomiędzy szczególnymi związkami ujawnionymi w opublikowanym europejskim opisie
patentowym nr 0 371 805, znajdują się:
(1) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno-1-(2-pikolilo)piperydyna;
(2) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-(3-pikolilo)piperydyna;
(3) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-(4-pikolilo)piperydyna.
Uważa się, że struktury tych związków są następujące:
18
173 224
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że związki posiadające grupę (CHR10)j przyłączoną do atomu azotu w rodniku piperydylowym, piperydylidenylowym lub piperazynylowym
oraz mające grupę N-tlenkową pirydyny przyłączoną do grupy (CHR10), wykazują zaskakująco
dobrą aktywność jako związki o działaniu antagonistycznym względem PAF.
Związki te, wraz z ich odpowiednikami o zredukowanym pierścieniu pirydynowym (tzn.,
L oznacza N), są z reguły lepszymi związkami antyhistaminowymi niż odpowiadające im
związki mające grupę karbonylową przyłączoną do atomu azotu, w rodniku piperydylowym,
piperydylidenylowym lub piperazynylowym. W szczególności, odkryliśmy tego typu właściwości w związkach o wzorze I
lub w farmaceutycznie dopuszczalnych solach albo sol watach tych związków, w których:
Z oznacza -(C (Ra)2)m-Y -(C (R a)2)n- albo
L oznacza N lub N+O-;
X oznacza CH, N lub N R 12, w którym R 12 oznacza -O lub -CH 3 (fachowcy zwrócą uwagę,
że jeżeli R oznacza -CH 3 to na atomie azotu znajduje się ładunek dodatni oraz obecny jest
farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon; właściwe przeciwjony są dobrze znane w nauce, a
przykłady obejmują takie jony, jak: halogenki (np. Br-, J-, Cl- oraz F-), NaSO4-, KSO4-, alkil
-SO 3- , aryl-SO -, alkil-COO- i tym podobne);
R 1, R2, R 3 oraz R 4 mogą być takie same lub różne a każdy niezależnie oznacza H, rodnik
halogenowy, CF 3 , -O R 11, -C(=O)R n , -SR 11 -S(O)eR 13, w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R11)2 ,
-NO2, -OC(=O)R n , -CO 2 R 11, CN, -OCO 2 R , -NR11C(=O)R 11, alkil, aryl, alkenyl albo alkinyl,
która to grupa alkilowa może być podstawiona przez -OR11, -SR11, -N(R11)2 lub -CO 2 R 11 a grupa
alkenylowa może być podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR13, lub -CO 2 R 11;
ponadto R 1 oraz R 2 mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem
t i/lub R3 oraz R4 mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem t;
R5 oraz R 6 każdy niezależnie oznacza H lub alkil, który to alkil może być podstawiony
przez -OR11, -SR 11 lub -N(R11)2;
ponadto R 5 może być podłączony z R 6 aby oznaczać =O lub =S;
R7, R 8 oraz R 9 każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR11, -C(O)R u ,
-SR11, -S(O)eR 13, w którym e oznacza 1 lub 2, -N (R11)2, -N 0 2, -CO 2 R 11, CN, -OCO 2 R 13,
-OCOR11, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez
173 224
19
-OR11, -SR 11, -N(R11) 2 lub -CO 2 R 11, a grupa alkenylowa może być podstawiona przez rodnik
halogenowy, -O R 13 lub -CO 2 R 1;
m oraz n oznaczają liczby całkowite 0, 1 lub 3, tak aby suma m plus n równała się 0, 1 lub 3;
jeżeli m plus n równa się 0 , Y oznacza -O-,-S(O)e-(w którym e oznacza 0, 1 lub 2), -NR11lub wiązanie;
jeżeli m plus n równa się 1, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0 , 1 lub 2), lub -NR11
jeżeli m plus n równa się 3, Y oznacza wiązanie;
R 10 oznacza H lub alkil;
każdy R 11 niezależnie oznacza H, alkil lub aryl;
każdy R 13 niezależnie oznacza alkil lub aryl;
każdy R 14 niezależnie oznacza H lub alkil;
każdy Ra niezależnie oznacza H lub niższy rodnik alkilowy;
j oznacza 1, 2 lub 3;
T oznacza CH, C lub N, jeżeli T oznacza C, to linia przerywana przy T oznacza wiązanie
podwójne, gdy T oznacza CH lub N linii tej nie ma;
jeżeli Z oznacza
linia przerywana między atomami węgla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiązanie podwójne,
tak, że jeżeli jest wiązanie podwójne, A oraz B każdy niezależnie oznacza -R -O R13, rodnik
halogenowy lub -0 C (O)R , a jeżeli nie ma wiązania podwójnego między atomami węgla 5 i 6,
A oraz B każdy niezależnie oznacza H2, -(OR13)2 , (alkil oraz H), (alkyl)2, (-H oraz -OC(O)Rn ),
(H oraz -O R 11), =O lub =NOR14, oraz
z tym, że jeżeli Z oznacza
oraz X oznacza CH, oraz T oznacza C tak, że linia przerywana przy T oznacza wiązanie
podwójne, wtedy L oznacza N+O-, przy czym alkil oznacza rodnik C 1-C20-alkilowy, aryl oznacza
rodnik C6-C14-arylowy, alkenyl oznacza rodnik C2-Ci2-alkenylowy, alkinyl oznacza rodnik
C2-Ci2-alkinylowy, zaś niższy alkil oznacza rodnik C 1-C6-alkilowy. Korzystnie jest, jeżeli w
związkach o wzorze I: każdy z R 1, R2, R 3oraz R 4jest niezależnie wybrany z grupy składającej
się z H, rodników alkilowych, halogenowych, -N(R11)2 oraz -O R 11; każdy z R 5 oraz R6
niezależnie wybrany z grupy składającej się z H oraz niższego rodnika alkilowego; każdy z R 7
oraz R 8oznacza H; R 9jest wybrany z grupy składającej się z H, rodników halogenowych, -CF3,
-O R 11, -S R 11, -N (R 11)2 oraz niższych rodników alkilowych, szczególnie korzystnie jest, jeżeli
R 9 oznacza H; T jest wybrany z grupy składającej się z N oraz C; L oznacza grupę N-tlenkową
(tzn. N+O-), a szczególnie korzystnie, jeżeli L jest w pozycji para w stosunku do wiązania
pierścienia pirydynowego (pierścień w) z resztą związku; j oznacza 1; R 10 oznacza H; oraz R 11
jest wybrany z grupy zawierającej H lub niższy rodnik alkilowy.
W jednej z postaci tego wynalazku Z oznacza
we wzorze I, prowadząc do związków przedstawionych wzorem Ia:
20
173 224
lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo solwatów tego związku, w których R 1, R2,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 10 , X, A, B, T oraz L zostały zdefiniowane powyżej dla wzoru I.
Korzystnie jest, jeżeli w związkach przedstawionych we wzorze Ia: nie ma wiązania
podwójnego między atomami węgla 5 i 6 oraz (a) oba podstawniki A oraz B oznaczają H 2 albo
(b) jeden z podstawników A lub B oznacza (H oraz OH) na tym samym atomie węgla, albo
oznacza =O, a drugi oznacza H 2 ; R 5 oraz R 6 każdy niezależnie oznacza H lub niższy rodnik
alkilowy: R 1, R2, R3 oraz R4 każdy niezależnie oznacza H, rodnik alkilowy, halogenowy, N (R 11) 2
lub OR11; R 7 oraz R 8 każdy oznacza H; R 9 oznacza H, rodnik halogenowy, -CF 3 , -OR11, -SR11,
-N(R11) 2 lub niższy rodnik alkilowy, a szczególnie korzystnie, jeżeli oznacza H; T oznacza N lub
C; L znajduje się w pozycji para względem wiązania łączącego pierścień pirydynowy z resztą
związku; j oznacza 1; oraz R oznacza H.
Korzystną postacią związków przedstawionych wzorem la są związki przedstawione
wzorem Ib:
albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty tych związków, w których:
linia przerywana oznacza ewentualne wiązania podwójne;
X oznacza CH, N lub N+O-;
R7oraz R 8 każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -O R 11, -SR 11, -N (R11)2,
rodnik alkilowy, arylowy lub alkinylowy;
z tym, że jeżeli X oznacza CH oraz T oznacza C tak, że linia przerywana przy T oznacza
wiązanie podwójne, wtedy L oznacza N+O-; oraz
wszystkie pozostałe podstawniki we wzorze Ib mają znaczenia podane powyżej dla wzoru I.
173 224
21
Korzystnie jest, jeżeli w związkach opisanych wzorem 1b: ewentualne wiązanie podwójne
pomiędzy atomami węgla 5 i 6 jest nieobecne; R 1 oraz R2 każdy niezależnie oznacza H, rodnik
alkilowy lub halogenowy; oraz R3 i R4 każdy niezależnie oznacza H lub rodnik halogenowy, a
szczególnie korzystnie, jeżeli R3oznacza H, Cl, Br lub F we wskazanej pozycji 8 oraz szczególnie
korzystnie, jeżeli R4 oznacza H we wskazanej pozycji 9.
Reprezentatywnymi przykładami związków o wzorze Ib są:
22
173 224
173 224
23
24
173 224
W innej postaci tego wynalazku, we wzorze I Z oznacza -C(Ra)2 )m-Y-(C(Ra)2 )n-, prowadząc w ten sposób do związków przedstawionych wzorem Ij:
albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów tych związków, w których
podstawniki mają oznaczenia jak podano powyżej w przypadku wzoru I.
Korzystnie jest, jeżeli w związkach o wzorze Ij: R 1, R2, R3 oraz R4 każdy niezależnie
oznacza H, rodnik alkilowy, halogenowy, N(R11)2 lub OR11; R5 oraz R6 każdy niezależnie
oznacza H lub niższy rodnik alkilowy; R oraz R każdy oznacza H; R9 oznacza H, rodnik
halogenowy, -CF 3 , -OR11, -SR11, -N(R11)2 albo niższy rodnik alkilowy, a szczególnie korzystnie,
jeżeli oznacza H; T oznacza N lub C, z linią przerywaną przy T oznaczającą wiązanie podwójne
gdy T oznacza C; L znajduje się w pozycji para względem wiązania łączącego pierścień
pirydynowy z resztą związku; j oznacza 1; R oznacza H; oraz R oznacza H lub niższy rodnik
alkilowy.
Korzystną postać związków o wzorze Ij stanowią związki o wzorze Ik:
173 224
25
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty tych związków, w których:
X oznacza C H ,N lub N+O-;
R7 oraz R8 każdy niezależnie oznaczają H, rodnik halogenowy, -CF 3 , -OR11, -SR11,
-N(R11)2 , rodnik alkilowy, arylowy, alkenylowy lub alkinylowy;
Z oznacza -C(Ra) 2 -Y-, -Y-C(Ra)2 -, -Y-, -CH2 CH 2 CH 2 - lub wiązanie, a Y oznacza -O-, -S-,
-NR10; oraz
wszystkie pozostałe podstawniki we wzorze Ik mają oznaczenia takie jak zdefiniowano
powyżej dla wzoru I.
Korzystnie jest, jeżeli w związkach o wzorze Ik: L oznacza N+O-;
R 1 oraz R2 każdy niezależnie oznacza H, rodnik alkilowy lub halogenowy; R3 oraz R4
każdy niezależnie oznacza H lub rodnik halogenowy; R7 oraz R8 oznaczają H; Z oznacza
-CH 2 -Y-, -Y-CH 2 -, -Y-, -CH 2 CH 2 CH 2-, lub wiązanie, a Y oznacza -O- lub -S-; oraz T oznacza C
lub N, z linią przerywaną przy T oznaczającą ewentualne wiązanie podwójne jeżeli T oznacza C.
Reprezentatywnymi przykładami związków o wzorze Ik są:
26
173 224
Związki o wzorze I stosuje się do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji składających się ze związku o wzorze I z wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym
nośnikiem. Związki o wzorze I stosuje się do leczenia reakcji alergicznych lub stanów zapalnych
u ssaków, polegającej na podawaniu w tym celu efektywnej dawki związku o wzorze I będącego
przedmiotem wynalazku.
173 224
27
Niektóre związki o wzorze I mogą istnieć w różnych formach zarówno izomerycznych
(np. enancjomery oraz diastereoizomery), jak i konformacyjnych. Wynalazek obejmuje wszystkie te izomery, tak w postaci czystej jak i w mieszaninach, włącznie z mieszaninami ra
cemicznymi. Objęte są również formy enolowe. Na przykład, podstawione grupą hydroksylową
rodniki pirydynylowe mogą także występować w formie ketonowej:
Związki o wzorze I mogą występować zarówno w formie zdesolwatowanej jak i solwato
wanej, w tym hydratowanej, np. jako pół-hydraty. Generalnie dla celów wynalazku, formy
solwatowane przez farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki takie jak woda, etanol i tym
podobne, są równoważne formom zdesolwatowanym.
Jak wspomniano wyżej, pirydynowe i benzenowe struktury pierścieniowe o wzorze I mogą
zawierać jeden lub więcej podstawników R 1, R2, R3 oraz R4, a pierścień pirydynowy zawierający
L (pierścień w) może zawierać jeden lub więcej podstawników R7, R8 oraz R9. W związkach, w
których jest więcej niż jeden podstawnik w pierścieniu, podstawniki te mogą być takie same albo
różne. Tak więc związki z połączeniami tych podstawników wchodzą także w zakres wynalazku.
Również linie poprowadzone do pierścieni od R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 oraz R9 wskazują,
że te grupy mogą być przyłączone w każdym możliwym miejscu. Na przykład, grupy R 1 oraz
R2 mogą być przyłączone do atomu węgla w położeniu f, g, h lub i, podczas gdy grupy R3 oraz
R4 mogą być przyłączone w każdym z położeń a, b, c albo d.
R oraz R6 są przyłączone do pierścienia piperydylowego, piperydylidenowego lub pipe
razynylowego. Mogą one być również takie same albo różne. Podstawniki R5 oraz R6 poza tym,
że oznaczają H, mogą również oznaczać podstawniki przyłączone do tego samego albo różnych
atomów węgla we wspomnianym pierścieniu. Na przykład, jeżeli R5 oraz R6 są połączone ze
sobą i oznaczają =O lub =S, wtedy są przyłączone do tego samego atomu węgla.
N-tlenki są przedstawione tutaj pod postacią NO, N > 0, N-O oraz N+O-. Wszystkie te
oznaczenia są w niniejszym opisie traktowane równoważnie.
Linie poprowadzone do pierścieni wskazują, że pokazane wiązanie może być przyłączone
do każdego podstawialnego atomu węgla w pierścieniu.
Niektóre związki o wzorze I mogą posiadać z natury właściwości kwasowe, np. te związki,
które mają karboksylową lub fenylową grupę funkcyjną. Związki te mogą tworzyć farmaceutycznie
dopuszczalne sole. Przykładami takich soli mogą być sole sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe,
złota oraz srebra. Rozpatrywane są także sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami
takimi jak, amoniak, aminy alkilowe, hydroksyalkilowe, N-metyloglukozoamina i tym podobne.
Niektóre związki o wzorze I o charakterze zasadowym także tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, np. po dodaniu kwasu. Na przykład, atomy azotu z pierścienia pirydowego mogą tworzyć
sole z mocnymi kwasami, podczas gdy związki posiadające podstawniki zasadowe takie jak grupy
aminowe tworzą sole również ze słabszymi kwasami. Przykłady kwasów odpowiednich do tworzenia
soli obejmują kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, oksalowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy oraz inne
kwasy nieorganiczne i karboksylowe, dobrze znane fachowcom. Sole przygotowuje się w konwencjonalny sposób poprzez reakcję wolnej formy zasadowej z odpowiednią ilością wybranego
kwasu. Formy wolnej zasady mogą być zregenerowane przez potraktowanie soli odpowiednim
rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, takim jak rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku
sodu, kwaśnego węglanu potasu, amoniaku oraz węglanu sodu. Formy wolnej zasady w pewien
sposób różnią się od ich odpowiednich soli pod względem niektórych właściwości fizycznych, takich
jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, jednakże sole kwasów i zasad są pod innym
względem równoważne odpowiednim formom zasadowym dla celów tego wynalazku. Wszystkie
tego typu sole kwasów i zasad w zamierzeniu powinny być solami farmaceutycznie dopuszczalnymi
wchodzącymi w zakres wynalazku oraz wszystkie formy soli kwasów i zasad traktowane są
równoważnie do wolnych form odpowiednich związków.
28
173 224
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze I polega na następującej
reakcji:
Sposób ten polega na alkilowaniu niepodstawionych piperydyn o wzorze I I , jak to
zilustrowano powyżej.
Działanie na związek II za pomocą odpowiednio podstawionego pirydylowego odczynnika
o wzorze III, w którym J jest grupą opuszczającą taką jak halogenowa, metanosulfonylowa albo
toluenosulfonylowa, prowadzi do związków o wzorze I. Reakcję tę z reguły prowadzi się w
biernym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, w odpowiedniej
temperaturze, z reguły wrzenia, aczkolwiek można stosować temperatury w zakresie 0 do 80°C.
Zazwyczaj stosuje się odpowiednią zasadę, taką jak trójetyloamina albo pirydyna. W niektórych
reakcjach, tak jak wtedy gdy związek ma charakter zasadowy, dodatek zasady może nie być
konieczny. Pirydylowy odczynnik III może być wytworzony z właściwego alkoholu, stosując
dobrze znane procedury (np. chlorek metanosulfonylowy w trójetyloaminie dla J=OSO 2 CH 3 ,
trójfenylofosfina/czterobromek węgla dla J=Br oraz chlorek tionylu dla J=Cl).
Odpowiednie N-tlenki substratów (np. gdy X we wzorze II oznacza N+O-) mogą być
otrzymane przez utlenienie formy zredukowanej odpowiedniego związku (pod warunkiem, że
T oznacza węgiel) za pomocą właściwego czynnika utleniającego w biernym rozpuszczalniku.
Odpowiednimi odczynnikami utleniającymi są kwas 3-chloronadbenzoesowy w chlorku metylenu lub kwas nadoctowy w kwasie octowym. Reakcję zwykle prowadzi się w niskiej temperaturze (np. ok. -10°C), aby zminimalizować powstawanie produktów ubocznych, aczkolwiek
temperatura w zakresie około 0°C do wrzenia jest czasem stosowana. Jeżeli T=N, wtedy ten azot
musi być przed utlenianiem zabezpieczony pod postacią swojej soli lub innego kompleksu (np.
kompleksu z BF3).
Związki o wzorze II otrzymuje się przez usunięcie fragmentu karbamoilowego (CO 2 R",
w którym R" oznacza grupę alkilową lub arylową) z odpowiedniego karbaminianu VII przez
jego hydrolizę w środowisku kwaśnym (HCl/H2O/wrzenie) lub zasadowym (KOH/H2O/wrze
nie), jak pokazano poniżej:
173 224
29
Alternatywnie, w zależności od rodzaju R" , co fachowcy łatwo ocenią, aby otrzymać
związek o wzorze II, związek o wzorze VII może zostać poddany działaniu związku metaloorganicznego (np. CH3Li, jeżeli R " oznacza grupę alkilową, jak etylowa), albo związku redukującego (np. Zn w środowisku kwaśnym, jeżeli R" oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetylowy).
Związek o wzorze VII można otrzymać ze związku N-alkilo- (korzystnie N-metylo-),
przedstawionego poniżej wzorem VIII, zgodnie z procedurami ujawnionymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4282233 oraz 4335036.
Na przykład, związek o wzorze VIII może reagować z chloromrówczanem odpowiedniego
alkilu w biernym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w odpowiedniej temperaturze (np. ok. 50°
do ok. 100°C), z wytworzeniem związku o wzorze VII.
Oczywistym będzie dla fachowców, że istnieją inne metody przekształcania związku o
wzorze VIII w związek II. Na przykład, działanie za pomocą BrCN na związek o wzorze VIII,
na drodze reakcji von Brauna, prowadzi do nitrylu o wzorze IX jak to zilustrowano poniżej.
Następująca hydroliza nitrylu IX w środowisku wodnego roztworu zasady lub kwasu, prowadzi
do związku o wzorze II. Ta metoda jest korzystniejsza, jeżeli pierścień piperydynowy lub
piperazynowy jest podstawiony.
30
173 224
Wytwarzanie związków o wzorach II oraz VIII, w których Z oznacza:
(A) Związki o wzorze VIII, w których X oznacza azot (tzn. Villa).
Syntezy związków o wzorze Villa:
zostały opisane poprzednio. Związki te mogą być wytworzone jedną z kilku metod
ujawnionych ogólnie w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3326924,
3357986, 3409621, 3419565, 4804666, 4826853, międzynarodowych publikacjach nr nr WO
88/03138 i WO 90/13548. Na przykład, WO 88/03138 ujawnia, w jaki sposób otrzymać związki
wyjściowe, nasycone lub nienasycone w pozycji 5-6 mostka, posiadające wiązanie podwójne
lub pojedyncze w oznaczonej pozycji 11 pierścienia trójcyklicznego, posiadające grupy piperazyny przyłączone w pozycji 11 pierścienia trójcyklicznego, podstawione w atomach węgla 5
i/lub 6 mostka oraz mające różne podstawniki R 1, R2, R i/lub R4 w części trójcyklicznej
związków według wynalazku. WO 90/13548 ujawnia, w jaki sposób otrzymywać związki
wyjściowe, mające atom azotu w pierścieniu trójcyklicznym pod postacią N-tlenku i/lub posiadające podstawniki R 1 i/lub R2 w pierścieniu pirydynowym pierścienia trójcyklicznego. Schemat I
ilustruje proces otrzymywania związków typu V illa, w których X jest atomem azotu.
(B) Związki o wzorze II, w których X oraz T oznaczają azot (tzn. IIa).
Generalnie związki o wzorze II można otrzymać jak opisano powyżej. Jednakże, związki
o wzorze IIa (uwaga: T=N)
korzystniej otrzymuje się innymi znanymi sposobami, porównaj na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 oraz m iędzynarodow ą publikację
nr WO 88/03138. Schemat II ilustruje proces wykorzystany do otrzymania związków typu IIa,
w których X oraz T oznaczają atom azotu.
173 224
31
(C) Związki o wzorach II oraz VIII, w których X oznacza węgiel (tzn. IIb oraz VIIIb).
Syntezy związków o wzorach IIb oraz VIIIb
były również uprzednio opisane, porównaj na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3014991; Jour, of Med. Chem., 8, 829 (1965); oraz Jour, of Org. Chem.,
50, 339 (1985). Generalnie, wiele z metod stosowanych do otrzymywania związków typu V illa
oraz IIa może zostać wykorzystanych do otrzymania pochodnych typu VIIIb oraz IIb. Na
przykład pochodne piperazyny (T=N) w całym szeregu trójcyklicznym (X=CH) można otrzymać
przez ciąg alkilacji opisanych dla przypadku otrzymywania odpowiednich pochodnych w
szeregu pirydynowym (X=N), jak to opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 3409621 oraz międzynarodowej publikacji nr WO 88/03138.
Ilustracje metod dyskutowanych powyżej pokazane są poniżej schematami III - V, w
których A, B, R 1- R6 oraz X mają znaczenia podane powyżej. W schemacie IV, produkt
o wzorze VIII jest nasycony albo nienasycony we wskazanej pozycji 5, 6, w zależności od tego,
które z dwu dróg reakcji są wykorzystane do otrzymania związku o wzorze VIII.
Otrzymywanie związków o wzorze VIII, w których Z oznacza:
-(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n(A) Związki o wzorze VIII, w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza wiązanie
bezpośrednie (tzn. VIIIe).
Syntezy związków o wzorze VIIIe
w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza wiązanie bezpośrednie, zostały uprzednio
opisane i ujawnione w WO 89/10369 dla przypadków gdy X oznacza azot. Schemat VI ilustruje
proces stosowany do otrzymywania związków typu VIIIe, w których X oznacza azot.
Fachowcy zauważą, że związki, w których X oznacza węgiel mogą być także otrzymane
w procedurze ujawnionej w WO 89/10369. Schemat VII ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu VIIIe, w których X oznacza węgiel.
32
173 224
Generalnie, związki o wzorze II, w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza wiązanie
bezpośrednie, można otrzymać, jak opisano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IIe
(uwaga: T oznacza azot) korzystniej otrzymuje się przy pomocy innych znanych sposobów. Na przykład patrz: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 ; międzynarodowa publikacja nr nr WO 88/03138 oraz 89/10369. Schemat VIII ilustruje proces
stosowany do otrzymywania związków typu IIe, w których T oznacza azot.
(B) Związki o wzorze VII I , w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza -O-, -S (0)ealbo -NR11- (tzn. VIIId)
Sposoby otrzymywania związków o wzorze VIIId
w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza -O-, -S(O)e- albo -NR11- opisano poprzednio
dla przypadków, gdy X oznacza azot, patrz na przykład m iędzynarodow a publikacja
nr WO 89/10369; opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3803153, 3803154
oraz 3325501. Schemat IX ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu VIIId,
w których X oznacza azot.
Syntezy związków o wzorze VIIId, w których X oznacza węgiel są dobrze znane, patrz na
przykład: Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402, (1989), J. Med. Chem. 1 2 , 57 (1974);
opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3391143, 4021561, 4086350 oraz
4616023; opis patentowy RFN nr 1670334; BE 707523; BE 815078; BR 1153977; DT 2549841
oraz międzynarodowa publikacja nr WO 87/07894. Schemat X ilustruje proces stosowany do
otrzymywania związków typu VIIId, w których X oznacza węgiel.
Generalnie związki o wzorze II, w którym m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza -O-, -S (0)e-,
-NR11 można otrzymać jak opisano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IId
173 224
33
(uwaga: T oznacza azot) korzystniej otrzymuje się za pomocą innych znanych sposobów.
Na przykład, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3157658, 3290313,
3350402, 3409621 oraz 4826853; międzynarodowe publikacje nr nr WO 88/03138 oraz WO
89/10369. Schemat XI ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu IId, w których
T oznacza azot.
(C) Związki o wzorze VIII, w których m plus n oznacza 1 oraz Y oznacza -O-, -S (0)ealbo -NR11- (tzn. V ille)
Syntezy związków o wzorze V ille
w których m plus n oznacza 1 oraz Y oznacza -O-, -S(O)e- lub -NR11 są dobrze znane i
ujawnione na przykład w WO 89/10369 dla przypadków, w których X oznacza azot. Schemat
XII ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu V ille, w których X oznacza azot.
Syntezy związków o wzorze Ville, w których X oznacza węgiel, są dobrze znane, patrz
na przykład Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402, (1989); J. Med. Chem. 17, 57
(1974); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3267094, 4021561, 4086350
oraz 4616023; opis patentowy RFN nr 1670-334; BE 707523; BE 815078; FR 1391767 oraz
międzynarodowa publikacja nr WO 87/07894. Generalnie związki te można otrzymać w sposób
podobny do związków Ville, w których X oznacza azot. Schemat XIII ilustruje proces stosowany
do otrzymania związków typu V ille, w których X oznacza węgiel.
Generalnie związki o wzorze II, w którym m plus n oznacza 1 oraz Y oznacza -O-, -S(O)ealbo -NR11można otrzymywać tak, jak podano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IIe
(uwaga: T oznacza azot) korzystniej otrzymuje się za pomocą innych znanych sposobów.
Na przykład, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621; DE 3906-920- A;
międzynarodowe publikacje nr nr WO 87/07894-A, WO 88/03138 i WO 89/10369. Schemat XIV
ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu IIe, w których T oznacza azot.
34
173 224
(D) Związki o wzorze VIII, w którym m plus n oznacza 3 oraz Y oznacza wiązanie
bezpośrednie (tzn. VIIIf).
Syntezy związków o wzorze VIIIf
w których m plus n oznacza 3 oraz Y oznacza wiązanie bezpośrednie są znane dla
przypadków, w których X oznacza azot, patrz na przykład WO 89/10369. Schemat XV ilustruje
proces stosowany do otrzymania związków o wzorze VIIIf, w których X oznacza węgiel.
Fachowcy zauważą, że sposoby według WO 89/10369 można również wykorzystać do
otrzymania związków o wzorze VIIIf, w którym X oznacza węgiel.
Generalnie związki o wzorze II, w którym m plus n oznacza 3 oraz Y oznacza wiązanie
bezpośrednie, można otrzymać tak, jak podano powyżej. Jednakże do syntez związków o wzorze IIf
(uwaga: T oznacza azot) korzystniej wykorzystuje się inne znane sposoby. Na przykład,
patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 oraz międzynarodowe
publikacje nr nr WO 88/03138 i WO 89/10369. Schemat XVI ilustruje proces stosowany do
otrzymania związków typu IIf.
Fachowcy zauważą, że wiele z podstawników (R 1 - R9, A oraz B) obecnych w różnych
związkach pośrednich w sekwencjach syntez opisanych powyżej, może być wykorzystane do
wytworzenia różnych podstawników za pomocą znanych metod. Na przykład keton może zostać
przekształcony w tioketon pod wpływem P 2 S 5 albo odczynnika Lawessona. Odczynniki te
wprowadzają siarkę w miejsce tlenu. Reakcja może przebiegać w temperaturze pokojowej lub
wyższych, w środowisku pirydyny, toluenu albo innych odpowiednich rozpuszczalników. Keton
może być także przekształcony w grupę alkilową lub arylową. Uzyskuje się to przez działanie
na keton odczynnikiem W ittiga albo innych związków metaloorganicznych (np. odczynnik
Grignarda), aby otrzymać odpowiednią olefinę lub alkohol. Pochodne te można z kolei przekształcić w związki arylowe albo alkilowe.
W powyższych procesach, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi fachowcom, czasami
pożądane je s t i/lub konieczne ochranianie w trakcie reakcji pewnych grup podstawników, np.
R 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R 8 oraz R9. Typowe grupy ochraniające działają tak, jak opisano w
Greene, T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981;
ujawnienie powyższego jest częścią niniejszego opisu, poprzez odniesienie do cytowanej pub-
173 224
35
likacji. Na przykład grupy podane w pierwszej kolumnie tabeli 1 mogą być ochraniane tak, jak
pokazano w kolumnie drugiej tabeli 1 :
Tabel a
1
Grupy chronione
1.
2.
Grupy do ochrony
Grupy chronione
- C O O a lk il
-COOH
C
O
O
b e n c y l
-COOfenyl
-OH
-OCH 3
OSi(CH3)2,(t-Bu)
-NHR, w którym R oznacza każdy
podstawnik na grupie aminowej w dziedzinie zastrzezeń
patentowych
-NR-CO-CF 3 ,
-NRCOCH 3
-NRCH2
-NH2
-NH-C(O)-O(t-Bu)
Można także zastosować inne dobrze znane grupy chroniące. Po reakcji lub reakcjach,
grupę chroniącą można usunąć za pomocą standardowych procedur.
36
173 224
Schemat I
173 224
Schemat II
37
38
173 224
Schemat III
173 224
Schemat IV
39
40
173 224
Schemat V
173 224
Schemat VI
41
42
173 224
Schemat VII
173 224
Schemat IX
43
44
173 224
Schemat X
173 224
Schemat XI
45
46
173 224
Schemat XII
173 224
Schemat XIII
47
48
173 224
Schemat XIV
173 224
Schemat XV
49
50
173 224
Schemat XVI
Związki o wzorze I wykazują właściwości antagonistyczne względem czynnika aktywizującego płytki krwi (PAF) oraz histaminy. Związki według wynalazku są wobec powyższego
użyteczne w przypadkach, gdy PAF i/lub histamina są czynnikami chorobowymi lub powodują
zaburzenia. Dotyczy to takich chorób alergicznych jak astma, alergiczny nieżyt nosa, zespół
ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, pokrzywka oraz choroby zapalne, takie jak
reumatoidalne zapalenie stawów oraz choroba zwyrodnieniowa stawów. Na przykład PAF jest
ważnym mediatorem w takich procesach, jak agregacja płytek krwi, skurcz mięśni gładkich
(szczególnie w tkance płucnej), chemotaksja granulocytów eozynochłonnych, przepuszczalność
naczyń oraz aktywacja granulocytów obojętnochłonnych. Ostatnie doniesienia wskazują, że PAF
jest czynnikiem leżącym u podstaw nadreaktywności dróg oddechowych.
Właściwości tych związków antagonistyczne względem PAF mogą być zademonstrowane
za pomocą standardowych testów farmakologicznych, jak pokazano poniżej. Testy te są testami
standardowymi, stosowanymi do określania aktywności antagonistycznej względem PAF oraz
do oceny użyteczności wymienionych związków dla przeciwdziałania efektom biologicznym
PAF. Test in vitro jest prostym testem kontrolnym, podczas gdy test in vivo naśladuje kliniczne
zastosowanie związków antagonistycznych względem PAF, celem dostarczenia danych symulujących kliniczne zastosowanie opisanych tutaj związków.
A. Badania in vitro
Test agregacji płytek krwi
Czynnik aktywizujący płytki krwi (PAF) powoduje agregację płytek za pośrednictwem
mechanizmu receptorowego. Dlatego stymulacja agregacji płytek krwi za pomocą PAF stanowi
dogodny test pozwalający oceniać związki pod względem ich właściwości antagonistycznych w
stosunku do PAF.
173 224
51
Ludzką krew (50 ml) pobiera się od zdrowych dawców płci męskiej do roztworu antykoagulacyjnego (5 ml) zawierającego cytrynian sodu (3,8%) i dekstrozę (2%). Krew odwirowy
wuje się przy 1 1 0 xg przez 15 min., po czym supernatant zawierający plazmę bogatą w płytki
krwi (PRP) ostrożnie przenosi się do probówki polipropylenowej. Plazmę ubogą w płytki krwi
(PPP) przygotowuje się przez odwirowanie PRP przy 12000xg przez 2 min. (Beckman Micro
fuge B). PRP używa się w ciągu 3 godzin od pobrania krwi.
PAF rozpuszcza się w mieszaninie chlorofornrmetanol (1:1 objętościowo) w stężeniu
2 mg/ml i przechowuje przy -70°C. Część tego roztworu przenosi się do probówki polipropylenowej i suszy pod strumieniem azotu. Do osuszonej próbki dodaje się bufor Hepes-solankaBSA (BSA=albumina z serum wołu), (25 mM Hepes, pH 7,4, 1254 mM NaCl, 0,7 mM M gCh
oraz 0,1% BSA) do otrzymania 1 mM roztworu i umieszcza się na 5 min. w łaźni ultradźwiękowej. Ten podstawowy roztwór rozcieńcza się dalej do właściwych stężeń buforem Hepessolanka-BSA. Kolagen (Sigma) oraz dwufosforan adenozyny (ADP) (Sigma) kupiono pod
postacią roztworów. Związki testowe rozcieńcza się początkowo w dwumetylosulfotlenku
(DMSO) w stężeniu 50 mM, a potem dalej rozcieńcza się za pomocą buforu Hepes-solanka-BS A
do uzyskania właściwych stężeń. Kiedy czynnik agregujący, taki jak PAF, dodaje się do PRP,
płytki krwi agregują. Miernik agregacji podaje wartość liczbową tej agregacji mierząc i porównując przepuszczalność świetlną (podczerwień) przez PRP i PPP. Testy na agregację wykonuje
się stosując dwukanałowy miernik agregacji (Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA).
PRP (0,45 ml) w kuwetkach miernika jest ciągle mieszane (37°C). Roztwory (50 μ l) związków
testowych lub nośnika dodaje się do PRP i po 2 min. inkubacji dodaje się 10-15 μl roztworu PAF
do uzyskania końcowego stężenia 1-5 x 10-8 M. W innych eksperymentach reakcja agregacji
była utrzymywana na zadanym poziomie przez zmiany stężenia PAF. Inkubację kontynuuje się
aż do osiągnięcia maksymalnego wzrostu przepuszczalności światła (zwykle 2 min.). Wartość
wzrostu przepuszczalności świetlnej, odzwierciedlająca agregację płytek krwi, jest przenoszona
do komputera przez interface Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK. AGGRO/LINK oblicza
nachylenie zmiany przepuszczalności, podając w ten sposób wartość szybkości agregacji.
Wartości inhibicji otrzymuje się porównują szybkości agregacji w nieobecności i obecności
związku. W każdym eksperymencie stosowano jako dodatnią kontrolę standardowy związek
antagonistyczny względem PAF taki, jak 8 -chloro-6 , 11-dihydro-11-(1-acetylo-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyna.
Związki inhibujące agregację indukowaną PAF testuje się wobec kilku innych czynników
agregujących, w tym wobec kolagenu (0,2 mg/ml) oraz ADP (2 μM). Związki nie wykazujące
aktywności antagonistycznej względem tych ostatnich czynników, traktuje się jako specyficznie
antagonistyczne względem PAF. Wyniki przedstawia poniżej tabela 2.
B. Badania in vivo: Reakcje wywołane stymulacją przez związki o działaniu agonistycznym
Świnki morskie Hartleya płci męskiej (450-550 g) otrzymywano z Charles River Breeding
Laboratories. Zwierzęta pościły przez noc, a następnego dnia poddaje się je narkozie, podając
dootrzewnowo 0,9 ml/kg dialuretan (zawierający 0,1 g/ml kwasu diallilobarbiturowego, 0,4 g/ml
etylomocznika oraz 0,4 g/ml uretanu). Na lewą żyłę szyjną zakłada się kaniulę umożliwiającą
podawanie związków. Na tchawicę zakłada się kaniulę i zwierzęta wentyluje się za pomocą
respiratora dla gryzoni z częstotliwością 55 uderzeń na minutę, przy objętości uderzenia 4 ml.
Boczne ramię kaniuli od tchawicy łączy się z przetwornikiem ciśnienia pozwalającym na ciągły
pomiar ciśnienia oddechu. Skurcz oskrzeli mierzy się jako procentowy wzrost ciśnienia osiągający szczytową wartość w ciągu 5 minut po podaniu związku wywołującego skurcz. Zwierzętom
podaje się dożylnie histaminę (10 μg /k g ), metacholinę (10 μg /k g ), 5-hydroksytryptaminę
(1 0 μg/kg) albo PAF (0,4 μg/kg w izotonicznym roztworze soli fizjologicznej zawierającej
0,25% BSA). Każde zwierzę poddaje się działaniu tylko jednego czynnika powodującego skurcz.
Wpływ związku na skurcz oskrzeli wyraża się jako procentowa inhibicja wzrostu ciśnienia
oddechu w porównaniu ze wzrostem w grupie kontrolnej. Wyniki podane są poniżej w tabeli 2.
52
173 224
W tabeli 2 "Zw. nr" oznacza "Związek nr", a kolejne numery w kolumnie Zw. nr oznaczają
następujące związki:
(A) Związek nr 1 oznacza
(B) Związek nr 2 oznacza
(C) Związek nr 3 oznacza
(D) Związek nr 4 oznacza
(E) Związek nr 5 oznacza
173 224
(F) Związek nr 6 oznacza
(G) Związek nr 7 oznacza
(H) Związek nr 8 oznacza
(I) Związek nr 9 oznacza
(J) Związek nr 10 oznacza
53
54
173 224
Tabela 2
Zw. nr
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Czynnik stymulujący skurcz oskrzeli (ín vivo)
doustnie
Działanie antagomstyczne
względem P A F IC 50 (μM)
175
0 ,61
7,3
4, 1
7,4
3,4
0 ,71
1,0
1,7
8, 1
Histamina
PAF
dawka
% inhibicji
dawka
% inhibicji
10 mg/kg
5 mg/kg
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
3 mg/kg
3 mg/kg
5 mg/kg
3 mg/kg
-
<50
59
32
35
15
0
81
67
22
-
1 mg/kg
3 mg/kg
1 mg/kg
3 mg/kg
1 mg/kg
-
>50
49
96
100
83
-
Jak widać z danych zebranych w tabeli 2 powyżej, związki o wzorze strukturalnym I
wykazują w różnym stopniu właściwości antagonistyczne względem PAF oraz właściwości
antyhistaminowe, tzn. pewne związki posiadają silne właściwości antagonistyczne względem
PAF, ale słabsze właściwości antyhistaminowe. Inne związki mają silne właściwości antyhistaminowe, ale słabsze właściwości antagonistyczne względem PAF. Generalnie, związki według
tego wynalazku posiadają silniejsze właściwości antyhistaminowe niż poprzednie, znane związki
o podwójnym działaniu antagonistycznym w stosunku zarówno do PAF, jak i histaminy
(porównaj np. związki nr 3 -1 0 z nr 2). Kilka związków wykazuje silne właściwości antagonistyczne zarówno względem PAF jak i histaminy. W konsekwencji, dziedziną tego wynalazku
jest odpowiednie kliniczne wykorzystanie tych związków.
W celu otrzymania farmaceutycznych kompozycji ze związków o wzorze I można stosować obojętne, zarówno stałe jak i ciekłe, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Preparatami w
formie ciała stałego mogą być proszki, tabletki, granulki, kapsułki, opłatki do łęków oraz czopki.
Proszki oraz tabletki mogą zawierać od około 5 do około 70% składnika aktywnego. Odpowiednie nośniki stałe są znane, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza.
Tabletki, proszki, opłatki do leków oraz kapsułki można stosować w formie dawek stałych
odpowiednich do podawania doustnego.
W celu otrzymania czopków, najpierw stapia się nisko topliwy wosk, taki jak mieszanina
glicerydów kwasów tłuszczowych lub masła kakaowego, a składnik aktywny dysperguje się
jednorodnie w wosku przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wlewa się następnie
w foremki odpowiedniej wielkości, zostawia do schłodzenia, tym sposobem zestalając.
Preparatami w formie ciekłej są roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można
wymienić roztwory wodne lub woda-glikol propylenowy do zastrzyków pozajelitowych.
Wśród ciekłych preparatów można wymienić roztwory do podawania do nosa.
Preparatami aerozolowymi odpowiednimi do inhalacji mogą być roztwory albo ciała stałe
w formie proszków, które mogą być w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem,
takim jak sprężony obojętny gaz.
Włączone są także formy stałe preparatów przeznaczone do przekształcenia tuż przed
użyciem w formy ciekłe do podawania doustnego lub pozajelitowego. Tego typu ciekłymi
formami są roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki o wzorze I można także podawać przez skórę. Wchłanialne przez skórę kompozycje mogą być w formie kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji oraz mogą być składnikiem
plastra typu matrycy lub ze zbiorniczkiem, jak to zwykle stosuje się w takim celu.
Korzystnie jest, jeśli związek podaje się doustnie.
173 224
55
Korzystnie jest, jeżeli farmaceutyczny preparat występuje jako dawka jednostkowa. W tej
formie, preparat jest podzielony na mniejsze dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości
składnika aktywnego, np. efektywną ilość do uzyskania pożądanego skutku.
Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może wahać się lub być
dobierana w zakresie od około 0,1 mg do 1000 mg, korzystniej od około 1 mg do 300 mg, zgodnie
z konkretnym zastosowaniem. Właściwą dawkę można ustalić porównując aktywność związku
z aktywnością znanego związku antyhistaminowego, jak 8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-etoksykarbonyl-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna, który to związek jest
ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4282233.
Aktualna stosowana dawka może być zmieniana w zależności od wymagań pacjenta oraz
powagi leczonego stanu. Określenie właściwej dawki dla konkretnej sytuacji leży w zakresie
umiejętności fachowców. Generalnie, rozpoczyna się leczenie dawkami mniejszymi niż optymalna dawka związku. Następnie dawkę zwiększa się małymi porcjami, aż do osiągnięcia
optymalnego efektu dla danych warunków. Dla wygody, całkowitą dawkę dzienną można
podzielić na porcje rozłożone na cały dzień, jeśli potrzeba.
Ilość oraz częstotliwość podawania związków o wzorze I oraz ich farmaceutycznie
dopuszczalnych soli, reguluje się zgodnie z oceną prowadzącego lekarza, z uwzględnieniem
takich czynników jak wiek, stan i wzrost pacjenta, jak również powaga leczonych symptomów.
Typowy reżim zalecanej dawki zawiera się od 10 mg do 1500 mg/dzień, korzystnie 10 do
1000 mg/dzień, w dwu do czterech podzielonych dawkach do osiągnięcia ulgi w symptomach.
Związki nie są toksyczne, jeżeli podawane są w tym zakresie dawek.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczając jego zakresu. Preparatywne
przykłady 1 - 25 ilustrują wytwarzanie substratów, zaś przykłady 1 - 15 ilustrują sposób według
wynalazku.
Preparatywny przykład I
A. N-( 1,1 -dimetyloetylo)-3-metylo-2-pirydynokarboksyamid
Zawiesić 2-cyjano-3-metylo pirydynę (400 g) w t-butanolu (800 ml) podgrzać do 70°C.
Dodać po kropli stężonego kwasu siarkowego (400 ml) w ciągu 45 minut. Utrzymywać
temperaturę aż do zakończenia reakcji, potem dodatkowo jeszcze 30 minut. Rozcieńczyć
mieszaninę wodą (400 ml), nasycić toluenem (600 ml) i ustalić pH 10 za pomocą stężonej wody
amoniakalnej. W trakcie utrzymywać temperaturę 50-55°C. Oddzielić fazę toluenową i reekstra
hować warstwę wodną. Połączyć fazy toluenowe i przemyć wodą. Usunąć toluen, aby otrzymać
związek tytułowy N -(1, 1-dimetyloetylo)-3-metylo-2-pirydyno karboksyamid, jako olej, z którego krystalizuje stały produkt. (Wydajność 97%, oceniona za pomocą chromatografii gazowej
z wzorcem wewnętrznym).
B. 3-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-( 1,1-dimetyloetylo)-2-pirydynokarboksyamid.
Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1A, N -(1, 1-dimetyloetylo)-3metylo-2-pirydynokarboksyamid (31,5 g) w tetrahydrofuranie (600 ml) i schłodzić otrzymany
roztwór do -40°C. Dodać n-butylolit (2 jednostki równoważnikowe) w heksanie, stale utrzymując
-40°C. Roztwór zabarwi się na głęboki kolor fioletowo-czerwony. Dodać bromek sodu (1,6 g)
56
173 224
i zamieszać roztwór. Dodać roztwór chlorku m-benzylu (26,5 g, 0,174 mola) w tetrahydrofuranie
(125 ml), stale utrzymując w temperaturze -40°C. Mieszać mieszaninę reakcyjną aż do ukończenia reakcji, co określa się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Dodać wody aż do
zaniku koloru. Wyekstrahować mieszaninę reakcyjną octanem etylu, przemyć wodą i zatężyć
do otrzymania ciała stałego będącego tytułowym związkiem. (Wydajność 92% oceniona chromatograficznie).
C. 3-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-2-pirydynokarbonitryl
Ogrzać roztwór związku tytułowego z preparatywnego przykładu 1B, 3-[2-(3-chlorofeny
lo)etylo]-N-(1,1-dwumetyloetylo)-2-pirydyno karboksyamidu (175 g, 0,554 mola), w chlorku
fosforylu (525 ml, 863 g, 5,63 mola), doprowadzić do wrzenia i gotować przez 3 godziny.
Oznaczyć zakończenie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Usunąć każdy
nadmiar chlorku fosforylu przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i stłumić reakcję w
mieszaninie wody i izopropanolu. Ustalić pH 5-7 dodając 50% wodny roztwór wodorotlenku
sodu, utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Odfiltrować krystaliczny szlam surowego produktu
i przemyć wodą. Oczyścić surowy produkt przez rozmieszanie wilgotnego ciasta z gorącym
izopropanolem i schłodzić do 0 - 5°C. Odfiltrować produkt, przemyć heksanem i suszyć w
temperaturze poniżej 50°C, otrzymując tytułowy związek. (Wydajność: 118 g (czystość HPLC
95,7%), temperatura topnienia 72 - 73°C, 89,4% wartości teoretycznej).
D. Chlorowodorek 1-(metylo-4-piperydynylo)[3-(2-(3-chlorofenylo)etylo-2-pirydyny
lo]metanonu
Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1C, (118 g, 0,487 mola) w
suchym tetrahydrofuranie (1,2 l) i dodać chlorek N-metylo-piperydylo magnezowy (395 ml,
2,48 mola/litr, 0,585 mola, 1,2 jednostki równoważnikowe) przez 15 minut. Utrzymywać
temperaturę 40 - 50°C, chłodząc wodą w miarę potrzeby, przez 30 minut. Oznaczyć zakończenie
reakcji przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Stłumić reakcję obniżając pH poniżej
2 za pomocą 2 N HCl i mieszać powstały roztwór w 25°C przez 1 godzinę. Schłodzić do 0 - 5°C
i odfiltrować krystaliczny chlorowodorek produktu. Przemyć lodowatą wodą i osuszyć do stałej
masy w 60°C, uzyskując tytułowy związek. (Wydajność: 168,2 g (HPLC czystość 94%),
temperatura topnienia 183 - 185°C, 89% wartości teoretycznej).
E. 8 -c h lo ro -11- ( 1-m e ty lo -4 -p ip e ry d y lid e n o )-6 ,1 1-d ih y d ro -5 H -b e n z o [5 ,6 ]c y
klohepta[1,2-b]pirydyna
173 224
57
Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1D powyżej (59 g, 0,15 mola)
w kwasie fluorowodorowym (120 ml, 120 g, 6,0 mola) przy -35°C i dodawać trójfluorek boru
(44,3 g, 0,66 mola) w ciągu 1 godziny. Ocenić zakończenie reakcji za pomocą chromatografii
cienkowarstwowej. Stłumić reakcję stosując lód, wodę oraz wodorotlenek potasu, doprowadzając roztwór do końcowego pH 10. Ekstrahować produkt toluenem i przemyć wodą i solanką.
Zatężyć roztwór toluenu do wytrącenia się ciała stałego i rozpuścić w gorącym heksanie. Usunąć
części nierozpuszczalne przez filtrację a przesącz zatężyć do otrzymania tytułowego związku w
postaci białawego proszku. (Wydajność 45,7 g (czystość HPLC 95%), 92% wartości teoretycznej).
Alternatywny etap E: 8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-ben
zo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Przeprowadzić reakcję tytułowego związku z preparatywnego przykładu 1D powyżej
(177 g, 0,49 mola) w kwasie trójfluorometanosulfonowym (480 ml, 814,1 g, 5,31 mola) przy
90-95°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Oznaczyć zakończenie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Schłodzić i stłumić reakcję wodą z lodem i ustalić pH 6 za pomocą
węglanu baru. Ekstrahować produkt chlorkiem metylenu i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem
do około 1 litra. Przemyć wodą i ekstrahować produkt do 1 N HCl zawierającego 30 g
aktywowanego węgla drzewnego i odfiltrować przez celit. Ustalić pH 10 przesączu za pomocą
wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50%), produkt ekstrahować chlorkiem metylenu, który
usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem do utworzenia osadu. Rozpuścić osad w gorącym heksanie
i odfiltrować aby usunąć części nierozpuszczalne. Zatężyć odsącz do uzyskania tytułowego
związku w postaci beżowego proszku. (Wydajność 126 g (czystość HPLC 80%), 65% wartości
teoretycznej).
F. 8-chloro-11- ( 1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cy
klohepta[1,2-b]pirydyna
Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1E powyżej (45,6 g, 0,141 mola)
w toluenie (320 ml) przy 80°C i dodawać stopniowo do tego roztworu chloromrówczan etylu
(40,4 ml, 45,9 g, 0,423 mola). Po całkowitym dodaniu, utrzymywać temperaturę 80°C przez
1 godzinę, po czym dodać diizopropyloetyloaminę (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 mola) i dodatkowo
chloromrówczan etylu (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 mola). Śledzić zakończenie reakcji za pomocą
58
173 224
chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu, schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i przemyć roztwór toluenowy wodą. Zatężyć warstwę organiczną do ciała
stałego i rozpuścić w gorącym acetonitrylu (320 ml). Odbarwić roztwór za pomocą 14 g
aktywowanego węgla drzewnego. Odfiltrować węgiel i zatężyć przesącz do krystalicznego
szlamu. Schłodzić mieszaninę do 0 - 5°C i odfiltrować produkt, przemyć zimnym acetonitrylem
i osuszyć produkt poniżej 70°C celem uzyskania tytułowego związku. (Wydajność 42,4 g
(czystość HPLC 97,4%) 80% wartości teoretycznej).
G. 8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna.
Zhydrolizować tytułowy związek preparatywnego przykładu 1F, 8-chloro-11-(1-etoksy
karbonylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę (39 g,
0,101 mola) za pomocą KOH (50 g) w etanolu (305 ml) i wody (270 ml) w temperaturze wrzenia
w atmosferze argonu w ciągu 64 godzin. Częściowo oddestylować etanol i rozcieńczyć pozostałość solanką i ekstrahować za pomocą octanu etylu (trzy razy). Przemyć połączone fazy
organiczne wodą i wysuszyć za pomocą Na 2 SO4 . Usunąć rozpuszczalnik, aby uzyskać ciało stałe,
które można rekrystalizować z toluenu w celu otrzymania tytułowego związku w postaci białego
ciała stałego. (Wydajność 24,5 g, 77%, temperatura topnienia 154 - 155°C).
H. Podstawiając w etapie 1B powyżej w miejsce chlorku meta-chlorobenzylowego, odpowiedni
podstawiony halogenek benzylowy podany w tabeli 3, oraz stosując zasadniczo te same metodyjak w etapach
C-G, uzyskuje się produkty umieszczone w tabeli 3, podanej poniżej. Czasy reakcji ustala się przy pomocy
TLC lub HPLC. W niektórych przypadkach niezbędne jest chromatograficzne oczyszczanie produktu.
173 224
Tabela 3
Produkt etapu G
59
60
173 224
Preparatywny przykład 2
A . N -(1, 1-dimetyloetylo)-3-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-2-pirydynokarboksyamid
Schłodzić roztwór N-(1,1-dimetyloetylo)-3-metylo-2-pirydynokarboksyamidu (38,4 g, 0,2 mola) w
suchym THF (250 ml) do -40°C i dodać n-butylolit (185 ml, 0,44 mola). Dodać bromek sodu (1,9 g, 18
milimola) i mieszać przez 15 minut. Dodać chlorek 4-fluorobenzylowy (31,8 g, 0,22 mola) i mieszać przez
2,5 godziny, podgrzewając do -5°C. Stłumić reakcję wodą i ekstrahować produkt dwa razy octanem etylu,
następnie przemyć solanką (dwa razy). Osuszyć fazę organiczną nad Na2 SO4 , odfiltrować i usunąć
rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek. (60,0 g, wydajność 99%, temperatura topnienia 59 - 61°C).
B. 3-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-2-pirydynokarbonitryl
Ogrzewać tytułowy związek z preparatywnego przykładu 2A powyżej (60,0 g, 0,2 mola)
w POCl 3 (200 ml) do 110°C w atmosferze argonu przez 3,5 godziny. Wylać mieszaninę reakcyjną
na lód i zalkalizować roztworem NaOH (50%). Ekstrahować mieszaninę octanem etylu (trzy
razy) i przemyć wodą. Przemyć solanką i osuszyć nad Na 2 SO 4 . Usunąć rozpuszczalnik przepuścić pozostałość przez zgrubną kolumnę SiO 2 (numer sita 60 - 2 0 0 ) otrzymując tytułowy związek
w postaci białego ciała stałego (40 g, wydajność 8 8 %, temperatura topnienia 49 - 49°C).
C. 9-fluoro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on
Przeprowadzić cyklizację tytułowego związku z preparatywnego przykładu 2B powyżej (31,5 g,
139 milimola) w kwasie polifosforowym (1,24 kg) w 200°C przez 5,5 godziny. Wlać na lód i zalkalizować
roztworem NaOH (50%). Ekstrahować produkt chloroformem (trzy razy) i przemyć solanką. Osuszyć fazę
organiczną za pomocą Na2 SO4 , odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek (20,4 g,
wydajność 64%, temperatura topnienia 78 - 81 °C po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego).
D. 9-fluoro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydyn-11-ol
173 224
61
Rozpuścić tytułowy związek preparatywnego przykładu 2C powyżej (10,0 g, 44 milimola)
w THF (100 ml) i dodawać powoli do schłodzonego (-40°C) roztworu odczynnik Grignarda,
otrzymany z N-metylo-4-chloropiperydyny (57,9 ml, 88 milimola) i magnezu w THF (70 ml).
Mieszać roztwór przez około 1 godzinę ogrzewając do 0°C. Stłumić reakcję za pomocą roztworu
N H 4Cl i ekstrahować octanem etylu (dwa razy). Przemyć fazę organiczną solanką i wysuszyć
nad Na2SO4, odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik. Oczyścić pozostałość za pomocą chromatografii rzutowej i wymyć metanolem (5%) w C H C l3 otrzymując związek tytułowy w postaci
ziarnistych kryształów. (10,1 g, wydajność 70%, temperatura topnienia 126 - 127°C po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego).
E. 9-fluoro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydyna
Dodać tytułowy związek preparatywnego przykładu 2D powyżej (7,3 g, 22,3 milimola)
do mieszaniny schłodzonego H 2 SO 4 1 CF 3 SO 3 H (1:1), (146 ml). Mieszać reakcyjną mieszaninę
przez 0,5 godziny w temperaturze łaźni lodowej, a następnie w temperaturze pokojowej przez
1,5 godziny. Wylać mieszaninę reakcyjną na lód 1 zalkalizować roztworem NaOH (50%).
Ekstrahować produkt octanem etylu (trzy razy) i przemyć solanką. Osuszyć fazę organiczną nad
Na 2 SO 4 , odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik uzyskując surową oleistą ciecz. Dodać do oleju
węgiel drzewny i rekrystalizować z octanu etylu i eteru izopropylowego uzyskując tytułowy
związek. (5,6 g, wydajność 82%, temperatura topnienia 134,5 - 135,5°C).
F. 9-fluoro-11- ( 1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cy
klohepta[1,2-b]pirydyna.
Zmieszać roztwór związku tytułowego z preparatywnego przykładu 2E powyżej (5,0 g,
16,2 milimola) i trójetyloaminy (2,6 g, 26 milimola) w suchym toluenie (60 ml) w temperaturze
80°C w atmosferze argonu i dodać przez strzykawkę chloromrówczan etylu (9,8 g, 90 milimola).
Mieszać przez 30 minut utrzymując tę temperaturę, po czym w temperaturze pokojowej przez
1 godzinę. Odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość przepuścić przez zgrubną kolumnę
SiO2(nr sita 60 - 200) i wymyć za pomocą CHCl 3 otrzymując związek tytułowy w postaci białego
ciała stałego. (4,5 g, wydajność 76%, temperatura topnienia 1 1 2-114°C po utarcia z pentanem).
62
173 224
G. 9-fluoro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Gotować tytułowy związek preparatywnego przykładu 2F powyżej (3,83 g, 10,4 milimola)
w roztworze KOH (4,6 g) w 50 ml mieszaniny etanol/H2O (1:1) przez 4 godziny w atmosferze
argonu. Wylać mieszaninę reakcyjną do roztworu solanki i ekstrahować octanem etylu (dwa
razy), osuszyć nad Na 2 SO 4 i odfiltrować. Usunąć rozpuszczalnik otrzymując związek tutyłowy.
(2,86 g, wydajność 90%, temperatura topnienia 138 - 140°C).
H. Stosując odpowiednio podstawiony halogenek benzylowy, przedstawiony w tabeli 4,
zamiast chlorku 4-fluorobenzylowego w etapie 2A powyżej, otrzymuje się pożądane produkty,
przedstawione w drugiej kolumnie tabeli 4 poniżej, wykorzystując zasadniczo taki sam proces,
jak opisany w etapach 2A - 2G. Czas trwania procesu określa się albo za pomocą TLC albo
HPLC. W niektórych przypadkach niezbędne jest chromatograficzne oczyszczanie produktu.
Tabela 4
Produkt etapu G
173 224
63
Preparatywny przykład 3
A. 8 -chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on
Gotować mieszaninę 8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11onu (25,99 g, 0,107 mola), rekrystalizowanego N-bromoimidu kwasu bursztynowego (21,35 g,
0,120 mola) i 167 mg (0,102 milimola) azobisizobutyrylonitrylu (AIBN) w 400 ml czterochlorku
węgla w atmosferze argonu przez 1,25 godziny. Schłodzić roztwór powoli do 50°C i odfiltrować
uzyskany osad.
Gotować osad z l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (DBU) (20 ml, 0,134 mola) w
CH 2 CI2 (400 ml) przez 1 godzinę. Przemyć wodą (trzy razy), osuszyć nad siarczanem magnezu,
odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Rekrystalizować surowy produkt z CH 2 Cl2 /toluenu otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnych igieł. (8,93 g, wydajność 35%).
B. 8 -chloro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ol
Do mieszaniny 22 ml 0,5 M odczynnika Grignarda N-metylo-4-chloropiperydyny
(11,0 milimola) w THF w temperaturze 45°C i w atmosferze azotu dodaje się po kropli w ciągu
15 minut roztwór 1,06 g (4,39 milimola) 8 -chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-1onu w 23 ml suchego THF. Po 2 godz. 40 min. mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i
ekstrahuje trzy razy octanem etylu (EtOAc). Organiczne porcje łączy się, przemywa dwa razy
solanką suszy nad M gSO 4 , filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą
chromatografii rzutowej [10% CH 3 OH w CH 2 Cl2 ] otrzymując 970 mg (65%) tytułowego
związku w postaci szkła.
C. 8 -chloro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
64
173 224
Mieszaninę 847 mg (2,48 milimola) 8 -chloro-11-(1 -metylo-4-piperydynylo)-11 H-ben
zo[ 5 ,6 ]cyklohepta[1,2 -b]pirydyn-11-olu w 5 ml stężonego kwasu siarkowego i 5 ml kwasu
trójfluorometanosulfonowego ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 4,1 godz. Mieszaninę
chłodzi się do temperatury pokojowej, wylewa na lodowaty 30% wodny roztwór KOH i ekstrahuje trzy razy za pomocą CH 2 Cl2 . Porcje organiczne łączy się, przemywa raz wodą, suszy nad
MgSO4 , filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując 755 mg (94%) związku tytułowego w postaci
szkła.
D. 8 -c h lo ro -11- [ 1-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-4-piperydylideno)-11H -ben
zo[5,6 ]cyklohepta[1 ,2 -b]pirydyna
Do mieszaniny 755 mg (2,34 milimola) 8 -chloro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny i 1,5 ml trójetyloaminy w 25 ml suchego toluenu w
temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodaje się 650 μl (4,72 milimola) chloromrówczanu
2,2,2-trójchloroetylu. Ogrzewa się następnie mieszaninę do 90°C. Dodatkowe ilości chloromrówczanu (500 μL oraz 300 μL) i trójetyloaminy (1,0 ml za każdym razem) dodaje się do
mieszaniny odpowiednio, po 2 godzinach oraz po 3 godzinach 40 minutach. Po całkowitym
czasie reakcji 5 godzin, mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje trzy razy CH 2 Cl2 . Organiczne porcje łączy się i suszy nad MgSO4 , filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się
za pomocą chromatografii rzutowej [1,5% CH 3 OH w CH 2 Cl2 ], aby otrzymać 639 mg (56%)
tytułowego związku w postaci szkła.
E. 8 -chloro-11-(4-piperydylideno)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Ogrzewa się w temperaturze 60 - 70°C mieszaninę 210 mg (0,434 milimola) 8 -chloro-11[1-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-4-piperydylideno]-11H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1 ,2-b]piry
dyny i 526 mg (8,05 milimola) pyłu cynkowego w 4 ml kwasu octowego. Po 2 godz. 20 min.
dodaje się nową porcję 547 mg (8,37 milimola) pyłu cynkowego. Po następnych 30 min.
mieszaninę alkalizuje się 10% wodnym roztworem NaOH i ekstrahuje cztery razy CH 2 Cl2 .
Połączone porcje organiczne przemywa się raz wodą, suszy się MgS 0 4 , filtruje i zatęża pod
próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [5—>6 % CH 3 OH/NH 3 w
CHCl3 ] uzyskując 71 mg (53%) związku tytułowego w postaci szkła.
173 224
65
Preparatywny przykład 4
A. 5-m etoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on
B. 6-metoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on
Do mieszaniny 8-chloro-11-H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-onu (8,15 g, 33,7 milimola) i pyłu AgNO 3 (23,19 g, 137 milimola) w 300 ml suchego metanolu w temperaturze pokojowej
w atmosferze argonu dodać Br2 (5,10 ml, 99 milimola). Po 8 godzinach dodać znów AgNO3 (5,90 g,
34,7 milimola) po czym dodatkowo Br2 (1,7 mL, 33,0 milimola). Po 0,5 godzinie wlać mieszaninę
do wody i ekstrahować (cztery razy) CH2 Cl2 . Połączyć fazy organiczne, wysuszyć nad siarczanem
magnezu, odfiltrować i zatężyć pod próżnią uzyskując surową mieszaninę bromoeterów.
Rozpuścić surowy produkt w CH 2 Cl2 (200 ml) w temperaturze pokojowej i umieścić w
atmosferze argonu. Dodać DBU (20 ml, 134 miliimole) 1 gotować przez 1,3 godziny. Dodać
następną porcję DBU (10 ml, 67 milimola) i gotować dodatkowo jeszcze godzinę. Wlać
mieszaninę do wody i ekstrahować (trzy razy) CH 2 Cl2 . Połączyć fazy organiczne, przemyć wodą
i wysuszyć nad siarczanem magnezu. Odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Oddziela się dwa
izomeryczne etery winylowe, będące tytułowymi związkami A i B, za pomocą chromatografu
rzutowej (40%—>75% octanu etylu w heksanach) i rekrystalizuje z octanu etylu/heksany,
otrzymując tytułowy związek A (1,51 g, 14,3%, temperatura topnienia 156 - 158°C) oraz
tytułowy związek B (3,68 g, 35%, temperatura topnienia 161 - 162°C).
C. 5-metoksy-8-chloro-11-( 1-metylo-4-piperydynylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydyn-11-ol
66
173 224
Dodawać 1,5 M roztworu GrignardaN-metylo-4-chloro-piperydyny (150 ml, 22,5 milimola)
w THF po kropli przez okres 7 minut do roztworu 5-metoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]pirydyn-11-onu (5,00 g, 18,4 milimola) w THF (70 ml) w 0°C w atmosferze argonu. Stłumić
reakcję po 30 minutach nasyconym roztworem NH 4 Cl (pH 8 ) i ekstrahować (trzy razy) CHCl3 .
Połączyć części organiczne, przemyć solanką, wysuszyć nad siarczanem sodu, odfiltrować i zatężyć
pod próżnią. Oczyścić za pomocą chromatografii rzutowej (5% CH3 OH w CH 2 Cl2 ) otrzymując
tytułowy związek w postaci ciała stałego (3,60 g, 53%). Ciało stałe można rekrystalizować z eteru
izopropylowego, otrzymując biały proszek (temperatura topnienia 168 - 170°C).
D. 8 -chloro-11( 1-metylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydyn-5-on
Rozpuścić 5-metoksy-8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-11H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]pirydyn-11-ol (4,26 g) w CH 3 OH ( 6 ml) w 0°C w atmosferze argonu. Dodawać powoli
schłodzony 92% wodny roztwór H2SO4 (54 ml). Pozwolić mieszaninie podgrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 35 minut. Wylać roztwór na lód, zalkalizować wodnym roztworem
NaOH (25%) i ekstrahować chlorkiem metylenowym (trzy razy). Połączyć części organiczne,
przemyć solanką i wysuszyć nad siarczanem sodu. Odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Utrzeć
uzyskaną pozostałość z eterem izopropylowym, otrzymując związek pośredni, 8 -chloro- 6 , 1 1 -di
hydro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-5,11-epoksy-5H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pirydyn-5ol w postaci białego ciała stałego (3,58 g, 92%, temperatura topnienia 170 - 174°C jako sól HCl).
R o zp u ścić zw iązek p o śred n i (3 ,5 8 g, 10,0 m ilim o li) w k w a sie tró jflu o ro metanosulfonowym (50 ml) i ogrzewać do 45°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Wylać
mieszaninę na lód, zalkalizować wodnym roztworem NaOH (25% g/ml) i ekstrahować CHCl3
(trzy razy). Połączyć fazy organiczne, przemyć solanką i osuszyć nad siarczanem sodu. Odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Przeprowadzić chromatografię na żelu silikonowym (5% CH 3 OH
w CH 2 Cl2 ) otrzymując tytułowy związek jako białawe ciało stałe (1,703 g, 50%, 58% uwzględniając odzyskany materiał wyjściowy). Próbkę analityczną otrzymuje się przez rekrystalizację
produktu za pomocą octanu etylu/eteru izopropylowego (temperatura topnienia 162 - 163°C).
E. 4-(8-chloro-5-etoksykarbonyloksy-11H-benzo[5,6]cyklohepta[2,2-b]pirydyn-11-yli
deno)-1-piperydynokarboksylan etylu
173 224
67
Rozpuścić 8 -chloro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklo
hepta[1,2-b]pirydyn-5-on (617 mg, 1,82 milimola) i trójetyloaminę (0,50 ml, 3,58 milimola) w
toluenie (12 ml) w 80°C w atmosferze argonu. Dodawać po kropli przez 2 minuty chloromrówczan etylu (0,87 ml, 9,10 milimola). Po 25 minutach schłodzić mieszaninę do temperatury
pokojowej, odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii rzutowej (1% CH 3 OH w CH 2 OH) otrzymując tytułowy związek w postaci szkła (834 mg,
98%).
F. 8 -chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piry
dyn-5-on
Zmieszać 4-(8-chloro-5-etoksykarbonyloksy-11H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyn-11
-ylideno)-1-piperydynokarboksylan etylu (897 mg, 1,91 molimola) z wodnym roztworem
KOH (20 ml, 13% wagowych/objętość) w etanolu (15 ml) i gotować w atmosferze argonu przez
25 godzin. Wlać mieszaninę do wody i ekstrahować CHCl3 (trzy razy). Połączyć fazy organiczne, przemyć solanką, wysuszyć nad siarczanem sodu, odfiltrować i zatężyć pod próżnią.
Oczyścić pozostałość za pomocą chromatografii rzutowej (2% CH 3 OH nasycone NH 3 w CH 2Cl2 )
i utrzeć z eterem izopropylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego
(417 mg, 67%, temperatura topnienia 194 - 196°C (rozkład)).
G. 5-hydroksy-8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2 -b]pirydyna
Do roztworu 457 mg (1,41 milimola) 8 -chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-5-onu w 30 ml metanolu w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu dodawać w trzech porcjach, każda w odstępie 5 minut, 263 mg (6,95 milimola)
borowodorku sodu. Po 1, 8 godziny mieszaninę wlać do wody i ekstrahować chlorkiem metylenowym (trzy razy), po czym octan etylu (trzy razy). Połączone części organiczne wysuszyć
68
173 224
nad MgS04, odfiltrować i zatężyć pod próżnią do osiągnięcia produktu, który wytrąca się z 10%
metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenowym, dając 410 mg (89%) tytułowego
związku w postaci białego ciała stałego. Produkt jest nietrwały w chlorowanych rozpuszczalnikach (przez czas dłuższy), prawdopodobnie z powodu tworzenia soli chlorowodorkowej. Można
go dalej oczyścić przez krystalizację z etanolu otrzymując tytułowy związek w postaci białego
ciała stałego; temperatura topnienia 245 - 248°C (rozkład).
H. 6-hydroksy-8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]pirydyna
Stosując podobną procedurę do tej, którą opisano powyżej w częściach C - G preparatywnego przykładu 4, można otrzymać 6-hydroksy-8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydynę z 6-metoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on z części B. Jednakże w części D preparatywnego przykładu 4 można w to
miejsce zastosować następującą procedurę:
Mieszaninę 2,00 g (5,39 milimola) 6-metoksy-8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)11 H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-olu w 87% wodnym roztworze kwasu siarkowego
miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 30 minutach dodaje się 30 ml
kwasu trójfluorometanosulfonowego i mieszaninę ogrzewa do 115°C. Po godzinie mieszaninę
chłodzi się do temperatury pokojowej, wylewa na lód, alkalizuje 5% wodnym roztworem
wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (dwa razy). Połączone organiczne części
przemywa się solanką, suszy nad Na 2 SO4 , filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując 1,41 g
8-chloro-5,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydy
n-6-onu. Materiał rekrystalizuje się z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymując 1,12 g
(61 %) ketonu w postaci ziarnistego ciała stałego: temperatura topnienia 1 8 1 -1 83°C.
Preparatywny przykład 5
A. 1 ,2,6-trójmetylo-4-chloropiperydyna
Surowiec wyjściowy, 1,2,6-trójmetylo-4-piperydynol można otrzymać stosując metodę
ujawnioną w Archi Kem, tom 27 str. 189 - 192 (1955). Do schłodzonego (łaźnia lodowa)
roztworu 1,2,6-trójmetylo-4-piperydynolu (12,2 g, 85,3 milimola) w 120 ml suchego benzenu
dodaje się powoli chlorek tionylu (17 ml, 233 milimole). Ciemną mieszaninę reakcyjną ogrzewa
się następnie do 70°C przez 20 minut. Schładza się i zawiesza w wodzie, po czym odfiltrowywu
je. Przesącz ekstrahuje się raz eterem dwuetylowym. Warstwę wodną oddziela się i alkalizuje
30% roztworem NaOH. Następnie produkt ekstrahuje się dwa razy CH 2 Cl2 , przemywa raz
solanką, suszy (Na2 SO 4 ), filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując surową brązową ciecz, którą
destyluje się 2 x 133,322 -s- 4 x 133,322 Pa (62 - 64°C) otrzymując tytułowy związek (8,0 g,
wydajność 58%).
173 224
69
B. 8-chloro-11-(1,2,6-trójrnetylo-4-piperydynylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]pirydyn-11-ol
Chlorek, 1,2,6-trójmetylo-4-chloropiperydynę, (4,2 g, 26 milimoli) wkrapla się powoli do
roztworu suchego THF (18 ml) zawierającego Mg (633 mg, 26,3 milimola). Tworzy się w ten
sposób po ogrzewaniu przez 6 godzin w temperaturze 70°C odczynnik Grignarda.
Powyższy odczynnik Grignarda dodaje się do schłodzonego (lodowatego), mieszanego roztworu 8-chloro-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyn-11-onu (6,3 g, 26 milimola)
w THF (50 ml). Miesza się całość przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym tłumi się reakcję
roztworem NH4Cl. Produkt ekstrahuje się trzy razy octanem etylu, przemywa raz solanką, suszy
(Na2 SO4 ), filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując surowy brązowy materiał, który oczyszcza się
chromatograficznie otrzymując związek tytułowy (5,1 g, wydajność 53%) w postaci żółtawego szkła.
C. 8-chloro-11- ( 1-metylo-(Z)-2,6-dim etylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-ben
zo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna oraz jej izomer E
Ogrzewa się w łaźni olejowej (60 - 65°C) przez 3 godziny mieszaninę 8-chloro-11-(1,2,6-trójmetylo-4-piperydynylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-olu (5,0 g, 14,1 mi
limola) w 85% H 2 SO4 (100 ml). Schładza się reakcję i rozcieńcza wodą, po czym alkalizuje 25%
wodnym roztworem NaOH. Surowy produkt ekstrahuje się CH2 Cl2 , przemywa solanką, suszy
(Na2 SO4 ), filtruje i usuwa rozpuszczalnik. Oczyszczając i rozdzielając izomery E oraz Z za pomocą
chromatografii (2%—>5% MeOH nasyconego NH 3 w CH 2 Cl2 ), otrzymuje się frakcję czystego
izomeru Z (300 mg, 6%) oraz frakcję zawierającą mieszaninę izomerów E i Z (4,18 g, 82%).
D. 8-chloro-11-(1-cyjano-(Z)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-ben
zo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyna
70
173 224
Roztwór 300 mg (0,85 milimola) 8-chloro-11-(1-metylo-(Z)-2,6-dimetylo-4-piperydyli
deno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny w benzenie (4,5 ml) wkrapla się
powoli do mieszanego roztworu BrCN (133 mg, 1,2 milimola) w benzenie (4,5 ml) w temperaturze pokojowej. Całość miesza się przez 2,5 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zawiesza się między wodą i octanem etylu (EtOAc). Warstwę EtOAc przemywa się solanką
i suszy (Na2 SO4 ). Po odfiltrowaniu usuwa się rozpuszczalnik a surowy materiał oczyszcza się
chromatograficznie otrzymując związek tytułowy (251 mg, wydajność 81%).
E. 8-chloro-11-((Z)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cy
klohepta[1,2-b]pirydyna
Gotuje się mieszaninę 8-chloro-11-(1 -cyjano-(Z)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piry dyny (200 mg, 0,55 milimola) w 80% HCl
(20 mL) przez 7 godzin. Mieszaninę chłodzi się i alkalizuje 25% NaOH. Produkt ekstrahuje się
CH 2 CI2 (dwa razy), oddziela, przemywa raz solanką, suszy (Na2 SO4 ), filtruje otrzymując
tytułowy związek (174 mg, wydajność 93%) w postaci białego szkła.
F. 8-chloro-11 -((E)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cy
klohepta[1,2-b]pirydyna
Postępując podobnie jak w etapach D i E powyżej, można przekształcić 8-chloro-11-(1metylo-(E)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]
pirydynę w 8 -ch lo ro -11-((E )-2,6-dw um etylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H -benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę.
Preparatywny przykład 6
A. N-tlenek 3,5-dwumetylopirydyniowy
173 224
71
Roztwór 285 ml (1,31 mola) 35% kwasu nadoctowego dodawać powoli do mieszanego
roztworu 149 g (1,39 mola) 3,5-dwumetylopirydyny, w trakcie czego temperatura wzrasta do
85°C i należy ją taką utrzymać przez cały czas dodawania. Gdy temperatura spadnie do około
35°C, całość zostawia się na noc w temperaturze 5°C.
Po częściowym usunięciu 185 ml kwasu octowego przez destylację pod próżnią, pozostałość przemywa się roztworem NaHSO4 i zobojętnia 10% roztworem NaOH do około pH 7. Produkt ekstrahuje się CH 2 Cl2 otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego
(wydajność 142 g, 83%).
B. Metylosiarczan 1-metoksy-3,5-dwumetylopirydyniowy
Dwumetylosiarczan (42,0 g, 0,33 mola) dodaje się powoli do 41 g (0,33 mola) N-tlenku
3,5-dwumetylopirydyny, mieszając mechanicznie. Mieszaninę ogrzewa się w łaźni parowej
przez 1 godzinę. Całość umieszcza się następnie pod próżnią jednocześnie schładzając, i otrzymuje się brązowe ciało stałe tytułowego związku z ilościową wydajnością.
C. 2-cyjano-3,5-dwumetylopirydyna
Do schłodzonego (0°C) roztworu cyjanku sodu (49,0 g, 0,999 mola, 3,0 jednostki równoważnikowe) w 135 ml wody (odpowietrzonej) wkrapla się metylosiarczan 1-metoksy-3,5dw um etylopirydyniow y (83,0 g, 0,33 mola) w 100 ml wody (odpow ietrzonej) w czasie
1,25 godziny, otrzymując temperaturę poniżej 3°C. Całość przechowuje się przez noc przy około
3°C. Mieszaninę filtruje się i przemywa wodą otrzymując 40 g tytułowego związku. Analityczną
próbkę rekrystalizuje się z eteru izopropylowego i pentanu (4 : 1) (temperatura topnienia 61
- 62°C).
D. N-(1,1-dwumetyloetylo)-3,5-dwumetylo-2-pirydynokarboksyamid
Do mieszanego roztworu 20,3 g (0,153 mola) 2-cyjano-3,5-dwumetylopirydyny w 100 ml
dodano 20 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 10 min., a następnie 20 ml t-butanolu w
ciągu dalszych 15 minut. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 30 minut, po czym
schładza się do temperatury pokojowej i alkalizuje 25% NaOH. Produkt ekstrahuje się trzy razy
za pomocą EtOAc (600 ml), łączy się, przemywa jeden raz solanką, suszy (Na 2 SO 4 ), filtruje i
zatęża pod próżnią otrzymując tytułowy związek (31,26 g) w postaci żółtawego oleju.
72
173 224
E. 8 -c h lo ro -3 -m e ty lo -1 1-(4 -p ip e ry d y lid e n o )-6 ,11 -d ih y d ro -5 H -b e n z o [5 ,6 ]c y
klohepta[1,2-b]pirydyna
S tosując w etapie 1 B pow yżej N - ( 1, 1-d w u m ety Io ety lo )-3 ,5 -d w u m ety lo -2 -p i
rydynokarboksyamid zamiast N-(1,1- dwumetyloetylo)-3-metylo-2-pirydynokarboksyamidu,
przy wykorzystaniu zasadniczo tych samych metod jak w etapach B - G preparatywnego
przykładu 1, można otrzymać 8-chloro-3-metylo-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-ben
zo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę. Czasy reakcji określa się przy pomocy TLC lub HPLC.
Preparatywny przykład 7
A. 1-(1-metylo-4-piperydynylo)-1-[3-(2-fenyloetylo)-2-pirydylo]metanol
Do roztworu 5,0 g (16,2 milimola) (1-metylo-4-pipeiydynylo) [3-(2-fenyloetylo)-2-pirydynylo]me
tanonu (który można otrzymać w taki sam sposób jak podano w preparatywnym przykładzie 1, etapy A D, z wyjątkiem użycia chlorku benzylu w miejsce chlorku meta-chlorobenzylu) w 70 ml metanolu dodaje
się porcjami 0,8 g (21,1 milimola) borowodorku sodu. Następnego dnia roztwór zatęża się pod próżnią
otrzymując szlam, który rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje CHCl3. Połączone porcje organiczne suszy
się nad MgSO 4 , filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując ciecz, którą destyluje się (temperatura wrzenia 190
- 195°C, 133,322 Pa), otrzymując 4,4 g tytułowego związku w postaci lepkiego oleju.
B. 1-(1-metylo-4-piperydynylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
173 224
73
Mieszaninę 3,5 g (11,3 milimola) 1-(1-metylo-4-pipeiydynylo)-1-[3-(2-fenyloetylo)-2-pirydy
lo]metanolu i 200 g kwasu polifosforowego ogrzewa się przez 13 godzin w temperaturze między 160 170°C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wlewa do wody, alkalizuje wodnym roztworem
NaOH i ekstrahuje eterem. Połączone porcje organiczne zatęża się pod próżnią, a produkt rekrystalizuje
otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 11 1 -1 14°C).
C. 11 -(4-piperydylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
W podobny sposób do opisanego powyżej preparatywnego przykładu 1, etapy F - G, można
przekształcić 11-(1 -metylo-4-piperydylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piry
dynę w 11 -(4-piperydylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę.
Preparaty wny przykład 8
A. N -tlenek 8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyn-l 1-onu
Do mieszaniny 25,1 g (0,103 mola) 8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydyn-11-onu w 175 ml suchego chlorku metylenu w 0°C w atmosferze argonu dodaje się
po kropli w ciągu 70 minut roztwór 24,12 gram kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 150 ml
chlorku metylenu. Po dodaniu roztwór miesza się przez 0,5 godziny, po czym usuwa się łaźnię
lodową. Po dwóch dniach wylewa się mieszaninę do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku
sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Porcje organiczne łączy się, przemywa raz wodą, suszy
nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Otrzymany produkt uciera się z eterem
izopropylowym, filtruje, uzyskując 25,8 grama (96% wydajności) tytułowego związku.
B. 2,8-dichloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on o raz 4,8-di
chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on
74
173 224
Do mieszaniny 29,13 gram (112,2 milimola) tytułowego związku z preparatywnego
przykładu 9A powyżej, w 40 ml suchego tlenku metylenu w 0°C i w atmosferze argonu dodaje
się po kropli 500 ml 1,0 M SO 2 Cl2 w ciągu 1 godziny. Usuwa się łaźnię lodową, całość miesza
w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym gotuje się przez siedem godzin. Mieszaninę
wlewa się następnie do 1,0 N wodnego roztworu NaOH i ekstrahuje trzy razy C H 2Cl2 . Części
organiczne łączy się, suszy nad MgSO 4 , filtruje i zatęża pod próżnią, uzyskując produkt, który
następnie oczyszcza się i oddziela za pomocą chromatografii rzutowej, otrzymując dwa tytułowe
związki.
C. 4-(2,8-dichloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)pi
perydyna oraz 4-(4,8-dichloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylide
no)piperydyna
Stosując zasadniczo tę samą procedurę jak opisana powyżej w częściach D - G preparatywnego przykładu 2, można przekształcić produkty 2,8-dichloro oraz 4,8-dichloro z preparatywnego przykładu 8B w odpowiednie tytułowe związki.
Preparatywny przykład 9
A. 4-(8-chloro-2-hydroksy-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11ylideno)piperydyna
173 224
75
Mieszaninę 180 mg 2,8-dichloro podstawionego tytułowego związku z preparatywnego
przykładu 8C powyżej, 7 ml 2,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz 7 ml metanolu
ogrzewa się przy 160°C w atmosferze azotu w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym przez
2 dni. Schładza się następnie naczynie do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylewa się do
wody i ekstrahuje trzy razy chlorkiem metylenu. Części organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując pozostałość, którą uciera się z eterem
izopropylowym/chlorkiem metylenu, uzyskując 85 mg tytułowego związku w postaci białego
ciała stałego.
B. Stosując procedurę z preparatywnego przykładu 9 powyżej, można podstawić inne
grupy w pozycji 2 wykorzystując odpowiedni podstawnik nukleofilowy w miejsce wodorotlenku
sodu (np. dwumetyloaminę, amoniak, tiolan potasu itp.).
Preparatywny przykład 10
A. 4-(8-chloro-4-metoksy-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-yli
deno)piperydyna
Mieszaninę 212 mg 4,8-dichloro podstawionego tytułowego związku z preparatywnego
przykładu 8C powyżej, 7 ml 2,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz 7 ml metanolu
ogrzewa się w 135°C w atmosferze azotu w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym przez 18 godzin. Naczynie następnie schładza się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylewa się do
wody i ekstrahuje trzy razy chlorkiem metylenu. Organiczne części łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią uzyskując pozostałość, którą następnie oczyszcza się
za pomocą chromatografii rzutowej (4—>7% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku
metylenu), po czym uciera z eterem izopropylowym/chlorkiem metylenu, otrzymując 144 mg
tytułowego związku w postaci białego szkła.
B. Stosując procedurę z preparaty wnego przykładu 10 powyżej, można dokonać podstawienia innych grup w pozycji 4, wykorzystując odpowiedni podstawnik nukleofilowy w miejsce
wodorotlenku sodu (np. dwumetyloaminę, amoniak, tiolan potasu itp).
Preparatywny przykład 11
A. Podstawiając związek podany w kolumnie 1 poniższej tabeli 5 zamiast 3,5-dwumetylopirydyny w preparatywnym przykładzie 6 powyżej, przy zastosowaniu zasadniczo tej samej
procedury (etapy A - E), można otrzymać związki podane w kolumnie 2. Należy zauważyć, że
dołączenie grupy nitrylowej do pirydyny w etapie C preparatywnego przykładu 6 może doprowadzić do tworzenia innych niepożądanych izomerów, które można usunąć za pomocą chromatografii rzutowej.
76
173 224
Tabela 5
Preparatywny przykład 12
A.3-(1,1-dwumetylo-1-etylo)-8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pi
rydyn-11-on
Do mieszaniny 20,05 gram (82,28 milimola) 8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-onu w 400 ml suchego tetrahydrofuranu przy -72°C i w atmosferze azotu
dodaje się po kropli w ciągu 40 minut 66,0 ml 2,7 M chlorku t-butylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się powoli do temperatury pokojowej i miesza
przez całą noc. Mieszaninę następnie wlewa się do 10% wodnego roztworu chlorku amonu i
ekstrahuje cztery razy chlorkiem metylenu. Połączone porcje organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią, otrzymując tytułowy związek razem z 8-chloro-11-
173 224
77
(1,1-dw um etylo-1-etylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyn-11-olem.
Związki te rozdziela się za pomocą chromatografii rzutowej uzyskując tytułowy związek, który
rekrystalizuje się z eteru izopropylowego, otrzymując 4,37 g (18%) tytułowego związku w
postaci białego ciała stałego.
B. 4-[3-(1, 1-dw um etylo-1-etylo)-8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pirydyn-11-ylideno)piperydyna
Wykorzystując tytułowy związek z części A powyżej i stosując zasadniczo tę samą
procedurę jak opisana w częściach D - G preparatywnego przykładu 2 powyżej, można otrzymać
tytułowy związek.
Preparaty wny przykład 13
A. 4-[8-chloro-5,6-dihydro-3-(1-hydroksy-1-etylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pi
rydyn-11 -ylideno)piperydyna
Schładza się 3-bromo-8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cy
klohepta[1,2-b]pirydynę (779,4 mg) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) do -76°C w atmosferze
argonu. Do niej wkrapla się n-butylolit (1,76 ml w heksanie, 2,2 jednostki równoważnikowej)
utrzymując temperaturę poniżej -74°C. Po mieszaniu przez 10 minut dodaje się aldehyd octowy,
aż do zmiany koloru mieszaniny na żółtawy, w przybliżeniu w ciągu 20 minut. Miesza się przez
20 minut, po czym tłumi reakcję wodą, następnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się (Na 2 SO 4 ), po czym filtruje. Usuwa się rozpuszczalnik, a surowy produkt poddaje
się chromatografii na SiO 2 , wymywa 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu nasyconym
amoniakiem, otrzymując 219 mg tytułowego związku.
B. Stosując zasadniczo tę samą procedurę, jak opisano powyżej w preparatywnym przykładzie 13, lecz stosując inny związek elektrofilowy w miejsce aldehydu octowego (np. CO 2 ,
propargilan etylu, mrówczan etylu, itp.), można otrzymać związki zawierające odpowiednio
grupę karboksylową, 3-karboetoksy-1-propen-1-ylową oraz formylową w pozycji 3.
78
173 224
Preparatywny przykład 14
A. 8-chloro-6,11-dihydro-11-hydroksy-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Do mieszaniny 25,03 g (103 milimole) 8-chloro-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]pirydyn-11-onu w 200 ml metanolu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu
dodaje się porcjami przez okres około 1 godziny 4,82 g (124 milimole), borowodorku sodu. Chwilowe chłodzenie w łaźni lodowej jest niezbędne w trakcie dodawania, celem uniknięcia
nadmiernego wrzenia. Po 1,6 godziny mieszaninę wylewa się do lodowatej wody, po czym
ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy
nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość rekrystalizuje się z gorącego
eteru izopropylowego. Pozostały przesącz oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej
(20% octanu etylu w heksanach), uzyskując więcej produktu, który zestala się w trakcie
stania. Obie frakcje łączy się, otrzymując 20,41 g tytułowego związku w postaci białego ciała
stałego.
B. 8,11 -dwuchloro-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Do mieszaniny 13,3 g (54 milimole) 8-chloro-6,11-dihydro-11-hydroksy-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny w 290 ml toluenu w -15°C w atmosferze azotu dodaje się przy
pomocy pompy strzykawkowej, przez okres 1 godziny, 6,20 ml (85,7 milimola) chlorku tionylu.
Stopień przereagowania obserwuje się przy pomocy TLC (50% octanu etylu w heksanach). Gdy
reakcja dobiegnie końca, mieszaninę wlewa się do 300 ml 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (pięć razy). Połączone porcje organiczne przemywa się
solanką, suszy nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość przenosi się do
octanu etylu, szybko filtruje przez zasadowy tlenek glinu i zatęża znowu, otrzymując produkt,
który uciera się z pentanem, uzyskując 10,22 g tytułowego związku w postaci brązowego ciała
stałego.
C. 8-chloro-11-(1-piperazynylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Do roztworu 10g (37,9 milimola) 8,11 -dwuchloro-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]pirydyny i 1,0 ml trójetyloaminy w 200 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze
pokojowej i w atmosferze azotu, dodaje się 33,0 g piperazyny. Miesza się w temperaturze
pokojowej przez 22,5 godziny, po czym gotuje się przez 5,5 godziny. Następnie chłodzi się do
temperatury pokojowej, wlewa do 250 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje
chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad
siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chro-
173 224
79
matografii rzutowej (2 —>5 % metanolu w chlorku metylenu nasyconym amoniakiem), otrzymując tytułowy związek w postaci szkła.
Preparatywny przykład 15
A. Rozdzielanie (+/-)- 8 -chloro- 6 , 11-dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklo
hepta[1,2 -b]pirydyny
Roztwór 2,51 g (8,0 milimola) (+/-)-8 -chloro-6 , 11-dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-ben
zo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny w 40 ml 8 % wodnego roztworu CH 3 CN miesza się w łaźni
parowej z roztworem 1,386 g (1 jednostka równoważnikowa) N-acetylo-L-leucyny w 40 ml 8 %
wodnego roztworu CH 3 CN. Roztwór ten filtruje się i schładza do temperatury pokojowej przez
noc. Materiał, który skrystalizował usuwa się przez filtrację i przemywa 20 ml 8 % wodnego
roztworu CH 3 CN, uzyskując 1,193 g soli o konfiguracji (+).
Podobnie podobne postępowanie przeprowadza się z 6,904 g (22 milimola) (+/-)-8 -chloro- 6 , 1 1 -dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyny i 3,811 g ( 1 jed
nostka równoważnikowa) N-acetylo-L-leucyny w 220 ml 8 % wodnego roztworu CH 3 CN,
uzyskując 2,887 g takiej samej soli o konfiguracji (+).
Połączone sole o konfiguracji (+), 4,08 g, rekrystalizuje się ze 150 ml 10% wodnego
roztworu CH 3 CN, uzyskując następne 652 mg soli o konfiguracji (+); temperatura topnienia 234
- 236°C (rozkład).
[α ] 26D = +54,8°.
Połączone dwie frakcje soli o konfiguracji (+) wykorzystuje się w etapie B poniżej.
Przesącze oraz popłuczki dwóch połączonych frakcji zatęża się, po czym rozpuszcza w
0,5 M roztworze K 2 CO3, po czym ekstrahuje CH 2 Cl2 , uzyskując 7,46 g wolnej zasady. Zasadę
tę poddaje się działaniu N-acetylo-D-leucyny podobnie, jak opisano powyżej, otrzymując
5,413 g soli. Sól tę rekrystalizuje się 205 ml 12% wodnego roztworu CH 3 CN, otrzymując 1,537 g
soli o konfiguracji (-); temperatura topnienia 234 - 236°C (rozkład). Przesącz zatęża się, po czym
rekrystalizuje 125 ml 11,7% wodnego roztworu CH 3 CN, otrzymując następne 1,5 g soli o
konfiguracji (-); temperatura topnienia 234 - 236°C (rozkład). Połączone sole o konfiguracji (-)
wykorzystuje się w etapie C poniżej.
B. Oczyszczanie (+)- 8 -chloro- 6 , 11-dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklo
hepta[1 ,2 -b]pirydyny
Połączone sole o konfiguracji (+) z etapu A powyżej, w ilości 2,782 g, zawiesza się w
100 ml 0,5 M roztworu NaHC 0 3 i 200 ml CH 2 Cl 2 i miesza aż do całkowitego zaniku soli. Fazę
wodną następnie ekstrahuje się 200 ml CH 2 Cl2. Połączone warstwy CH 2 Cl 2 przemywa się 200 ml
H 2 O, po czym 100 ml solanki, suszy nad Na2 SO 4 i filtruje. Po usunięciu rozpuszczalnika
pozostałość uciera się z eterem diizopropylowym, uzyskując 1,7 g (+)- 8 -chloro- 6 ,11-dihydro11 -(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6Jcyklohepta[1,2-b]pirydyny: temperatura topnienia 153- 155°C.
[a]26D = +76,'7°.
C. Oczyszczanie (-)- 8 -chloro- 6 ,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklo
hepta[1 ,2 -b]pirydyny
Połączone sole o konfiguracji (-) z etapu A powyżej, w ilości 3,037 g, przekształca się w
formę wolnej zasady i oczyszcza jak opisano powyżej w etapie B. Dalsze przemywanie eterem
diizopropylowym daje (-)- 8 -chloro-6 ,1 1 -dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2 -b]pirydynę; temperatura topnienia 153 - 155°C.
[α ] 26D = -75,6°.
80
173 224
Preparatywny przykład 16
A. 1-(10,11 -d ih y d ro -5 H -d ib e n z o [a ,d ]c y k lo h e p te n -5 -y lid e n o )-4 -(2 ,2 ,2 -tró j
chloroetyloksykarbonylo)piperydyna
Do mieszaniny 4,35 g (15,1 milimola) 1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5ylideno)-4-metylopiperydyny i 3,0 ml trójetyloaminy w 80 ml suchego toluenu w 90°C i w
atmosferze azotu dodaje się w ciągu 40 minut 8,1 ml chlorku 2,2,2-trójchloroetyloksykarbo
nylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie przez dwie godziny. Reakcję tłumi się
1,0 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem (3 razy). Połączone części
organiczne przemywa się raz 5% kwasem solnym i raz solanką. Suszy się nad siarczanem
magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Otrzymany olej zestala się, dając 6,3 g tytułowego
związku.
B . 1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)piperydyna
Do mieszaniny 6,3 g (18,2 milimola) 1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5ylideno)-4-(2,2,2-trójchloroetyloksykarbonylo)piperydyny w 100 ml lodowatego kwasu octowego w 90°C i w atmosferze azotu dodaje się 12,36 g pyłu cynkowego. Po 3,5 godziny
mieszaninę reakcyjną schładza się i filtruje. Przesącz pobiera się do octanu etylu i alkalizuje
wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem magnezu,
filtruje i zatęża pod próżnią. Surowy produkt rekrystalizuje się otrzymując 2,23 g tytułowego
związku w postaci białego ciała stałego.
Preparatywny przykład 17
173 224
81
Do mieszaniny 15,26 g (0,177 mola) piperazyny w 130 ml suchego tetrahydrofuranu w
temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodaje się kroplami 2,34 g (0,0103 mola)
5-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu. Miesza się następnie mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez całą noc. W lewa się ją
następnie do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy
razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu,
filtruje i zatęża pod próżnią. Otrzymany produkt wytrąca się z octanu etylu/metanolu/eteru
izopropylowego, a mniej czyste frakcje poddaje się chromatografii rzutowej. Produkt po chromatografii rekrystalizuje się następnie z octanu etylu/metanol/eter izopropylowy. Otrzymuje się
całkowitą ilość 1,537 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego.
Preparatywny przykład 18
1-metylo-4-(10H-[1]benzotiopirano[3,2-b]-10-hydroksypirydynylo)piperydyna
Zawiesza się benzo[b]tiopirano[2,3-b]pirydyn-10-on (1,3 g, 6,1 milimola) w tetrahydrofuranie (30 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Dodaje się chlorku N-metylo4-piperydynylo magnezowego (1,2 jednostki równoważnikowe, 4,8 ml 1,5 M odczynnika w
tetrahydrofuranie), otrzymując ciemny roztwór. Miesza się w temperaturze pokojowej przez
1 godzinę. Tłumi się reakcję stężonym NH4Cl i ekstrahuje octanem etylu. Przemywa się części
organiczne solanką i suszy nad Na 2 SO4 . Usuwa się rozpuszczalnik, a otrzymaną ciecz przepuszcza przez kolumnę chromatograficzną (5—>10% CH3O H/N H3 w CH 2Cl2), otrzymując żółtawe
ciało stałe, które może być krystalizowane z pentanu (0,80 g).
B . 1-metylo-4-(10H-[1] benzotiopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna
Ogrzewa się tytułowy związek z części A powyżej (780 mg) w H 2 SO 4 (85%, 20 ml) do
105°C w łaźni olejowej przez 20 minut. Wylewa się mieszaninę reakcyjną do lodowatej wody
i alkalizuje 25% wodnym roztworem NaOH. Ekstrahuje się CH 2 Cl2 i przemywa połączone
porcje organiczne solanką. Suszy się nad Na 2 SO4 , filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując
żółtawe szkło (408 mg).
Oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (10—>15% CH 3 OH w CH 2 Cl 2 ) uzyskując żółtawe, szkliste ciało stałe (290 mg).
82
173 224
C. 1-cyjano-4-(10H-[1]benzotiopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna
Dodaje się tytułowy związek części B powyżej (291 mg) do roztworu bromocyjanu
(158 mg, 1,5 jednostki równoważnikowej) w suchym benzenie (8,5 ml) w temperaturze pokojowej i miesza przez 3 godziny.
Usuwa się rozpuszczalnik pod wysoką próżnią otrzymując ciało stałe i przeprowadza się
chromatografię rzutową (5% CH 3 OH w CH 2 Cl2 ) uzyskując tytułowy związek jako żółtawe ciało
stałe (220 mg, temperatura topnienia 192 - 193°C).
D.
1-aminokarbonylo-1-(10H-[1]benzotiopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna
oraz 4-(10H-[1]benzotiopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna
Gotuje się mieszaninę tytułowego związku z części C powyżej (21 0 mg) i 29% wodny roztwór HCl
(20 ml) przez 24 godziny. Wylewa się mieszaninę reakcyjną na lód i alkalizuje 25% wodnym roztworem
NaOH. Ekstrahuje się mieszaninę CH2 Cl2 (2 x 200 ml) i przemywa połączone porcje organiczne solanką
Suszy się nad Na2 SO4 , filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując żółte, szkliste ciało stałe.
Za pomocą chromatografii na SiO2 (230-400 mesh), wymywając 10 ->15% CH 3 OH w CH 2 Cl2
uzyskuje się tytułowe związki w dwu frakcjach: frakcji 1 zawierającej związek 1A jako żółtawe ciało
stałe (146 mg, temperatura topnienia 162 - 163°C) oraz frakcji 2 zawierającej podstawiony amino
karbonylowy związek IB jako białawe ciało stałe (32 mg, temperatura topnienia 185- 187°C).
Preparatywny przykład 19
A. 1-metylo-4-(10H-[1]benzopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna
173 224
83
Otrzymuje się 1-metylo-4-(10 H -[1]benzopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydynę
zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3803153.
B . 1-cyjano-4-(10H-[1jbenzopirano [3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna
Miesza się roztwór bromocyjanu (22,9 g, 0,196 mola) w suchym benzenie (300 ml) w
temperaturze pokojowej i dodaje roztwór tytułowego związku z części A powyżej (54,5 g,
0,196 mola) w benzenie (300 ml).
Filtruje się powstały roztwór po 3 godzinach i zatęża do sucha, otrzymując białawe ciało
stałe (44,9 g, temperatura topnienia 172 - 175°C).
Rekrystalizuje się produkt z acetonitrylu, uzyskując związek tytułowy.
C. 4-( 10H-[1]benzopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)pirydyna
Gotuje się mieszaninę związku tytułowego z części B powyżej (44,0 g, 0,152 milimola),
lodowatego kwasu octowego (1140 ml), stężonego HCl (115 ml) i H 2 O (760 ml) przez 20 godzin.
Usuwa się nadmiar kwasu octowego i H 2 O pod obniżonym ciśnieniem, schładza i alkalizuje
Na 2 SO 3 . Ekstrahuje się chloroformem i suszy nad Na 2 SO4 . Filtruje się, zatęża do sucha i
wykonuje się chromatografię na żelu krzemionkowym przy użyciu acetonitrylu, otrzymując
tytułowy związek (27,0 g, temperatura topnienia 158 - 160°C).
Preparatywny przykład 20
A. 3-(3-fenylopropylo)pirydyna
Ogrzewa się mieszaninę 2-fenyloetylo-3-pirydynyloketonu (19,5 g, 0,092 mola),
NaOH (8,0 g), wodzianu hydrazyny (8 ml, 85% w H 2 O) i glikolu dwuetylenowego (125 ml) do
240°C przez 4 godziny.
84
173 224
Ekstrahuje się benzenem (jeden raz), po czym eterem dwuetylowym (jeden raz). Przemywa się połączone ekstrakty organiczne H 2 O (trzy razy), usuwa rozpuszczalnik i destyluje,
otrzymując tytułowy związek (15,8 g, temperatura wrzenia 130 - 131°C przy 266,644 Pa).
B. N-tlenek 3-(3-fenylopropylo)pirydyny
Dodaje się zimne H 2 O 2 (101 ml, 30%) do zimnego roztworu tytułowego związku z części
A powyżej (166 g, 0,84 mola) w kwasie octowym (252 ml). Ogrzewa się do 60°C przez
24 godziny i wlewa do lodowatej wody. Alkalizuje się NH 4 OH, doprowadzając do całkowitej
objętości 2,01. Produkt wydziela się w postaci oleju, który zestala się przy ochładzaniu. Filtruje
się i rozpuszcza przesącz w CHCl3 . Usuwa się rozpuszczalnik i krystalizuje produkt z mieszaniny
benzen/heksan, uzyskując tytułowy związek (63 g, temperatura topnienia 34 - 35°C).
C. 2-cyjano-3-(fenylo-N-propylo)pirydyna
Dodaje się siarczan dwumetylu (76 g, 0,6 mola) do tytułowego związku z części B
(171,5 g) i miesza w łaźni parowej przez 3 godziny. Dodaje się H 2 O (200 ml) i schładza roztwór,
po czym po kropli dodaje się go do roztworu NaCN (92 g) w H 2 O (260 ml) w 0°C w atmosferze
azotu. Pozostawia się roztwór przez 4 godziny w 0°C, po czym miesza się go przez 12 godzin
w temperaturze pokojowej, stale w atmosferze azotu. Ekstrahuje się otrzymany brązowawy
roztwór za pomocą CHCl 3 . Zatęża połączone porcje organiczne i oczyszcza przez destylację. Krystalizuje się tytułowy związek z odpowiednich frakcji za pomocą mieszaniny benzen/eter
naftowy (34,0 g, temperatura topnienia 50 - 52°C).
D. 12H-benzo[b]-5,6,7,12-tetrahydrocyklookta[2,3-b]pirydyn-12-on
Miesza się tytułowy związek z części C powyżej (5,0 g) z kwasem polifosforowym (250 g)
podgrzewając do 240°C, po czym obniża się temperaturę do 220°C i utrzymuje przez 2 godziny.
Wylewa się mieszaninę reakcyjną do lodowatej wody i alkalizuje NaOH. Ekstrahuje się
eterem dwuetylowym i usuwa rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek w surowej postaci
(4,0 g, temperatura topnienia 141 - 145°C), który można rekrystalizować z 2-butanonu, otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 153 - 155°C).
173 224
85
E. 1- m e ty lo - 4 - ( 5 ,6 ,7 ,12 -te tra h y d ro b e n z o [6 ,7 ]c y k lo o k ta [ 1,2 -b ] -12 -h y d ro k
sypirydynylo)piperydyna
Rozpuszcza się sód (2,7 g, 0,12 mola) w amoniaku (200 ml) 1 miesza przez 20 minut.
Dodaje się powoli tytułowy związek z części D powyżej (13 g, 0,058 mola) w THF (105 ml)
i miesza przez 5 minut. Dodaje się roztwór 4-chloro-1-metylopiperydyny (7,8 g, 0,058 mola) w
THF (25 ml) i kontynuuje mieszanie. Dodaje się NH4Cl (5,0 g) i NH3 (75 ml) i nadal miesza
przez dodatkowe 2 godziny.
Zatęża się mieszaninę do sucha, po czym rozdziela wodą i benzenem. Ekstrahuje się
dodatkową porcją benzenu. Usuwa się rozpuszczalnik uzyskując lepką, brązowawą pozostałość.
Uciera ją się z eterem naftowym i eterem izopropylowym. Schładza się roztwór i dekantuje ciecze
znad wytrąconego ciała stałego, otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (5 g,
temperatura topnienia 122 - 124°C).
F. 1-metylo-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]cyklookta[1,2-b]pirydyn-12-ylideno)pipe
rydyna
Łączy się tytułowy związek z części E powyżej (1,413 g) z kwasem octowym (12 ml),
chlorkiem acetylu (7 ml) i bezwodnikiem octowym (3,5 ml) i ogrzewa do 100°C w atmosferze
azotu. Po 3 godzinach m ieszaninę zatęża się pod próżnią i w lew a pozostałość do
NaOH (1 N). Ekstrahuje się CH 2 Cl2 (trzy razy). Łączy się organiczne części, suszy n a d MgSO4 ,
filtruje i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się przy pomocy chromatografii
rzutowej (5% CH 3 OH/NH 3 w CH 2 CI2 ) otrzymując tytułowy związek, który można krystalizować
z pentanu (1,014 g).
86
173 224
G. 1-( 1,1,1-trójchloroetoksykarbonylo)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]cyklookta[1,2b]pirydyn- 1 2 -ylideno)piperydyna
Łączy się tytułowy związek z części F powyżej (1,008 g, 3,31 milimola) z trójetyloaminą
(0,70 ml) i suchym toluenem (30 ml) w 90°C w atmosferze argonu. Dodaje się kroplami chlorek
2 ,2 ,2 -trójchloroetylokarbonylu (1,80 ml) przez 20 minut. Utrzymuje się temperaturę 90°C przez
1,67 godziny, po czym schładza do temperatury pokojowej i wlewa do wodnego roztworu NaOH
(1 N). Ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną CH 2 Cl2 (trzy razy), łączy się porcje organiczne i suszy
nad MgSO 4 . Filtruje się i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się chromatografią rzutową (2% CH 3 OH w CH 2 Cl2 i łączy odpowiednie frakcje uzyskując tytułowy związek).
H. 4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzocyklookta[1,2-b]pirydyn-12-ylideno)piperydyna
Łączy się tytułowy związek z części G powyżej i kwas octowy lodowaty (20 ml) w
atmosferze azotu w 90°C z pyłem cynku (2,12 g). Po 3 godzinach chłodzi się reakcję do
temperatury pokojowej, filtruje i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Alkalizuje się
pozostałość NaOH (1 N) i ekstrahuje CH 2 Cl2 (cztery razy). Łączy się porcje organiczne, suszy
nad MgSO 4 , filtruje i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się za pomocą
chromatografii rzutowej (5—>7% CH 3 OH/NH 3 w CH 2 Cl2 ) i zbiera odpowiednie frakcje otrzymując tytułowy związek w postaci szkła (603 mg).
Preparatywny przykład 21
A. 2-cyjano-3-(bromometylo)piperydyna
Łączy się 2-cyjano-3-metylopirydynę (11,8 g), N-bromoimid kwasu bursztynowego
(NBS) (26,8 g, 1,5 jednostki równoważnikowej) i aza(bis)izobutyronitryl (ABIN) (180 mg) w
suchym CCl3 (300 ml). Gotuje się mieszaninę przez noc. Wylewa się mieszaninę do wody,
alkalizuje NaOH i ekstrahuje CH 2 Cl2 . Przemywa się organiczną frakcję wodą, suszy (Na 2 SO 4 ),
filtruje i zatęża otrzymując ciecz. Produkt poddaje się chromatografii, wymywając 30% eterem
173 224
87
dwuetylowym w heksanach. Łączy się odpowiednie frakcje otrzymując monobromopochodną
(5,01 g) w postaci żółtawego ciała stałego: temperatura topnienia 41,5 - 42,5°C.
B . 2-cyjano-3-(3-chlorofenoksymetylo)pirydyna
Miesza się roztwór tytułowego związku z części A powyżej (0,71 g, 3,6 milimola), NaJ
(54 mg, 0,1 jednostki równoważnikowej) i CS2 CO3 (1,17 g, 1,0 jednostka równoważnikowa) w
suchym acetonie (17 ml, suszony nad MgSO4 ) w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym
dodaje się strzykawką 3-chlorofenol (463 mg). Gotuje się w łaźni olejowej przez 4,5 godziny. Filtruje
się i przemywa przesącz suchym acetonem. Zatęża się przesącz, zawiesza w eterze dwuetylowym i
powtórnie filtruje otrzymując brązowe ciało stałe będące tytułowym związkiem w stanie surowym. Uciera się z pentanem i zawiesza powtórnie w eterze dwuizopropylowym (40 ml) z węglem
drzewnym, ogrzewając w łaźni parowej. Filtruje się i odparowuje rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek, który krystalizuje tworząc białe ciało stałe (640 mg); temperatura topnienia 70 - 72°C.
C. 8-chloro-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-on
88
173 224
Miesza się tytułowy związek z części B powyżej (6,1 g) w CF 3 SO 3 H (60 ml) w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu, tłumi się reakcję H 2 O i stężonym HCl (30%)
i kontynuuje mieszanie przez 0,5 godziny. Ogrzewa się do 35°C przez 0,5 godziny. Alkalizuje
się NaOH (25%) i ekstrahuje CH 2 Cl2 (dwa razy). Przemywa się solanką (dwa razy), filtruje i
suszy nad Na 2 SO4 , po czym zatęża pod próżnią otrzymując ciało pół-stałe. Uciera się je (6,35 g)
z eterem diizopropylowym i rozdziela izomery za pomocą chromatografii rzutowej (30% octanu
etylu w heksanach). Łączy się odpowiednie frakcje otrzymując tytułowy związek w postaci ciała
stałego (4,902 g); temperatura topnienia 139,5 - 140,5°C i 10-chloropochodną jako ciało stałe
(498 mg); temperatura topnienia 100 - 102°C.
D. 1-metylo-( 8 -chloro-11-hydroksy-5,11 -dihydro[1]-benzoksepino[4,3-b]pirydynylo)pi
perydyna
Powoli dodaje się odczynnik Grignarda (11,9 ml, 1,2 M) otrzymany z N-metylo-4-chlo
ropiperydyny do mieszanego roztworu tytułowego związku z części C powyżej (93,47 g) w
suchym tetrahydrofuranie (37 ml). Miesza się roztwór po dodaniu przez 30 minut. Tłumi się
reakcję lodem i N H4Cl . Ekstrahuje się roztwór CH 2Cl2 (dwa razy), suszy, filtruje i zatęża,
otrzymując tytułowy związek. Przeprowadza się chromatografię produktu na żelu krzemionkowym, wymywając 5—>7,5% CH3O H /N H3 w CH 2Cl2, otrzymując tytułowy związek w postaci
szkła (2,56 g); MS (EI) m/e 344 (M+).
173 224
89
E. 1-metylo-4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)pipery
dyna
Miesza się tytułowy związek z części D powyżej (934 mg) w CF 3 SO 3 H (20 ml) w
temperaturze pokojowej przez 15 minut. Podnosi się temperaturę do 45°C w łaźni olejowej i
utrzymuje 1,25 godziny. Schładza się do temperatury pokojowej i wlewa mieszaninę do lodowatej wody. Alkalizuje się rozcieńczonym NaOH i ekstrahuje CH 2 Cl2 (dwa razy). Przemywa się
solanką (raz) i suszy nad Na 2 SO4 otrzymując tytułowy związek w postaci brązowego szkła.
Oczyszcza się łącząc z węglem drzewnym i octanem etylu, po czym filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując żółtawo-brązowe ciało stałe. Rekrystalizuje się je z octanu etylu i eteru
diizopropylowego, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (540 mg);
temperatura topnienia 168 - 170°C.
90
173 224
F. 1-etoksykarbonyl-4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-111-ylide
no)piperydyna
Rozpuszcza się tytułowy związek z części E powyżej (174 mg, 1,45 milimola) w toluenie
(10 ml) i dodaje trójetyloaminę (0,656 ml). Ogrzewa się i utrzymuje reakcję w 80 - 85°C, dodając
powoli chloromrówczan etylu (1,242 ml). Miesza się całość, utrzymując 80 - 85°C przez
3 godziny. Tłumi się reakcję H 2 O i ekstrahuje octanem etylu (2 x 100 ml). Przemywa się solanką,
oddziela i suszy nad Na2SO4. Usuwa się rozpuszczalnik i oczyszcza metodą chromatografii
rzutowej, wymywając 40—>60% octanem etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek jako
białawe ciało stałe, które może być oczyszczone przez ucieranie z pentanem i eterem diizopro
pylowym, w wyniku czego otrzymuje się proszek (428 mg); temperatura topnienia 118 - 120°C.
G. 4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyna
173 224
91
Rozpuszcza się tytułowy związek z części F powyżej (333,8 mg) w etanolu (5 ml) i
dodaje 14% wodny roztwór KOH. Gotuje się w atmosferze argonu przez 19 godzin. Tłumi się
reakcję H 2 O i ekstrahuje CH 2 Cl2 (3 x 100 ml). Przemywa się solanką (1 x 100 ml), suszy nad
N a 2 SO 4 i filtruje. U suw a się rozpuszczalnik otrzymując szkliste, białawe ciało stałe.
Rekrystalizuje się je z mieszaniny octan etylu/eter di izopropylowy, uzyskując tytułowy
związek w postaci białego proszku (161,5 mg); temperatura topnienia 166 - 176°C (rozkład).
Preparatywny przykład 22
A. 2-cyjano-3-(3-chlorofenylotiometylo)pirydyna
Do mieszanego, mętnego roztworu metylanu sodu (14,7 g, 0,27 mola) w metanolu (450 ml),
umieszczonego w łaźni wodnej, dodaje się roztwór 3-chlorotiofenolu (39,5 g, 0,27 mola) w metanolu
(95 ml). Do otrzymanego roztworu dodaje się tytułowy związek z części A powyżej (48,9 g, 0,25 mola)
w metanolu (195 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Zatęża się mieszaninę
reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 500 ml eteru, miesza i filtruje,
usuwając bromek sodu. Odparowuje się eter pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek
tytułowy w postaci bursztynowego oleju, który może być wykorzystany bez dalszego oczyszczania.
B. 8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11-on
Miesza się roztwór tytułowego związku z części A powyżej (49,7 g, 0,19 mola) w kwasie
trójfluorometanosulfonowym (500 ml) przez 3,5 godziny w 95°C. Pozwala się mieszaninie reakcyjnej
ochłodzić poniżej 60°C i wylewa się ją na pokruszony lód (1500 ml). Miesza się całość przez 0,5 godziny
i dodaje wystarczającą ilość wodnego roztworu wodorotlenku sodu (220 ml 50% roztworu), aby podnieść
pH do 9. Ekstrahuje się wodny roztwór octanem etylu (raz), nasyca chlorkiem sodu i ekstrahuje znów (dwa
razy) octanem etylu. Przemywa się połączone ekstrakty organiczne solanką (trzy razy), filtruje i suszy nad
bezwodnym MgSO4 . Filtruje się i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wykonuje się
chromatografię pozostałości na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną octan etylu-heksa
ny (3:2), otrzymując tytułowy keton w postaci brunatnego ciała stałego, temperatura topnienia 186 -187°C.
C. 1-metylo-4-(8-chloro-11-hydroksy-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydynylo)pi
perydyna
92
173 224
Chłodząc w łaźni woda-lód, dodaje się zawiesinę tytułowego ketonu z części B powyżej
(13,4 g, 51,2 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (52 ml) do mieszanego roztworu (55 ml, w
przybliżeniu 1 M) w THF odczynnika Grignarda, otrzymanego z 1-metylo-4-chloropiperydy
ny. Miesza się otrzymaną mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
Tłumi się reakcję chłodząc mieszaninę do 10°C w łaźni lód-woda i dodając nasycony
wodny roztwór chlorku amonu (50 ml). Dodaje się chlorek metylenu (100 ml) i miesza się całość
przez parę minut. Filtruje się mieszaninę przez celit i przemywa placek filtracyjny chlorkiem
metylenu. Łączy się oryginalny przesącz i popłuczki, oddziela fazę chlorku metylenu i ekstrahuje
fazę wodną (dwa razy) dodatkową ilością chlorku metylenu. Łączy się organiczne ekstrakty,
przemywa solanką (2 x 75 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Filtruje się, odparowuje
przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (9 0 :9 :0 ,5 ),
otrzymując tytułowy związek w postaci białawego do blado-różowego ciała stałego o temperaturze topnienia 158,5 - 159,5°C.
D. 1 -metylo-4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)pipery
dyna
Ogrzewa się roztwór tytułowego związku z części C powyżej (5,04 g, 13,9 milimola) w
kwasie trójfluorometanosulfonowym, w temperaturze 45°C przez 10,5 godziny. Chłodzi się
roztwór do temperatury pokojowej i wlewa do mieszanej wody z lodem. Utrzymując chłodzenie
i mieszanie dodaje się wodny roztwór wodorotlenku sodu (130 ml 50% roztworu). Ekstrahuje
się roztwór chlorkiem metylenu (trzy razy). Przemywa się połączone ekstrakty sukcesywnie
wodą (dwa razy) i solanką (1 raz), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje
rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszcza się szklistą pozostałość przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (90 : 9 : 0,25) i ucierając otrzymane ciało stałe w acetonitrylu. Filtruje się,
uzyskując tytułowy związek w postaci jasnobrunatnego ciała stałego, zawierającego 0,08 mola
chlorku metylenu; temperatura topnienia 175 - 177°C.
E. 4-etoksykarbonylo-4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11-ylide
no)piperydyna
173 224
93
Do mieszanego roztworu tytułowego związku z części D, powyżej (1,44 g, 4,2 milimola)
i trójetyloaminy (966 mg, 9,5 milimola) w suchym toluenie (27 ml), utrzymując 80°C, dodaje
się kroplami chloromrówczan etylu (2,78 g, 25,6 milimola). Po jednej godzinie dodaje się więcej
trójetyloaminy (480 mg, 4,7 milimola) i kontynuuje grzanie przy 80°C przez dodatkową godzinę.
Chłodzi się mieszaninę reakcyjną do 50°C, dodaje octan etylu (15 ml), przemywa sukcesywnie
wodą (dwa razy) i solanką (raz) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Filtruje się,
odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza chromatograficznie pozostałe
ciało stałe na żelu krzemionkowym. Wymywa się najpierw mieszaniną octan etylu-heksany
(9 : 1); po czym powtórnie przeprowadza chromatografię częściowo oczyszczonego materiału,
wymywając mieszaniną octan etylu-heksany (1 : 1), otrzymując tytułowy związek w postaci
białawego ciała stałego o temperaturze topnienia 154 - 157°C.
F. 4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyna
Gotuje się przez 21,5 godziny w atmosferze biernego gazu roztwór tytułowego związku z
części E powyżej (720 mg, 1,87 milimola) i wodorotlenku potasu (2,0 g, 35,6 milimola) w etanolu
(20 ml) i wodzie (2 ml). Chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza chlorkiem metylenu
(20 ml) i przemywa sukcesywnie wodą (cztery razy) i solanką (raz). Suszy się roztwór nad
bezwodnym siarczanem sodu, filtruje i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem
uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego; temperatura topnienia 206,5
- 215°C.
Preparatywny przykład 23
A. 8-chloro-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-ol
Dodaje się borowodorek sodu (0,96 g, 25,4 milimola) do 8-chloro[1]benzoksepino[4,3b]pirydyn-11-onu (10,00 g, 40,7 milimola) w etanolu (100 ml). Miesza się przez 18 godzin w
temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę (100 ml) i zatęża pod próżnią. Dodaje się dodatkową
porcję wody (100 ml) i ekstrahuje dwuchlorometanem. Przemywa się roztwór organiczny
nasyconym NaCl, suszy nad MgSO 4 , filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się olej w
dwuchlorometanie i wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając 50%
mieszaniną octan etylu-heksan. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym
ciśnieniem, otrzymując białe ciało stałe (8,50 g, wydajność 84%); temperatura topnienia 105
- 108°C; MS (EI) m/e 249 (M+).
94
173 224
B. 8,11 -dwuchloro-5,11 -dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyna
Dodaje się chlorek tionylu (2,74 ml, 4,48 g, 37,6 milimola) do 8-chloro-5,11-dihy
dro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-oly (8,48 g, 34,2 milimola) w dwuchlorometanie (100 ml)
w 0°C, w atmosferze azotu. Miesza się przez 30 minut w 0°C, po czym miesza przez 60 minut
w temperaturze pokojowej. Dodaje się lodowaty roztwór 1,5 N NaOH (100 ml) i rozdziela
warstwy. Ekstrahuje się roztwór wodny dwuchlorometanem (2 x 100 ml). Przemywa się połączone roztwory organiczne wodą i nasyconym NaCl, suszy nad M gSO4 , filtruje i zatęża pod
próżnią uzyskując czerwono-czarny olej (8,82 g, wydajność 97%).
C. 8-chloro-5,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyna
Dodaje się kroplami 8,11 -dwuchloro-5,11 -dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydynę
(8,81 g, 0,033 mola) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) przez dodatkowy lejek do piperazyny
(33,37 g, 0,387 mola) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml), w atmosferze azotu. Miesza się
przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i zatęża pod próżnią. Dodaje się lodowaty roztwór
1,5 N NaOH (200 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 125 ml). Przemywa się roztwór organiczny
wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO 4 , filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza
się olej w dwuchlorometanie i wykonuje się chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną 90: 9 : 1 dwuchlorometan : m etanol: NH 4 OH. Łączy się odpowiednie frakcje
i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatne ciało stałe (6,41 g, wydajność 61 %);
temperatura topnienia 162 - 164°C; MS (CI) m/z 316 (M+).
Preparatywny przykład 24
A. 8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11-ol.
Dodaje się porcjami borowodorek sodu (2,60 g, 0,0688 mola) w ciągu 15 minut do
mieszanej zawiesiny 8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-1 1 -onu (15,0 g,
0,0573 mola) w metanolu (150 ml) w 25 - 30°C, w atmosferze azotu. Całość miesza się następnie
przez 40 minut w 25 - 30°C. Zatęża się pod próżnią do uzyskania zawiesiny, po czym wlewa się
do wody (150 ml) i ekstrahuje CH 2 Cl2 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą
173 224
95
(3 x 75 ml), suszy nad Na 2 SO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Surowy produkt (18,4 g) oczyszcza
się przy pomocy chromatografii szybkiej i wymywa mieszaniną EtOAc : heksany (1 : 1 ),
otrzymując tytułowy związek (9,70 g, wydajność 64%).
B. 8,11 -dwuchloro-5,11 -dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyna
Do mieszanej zawiesiny 8-chloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11-olu (8 , 8 g,
0,0334 mola) w CH2Cl2 (75 ml) dodaje się kroplami chlorek tionylu (3,1 ml, 0,0425 mola), w 3 8 °C. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym wlewa do 150 ml
2,5 M NaOH, zawierającego lód. Filtruje się, oddziela, a warstwę wodną ekstrahuje CH2 Cl2 (2 x 50 ml).
Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą (3 x 50 ml) i solanką (1 x 75 ml). Suszy się nad
MgSO4 , filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując tytułowy związek (8,0 g, 80%).
C . 8-chloro-5,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyna
Dodaje się roztwór 8,11 -dwuchloro-5,11-dihydro[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyny (8,15 g,
0,029 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) w 18 - 19°C do mieszanej zawiesiny piperazyny (28,9 g, 0,34
mola) w tetrahydrofuranie (290 ml) przez 20 minut. Całość miesza się przez 4 godziny w temperaturze
pokojowej, po czym wlewa do 2,5 M wodnego roztworu NaOH (250 ml) zawierającego lód. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną ekstrahuje się EtOAc (3 x 100 ml). Połączone części organiczne przemywa się H2 O
(3 x 75 ml) i solanką (150 ml). Po wysuszeniu nad MgSO4 , odfiltrowaną organiczną warstwę zatęża się
pod próżnią, otrzymując surowy produkt (8,9 g). Oczyszczenie surowego produktu za pomocą chromatografii rzutowej (9: 1 :0,125 CH2Cl2 : M eOH: NH4 OH) daje tytułowy związek (7,6 g, wydajność 78%).
Preparatywny przykład 25
A. 9-chlorofluoren
96
173 224
Do zimnej (0°C) zawiesiny 9-hydroksyfluorenu (49 g) w benzenie (650 ml) dodaje się
chlorek tionylu (70 ml). Roztwór ten miesza się, ogrzewając do temperatury pokojowej przez
całą noc. Oddestylowywuje się benzen, a produkt rekrystalizuje z eteru izopropylowego,
uzyskując 41 g tytułowego związku w postaci ciała stałego; temperatura topnienia 87 - 89°C.
B. 1 -(9-fluoren-9-ylo)piperazyna
Gotuje się mieszaninę 9-chlorofluorenu (8,4 g), trójetyloaminy (0,85 ml) i piperazyny (27 g) w THF (200 ml) w atmosferze argonu przez 6 godzin. Następnie filtruje się ją i usuwa
rozpuszczalnik pod próżnią. Surowy produkt przemywa się wodą, wykonuje chromatografię na
żelu krzemionkowym i wymywa 5% MeOH nasyconym NH 3 w CH 2 Cl2 , uzyskując tytułowy
związek (8,5 g).
P r z y k ł a d 1 . 8 -chloro- 6 ,1 1 -dihydro-11-[1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydynylideno]5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna
Do mieszaniny 527 mg (3,22 milimola) chlorowodorku chlorku 4-pikolilu w 20 ml suchego
tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodaje się 0,90 ml (6,43 milimola) trójetyloaminy. Mieszaninę chłodzi się do 0°C i dodaje 1,00 g (3,22 milimola) 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyny. Mieszaninę
ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez całą noc. Następnie dodaje się dodatkowe
528 mg (3,22 milimola) chlorowodorku chlorku pikolilu, po czym 450 μl (3,22 milimola)
trójetyloaminy. Po 4,5 godziny mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1,0 N wodnego roztworu
wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość poddaje
się chromatografii rzutowej (4% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu)
uzyskując 322 mg tytułowego związku w postaci szkła: MS (FAB) m/z 402 (M++ 1).
173 224
97
P r z y k ł a d 2. N-tlenek 8-chloro-6,11-dihydro-11-[1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydy
nylideno]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny
Do mieszaniny 104 mg (0,835 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 335 μl (2,40 milimola) trójetyloaminy w 7 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu dodaje się
93 μl (1,2 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Po jednej godzinie dodaje się 250 mg
(0,808 milimola) 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyn-11-ylide
no)piperydyny. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, po czym
gotuje się przez całą noc. Następnie wlewa się ją do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu
i ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy
nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii
rzutowej (5% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 73 mg
tytułowego związku w postaci szkła; MS (FAB) m/z 418 (M++ 1).
P r z y k ł a d 3. A. N-tlenek (+/-)-8-chloro-6,11-dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1piperazynylo]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny
Do mieszaniny 1,204 g (9,63 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 2,7 ml (19,4 milimola)
trójetyloaminy w 90 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu dodaje się w ciągu
10 minut 742 μ l (9,59 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Po 20 minutach dodaje się
833 mg (9,60 milimola) bromku litu, po czym 3,01 g (9,60 milimola) 8-chloro-6,11-dihydro-11(4-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny i mieszaninę reakcyjną gotuje się
przez 4,75 godziny. W lewa się do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje
chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad
siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią
rzutową (10% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 1,97 g
tytułowego związku w postaci szkła; MS (CL) m/e 421 (M++ 1).
98
173 224
B. N-tlenek (+)-8-chloro-6,11-dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny oraz N-tlenek (-)-8-chloro-6,11-dihydro-11-[4-(4-piry
dynylometylo)-1-piperazynylo]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny
Etap B 1. Do mieszaniny 213 mg (1,70 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 563 mg
(1,70 milimola) czterobromku węgla w 14 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze
pokojowej w atmosferze argonu dodaje się w jednej porcji 446 mg (1,70 milimola) trójfenylofo
sfiny. Po 45 minutach dodaje się 313 mg (0,997 milimola) (+)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(4piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny, a następnie 237 ml (1,78 milimola)
trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze pokojowej przez całą
noc, po czym pobiera się ją w chlorku metylenu i przemywa raz 0,5 M wodnym roztworem
węglanu sodu a następnie solanką. Część organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i
zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (5% metanolu
nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 305 mg N-tlenku (+)-8-chloro-6,11dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]-5H-benzo[5,61cyklohepta[1,2-b]pirydy
ny w postaci szkła; MS (CI) m/z 421 (M++ 1).
[α ]D26 = + 44,5°.
Etap B2. Do mieszaniny 188 mg (1,50 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 497 mg
(1,50 milimola) czterobromku węgla w 12 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze
pokojowej w atmosferze argonu dodaje się w jednej porcji 393 mg (1,50 milimola) trójfenylofo
sfiny. Po 40 minutach dodaje się 313 mg (0,997 milimola) (-)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(4piperazynylo]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny, po czym 209 ml (1,57 milimola)
trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze pokojowej przez
3 godziny, po czym pobiera się ją w chlorku metylenu i przemywa raz 0,5 M wodnym roztworem
węglanu sodu, a następnie solanką. Część organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i
173 224
99
zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (4% metanolu
nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 183 mg N-tlenku (-)-8-chloro-6,11dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydy
ny w postaci szkła; MS (CI) m/z 421 (M++ 1).
[ α ]D26 = -4 4 ,0 °.
P r z y k ł a d 4. 1-tlenek 4-[[4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-piperydynylo]metylo]pirydyny
Do mieszaniny 203 mg (1,6 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 650 μl (4,66 milimola) trójetyloaminy w 10 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu, dodaje się
180 μl (1,8 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Po jednej godzinie dodaje się 504 mg
(1,8 milimola) 4-(5H-dibenzo[a,b]cyklohepten-5-ylideno)-1-piperydyny i całość miesza się w
temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie wlewa się ją do 1,0 N wodnego roztworu
wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość
oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (3% metanolu nasyconego amoniakiem w
chlorku metylenu) i rekrystalizuje (chlorek metylenu/eter izopropylowy), otrzymując tytułowy
związek w postaci ciała stałego; MS (FAB) m/z 381 (M++ 1).
P r z y k ł a d 5. 1-tlenek4-[[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1
-piperydynylo]metylo]pirydyny
Do mieszaniny 452 mg (3,61 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu 1 1,53 ml (11,0 milimola) trójetyloaminy w 30 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu dodaje się
835 μl (10,8 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Pozwala się mieszaninie powoli ogrzać
do temperatury pokojowej. Po trzech godzinach dodaje się 1,00 g (3,64 milimola) 4-( 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-piperydyny i całość miesza się w temperaturze
pokojowej przez całą noc. Następnie wlewa się ją do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku
sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się
solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się
100
173 224
za pomocą chromatografii rzutowej (4% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), otrzymując 208 mg tytułowego związku w postaci szkła; MS (CI) m/e 383 M ++ 1).
P r z y k ł a d 6 . N-tlenek 1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)-4-(4-piry
dynylometylo)piperazyny
Do mieszaniny 190 mg (1,52 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 600 μl (4,31 milimola) trójetyloaminy w 15 ml suchego chlorku metylenu w -15°C i w atmosferze azotu dodaje
się 335 μl (4,33 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Pozwala się mieszaninie reakcyjnej
ogrzać powoli do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach dodaje się 410 mg (1,47 milimola)
1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)piperazyny i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po następnych 18,3 godzinach mieszaninę reakcyjną wlewa się
do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy).
Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i
zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (4% metanolu
w chlorku metylenu), a oczyszczony produkt uciera się następnie z pentanem, otrzymując
tytułowy związek w postaci ciała stałego; MS (FAB) m/z 386 M++ 1).
P r z y k ł a d 7. N-tlenek 8-chloro-6,11-dihydro-3-metylo-11-[1-(4-pirydynylometylo)4-piperydynylideno]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny
Do mieszaniny N-tlenku pirydylokarbinolu (125 mg, 1,0 milimola) i CBr4 (331 mg,
1.0 milimola) w CH 2 C l 2 (8 ml) w atmosferze argonu dodaje się trójfenylofosfinę (262 mg,
1.0 milimola). Miesza się przez 30 minut. Dodaje się trójetyloaminę (0,139 ml, 1,0 milimola),
po czym 3-m etylo-8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohep
ta[1,2-b]piiydynę (324 mg, 1,0 milimola). Po mieszaniu przez całą noc mieszaninę rozcieńcza
się 0,5 N NaOH, po czym ekstrahuje CH 2 Cl2 (dwa razy). Część organiczną przemywa się solanką
i suszy (Na2 SO4 ). Następnie filtruje się i usuwa rozpuszczalnik, uzyskując ciało stałe, które
poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i wymywa 10% roztworem metanolu w
CH 2 Cl2 , otrzymując 195 mg tytułowego związku w postaci brązowawego ciała stałego, z
wydajnością 45%. MS (FAB) m/z 432 M ++ 1).
173 224
101
P r z y k ł a d 8. N'-tlenek 8-chloro-5,11-dihydro-11- [ 1-(4-pirydynylometylo)-4-pipe
rydynylideno] [1] benzoksepino[4,3-b]pirydyny
Dodaje się trójfenylofosfinę (2,00 g, 7,61 milimola) do N-tlenku 4-pirydylokarbinolu
(0,95 g, 7,61 milimola) i czterobromku węgla (2,52 g, 7,61 milimola) w dwuchlorometanie
(65 ml) w atmosferze azotu. Miesza się przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się
8 -chloro-5,1 1-dihydro-11-(4-piperydylideno)[1]benzoksepino[4,3-b]pirydynę (91,40 g,
4,48 milimola) i trójetyloaminę (1,06 ml, 0,770 g, 7,61 milimola). Miesza się przez 16 godzin
w temperaturze pokojowej. Dodaje się dodatkową porcję dwuchlorometanu, przemywa nasyconym NaHCO 3 i nasyconym NaCl, suszy MgSO4 , filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się
olej w dwuchlorometanie i wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając 10%
roztworem metanolu w dwuchlorometanie. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci piankowatego ciała stałego (0,28 g,
wydajność 15%); temperatura topnienia 102 - 105°C; MS (EI) m/e 404 (M+-16).
P r z y k ł a d 9. N'-tlenek 8-chloro-5,11-dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo] [1]benzoksepino[4,3-b]pirydyny
Dodaje się trójfenylofosfinę (2,82 g, 10,77 milimola) do N-tlenku 4-pirydylokarbinolu
(1,35 g, 10,77 milimola) i czterobromku węgla (3,57 g, 10,77 milimola) w dwuchlorometanie
(50 ml) w atmosferze azotu. Miesza się przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się
8-chloro-5,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)[1]benzoksepino[4,3-b]pirydynę (2,00 g, 6,33 milimola) i trój etyloaminę (1,50 ml, 1,09 g, 10,77 milimola). Miesza się przez 17 godzin w
temperaturze pokojowej. Dodaje się nasycony NaHCO3 (50 ml) i rozdziela warstwy. Ekstrahuje
się roztwór wodny dwuchlorometanem (2 x 50 ml). Przemywa połączone porcje organiczne
102
173 224
nasyconym NaCl, suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się olej w
dwuchlorometanie i wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając 7% roztworem metanolu w dwuchlorometanie. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtawe ciało stałe. Rozpuszcza się je w etanolu, dodaje 1,1
równoważnika kwasu maleinowego. Dodaje się eteru celem wytrącenia soli maleinowej, filtruje,
przemywa eterem i suszy pod wysoką próżnią, otrzymując tytułowy związek w postaci białego
ciała stałego (1,02 g, wydajność 73%); temperatura topnienia 179 - 181°C; MS (FAB) m/z 423
(M++ 1).
P r z y k ł a d 10. N'-tlenek 8-chloro-5,11-dihydro-11-[1-(4-pirydynylometylo)-4-pipe
rydynylideno][1]benzotiepino[4,3-b]pirydyny
Gotuje się mieszaninę N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (943 mg, 7,53 milimola) i trójfeny
lofosfiny (3,95 g, 15,1 milimola) w czterochlorku węgla (25 ml) w atmosferze azotu przez
3,5 godziny. Dodaje się acetonitryl (5 ml) gotuje się przez 5 minut, po czym pozostawia do dnia
następnego. Filtruje się mieszaninę przez celit, a przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość
poddaje się chromatografii rzutowej, wymywając 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu,
otrzymując N-tlenek 4-chlorometylopirydyny (432 mg) w postaci czarnej gumy.
Miesza się zawiesinę N-tlenku 8-chloro-5,11-dihydro-11-(4-piperydynylideno)[1]benzo
tiepino[4,3-b]pirydyny (246 mg, 0,748 milimola), trójetyloaminy (0,11 ml, 0,79 milimola) i
N-tlenku 4-chlorometylopirydyny (226 mg, 1,57 milimola) w acetonitrylu (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym w 40°C przez 20 godzin. Mieszaninę zatęża się pod
próżnią, uzyskując pozostałość, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej. Produkt
uciera się z mieszaniną eter/heksany (1 : 1), otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego
(148 mg); temperatura topnienia 125,5 - 131,5°C (rozkład): MS (FAB) m/z (M++ 1).
P r z y k ł a d 11. N'-tlenek 8-chloro-5,11-dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1-pipera
zynylo][1]benzotiepino[4,3-b]pirydyny
173 224
103
Do roztworu N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (0,96 g, 7,67 milimola) i czterobromku węgla
(2,55 g, 7,69 milimola) w chlorku metylenu (18 ml) w 15 - 25°C, dodaje się trójfenylofosfinę
(2,02 g, 7,7 milimola). Miesza się przez 30 minut, po czym dodaje się dodatkową ilość
trójfenylofosfiny (2,02 g, 7,7 milimola). Miesza się przez 20 minut w 10 - 15°C, po czym dodaje
roztwór 8-chloro-5,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyny (1,01 g,
3,04 milimola) w chlorku metylenu (5 ml), a następnie roztwór trójetyloaminy (1,07 ml,
7,1 milimola) w chlorku metylenu (1 ml), w 7 - 9,5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do
temperatury pokojowej i miesza przez 24 godziny. Wylewa się ją na lód, miesza z chlorkiem
metylenu, filtruje przez celit i separuje. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (trzy
razy) łączy się części organiczne. Po przemyciu wodą (trzy razy) i solanką (raz) oraz wysuszeniu
nad Na 2 SO4 , roztwór zatęża się pod próżnią, otrzymując surowy produkt (3,8 g). Poddaje się go
chromatografii szybkiej (90 : 9 : 0,125 CH 2Cl 2 : MeOH : HOAc), uzyskując tytułowy związek
(135,8 mg) o wysokiej czystości, na podstawie TLC. Materiał łączy się z innymi, otrzymanymi
w dodatkowych eksperymentach przeprowadzonych podobnie, po czym poddaje się trzy razy
chromatografii rzutowej (95 : 5 : 0,125, po czym 90 : 10 : 0,125 CH 2 Cl2 : MeOH : NH 4 OH),
otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego; temperatura topnienia 122 - 126,5°C
(rozkład); MC (FAB) m/z 439 (M ++ 1).
P r z y k ł a d 12. N'-tlenek 10-[1-(4-pirydynylomety]o)-4-piperydynylideno]- 10H-[1]ben
zopirano[3,2-b]pirydyny
Do roztworu N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (381 mg) i czterobromku węgla (1,02 g) w
25 ml CH 2 CI2 dodaje się trójfenylofosfinę (811 mg). Roztwór miesza się przez 1 godzinę. Dodaje
się do niego 10-[4-piperydynylideno]-10H-[l]benzopirano[3,2-b]pirydynę (480 mg), po czym
trójetyloaminę (431 μl). Całość miesza się przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się 150 ml
CH 2 Cl2 , przemywa 1 x 0,5 M wodnym roztworem K2 CO 3 , przemywa raz solanką, po czym suszy
(Na 2 SO4). Następnie filtruje się i usuwa rozpuszczalnik. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając 3% roztworem MeOH nasyconym NH 3 w CH 2 Cl2 ,
uzyskując tytułowy związek (465 mg); MS (EI) m/e 371 (M+).
104
173 224
P r z y k ł a d 13. N'-tlenek 1-(9H-fluoren-9-ylo)-4-(4-pirydynylornetylo)piperazyny
Do roztworu N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (423 mg) i czterobromku węgla (1,1 g) w 28 ml
CH 2 Cl2 dodaje się trójfenylofosfinę (888 mg) w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie dodaje
się 1-(9H-fluoren-9-ylo)piperazynę (500 mg), po czym trójetyloaminę (471 mg). Po mieszaniu
przez 3,5 godziny, mieszaninę przemywa się 1 x 0,5 M wodnym roztworem NaHCO 3 , przemywa
raz solanką, po czym suszy (Na 2 SO4 ). Następnie filtruje się i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując
surowy produkt, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając 5%
roztworem MeOH nasyconym NH3 w CH 2 Cl2 , uzyskując tytułowy związek (378 mg) w postaci
ciała stałego; temperatura topnienia 192 - 194°C; MS (FAB) m/z 378 (M++ 1).
P r z y k ł a d 14. Wykorzystując zasadniczo tę samą procedurę przedstawioną powyżej
w przykładzie 7, lecz stosując aminy pokazane w kolumnie 1 poniżej, w miejsce 3-metylo-8chloro-6,11 -dihydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny, otrzymuje się związki pokazane poniżej, w kolumnie 2 tabeli 6:
173 224
Tabela 6
105
106
173 224
Tabela 6 cd
173 224
Tabela 6 cd.
107
108
173 224
P r z y k ł a d 15. Wykorzystując zasadniczo tę samą procedurę pokazaną powyżej w
przykładzie 7, lecz stosując karbinole przedstawione poniżej w kolumnie 1, w miejsce N-tlenku
pirydylokarbinolu, można otrzymać związki pokazane w kolumnie 2, poniższej tabeli 7:
Tabela 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł.