PL173780B1

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12)OPIS PATENTOWY (19)PL (11)173780
(13) B1
Numer zgłoszenia: 3 1 6 7 5 1
( 2 ) Data zgłoszenia:
(51) IntCI6:
1 4 .0 1 .1 9 9 3
C 0 7C 257/18
(86)) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
C07D 213/78
C07D 307/78
C07D 333/38
14.01.1993, PCT/E P93/00070
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
Opis patentowy
przedrukowano ze względu
na zauważone błędy
19.08.1993, W093/16036,
PCT Gazette nr 20/93
Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny
(73)
(62)
Boehringer Ingelheim KG, Ingelheim, DE
Numer zgłoszenia,
z którego nastąpiło wydzielenie:
304713
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
23.01.1995 BUP 02/95
(45)
O udzieleniu patentu ogłoszono:
U praw niony z patentu:
30.04.1998 WUP 04/98
(72)
Twórcy wynalazku:
Ralf Anderskewitz, Bingerbrück, DE
Kurt Schramm, Ingelheim, DE
Emst-Otto Renth, Ingelheim, DE
Frank Himmelsbach, Mittelbiberach, DE
Franz Birke, Ingeiheim, DE
Armin Fügner, Gau-Algesheim, DE
(74)
Pełnomocnik:
Bury Zofia, PATPOL Spółka z 0.0.
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o wzorze ogólnym I
R 1 i R2 które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, CF3, chlorowiec, R5, C
OR6, S OR6, SR6 SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 albo razem
także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy-CH=CH-CH=CH-, -CR8=C H - C H =CH=CR8-CH=CH-,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O -, -(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-Oalbo -CO -CH2CH2-O-,przy czym te grupy ze sw ą strony
mogą być podstawione także przez C 1-C 4-alkil, R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6 SOR6, SO2R4, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7
przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R 5 może oznaczać H tylko,wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 nie ozna
c z a H, R4 oznacza wodór,
chlorowiec, OH, C1-C 4-alkoksyl R5 oznacza H, C 1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C 1-C4-alkil, C 1-C4-alkoksyl albo przez
C2-C5-acyl, R6 oznacza C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C 1-C4-alku, C 1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl, R7 oznacza H albo
C 1-C12-alkil, R8 oznacza C2-C5-acyl, A oznacza jedną z grup
PL 173780 B1
X
1
-
A
1
-
X
2
;
X
2
-
A
2
-
X
3
;
X
4
-
A
2
-
X
2
B oznacza CH=CH, CH=N, S albo
A 1 oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 albo
A2 oznacza C1-C5-alkinen, X1 oznacza O, NH, S, SO,SO2, CO, CH2, X2 oznacza O, NH, S, X3 oznacza NH-CO, CO-NH, SO2-NH, X4 oznacza
NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematów, w enancjomaycznie czystejlub wzbogaconej odmianie, ewentualniejako par diastereoizomerów oraz w
odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolnych zasad albo jako soli, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, że amidooksym
A, B R 1 do R4mają znaczenie podane powyżej, redukuje się do odpowiedniej amidyny
Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny
Zastrzeżenia
patentowe
1 . Sposób w ytw arzania now ych pochodnych am idyny, o w zo rze ogó ln ym I
(I),
w którym
R1 i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, CF3, chlorowiec, R5, OR5,
COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 albo razem także połączone z sąsiednimi
atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CR8=CHCH=CH-, -CH=CRg-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NHCOO-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej
strony mogą być podstawione także przez C1-C4-alkil,
R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7,
NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas,
gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 nie oznacza H,
R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, C1-C4-alkoksyl,
R5oznacza H, C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C 1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
oznacza C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R7 oznacza H albo C1-C12-alkil,
R8oznacza C2-C5-acyl,
A oznacza jedną z grup
X1-A1-X2
(II)
(III)
X 2 -A 2 -X 3
X4-A2-X2
(IV)
(CH 2) 1-2-N H -C O -(C H 2)1-3-X 2
(V)
(VI)
-C H = C H -A 2-X 2
B ozn acza CH =CH , CH =N , S albo
A 1 ozn acza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C -C H 2 albo
(IX)
A2 oznacza C 1-C 5-alkilen,
X 1 ozn acza O , N H , S , S O , S O 2, C O , CH2,
X2 ozn acza O , N H , S,
X 3 oznacza N H -C O , C O -N H , SO2-NH,
(IXa)
173780
3
X4 oznacza NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematów, w enancjomerycznie
czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako par diastereoizomerów oraz w odmianie
cis albo trans i każdorazowo jako wolnych zasad albo jako soli, korzystnie z fizjologicznie
tolerowanymi kwasami, znamienmy tym, że amidooksym o wzorze
(XIX)
w którym
A, B i R1 do R4 mają znaczenie podane powyżej, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
2.
Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania nowych
związków o wzorze F
R3
(I)
w którym
R1 i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, R7, OR7, COR6, albo razem
także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy
-CR8=CH-CH=CH-, -CH=CRs-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2-CH2-O-, przy czym te
grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez C1-C4-alkil,
R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7,
NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas,
gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 nie oznacza H,
R5 oznacza H, C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R6 oznacza C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R7 oznacza H albo C1-C12-alkil,
R8oznacza C2-C5-acyl, i
A oznacza grupę
X1-A1-X2
(II)
przy czym
A1oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-OC-CH2 albo
X 1 oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO albo CH2,
X2 oznacza O, NH, S
jako racematów, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako
par diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolnych zasad albo
jako soli, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami,
amidooksym o wzorze
4
173 780
(XIX’)
w którym A, i R1 do R3 mają znaczenie podane powyżej redukuje się do odpowiedniej
amidyny.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2 , znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze
XIX lub XIX’ , w którym
R1/R2/R3 mają znaczenia C2-C5-acyl/H/H; C6H5CO/H/H; C1-C4-alkil/H/H; C1-C4-alkil/OH/H; C2-C5-acyl/C1-C4-alkil/H; C2-C5-acyl/OH/C1-C4-alkil; OH/C2-C5-acyl/C1-C4-alkil.
4 . Sposób według zastrz. 1 albo 2 , znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze
XIX lub XIX’ , w którym
A oznacza
5.
Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze
XIX lub XIX’, w którym grupę
stanowi acetylofenyl.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze XIX,
w którym grupę
stanowi
7.
Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania nowych
związków o wzorze I"
OR
173 780
5
w którym
a oznacza 0
b oznacza 1 albo 2
R oznacza C1-C4-alkil, wodór jako wolnych zasad albo jako soli addycyjnych w kwasami,
amidooksym o wzorze VII
w którym R, a i b mają powyższe znaczenie, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
8 . Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII,
w którym R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 0 i b oznacza 1.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII,
w którym a oznacza 0, b oznacza 2 i R oznacza CH3.
10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny o wzorze I"
w którym a oznacza 1
b oznacza 1 albo 2
R oznacza C1-C4-alkil, wodór jako wolnych zasad albo soli addycyjnych z kwasami,
zmarniejmy tym, że amidooksym o wzorze VII
w którym R, a i b mają powyższe znaczenie, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII,
w którym a oznacza 1 , b oznacza 1 .
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że redukuje się amidooksym o wzorze VII,
w którym R oznacza H, CH3, albo C2H5, a oznacza 1 i b oznacza 1.
*
*
*
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o działaniu antagonistycznym wobec LTB4. Znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP
292977 związki o działaniu antagonistycznym wobec LTB4. Omawiany wynalazek opisuje
sposoby wytwarzania nowych pochodnych amidyny o alternatywnej budowie, które wykazują
również antagonistyczne działanie wobec LTB4. Sposobem według wynalazku wytwarza się
nowe pochodne amidyny odpowiadające wzorowi
(D
6
173 780
w którym
R1 i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, CF3, chlorowiec, R5, OR5,
CORe, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 albo razem także połączone z sąsiednimi
atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CR8=CHCH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-0-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NHCO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2-CH2-O-, przy czym te grupy ze swej
strony mogą być podstawione także przez C1-C4-alkil,
R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7,
NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas,
gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i R2nie oznacza H
R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, C1-C4-alkoksyl,
Rs oznacza H, C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R6 oznacza C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R7 oznacza H albo C1-C12-alkil,
R8oznacza C2-C5-acyl,
A oznacza jedną z grup
X1-A1-X2
(II)
x 2-A2-x 3
(III)
X4-A2-X2
(IV)
(CH2)1-2-NH-CO-(CH2) 1-3-X2
-CH=CH-A2-X2
(V)
(VI)
B oznacza CH=CH, CH=N, S albo
A 1 oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 albo
A2 oznacza C1-C5-alkilen,
X1 oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2,
X2 oznacza O, NH, S,
X3 oznacza NH-CO, CO-NH, SO2-NH,
X4 oznacza NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematy, w enancjomerycznie
czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie
cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie
tolerowanymi kwasami.
Sposobem wytwarzania zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie nowe pochodne
amidyny o worze
(I')
173 780
7
w którym
R1 i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają H, R7, OR7, COR6, albo razem
także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy
-CRs=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te
grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez C1-C4-alkil,
R3 oznacza H, chlorowiec, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7,
NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas,
gdy co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 nie oznacza H,
R5 oznacza H, C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R6 oznacza C1-C12-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C1-C4-alkil,
C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
R7 oznacza H albo C1-C12-alkil,
R8oznacza C2-Cs-acyl, i
A oznacza grupę
X,-A1-X2
(II)
przy czym
A1 oznacza grupę C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C--CH2 albo
X 1 oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO albo CH2,
X2oznacza O, NH, S
jako racematy, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako
pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo
jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki, w których R1/R2/R3 mają
znaczenia
C2-C5-acyl/H/H; C6H5CO/H/H; C1-C4-alkil/H/H; C6H5CO/H/H; C1-C4-alkil/OHyH; C2C5-acyl/C1-C4-alkil/H; C2-C5-acyl/OH/C1-C4-alkil; OH/C2-C5-acyl/C1-C4-alkil.
W szczególnie korzystnym sposobie wytwarza się związki, w których grupę o wzorze
stanowią szczególnie
8
173 780
Szczególnie korzystne są sposoby, w których wytwarza się związki, w których grupę
stanowi acetylofenyl.
Jako znaczenia A można podkreślić
O-(CH2)2- O, O-(CH 2) 4- O a lb o
Sposobem zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie nowe związki o wzorze I"
w których
a oznacza 0
b oznacza 1 albo 2
R oznacza C1-C4-alkil, wodór jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie wytwarza się związki, w których R oznacza H, CH3, albo C2H5, a oznacza 0 i
b oznacza 1. Najkorzystniej wytwarza się związki, w których R oznacza CH3, a oznacza 0; b
oznacza 2 .
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze I"
w których
a oznacza 1
b oznacza 1 albo 2
R oznacza C1-C4-alkil, wodór jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie wytwarza się związki, w których a oznacza 1, b oznacza 1. Korzystnie wytwarza się
związki, w których R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 1 i b oznacza 1.
W powyższych określeniach "chlorowiec" oznacza F, Cl, Br albo J, korzystnie F, Cl. O ile
przedstawione grupy są łańcuchami alkilowymi albo zawierają takie, mogą one być prostołańcuchowe albo rozgałęzione. Łańcuchy alkilowe w R5, R6 i R7 zawierają korzystnie do 6 atomów
C, przede wszystkim 1 do 4 atomów C. Szczególnie jako składnik grupy COR6 R6 w znaczeniu
"alkil" może również być jedno- albo wielokrotnie podstawiony fluorem. Jako podstawniki
układów pierścieniowych są podkreślone jako alkile metyl, etyl i propyle. Korzystnym rodnikiem acylowym jest COCH3, korzystnym rodnikiem alkoksylowym jest CH3O. Mostek A
zawiera korzystnie 4 do 6 członów. Grupa jest tak ułożona pomiędzy obydwoma układami
pierścieniowymi we wzorze I i w odpowiednich wzorach, jak to odpowiada opisowi wzorów II
do VI, natomiast oznaczające razem R1 i R2 grupy wyliczone są bez orientacji kierunku. Jeżeli
R1 i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę, wówczas R3 oznacza korzystnie H albo
C2-C5-acyl jak acetyl. Grupy R1, R2 i R3 nie powinny wszystkie jednocześnie oznaczać CF3,
COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7 albo C(OH)R5R7, a raczej grupy te oraz OR5 w znaczeniu
fenoksy lub podstawione fenoksy obecne są korzystnie tylko jednokrotnie albo ewentualnie także
dwukrotnie, przy czym jako dalsze podstawniki mogą występować przede wszystkim alkil, acyl,
chlorowiec. Wiązania lub grupy CH2 w IX/IXa/IXb znajdują się na ogół w położeniu a do siebie.
Typowymi grupami dla A są np. O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, przy czym również jeden z atomów
O może być zastąpiony przez S, NH albo CO, dalej grupy jak CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NHCO, CO-NH-CH2 albo NH-CO-CH2-CH2. Grupa amidynowa znajduje się przeważnie w pozycji
para do atomu C, z którym połączone jest A. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze (I)
według wynalazku polega na tym, że amidooksym o wzorze
(XIX),
w którym A, B i R1 do R4 mają powyższe znaczenie, redukuje się konwencjonalnymi
metodami do odpowiedniej amidyny.
Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem polega na tym, że przy wytwarzaniu nowych związków o wzorze I amidooksym o wzorze XIX'.
(XIX')
w którym A, i R1 do R3 mają powyższe znaczenie, redukuje się do odpowiedniej amidyny.
Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem może polegać również na tym, że przy
wytwarzaniu związków o wzorze I", w którym a oznacza O, b oznacza 1 albo 2 , R oznacza
C1-C4-alkil lub wodór, amidooksym o wzorze VII
2
redukuje się do odpowiedniej amidyny.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I", w którym a oznacza 1, b oznacza 1
albo 2 , R oznacza C1-C4-alkil lub wodór polega według wynalazku na tym, że amidooksym o
wzorze VII, w którym R oznacza C1-C4-alkil, wodór, a oznacza 1 i b oznacza 1 albo 2 , redukuje
się do odpowiedniej amidyny. Dla etapu redukcji związku XIX lub XIX' i związku o wzorze VII
odpowiednie jest katalityczne uwodornienie, szczególnie niklem Raney’a w niskim alkoholu,
np. metanolu. Korzystnie rozpuszcza się w metanolu amidooksym o wzorze XIX lub XIX' lub
o wzorze VII przy dodaniu obliczonej ilości tego kwasu, którego sól pożądana jest jako produkt
końcowy, i uwodornia się w temperaturze pokojowej pod lekkim ciśnieniem, np. przy 0,5 MPa
(5 barach), aż do zakończenia pobierania wodoru.
Substancje wyjściowe można otrzymać zwykłymi metodami ze znanych związków.
Przykładowo dla tworzenia substancji wyjściowych XIX i XIX' mogą służyć
a) reakcje fenoli o wzorze X
(X)
10
173 780
w których R1, R2, R3 mają powyższe znaczenie ze związkami o wzorze XI
(XI)
lub ze związkami o wzorze XII
(XII)
lub ze związkami o wzorze XIII
(XIII)
w których A 1, A2, X2, X3, R4 i B mają powyżej omówione znaczenie, a L oznacza
nukleofugitywną grupę odszczepialną,
b) lub reakcje hydroksylowych związków o wzorze XIV
(XIV)
w którym R4 i B mają powyżej omówione znaczenie ze związkami o wzorze XV
(XV)
lub związkami o wzorze XVI
(XVI)
lub związkami o wzorze XVII
(XVII)
173 780
11
w których X1, X2, X4, A 1, A 2, R1, R2, R3 mają powyżej omówione znaczenie, a L oznacza
nukleofugitywną grupę odszczepialną,
c)
reakcje odpowiednich nitryli, z których przez przyłączenie hydroksyloaminy powstają
substancje wyjściowe XIX. Związki według wynalazku nadają się do stosowania terapeutycznego, zwłaszcza na podstawie ich działania antagonistycznego wobec LTB4. Dlatego nadają się
one do zastosowania przede wszystkim w przypadku takich chorób, przy których odgrywają rolę
procesy zapalne i/albo alergiczne, na przykład astmy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy,
łuszczycy, poza tym do leczenia choroby żołądka indukowanej przez niesteroidowe środki
przeciwzapalne. Nowe związki można stosować również w połączeniu z innymi substancjami
czynnymi, np. środkami antyalergicznymi, środkami wspomagającymi wydzielanie, środkami
β2-adrenergicznymi, odpowiednimi do stosowania przez inhalację steroidami, lekami antyhistaminowymi i/albo antagonistami PAF. Podawanie może odbywać się miejscowo, doustnie,
poprzezskórnie, nosowo, pozajelitowo albo przez inhalację. Lecznicza albo zapobiegawcza
dawka - poza tym, że zależy od siły działania poszczególnych związków i ciężaru ciała pacjenta
zależna jest od właściwości i powagi stanu chorobowego. Przy stosowaniu doustnym dawka
wynosi pomiędzy 10 i 250 mg, korzystnie pomiędzy 20 i 200 mg. Przy stosowaniu przez inhalację
doprowadza się do pacjenta pomiędzy około 2 i 20 mg substancji czynnej. Nowe związki można
stosować w zwykłych preparatach jako tabletki, drażetki, kapsułki, opłatki, proszki, granulaty,
roztwory, emulsje, syropy, aerozole inhalacyjne, maści, czopki.
Poniższe przykłady pokazują niektóre możliwości dla preparowania postaci do podawania.
Przykłady preparatów
1. Tabletki
Skład:
substancja czynna według wynalazku
20 części wagowych
kwas stearynowy
6 części wagowych
474 części wagowych
cukier gronowy
Składniki przerabia się w zwykły sposób na tabletki o ciężarze 500 mg. Można ewentualnie
zawartość substancji czynnej zwiększyć albo zmniejszyć i odpowiednio zmniejszyć albo zwiększyć ilość cukru gronowego.
2. Czopki
Skład:
substancja czynna według wynalazku
100 części wagowych
laktoza, sproszkowana
45 części wagowych
masło kakaowe
1555 części wagowych
Składniki przerabia się w zwykły sposób na czopki o ciężarze 1,7 g.
3. Proszek do inhalacji
Mikronizowanym proszkiem substancji czynnej (związek o wzorze I; wielkość cząstek
około 0,5 do 7 p,m) napełnia się twarde kapsułki żelatynowe w ilości 5 mg ewentualnie z
dodatkiem mikronizowanej laktozy. Proszek wziewa się ze zwykłych urządzeń inhalacyjnych,
np. według DE-A 3 345 722.
Związki według wynalazku badano między innymi na ich działanie w następujących testach.
a) Test wiązania receptorów U937 / LTB4
Wiązanie 3H-LTB4 (3nM) na żywotnych komórkach U937 (zróżnicowane, ludzkie monocytowe linie komórkowe z naturalnie funkcjonującymi (exprimierten) receptorami LTB4) hamuje się przez wzrastające stężenie badanej substancji zależnie od dawki (inkubacja 2 godziny przy
0°C). Po oddzieleniu niezwiązanego 3H-LTB4 drogą filtracji membranowej określa się ilościowo
radioaktywność związanego kompleksu receptor LTB4/3H-LTB4 przez pomiar scyntylacyjny.
Oznaczenie powinowactwa (stałej hamowania K 1) następowało przez powtarzające się przystosowanie krzywej wyparcia do wartości pomiarowej (program: "sprzężona równowaga masy" na
komputerze Wang).
b) Agregacja obojętnochłonnych granulocytów świnki morskiej
Indukowana przez LTB4 in vitro (wzrost przepuszczalności światła w agregometrze,
rejestrowany w mm; każde doświadczenie oznaczano podwójnie); hamowanie 2 minuty po
inkubacji z badaną substancją w układzie polidiol/DMSO.
12
173 780
c)
Indukowana leukotrienem B4 akumulacja granulocytów obojętnochłonnych w uchu
myszy
Ocena obojętnochłonnego dopływu przez fotometryczny pomiar (mOD/min) aktywności
mieloperoksydazy (Bradley i inni: J. Invest. Dermatol. 78, 206, 1982) w skórze ucha. Powiększenie 6 godzin po miejscowym potraktowaniu lewego ucha przy użyciu LTB4 (obustronnie
po 250 ng) wobec prawego ucha (2 x 5 μ l acetonu jako rozpuszczalnika). Dawka substancji per
os w 1% tylozie 300,30 minut przed pobudzeniem LTB4.
Wiązanie receptora H-LTB4 na komórkach śledzionowych świnek morskich w obecności
10% osocza krwi dawało wartości K1 wynoszące po części daleko poniżej 1 μM, zwłaszcza
pomiędzy 0,2 i 0 ,02. Hamowanie indukowanej przez LTB4 przez LTB4 agregacji granulocytów
obojętnochłonnych dało wartości EC50 pomiędzy około 0,5 i 0,05 μM.
Należy podkreślić związki według przykładu 1 i 4 oraz nr 9,10,12,17,18,20,21 z tablicy I,
nr 1 z tablicy 13, nr 2 z tablicy III.
Poniższy przykład przedstawia możliwości wytwarzania związków według wynalazku.
P r z y k ł a d a)4-[(4-acetylofenoksy)-butoksy]-benzamidoksym
W 300 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 45,6 g (0,3 mola) 4-hydroksybenzamidoksymu i 81,3 g (0,3 mola) 4-bromo-butoksyacetofenonu. Po dodaniu 55,2 g (0,4 mola)
bezwodnego węglanu potasu ogrzewa się przez 2 godziny w 80°C. Odsącza się pod próżnią
nieorganiczne sole, zatęża pod próżnią i przekrystalizowuje z acetonitrylu.
Wydajność: 47,8 g
temperatura topnienia: 164,5-165,5°C.
b) Metanosulfonian 3-[4-(4-acetylofenoksy)butoksy]benzamidyn; 47,8 g związku zsyntetyzowanego według a) rozpuszcza się w 1 0 -krotnej ilości metanolu przy dodaniu obliczonej
ilości kwasu metanosulfonowego. Po dodaniu niklu Raney’a uwodornia się przy 0,5 MPa (5
barach) aż do zakończenia pobierania wodoru. Sączy się pod próżnią, oddestylowuje rozpuszczalnik pod próżnią i przekrystalizowuje z etanolu.
Wydajność: 45,2 g
temperatura topnienia: 204-204,5°C.
Odpowiednio do powyższych sposobów można otrzymać dalsze związki o wzorze I. Niżej
"Ac" oznacza CH3CO-.
Tabela 1
Związki o wzorze
aa)
Nr
Ra
b
Temp. topn. (°C)
(chlorowodorek)
1
2
3
4
2
240
2
209-10
4
143
1
2
3
Ac —
14
173 780
cd. Tabeli 1
1
2
3
4
4
4
124
5
4
190
6
4
199-4
7
4
189
4
125-31
8
9
4
148 -5 0
10
4
1 32 -40
11
4
1 6 0 -3
12
4
1 6 0 -5
173780
15
cd T a b e li 1
1
2
3
4
13
4
228-31
14
4
140-6
15
4
170-2
16
4
149-50
17
4
167 (rozkład)
18
4
179
16
173780
cd Tabeli 1
'
2
3
4
4
168-70 (rozkład)
4
187 (rozkład)
21
4
166-8
22
4
174-5
23
4
155-60
24
4
194-60
25
4
214-23
26
4
145-8
19
2
0
17
173 780
cd. Tabeli 1
3
4
27
4
1 28-31
28
4
29
4
194
30
6
132
2
168-170
Tabela 2
Związki o wzorze
X1
Temp. topn. (°C)
(chlorowodorek)
Nr
B
R1
1
CH=CH
Ac
2
CH=CH
Ac
3
CH=CH
Ac
1 5 5 -1 5 6
4
N=CH
Ac
1 5 2 -6 0
5
CH=CH
Ac
2 0 0 -2
6
CH=CH
Ac
1 9 6 -7
7
CH=CH
Ac
208
O
X2
S
1 6 8 -1 6 9
160-2
(zasada)
173780
18
Tabela 3
Związki o wzorze
A'
Temp. topn. (°C)
(chlorowodorek)
X'1
X'2
1
0
0
2 1 5-8
2
0
0
196 -2 0 2
3
0
0
205-9
4
0
0
183
Nr
Tabela 4
Związki o wzorze
Nr
1
Rb
3 -C
Ri
R2
R4
H
H
H
Temp. topn. (°C)
(chlorowodorek)
174-6
173 780
19
Tabela 5
Nr
R
a
b
1
H
0
1
178-80
1
248-51
3
H
1
4
CH3
2
5
6
H
Temp. topn. (°C)
1
2
0
1
176-8
CH3
1
1
236-40
n-C4H9
0
1
(chlorowodorek)
(chlorowodorek)
2 4 8-2 51
144-7
(chlorowodorek)
(metanosulfonian)
(chlorowodorek)
20
173 780
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł