close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL175962B1

код для вставкиСкачать
RZEC ZPO SPO LITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)175962
(13) B1
(21) Numer zgłoszenia: 304146
(2 2) Data zgłoszenia:
16.12.1992
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
16.12.1992, PCT/US92/10696
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
08.07.1993,WO93/13070,
PCT Gazette nr 16/93
(73)Uprawniony z patentu:
Pierwszeństwo:
SCHERING CORPORATION,
Kenilworth, US
20.12.1991,US,07/812183
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
05.09.1994 BUP 18/94
(45)
C07C 213/80
C07C 233/88
C07C 211/47
Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]
-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny, sposób wytwarzania piwaloanilidu
i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny
(5 4 )
(30)
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
(51) IntCl6:
(72)
Twórcy wynalazku:
Henry J. Doran, Wicklow, IE
Donald J. Coveney, Dublin, IE
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.1999 WUP 03/99
(74)
Pełnomocnik:
Jakobsche Agnieszka, PATPOL
Spółka z o.o.
(57)
1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino] -3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i
jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w procesie dwuetapowym, przez wytwarzanie 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny w pierwszym etapie oraz przekształcenie tej ostatniej w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy w
drugim etapie, znamienny tym, że w pierwszym etapie
(a) metyluje się związek o wzorze (III)
(III)
PL 175962 B1
w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową g r u p ę ...................
3. Sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V)
)(
V
w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, znamienny tym, że metyluje się związek o wzorze (III)
(III)
w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- lub arylolitowego i metylującego związku
elektrofilowego.
5. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, znamienny tym, że związek o wzorze (VI)
(VI)
hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.
Sposób wytwarzania kwasu
2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino] 3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny,
sposób wytwarzania piwaloanilidu
i sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny
Zastrzeżenia
patentowe
1. Sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w
procesie dwuetapowym, przez wytwarzanie 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny w pierwszym etapie oraz przekształcenie tej ostatniej w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy w drugim etapie, znamienny tym, że w pierwszym
etapie
(a) metyluje się związek o wzorze (III)
(III)
w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, uzyskując
związek (V)
(V)
w którym Z ma znaczenie podane wyżej; po czym Z
(b)
w pierwszym wariancie, w przypadku związków (V), w którym Z oznacza chlorowcową
grupę blokującą Z 1, kontaktuje się związek (V) ze środkiem redukującym, uzyskując
związek (VI)
(VI)
i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w drugim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z
oznacza chlorowcową grupę blokującą, hydrolizuje się związek (V) kwasem bromowodorowym uzyskując związek (VII)
(VII)
175 962
3
w którym Z1 oznacza chlorowcową grupę blokującą, po czym kontaktuje się związek
(VII) ze środkiem redukującym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w trzecim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, wydziela
się związek (VI) z mieszaniny reakcyjnej i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo
w czwartym wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom
wodoru, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną kwasem bromowodorowym i wydziela się
2-metylo-3-trifluorometyloanilinę z mieszaniny reakcyjnej; a następnie w drugim, znanym
etapie
(c) przekształca się w znany sposób 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę uzyskaną w
dowolnym z wariantów etapu b) w kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-pirydynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze III metyluje się
stosując butylolit i siarczan dimetylu.
3. Sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V)
(V)
w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, znamienny tym, że metyluje się
związek o wzorze (III)
(III)
w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- łub arylolitowego i metylującego związku elektrofilowego.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III), w
którym Z oznacza atom chloru, odczynnik alkilolitowy stanowiący butylolit oraz metylujący
związek elektrofilowy stanowiący siarczan dimetylu.
5. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, znamienny tym, że związek o
wzorze (VI)
(VI)
hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.
*
*
*
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego oraz sposoby wytwarzania substratów
do tego sposobu, a mianowicie piwaloanilidu i 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny.
4
175 962
Fluniksyna, znana jako kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3pirydynokarboksylowy, jest silnym środkiem przeciwbólowym, przydatnym zwłaszcza do
podawania pozajelitowego. 2-metylo-3-trifluorometyloanilina, określana dalej skrótem
MTA jest cennym półproduktem do wytwarzania fluniksyny z tym, że występują trudności
z jej otrzymywaniem z uwagi na wyjątkowe usytuowanie trzech różnych podstawników w
pozycjach 1-, 2- i 3- pierścienia benzenowego. Heinz W.Oschwend i Walton Fuhrer,
J.Org.Chem., Vol. 44 (1979), 1133-1136, ujawniają specyficzne orto-podstawienie N-piwaloiloanilin n-butylolitem poprzez pośrednie związki dilitowe. J.M. Muchowski i M.Venuti,
J.Org. Chem., Vol. 45, 4798-4801, ujawniają wprowadzanie grup funkcyjnych w pozycjach
orto do pochodnych N-tert-butoksykarbonylowych za pomocą n-butylolitu sugerując, że
grupa taka daje się łatwiej usunąć niż grupa N-piwaloilowa. W zgłoszeniu patentowym
brytyjskim nr 2194533 opisano wytwarzanie 2-amino-6-trifluorometylotoluenu (2-metylo3-trifluorometyloaniliny) z dichlorotrifluorometylotoluenu.
Ponadto, w opisach patentowych: EP-0-295 674, Stanów Zjednoczonych Ameryki nr
nr 4 172 095, 3 390 172 i 4 132 737 opisano różne sposoby wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (MTA), przy zastosowaniu innych substratów i/lub wprowadzając grupę
metylową innymi sposobami.
Pożądane było dostarczenie sposobu wytwarzania fluniksyny i półproduktu do jej
wytwarzania. MTA, w równie małej lub nawet w mniejszej ilości etapów, niż w innych
znanych sposobach. Pożądane były również nowe półprodukty, które umożliwiałyby łatwiejsze i dogodniejsze metylowanie w pozycji orto względem atomu azotu, przy niewielkiej ilości lub nawet bez niepożądanych produktów ubocznych.
Sposób według wynalazku eliminuje wady dotychczasowych sposobów i pozwala
nieoczekiwanie uzyskać zupełnie nowy i bardzo korzystny przebieg reakcji alkilowania
oraz hydrolizy, stworzył możliwość zastosowania łatwo dostępnych substratów, łagodnych
warunków reakcji i uzyskanie w tych warunkach wysokiej wydajności reakcji, z jednoczesnym wyeliminowaniem ekstremalnie toksycznych reagentów jak CCl4 i HF, stosowanych w
znanych sposobach.
Sposób wytwarzania fluniksyny według wynalazku składa się z dwóch etapów:
1) etap wytwarzania MTA oraz 2) przekształcanie MTA w końcową fluniksynę. W
sposobie tym etap 2) jest znany, natomiast etap 1) jest całkowicie nowy i dzięki niemu
uzyskuje się powyższe nieoczekiwanie korzystne efekty techniczne.
W nowym etapie 1) zastosowano dwa istotne nowe elementy, które dały te wyniki.
Mianowicie, w etapie metylowania a), dzięki zastosowaniu jako substratu meta-trifluorometylopiwalinidu o wzorze III, którego dotychczas nie stosowano w takich reakcjach,
uzyskano nieoczekiwanie możliwość metylowania w pozycji orto w stosunku do CF3 i
piwalanilidu. W reakcji tej niepożądany izomer powstaje w minimalnych ilościach, przez
co wydajność reakcji metylowania jest bardzo wysoka. Ilustruje to poniższy przykład 4, w
którym stosunek izomeru pożądanego do niepożądanego wynosi 95:5, wagowo.
Drugim istotnym elementem, w etapie hydrolizy b) było zastosowanie stężonego
wodnego HBr do hydrolizy piwalanilidów, który zupełnie nieoczekiwanie okazał się wyjątkowo skuteczny, co miało przełomowe znaczenie, umożliwiające opracowanie przemysłowego sposobu, który po raz pierwszy nadawał się do przemysłowego zastosowania z
prawie ilościową wydajnością i bez toksycznych reagentów.
Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowego czyli fluniksyny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na tym, że w pierwszym etapie
(a) metyluje się związek o wzorze III)
(III)
175 962
5
w którym Z oznacza atom wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, uzyskując
związek (V)
V
w którym Z ma znaczenie podane wyżej; po czym
(b)
w pierwszym wariancie, w przypadku związków (V), w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, kontaktuje się związek (V) ze środkiem redukującym, uzyskując
związek (VI)
(VI)
i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w drugim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z
oznacza chlorowcową grupę blokującą, hydrolizuje się związek (V) kwasem bromowodorowym uzyskując związek (VII)
(VII)
w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, po czym kontaktuje się związek
(VII) ze środkiem redukującym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo w trzecim wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom wodoru, wydziela
się związek (VI) z mieszaniny reakcyjnej i hydrolizuje się związek (VI) kwasem bromowodorowym uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę; albo
w czwartym wariancie, w przypadku związków (V), w których Z oznacza atom
wodoru, hydrolizuje się mieszaninę reakcyjną kwasem bromowodorowym i wydziela się
2-metylo-3-trifluorometyloanilinę z mieszaniny reakcyjnej; a następnie w drugim, znanym
etapie
(c)
przekształca się w znany sposób 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę uzyskaną w
dowolnym z wariantów etapu b) w kwas 2-[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-pirydynokarboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie o wzorze III metyluje się stosując butylolit i siarczan dimetylu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania piwaloanilidu o wzorze (V)
(V)
w którym Z oznacza chlorowcową grupę blokującą, polegający na tym, że metyluje
się związek o wzorze (III)
6
175 962
(III)
w którym Z ma znaczenie podane powyżej, za pomocą odczynnika alkilo- lub arylolitowego i metylującego związku elektrofilowego.
W powyższym sposobie korzystnie stosuje się związek o wzorze (III), w którym Z
oznacza atom chloru, odczynnik alkilolitowy, stanowiący butylolit oraz metylujący związek
elektrofilowy stanowiący siarczan dimetylu.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny, polegający na tym, że związek o wzorze (VI)
hydrolizuje się kwasem bromowodorowym.
(V I)
175 962
7
Szczegółowy opis rozwiązań
Określenie "alkilolit" odnosi się do odczynników litowych zawierających 1-10 atomów węgla w części alkilowej takiej jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa,
heksylowa itp. Korzystnie alkilolit stanowi butylolit, np. n-butylo-, tert-butylo- lub sec-butylolit.
Określenie "arylolit" odnosi się do odczynników litowych zawierających pierścień
benzenoidowy, np. grupę fenylową.
Określenie "grupa chlorowcowa" odnosi się do atomu chloru, bromu, jodu lub
fluoru.
Określenie "metylujący związek elektrofilowy" odnosi się do odczynników o wzorze
CH3-X, w którym X oznacza dowolną odpowiednią grupę anionową ulegającą odszczepieniu,
taką jak CH3OSO3- (siarczan dimetylu), CH3SO3-, CCl3SO3-, CF3SO3-, CH3-fenylo-SO3-,
fenylo-SO3-, I- (jodek metylu), Br- (bromek metylu), Cl- itp.
Określenie "chlorowcowa grupa blokująca" dotyczy dowolnej grupy Z = Z1 przy
pierścieniu benzenowym, zapobiegającej metylowaniu pierścienia w tej pozycji, którą
można podstawić atomem wodoru w warunkach redukcji. Do takich chlorowcowych grup
blokujących należą atomy chloru, bromu, jodu i fluor.
Zgodnie ze sposobami A, B, C i D związek piwaloanilidowy (V) wytworzyć można w
wyniku metylowania związku piwaloilowego (III) poprzez kontaktowanie związku piwaloilowego (III) z alkilo- lub arylolitem i metylującym związkiem elektrofilowym w warunkach zapewniających uzyskanie piwaloanilidu (V). Odczynnik alkilo- lub arylolitowy stosować można w ilości w zakresie od nadmiaru do około 2 moli odczynnika alkilo- lub
arylolitowego na mol związku (III), korzystnie od około 3 do około 2 moli odczynnika
alkilolitowego, a jeszcze korzystniej od około 2,2 do około 2,1 moli odczynnika alkilo- lub
arylolitowego. Metylujący związek elektrofilowy stosować można w ilości w zakresie od
nadmiaru do około 1 mola metylującego związku elektrodowego na mol związku (III),
korzystnie od około 2 do około 1 mola metylującego związku elektrofilowego, a jeszcze
korzystniej od około 1,0 do około 1,1 mola metylującego związku elektrofilowego. Reagenty można kontaktować w temperaturze w zakresie od około -25 do około 0°C, a
jeszcze korzystniej od około -25 do około -15°C.
Zgodnie ze sposobem A związek (VI), 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid wytworzyć można w wyniku kontaktowania piwaloanilidu (V), w którym Z = Z1 oznacza
chlorowcową grupę blokującą, ze środkiem redukującym, przeprowadzając katalityczne
uwodornienie lub stosując redukcję za pomocą soli kwasu mrówkowego i katalizatora.
Przeprowadzając uwodornienie katalityczne podstawienie chlorowcowej grupy blokującej
atomem wodoru przeprowadzić można w obecności katalizatora uwodornienia takiego
jak pallad na węglu drzewnym w C-1 - C-8 alkoholu takim jak metanol. Uwodornienie
korzystnie przeprowadza się w około 35°C pod ciśnieniem wyższym od ciśnienia otoczenia,
korzystnie około 349 kPa. Stosuje się środek pochłaniający taki jak octan sodowy w celu
związania kwasu protonowego powstającego w wyniku podstawienia chlorowcowej grupy
blokującej, takiego jak HBr, HCl, HF lub HI. Środek pochłaniający stosować, można w
ilościach w zakresie od nadmiaru do około 1 mola na mol chlorowcowej grupy blokującej,
przy czym korzystnie stosuje się około 1,2 mola środka pochłaniającego. Związki (VI)
można także wytworzyć w wyniku redukcji piwaloanilidu (V) w rozpuszczalniku alkoholowym solą kwasu mrówkowego, w sposób opisany w Journal of Organic Chemistry, 1977,
42, 3491. Do odpowiednich mrówczanów należy mrówczan amonowy, sodowy lub trietyloamoniowy. Ze związku (VI) 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (MTA) uzyskać można w
wyniku hydrolizy kwasem bromowodorowym 2-metylo-3-trifluorometylopiwalanilidu powodując odszczepienie grupy piwaloilowej tzn. przekształcenie grupy -NHCOC(CH3)3 ) w
grupę aminową (NH2 ). Kwas bromowodorowy można stosować w roztworze lub w postaci
gazowej. Kwas może być stosowany w ilości w zakresie od nadmiaru do około 1 mola na mol
związku (VI), korzystnie od około 20 do około 4 moli kwasu, a jeszcze korzystniej od
około 4 do około 7 moli kwasu na mol związku (VI). Reagenty można kontaktować w
8
175 962
temperaturze w zakresie od około 70°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej,
korzystnie od około 90 do 150°C, a jeszcze korzystniej od około 110 do 120°C.
Zgodnie ze sposobem B związek (VII), w którym Z = Z1 oznacza chlorowcową
grupę blokującą, wytworzyć można w wyniku hydrolizy związku (V) stężonymi kwasami.
Do takich stężonych kwasów należą mocne kwasy organiczne takie jak kwasy alkilo lub
arylosulfonowe, np. kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy. Do innych stężonych
kwasów należą mocne kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy.
Związek (VII) można zredukować do MTA w warunkach redukcji opisanych w sposobie A.
Zgodnie ze sposobem C związek (VI), w którym Z oznacza atom wodoru, wydziela
się z mieszaniny reakcyjnej zawierającej również 2-metylo-5-trifluorometylopiwaloanilid,
niepożądany izomer, wykorzystując metody rozdzielania takie jak rekrystalizacja z toluenu, octanu etylu lub acetonu. Związek (VI) można zhydrolizować kwasem do MTA metodami opisanymi w sposobie A.
W sposobie D mieszaninę reakcyjną zawierającą związek (V) i niepożądany izomer,
2-metylo-5-trifluorometylopiwaloanilid, hydrolizuje się kwasem, jak to opisano w sposobie A
Do wydzielania MTA z mieszaniny reakcyjnej wykorzystuje się znane sposoby takie jak
destylacja frakcjonowana.
MTA otrzymaną sposobami A, B, C i D wykorzystać można do wytwarzania fluniksyny znanymi sposobami takimi jak sposoby ujawnione w patentach USA nr 3 337 570,
3 839 344 i 3 891 761. Zazwyczaj MTA kontaktuje się z kwasem 2-chloronikotynowym w
obecności kwaśnego katalizatora, np. kwasu p-toluenosulfonowego, po czym zakwasza się
wodny roztwór uzyskując kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy (fluniksynę). Megluminową sól fluniksyny wytworzyć można w wyniku
kontaktowania fluniksyny z N-metylo-D-glukaminą w odpowiednim rozpuszczalniku takim
jak izopropanol, po czym oddziela się wytrącony produkt.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie MTA i soli megluminowej fluniksyny sposobem A.
i) Roztwór 2-chloro-5-trifluorometylopiwaloanilidu (70,0 g) w tetrahydrofuranie
(210 ml) chłodzi się do -25°C w atmosferze azotu. Następnie powoli dodaje się w -25°C
n-butylolit (345 ml, 1,6 M roztwór w heksanie, 2,2 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór ogrzewa się do -15°C, utrzymuje się w -15°C przez 2 godziny i chłodzi się do
-25°C. Powoli dodaje się siarczan dimetylu (34,7 g, 1,1 równoważnika) w -20°C, mieszaninę
reakcyjną miesza się przez 10 minut i dodaje się 140 ml wody. Mieszaninę ogrzewa się do
50°C i warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną przemywa się trzema porcjami po 35 ml
wody w 50°C, a następnie odparowuje się. Stałą pozostałość krystalizuje się z toluenu
uzyskując 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (50,4 g, 69% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 160,5-161 C.
175 962
9
ii)
Katalizator w postaci 5% palladu na węglu drzewnym (1,6 g) dodaje się do
roztworu 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilidu (32,0 g) i octanu sodowego
(10,7 g, 1,2 równoważnika) w metanolu (130 ml). Mieszaninę tą uwodornia się pod ciśnieniem 349 KPa w 35°C przez 3 godziny. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje.
Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml toluenu i 50 ml 2 M wodnego roztworu NaOH z
ogrzewaniem. Warstwy rozdziela się, po czym warstwę toluenową przemywa się dwoma
porcjami po 20 ml wody i odparowuje się. Pozostałość rekrystalizuje się z toluenu uzyskując 27 g 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilidu (95% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 123,5-125°C.
iii)
2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (10,0 g) hydrolizuje się prowadząc ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym HBr (48%, 40 ml)
przez 3 godziny. Mieszaninę chłodzi się do 20 C i wylewa do wody z lodem (40,0 g). pH
doprowadza się do 9 stężonym NaOH i przeprowadza się ekstrakcję mieszaninę dwoma
porcjami po 30 ml CH2 Cl2 . Ekstrakty CH2Cl2 suszy się nad K2 CO3 i odparowuje się
uzyskując 2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (MTA) (6,5 g, 96% wydajności) w postaci
oleju, który z czasem zestala się.
iv) Mieszaninę 2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (368 g, 2,1 mola) i kwasu 2-chloronikotynowego (158,0 g, 1,0 mola) w 400 ml wody ogrzewa się w 100°C przez 24 godziny
wraz z monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (15,0 g) jako katalizatorem kwasowym. Dodaje się wodorotlenek potasowy (około 145 g) w wodzie (255 ml) i utrzymuje się
pH mieszaniny powyżej 11. Po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej wodą do objętości 1,2
litra mieszaninę chłodzi się do 50°C, pH nastawia się na 11, dodaje się 7 g odbarwiającego
węgla drzewnego i 15 g pomocniczego materiału filtracyjnego, po czym całość filtruje się w
celu wyklarowania. Filtrat rozcieńcza się 750 ml wody i pH doprowadza się do 5,0 stężonym kwasem siarkowym. Po mieszaniu zawiesiny przez 10 minut i przesączeniu uzyskuje
się wytrącony surowy kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy (fluniksynę) (83% wydajności). Związek ten można dalej oczyszczać na drodze
krystalizacji z metanolu i przemywania wodą.
v) Sól megluminowa fluniksyny
Kwas 2-[[2-metylo-3-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-pirydynokarboksylowy(296 g
1,0 mola) i N-metylo-D-glukaminę (201,0 g, 1,03 równoważnika) rozpuszcza się w 2
litrach wrzącego izopropanolu. Ogrzewanie przerywa się, dodaje się 30 g odbarwiającego
węgla drzewnego i 15 g pomocniczego materiału filtracyjnego, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Po wyklarowaniu w
wyniku przesączenia przesącz miesza się najpierw w 45°C aż do wytrącenia się osadu, a
następnie w 15°C przez 1 godzinę. Osad odsącza się, przemywa zimnym izopropanolem i
suszy w 70°C uzyskując sól megluminową fluniksyny (95% wydajności).
10
175 962
P r z y k ł a d 2. Wytwarzanie MTA sposobem B
6-chloro-2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (150 g) hydrolizuje się w wyniku
ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w stężonym HBr (48%, 700 ml)
przez 7 godzin. pH nastawia się na 9 stężonym roztworem NaOH, po czym warstwę
organiczną oddziela się i prowadzi się destylację z parą wodną uzyskując 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometyloanilinę (76,3 g, 71%) w postaci oleju, który z czasem zestala się. 5%
pallad na węglu drzewnym (2 g) dodaje się do roztworu 6-chloro-2-metylo-3-trifluorometyloaniliny (20 g) i octanu sodowego (9,4 g, 1,2 równoważnika) w metanolu (100 ml).
Mieszaninę uwodornia się pod ciśnieniem 349 KPa przez 5 godzin. Katalizator odsącza
się, a przesącz odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w eterze metylo-tert-butylowym
(60 ml) i 2 M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (20 ml). Warstwy rozdziela się,
po czym warstwę eteru metylo-tert-butylowego przemywa się dwoma porcjami wody (po
10 ml) suszy nad K2CO3 i odparowuje. Pozostałość, 2-metylo-3-trifluorometyloanilina
(15,8 g, 94%) z czasem zestala się.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie MTA sposobem C
Roztwór 3-trifluorometylopiwaloanilidu (9,8 g) w THF (40 ml) chłodzi się do -10°C
w atmosferze azotu. Powoli dodaje się w -10°C n-butylolit (58 ml, 1,6 M roztwór w
heksanie, 2,3 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór mętnieje i mieszaninę
reakcyjną miesza się w -2°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi się do -25°C. Powoli
dodaje się siarczan dimetylu (7,2 g, 1,4 równoważnika) w -20°C. Po zakończeniu wkraplania
mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 10 minut, a następnie dodaje się 40 ml
wody i 10 ml 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i warstwy
rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 20 ml wody, suszy nad K2CO3 i odparowuje.
W wyniku krystalizacji z acetonu uzyskuje się 5,6 g białawych igieł. Po dwóch rekrystalizacjach z acetonu uzyskuje się 2-metylo-3-trifluorometylopiwaloanilid (4,6 g, 44%) w postaci
igieł o temperaturze topnienia 123-124°C. Sposobem zasadniczo takim samym jak w
przykładzie 1 2-metylo-3-trifhiorometylopiwaloanilid hydrolizuje się do MTA z zastosowaniem HBr.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie MTA sposobem D
175 962
11
Roztwór 3-trifluorometylopiwaloanilidu (2,9 kg) w THF (12,01) chłodzi się do -10°C
w atmosferze azotu. Powoli dodaje się w -10°C n-butylolit (17,4 1, 1,6 M roztwór w
heksanie, 2,3 równoważnika). Po zakończeniu wkraplania roztwór mętnieje i mieszaninę
reakcyjną miesza się w -2°C przez 2 godziny, a następnie chłodzi się do -25°C. Powoli
dodaje się siarczan dimetylu (2,16 kg, 1,4 równoważnika) w -20°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w -20°C przez 10 minut, a następnie dodaje się
12,0 l wody i 3,0 l 25% amoniaku. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i
warstwy rozdziela się. Fazę organiczną przemywa się 6,0 l wody, oddziela i odparowuje
pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stały produkt.
Do tego produktu dodaje się stężony kwas bromowodorowy (12,01, 48%). Mieszaninę
chłodzi się do 20°C i wylewa do wody z lodem (12,0 kg). Wartość pH nastawia się na 9-10
stężonym NaOH i mieszaninę ekstrahuje się dwiema porcjami chlorku metylenu (2x9,01).
Ekstrakty w chlorku metylenu suszy się nad K2 CO3 i odparowuje, otrzymując 1,9 kg
mieszaniny 2-metylo-3-trifluoroaniliny (MTA), w postaci oleju zestalającego się częściowo
podczas stania.
Powyższą surową mieszaninę poddaje się frakcjonowanej destylacji pod wysoką
próżnią (1,333 224.102Pa, około 50°C) otrzymując 1,6 kg mieszaniny wyżej przedstawionych związków (1) i (2), w stosunku wagowym 95:5.
Mieszaninę tę można dalej oczyszczać przez przeprowadzenie jej w sól kwasu maleinowego w octanie etylu, stosując teoretyczną ilość kwasu maleinowego, tak aby wytworzyła się
sól tyko pożądanego izomeru.
Wytwarzanie materiałów wyjściowych
Materiał wyjściowy (III) stosowany w sposobie według wynalazku wytworzyć można
zgodnie z następującym schematem:
(I )
(III)
Z reguły związek trifluorometyloanilinowy o wzorze (I), w którym Z oznacza atom
wodoru lub chlorowcową grupę blokującą, kontaktuje się z chlorkiem lub bezwodnikiem
kwasu tert-butylowego w obecności zasady i rozpuszczalnika uzyskując związek (III), jak
to opisali np. Gschwend i Fuhrer, patrz wyżej. Do odpowiednich zasad należy węglan
litowy, węglan sodowy, węglan potasowy, węglan cezowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i trietyloamina. Do odpowiednich rozpuszczalników należy octan etylu,
chlorek metylenu, aceton i toluen.
P r z y k ł a d s y n t e z y 1. 2-chloro-5-trifluorometylopiwaloanilid
(III)
2-chloro-5-trifluorometyloanilinę (58,7 g) rozpuszcza się w 180 ml acetonu i dodaje
się 47,7 g węglanu sodowego (1,5 równoważnika). Do uzyskanej mieszaniny dodaje się z
mieszaniem chlorek piwaloilu (43,4 g, 1,2 równoważnika) i całość miesza się w temperaturze
poniżej 30°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze
12
175 962
pokojowej przez 6 godzin. Aceton usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość
rozpuszcza się w 300 ml wody i 180 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewa się w 75 C przez 15
minut i warstwy rozdziela się. Warstwę toluenową przemywa się czterema porcjami po 30 ml
wody i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 82,4 g tytułowego związku
(98% wydajności) w postaci oleju, który z czasem zestala się.
P r z y k ł a d s y n t e z y 2. 3-trifluorometylopiwaloanilid
(III)
Chlorek piwaloilu (40 g, 1,1 równoważnika) powoli dodaje się przy stałym mieszaniu
do mieszaniny 48,3 g 3-trifluorometyloaniliny (1,0 równoważnik) i 35,0 g węglanu sodowego
(1,1 równoważnika) w 150 ml octanu etylu. Mieszaninę chłodzi się do temperatury poniżej
30°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodaje się 150 ml wody i mieszaninę ogrzewa się w 55°C
przez 30 minut. Warstwy rozdziela się, po czym fazę organiczną suszy się nad K2 CO3 i
odparowuje. Stałą pozostałość krystalizuje się z izopropanolu uzyskując 67,4 g tytułowego
związku (92% wydajności) w postaci igieł o temperaturze topnienia 109,5-110°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
784 Кб
Теги
pl175962b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа