close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL177840B1

код для вставкиСкачать
R Z E C Z P O S P O L IT A
PO LSK A
(12) OPIS PATENTOWY
308643
(21) Numer zgłoszenia:
(2 2) Data zgłoszenia:
(19)PL
20.10.1993, PCT/EP93/02894
(5 4 )
(30)
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
Pierwszeństwo:
Zgłoszenie ogłoszono:
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2000 WUP 01/00
PL 177840
B1
(57)
C07D 519/06
C07D 499/88
A61K 31/43
Pochodne penemu, sposób wytwarzania pochodnych penemu,
półprodukt dowytwarzania pochodnych penemu, kompozycja farmaceutyczna
zawierająca pochodne penemu
(73)
Uprawniony z patentu:
SMITH KLINE BEECHAM plc, Brentford, GB
(72)
Twórcy wynalazku:
Nigel J.P. Broom, Betchworth, GB
Frank P. Harrington, Betchworth, GB
21.08.1995 BUP 17/95
(45)
(51)IntCl6
11.05.1994, WO94/10178,
PCT Gazette nr 11/94
29.10.1992,GB,9222700.8
(43)
(13) B1
20.10.1993
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
U rząd P atentow y
R zeczyposp olitej P olsk iej
(11)177840
(74)
Pełnomocnik:
Wydrzyńska Danuta, PATPOL Spółka z o.o.
1. Pochodne penemu o wzorze (I):
w którym: R 1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny
heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:
w którym: R4 i R5 oznaczają atom wodoru: m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R3
oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylową grupę ochronną albo farmaceutycznie
dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne może
mieć konfigurację zarówno E jak i Z.
Pochodne penemu, sposób wytwarzania pochodnych penemu,
półprodukt do wytwarzania pochodnych penemu,
kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne penemu
Zastrzeżenia
patentowe
1. Pochodne penemu o wzorze (I):
w którym: R 1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:
w którym: R4 i R5 oznaczają atom wodoru: m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2;
a R3 oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylową grupę ochronną albo farmaceutycznie
dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne
może mieć konfigurację zarówno E jak i Z.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma strukturę przedstawioną wzorem
(IA):
w którym R 1, R2 i R3 mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2jest wybrany spośród
2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilu,
2.3 -dihydro-1-(R,S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilu,
2.3 -dihydro-1,1 -dioksoimidazo [2,1 -b]tiazol-6-ilu,
6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]tiazyno-2-ilu i
6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilu, a R 1 i R3 mają znaczenia
podane w zastrz. 1.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R3 oznacza jon sodu, a R 1 i R2
mają znaczenia podane w zastrz. 1.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro- 1(R,S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylan sodu.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metenylo]penemo-3-karboksylan sodu.
8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
9. Związek według zastrz, 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać krystaliczną.
11. Sposób wytwarzania pochodnych penemu o wzorze (I):
w którym: R 1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:
w którym: R4 i R5 oznaczają atom wodoru; m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2;
a R3 oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylowaną grupę ochronną albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne
może mieć konfigurację zarówno E jak i Z, znamienny tym, że związek o wzorze (II):
4
177 840
w którym: R i R mają znaczenie podane dla wzoru (I), Rx oznacza karboksylową grupę
ochronną, X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową,
podstawioną grupę hydroksylową, grupę -S(O)qR albo grupę -Se(O)rR7, w których q oznacza
0, 1 albo 2; r oznacza 0 albo 1, a R oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową albo grupę
heterocykliczną; przy czym:
- podstawiona grupa hydroksylowa jest grupą o wzorze -O-SO -(O)x-R8, -O-CO-(O)x-R
albo -O-PO-(OR9)2, w których x oznacza 0 albo 1, R oznacza grupę (C1-6)alkilową, arylową,
arylo(C1-6)alkilową, albo
- trifluorometylo(C1-6)alkilową, a R oznacza grupę
(C1-6)alkilową albo arylową;
- węglowodór oznacza grupę (C1-6)alkilową (C2-6)alkenylową, (C . )alkinylową,
(C . )cykloalkilową, akrylową, (C . )cykloalkilo(C1-6)alkilową, arylo(C . )alkilową, (C . )alkilo(C _ )cykloalkilową, albo (C1-6)alkiloarylową; a
- grupa heterocykliczna oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień, przy czym każdy pierścień ma od 4 do 7 atomów pierścieniowych i do
czterech heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, które to pierścienie mogą być
niepodstawione albo podstawione do trzech podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy (C1-6)alkilowej, (C1-6)alkoksylowej, chlorowco(C1-6)alkilowej, hydroksylowej,
karboksylowej, soli karboksylowych, farmaceutycznie dopuszczalnych hydrolizujących in-vivo estrów karboksylowych, grupy arylowej i okso; przy czym
- grupa akrylowa oznacza grupę fenolową i naftylową, każda ewentualnie podstawiona
do pięciu podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy tiolowej, (C1-6)alkilowej, fenylowej, (C1-6)alkoksylowej, hydroksy(C1-6)alkilowej, tio(C1-6)alkilowej, chlorowcowej alkilowej, hydroksylowej, aminowej, nitrowej, karboksylowej, (C )alkilokarbonyloksylowej, (C1-6)alkoksykarbonylowej, formylowej i (C1-6)alkilokarbonylowej; poddaje się reakcji redukcyjnej eliminacji w celu usunięcia grup X i Z.
12. Pochodne penemu o wzorze (II):
1
2
7
7
2
8
8
9
2
3 7
3
3
7
1 6
6
1 6
7
1-6
2
w którym: R oznacza atom wodoru; R oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:
1
2
w którym: R i R oznaczają atom wodoru; m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2;
Rx oznacza karboksylową grupę ochronną, X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza atom
chlorowca, grupę hydroksylowa, podstawioną grupę hydroksylową, grupę -S(O)qR albo
4
5
7
177 840
5
grupę -Se(O)rR7, w których q oznacza 0, 1 albo 2; r oznacza 0 albo 1, a R7 oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową albo grupę heterocykliczną; przy czym
- podstawiona grupa hydroksylowa jest grupą o wzorze -O-SO2-(O)x-R8, -O-CO-(O)x-R8
albo -O-PO-(OR9)2, w których x oznacza 0 albo 1, R8 oznacza grupę (C1-6)alkilową, arylową,
arylo(C1-6)alkilową, albo
- trifluorometylo(C1-6)alkilową, a R9 oznacza grupę (C1.6)alkilową albo arylową; a
- węglowodór oznacza grupę (C1-6)alkilową, (C2_6)alkenylową, (C2_6)alkinylową,
(C3.7)cykloalikilową, arylową (C3.7)cykloalkilo(C1-6)alkilową,
arylo(C1-6)alkilową, (C1-6)alkilo(C3.7)cykloalkilową, albo (C1-6)alkiloarylową; a
- grupa heterocykliczna oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień, przy czym każdy pierścień ma od 4 do 7 atomów pierścieniowych i do
czterech heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, które to pierścienie mogą
być niepodstawione albo podstawione do trzech podstawników wybranych spośród atomów
chlorowca, grupy (C1-6)alkilowej, (C1-6)alkoksylowej, chlorowco(C1-6)alkilowej, hydroksylowej, karboksylowej, soli karboksylowych, farmaceutycznie dopuszczalnych hydrolizujących
in-vivo estrów karboksylowych, grupy arylowej i okso; przy czym
- grupa arylowa oznacza grupę fenolową i naftylową, każda ewentualnie podstawiona
do pięciu podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy tiolowej, (C1-6)alkilowej, fenylowej, (C1-6)alkoksylowej, hydroksy(C1-6)alkilowej, tio(C1-6)alkilowej, chlorom
co(C1-6)alkilowej, hydroksylowej, aminowej, nitrowej, karboksylowej, (C1-6)alkilokarbonyloksylowej, (C1-6)alkoksykarbonylowej, formylowej i (C1-6)alkilokarbonylowej.
13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że, zawiera pochodną penemu o
w zorze (I):
w którym: R 1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:
w którym: R4 i R5 oznaczają atom wodoru; m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2;
a R3 oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylowaną grupę ochronną albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne
może mieć konfigurację zarówno E jak i Z, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
14.
Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że dodatkowo zawiera β-laktamowy antybiotyk.
*
*
*
6
177 840
Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne będące pochodnymi penemu zawierającego podstawioną grupę 6-metylenową wykazujące zdolność hamowania β-laktamazy
i aktywność przeciwbakteryjną. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania tych
związków, półproduktu do wytwarzania tych związków oraz kompozycji farmaceutycznych
zawierających te związki.
Związki tego ogólnego typu zostały ujawnione w W087/00525 i mają budowę określoną wzorem (A):
w którym:
Ra, Rb, Rc i Rd są różnymi grupami podstawiającymi. W opisach patentowych EP
0154132 A i EP 0210065 A ujawniono związki o wzorze (A), w którym jeden z podstawników Rc i Rd jest atomem wodoru a inny jest odpowiednio 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym lub niearomatyczną grupa heterocykliczną.
Przedmiotem wynalazku są pochodne penemu o wzorze (I):
w którym:
R 1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny
układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:
w którym:
R4 i R5 oznaczają atom wodoru, m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R3 oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylowaną grupę ochronną albo farmaceutycznie
dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; aq symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne
może mieć konfigurację zarówno E jak i Z.
Związek o wzorze (I), jego sole i estry mogą występować w wielu formach izomerycznych, z których wszystkie, w tym racemiczne i diasteroizomeryczne wchodzą w zakres
wynalazku.
7
177 840
Ponadto związki o wzorze (I) mogą występować w dwóch postaciach izomerycznych w
grupie metylenowej w pozycji 8, to znaczy w odmianach E i Z. Izomer Z jest generalnie korzystniejszy jako bardziej aktywny.
Korzystne związki według wynalazku mają budowę opisaną wzorem (IA):
w którym:
R 1, R i R mają znaczenia wyżej podane.
Do korzystnych grup R należą:
- 2,3-dihydroimidazo[2 -b]tiazol- -il,
- 2,3-dihydro-1-(R,S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-il,
- 2,3-dihydro- -dioksoimidazo[ -b]tiazol- -il,
- 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]tiazyno-2-il i
- 6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-il.
Do odpowiednich dopuszczalnych w farmacji soli grupy 3-karboksylowej związku o
wzorze (I) lub innych obecnych jako ewentualne podstawniki należą takie, w których R oznacza jon metalu, np. sole glinowe, sole metali alkalicznych (np. sodowe, litowe lub potasowe),
sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowe lub magnezowe), sole amoniowe i podstawione sole amoniowe, np. sole z niższymi alkiloaminami (np. z trietyloaminą), niższymi
hydroksyalkiloaminami (np. z -hydroksyetyloaminą), di-( -hydroksyetylo)aminą, tri-( -hydroksyetylo)aminą, bis-( -hydroksyetylo)-aminą, tris-( -hydroksyetylo)aminą, niższymi cykloalkiloaminami (np. z dicykloheksyloaminą), albo z prokainą, dibenzyloaminą,
N,N-dibenzyloetylenodiaminą, 1-efenaminą, N-metylomorfoliną, N-etylopiperydyną, N-benzylo-p-fenetyloaminą, dehydroabietyloaminą, etylenodiaminą, N,N-bis-hydroabietyloetylenodiaminą, z zasadami typu pirydyny, takimi np. jak pirydyna, kolidyna i chinolina, oraz z
innymi aminami, które są lub mogą być stosowane do tworzenia czwartorzędowych soli amoniowych z penicylinami.
Dopuszczalnymi w farmacji solami mogą być również addycyjne sole kwasowe z grupą
lub grupami aminowymi, które mogą być obecne jako ewentualne podstawniki w związku o
wzorze (I), albo z atomami azotu pierścienia heterocyklicznego. Do odpowiednich takich soli
należą np. chlorowodorki, siarczany, wodorosiarczany, octany, fosforany. Inne dopuszczalne
w farmacji sole są oczywiste dla specjalistów. Odpowiednimi solami addycyjnymi są chlorowodorki i wodorosiarczany.
Korzystnymi solami są sole sodowe.
Gdy R jest grupą tworzącą ester, to może być grupa chroniąca grupę karboksylową lub
tworząca dopuszczalny w farmacji, ulegający hydrolizie in vivo ester.
Odpowiednimi tworzącymi ester grupami chroniącymi grupę karboksylową są takie,
które można usuwać w zwykłych warunkach. Do takich grup R należą grupa benzylowa,
p-metoksybenzylowa, beznoilometylowa, p-nitrobenzylowa, 4-pirydylometylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, , , -tribromoetylowa, tert-butylowa, tert-amylowa, allilowa, difenylometylowa,
trifenylometylowa, adamantylowa, 2-benzylooksyfenylowa , 4-metylotiofenylowa, tetrahydrofur- -ylowa, tetrahydropiran- -ylowa, pentachlorofenylowa, acetonylowa, p-toluenosulfonyloetylowa, metoksymetylowa, sililowa stannylowa, grupa zawierająca fosfor, reszta oksymu
o wzorze -N=CHR6, gdzie R oznacza grupę arylową lub heterocykliczną, albo opisana poniżej
grupa tworząca ulęgający in. vivo hydrolizie ester.
2
3
2
, 1
6
1 , 1
2 , 1
6
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
6
8
177 840
Grupę karboksylową można odtwarzać z każdego z powyższych estrów karbonylo)but2-enylowa; grupa laktonowa, taka jak ftalidylowa i dimetoksyftalidylowa; oraz grupa estrowa
związana z drugim antybiotykiem β-laktamowym lub inhibitorem β-laktamazy.
Dalszą odpowiednią, dopuszczalną w farmacji i ulegajacą hydrolizie in vivo grupą
estrową jest grupa o wzorze:
w którym:
Rk oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę fenylową.
Określenie „grupa arylowa” oznacza grupę fenolową i naftylową, które mogą ewentualnie zawierać do pięciu, korzystnie do trzech, podstawników, takich jak atom chlorowca, grupa
tiolowa, (C1-6) alkilowa, fenylowa, (C1-6)alkoksylowa, hydroksy(C1-6)alkilowa, tio-(C1-6) alkilowa, halo-(C1-6)alkilowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa, karboksylowa, (C1-6)alkilokarbonylooksylowa, (C1-6)alkoksykarbonylowa, formylowa lub (C1-6)alkilokarbonylowa.
Określenie „grupa heterocykliczna” oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień zawierający do czterech heteratomów w każdym, pierścieniu,
takich jak atom tlenu, azotu i siarki, przy czym pierścienie te mogą być niepodstawione lub
mogą zawierać do trzech podstawników, takich jak atom chlorowca, grupa (C1-6)alkilowa,
(C 1-6)alkoksylowa, halo-(C1-6)alkilowa, hydroksylowa, karbksylowa i jej sole lub grupy
estrowe, takie jak (C1-6)alkoksykarbonylowa, (C1-6)alkoksykarbonylo-(C1-6)alkilowa, arylowa
i okso. Każdy pierścień heterocykliczny zawiera odpowiednio od 4 do 7, korzystnie 5 lub ,
atomów w pierścieniu. Określenie „grupa heteroarylowa” dotyczy heteroaromatycznego pierścienia lub układu pierścieni, o 5 lub atomach w każdym pierścieniu. Skondensowany heterocykliczny układ pierścieniowy może zawierać pierścienie karbocykliczne i musi zawierać
tylko jeden pierścień heterocykliczny. Związki według wynalazku zawierające grupę heterocykliczną mogą występować w dwóch lub więcej postaciach tautomerycznych w zależności
od charakteru tej grupy. Wszystkie takie tautomery wchodzą w zakres wynalazku.
Określenia „grupa alkilowa”, „grupa alkenylowa”, „grupa alkinylowa” i „grupa alkoksylowa” dotyczą prostych i rozgałęzionych grup o
atomach węgla, takich jak grupa metylowa, etylowa, propylowa i butylowa, w szczególności jest to grupa metylowa.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
W zakres wynalazku wchodzą również sole i pochodne z chronioną grupą karboksylową, w tym ulegające hydrolizie in vivo estry każdej grupy karboksylowej jaka może być
obecna jako ewentualny podstawnik w związkach o wzorze (I).
Niektóre związki o wzorze (I) mogą zawierać grupę aminową ewentualnie ochronioną.
Odpowiednie grupy chroniące grupę aminową są dobrze znane i mogą być usuwane w razie
potrzeby znanymi sposobami bez naruszania reszty cząsteczki.
Przykładem grup chroniących grupę aminową są takie grupy jak (C1-6)-alkanoilowa;
beznoilowa; benzylowa ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa (C1-4)-alkilowa, (C1-4)alkoksylowa, trifluorometylowa,
atom chlorowca lub grupa nitrowa; (C1-4)alkoksykarbonylowa; benzylooksykarbonylowa lub
trytylowa podstawiona tak jak powyższa grupa benzylowa; allilooksykarbonylowa, trichloroetoksykarbonylowa lub chloroacetylowa.
Niektóre związki o wzorze (I) i (IA) mogą być krystalizowane lub rekrystalizowane z
rozpuszczalników, takich jak rozpuszczalniki organiczne. W zakres wynalazku wchodzą stechiometryczne solwaty, w tym hydraty, a także związki zawierające zmienne ilości rozpuszczalników,
6
6
1 - 6
177 840
9
takich jak woda, otrzymywane np. w procesie liofilizacji. Związki o wzorze (I) i (IA) można
otrzymywać w postaci krystalicznej, drogą np. rozpuszczenia związku w wodzie, korzystnie
w minimalnej ilości, i następnie dodania do wodnego roztworu mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak niższy keton alifatyczny, np. keton di-(C1-6)alkilowy,
np. aceton, lub takiego jak (C ^alk o h o l, np. etanol.
Związki o wzorach (I) i (IA) są inhibitorami β-lektamazy i/lub antybiotykami i są
przeznaczone do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych. Tym samym łatwo jest
zrozumieć, że korzystnie potrzebne są one w praktycznie czystej postaci, np. o czystości co
najmniej 60%, lepiej co najmniej 75%, korzystnie co najmniej 85%, szczególnie co najmniej
95% a najkorzystniej o czystości co najmniej 98% (licząc w procentach wagowych).
Związki o wzorze (I) a zwłaszcza o wzorze (IA) są uważane za aktywne inhibitiory
β-laktamazy, a ponadto wykazują dalszą zaletę jaką jest poprawiona farmakokinetyka.
D specjalnych związków o wzorze (I) należą następujące dopuszczalne w farmacji sole:
(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-kaxboksylan
sodu.
(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(R,S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanych pochodnych penemu o wzorze (I), polegający na tym, związek o wzorze (II):
w którym:
R 1 i R2 mają znaczenie podane dla wzoru (I),
Rx oznacza karboksylową grupę ochronną,
X oznacza atom chlorowca, a
Z oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, podstawioną grupę hydroksylową,
grupę -S(O)qR7 albo grupę -Se(o)rR7, w których q oznacza 0, 1 albo 2; r oznacza 0 albo 1, a
R7 oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową albo grupę heterocykliczną; przy czym
podstawiona grupa hydroksylowa jest grupą o wzorze -O-SO2-(O)x-R8, -O-CO-(O)x_-R8
albo -O-PO-(OR9)2, w których x oznacza 0 albo 1, R8 oznacza grupę (C1-6)alkilową, arylową,
arylo(C1-6)alkilową, albo trifluorometylo(C1.6)alkilową, a R9 oznacza grupę (C1-6)alkilową
albo arylową; a
węglowodór oznacza grupę (C1-6)alkilową, (C2_6)alkenylową, (C2.6)alkinylową,
(C3.7)cykloalkilową, arylową, (C )cykloalkilo(C1-6)alkilową, arylo(C1.6)alkilową, (C1-6)alkilo(C3.7)cykloalkilową, albo (C 1-6)alkiloarylową; a
grupa heterocykliczna oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień, przy czym każdy pierścień ma od 4 do 7 atomów pierścieniowych i do
czterech heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, które to pierścienie mogą być
niepodstawione albo podstawione do trzech podstawników wybranych spośród atomów
3 -7
10
177 840
chlorowca, grupy (C1-6alkilowej, (C1-6)alkoksylowej, chlorowco(C1-6)alkilowej, hydroksylowej, karboksylowej, soli karboksylowych, farmaceutycznie dopuszczalnych in-vivo hydrolizujących estrów karboksylowych, grupy arylowej i okso;
grupa arylowa oznacza grupę fenolową i naftylową, ewentualnie podstawioną do pięciu
podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy tiolowej, (C1-6)alkilowej, fenylowej, (C1-6)alkoksylowej, hydroksy(C1-6)alkilowej, tio(C1.6)alkilowej, chlorowco(C1-6)alkilowej, hydroksylowej, aminowej, nitrowej, karboksylowej, (C1-6)alkilokarbonyloksylowej,
(C1.6)alkoksykarbonylowej, formylowej i (C1-6)alkilokarbonylowej; poddaje się reakcji redukcyjnej eliminacji w celu usunięcia grup X i Z, a następnie gdy jest to konieczne lub
pożądane:
(i) przekształca się grupę Rx w inną grupę Rx, taką jak podstawniki R3;
(ii) przekształca się grupę R2 w inną grupę R2;
(iii) przekształca się związek w dopuszczalną w farmacji sól.
Reakcje redukcyjnego aminowania można prowadzić stosując znany sposób, stosowany
dla tego rodzaju reakcji eliminacji, np. opisany w EP 0232966A. Eliminację można np. prowadzić w reakcji z metalem, np. cynkiem, magnezem, glinem lub żelazem, w obecności kwasu
(np. kwasu octowego lub kwasu nieorganicznego) albo w reakcji ze związkiem fosforotrójorganicznym, np. trifenylofosfiną, odpowiednio w temperaturze od -20°C do +40°C, korzystnie od
0°C do 20°C. Reakcję można prowadzić w obecności polarnego lub niepolamego, protonowego lub aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, np. takiego jak dioksan, dimetoksyetan
lub tetrahydrofuran.
Produkt powyższej reakcji jest na ogół mieszaniną izomerów E i Z o wzorze (I).
Pożądany izomer o wzorze ogólnym (I) może być izolowany rutynowym sposobem, np. za
pomocą znanych technik krystalizacji lub chromatografii. Ponadto, grupa karboksylowa -COORx
może być odbezpieczana, to znaczy przekształcana w wolną grupę karboksylową, jej sól lub
ester -COOR3, przy zastosowaniu zwykłych sposobów, takich np. jakie opisano w europejskim opisie patentowym EP0232966A.
Gdy pożądane jest otrzymanie wolnego kwasu lub soli korzystnego izomeru penemu o
wzorze (I) z takiej mieszaniny izomerów, można to realizować za pomocą rozdziału chromatograficznego produktu i następnie usuwania grupy ochronnej w pożądanym izomerze w
celu otrzymania odpowiedniego wolnego kwasu lub soli. Stwierdzono, że w niektórych przypadkach jest szczególnie dogodnie najpierw usuwać ochronę w mieszaninie izomerów dla
otrzymania izomerycznej mieszaniny wolnego kwasu lub soli o wzorze (I) a następnie stosować frakcjonowaną krystalizację dla otrzymania kwasu lub soli pożądanego izomeru.
Związki o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę hydroksylową można wytwarzać w
reakcji znanych (patrz EP0232966) związków o wzorze (III):
w którym:
X, R1 i Rx mają znaczenie podane dla wzoru (II), z aldehydem o wzorze (IV):
R2-CHO
(IV)
w którym:
R2 ma znaczenie podane we wzorze (II), i otrzymuje się odpowiednią chlorowcohydrynę
o wzorze (II).
177 840
11
Reakcję pomiędzy związkiem (III) i aldehydem (IV) można odpowiednio prowadzić
w obecności zasady, korzystnie nie nukleofilowej, korzystnie mocnej zasady. Do odpowiednich zasad należą np. amidki litowe, takie jak bistrimetylosililoamid litowy, dicykloheksyloamid litowy, diizopropyloamid litowy, 2,2,6,6-tetrametylopiperyd litowy, difenyloamid
litowy i butylolit.
Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami są aprotonowe rozpuszczalniki organiczne (polarne lub niepolame), np. tetrahydrofuran, toluen, dimetoksyetan, dimetyloformamid,
oraz mieszaniny dwóch lub więcej takich rozpuszczalników.
Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur Od -100°C do temperatury pokojowej,
korzystnie od -85°C do 0°C, szczególnie od -85°C do 40°C.
Aldehyd o wzorze ogólnym (IV) i zasadę można dodawać do halopenemu (III) w dowolnej
kolejności. Jeśli jest pożądane izolowanie chlorowcohydryny penemu o wzorze ogólnym (II),
w którym Z oznacza grupę hydroksylową, reakcję zatrzymuje się dodając odczynnik protonowy,
np. kwas, taki jak kwas octowy lub cytrynowy, albo wodę. Aldehydy o wzorze (IV) można
wytwarzać ze znanych (np. Reuben H. Jones, CA: (45) 7153e, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.541.924) związków o wzorze (V):
w którym:
2
R oznacza grupę alkilową np. o 1-6 atomach węgla, a R5 ma znaczenie podane uprzednio,
w reakcji ze znanymi związkami o wzorze (VI):
X-(CH2)m-Y
(VI)
gdzie:
m ma znaczenie podane uprzednio a X i Y oznaczają atom chlorowca, korzystnie
chloru lub bromu. Korzystnie, jeden z podstawników X lub Y jest atomem chloru a drugi
bromu. Powstaje związek o wzorze (VII):
12
177 840
Związki o wzorze (VIII) można następnie przekształcać w różny sposób w związki o
wzorze (IV).
Np., grupę CO2R w związku o wzorze (VIII) można redukować, stosując np. wodorek
diizobutyloglinowy, i otrzymywać odpowiedni aldehyd o wzorze (IV), gdzie p oznacza zero.
Aldehydy o wzorze (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2 można otrzymywać drogą utleniania atomu
siarki za pomocą nadkwasu, takiego jak kwas chloronadbenzoesowy.
Alternatywnie, można np. związek o wzorze (VIII) poddawać reakcji z nadkwasem,
jak powyżej, i otrzymywać sulfotlenek lub sulfon związku o wzorze (VIII), i następnie redukować grupę CO2R do grupy aldehydowej, i otrzymywać np. aldehyd (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2.
Alternatywnie, można np. grupę CO2R w związku o wzorze (VIII) poddawać częściowej redukcji, np. wodorkiem litowoglinowym, i otrzymywać odpowiedni związek hydroksymetylowy o wzorze (IX):
Związek hydroksymetylowy (IX) można następnie np. dalej utleniać, stosując np.
Mn(IV), np. MnO2, i otrzymywać odpowiedni aldehyd (IV), gdzie p oznacza O, który może
być dalej utleniany za pomocą nadkwasu dla otrzymania aldehydu o wzorze (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2.
Alternatywnie, związek hydroksymetylowy (IX) można utleniać stosując nadkwas, np,
jak powyżej, i otrzymywać odpowiedni sulfotlenek lub sulfon związku (IX), po czym ten sulfotlenek lub sulfon można dalej utleniać, np. za pomocą MN(IV) jak powyżej, w celu przekształcenia grupy hydroksymetylowej w związku (IX) w grupę aldehydową, i otrzymania
aldehydu o wzorze (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2.
Alternatywnie, można np. związek hydroksymetylowy o wzorze (IX) acylować stosując
acylową pochodną A, np. halogenek acylowy lub bezwodnik kwasowy, i otrzymywać
związek o wzorze (X):
w którym:
A oznacza grupę acylową, np. grupę (C1-6)acylową, taką jak acetylowa.
Do acylowania można stosować acylującą pochodną A, np. halogenek acylu lub bezwodnik kwasowy. Związek o wzorze (X) można następnie utleniać nadkwasem i otrzymywać odpowiedni sulfotlenek lub sulfon. Grupa hydroksymetylowa może być regenerowana,
177 840
13
np. sposobem polegającym na reakcji z metanolowym roztworem amoniaku i następnie utlenieniu grupy hydroksymetylowej np. za pom ocą Mn(IV), jak powyżej. Powstaje odpowiednia
grupa aldehydowa w związku (IV).
Związki o wzorze (II), w którym Z oznacza podstawioną grupę hydroksylową lub grupę
o wzorze -S(O)qR lub -Se(O)rR można wytwarzać ze związków o wzorze (II), w których Z
oznacza grupę hydroksylową, stosując znane sposoby, np. tak jak podano w europejskim opisie
patentowym EP 0232966 A.
Gdy Rx jest grupą chroniącą grupę karboksylową, taką jak 4-metoksybenzylowa, to takie grupy można usuwać i otrzymywać wyjściowy kwas znanymi metodami, np. w przypadku
grupy 4-metoksylowej jest to traktowanie kwasem Lewisa, takim jak dichlorek etyloglinu lub
chlorek glinowy. Z otrzymanych tą drogą kwasów mogą być otrzymywane dopuszczalne w
farmacji sole w reakcji z zasadą, po zwykłym przerobie, jeśli jest to niezbędne. Odpowiednią
dla otrzymywania soli sodowych zasadą jest wodorowęglan sodowy.
Krystaliczne postaci związków o wzorze (I) można np. otrzymać rozpuszczając związek (I)
w minimalnej ilości wody, odpowiednio w pokojowej temperaturze, i następnie dodając mieszający się z wodą rozpuszczalnik, taki jak (C1-6)alkohol lub keton, np. etanol lub aceton. Zachodzi wówczas krystalizacja, którą można pobudzić np. przez ochłodzenie lub ucieranie.
Związki o wzorach (II), (IV), (VII), (VIII), (IX) i (X) oraz ich odpowiednie sulfotlenki i
sulfony są związkami nowymi.
Związek o wzorze (II) jest przedmiotem wynalazku.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I), w szczególności wzorze (IA) lub jego dopuszczalną w farmacji sól oraz dopuszczalny
w farmacji nośnik. Związki o wzorze (I ) mają właściwości hamujące β-laktamazę i przeciwbakteryjne i są użyteczne w leczeniu infekcji u zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym ludzi a
w szczególności ludzi i zwierząt domowych (w tym farmowych). Związki mogą być np. stosowane do zwalczania infekcji, między innymi infekcji układu oddechowego, układu moczowego i tkanki miękkiej, zwłaszcza u ludzi.
Związki mogą być stosowane do leczenia infekcji wywoływanych np. przez szczepy
Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. i Bacteroides fragilis.
Jest generalnie korzystne stosowanie związku według wynalazku w mieszaninie lub w
połączeniu z penicyliną, cefalosporyną lub innym antybiotykiem β-laktamowym. Daje to
często efekt synergistyczny ze względu na posiadanie przez związki według wynalazku
właściwości hamowania β-laktamazy. W takich przypadkach, związek o wzorze (I) lub (IA) i
inny antybiotyk β-laktamowy można podawać oddzielnie lub w postaci jednej kompozycji
zawierającej obie powyższe substancje czynne, jak to jest omówione dokładnie w dalszej części opisu.
Do kompozycji według wynalazku należą kompozycje przeznaczone do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego, które mogą być stosowane do zwalczania infekcji
bakteryjnych u ssaków, w tym ludzi. Związki o wzorze (I), szczególnie (IA) są zwłaszcza odpowiednie do podawania pozajelitowego.
Związki o wzorach (I) lub (IA) mogą być formułowane do podawania w dowolny odpowiedni sposób, do stosowania w medycynie ludzkiej lub zwierzęcej, analogicznie jak inne
antybiotyki.
Kompozycja może być przeznaczona do podawania dowolnym sposobem, takim jak doustny, miejscowy lub pozajelitowy. Może mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek,
pastylek do ssania, kremów lub preparatów ciekłych, takich jak doustne lub sterylne pozajelitowe roztwory lub zawiesiny.
Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć postać np. maści, kremów lub
płynów, maści do oczu i kropli ocznych lub usznych, impregnowanych opatrunków i aerozoli.
Mogą one zawierać odpowiednie, typowe dodatki, takie jak konserwanty, rozpuszczalniki
wspomagające penetrację leku i środki zmiękczające skórę w maściach i kremach.
7
7
14
177 840
Preparaty mogą również zawierać typowe kompatybilne nośniki, takie jak podstawy dla
kremów lub maści oraz etanol lub alkohol oleinowy dla płynów. Takie nośniki mogą stanowić
od około 1% do około 98% preparatu, częściej do około 80% preparatu.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą mieć postać dawek jednostkowych i
mogą zawierać zwykłe substancje pomocnicze, np. środki wiążące, takie jak syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, guma tragakant lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, takie jak laktoza,
sacharoza, skrobia kukurydziana, fosforan wapniowy, sorbitol lub glicyna; środki smarujące
dla tabletek, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki
rozpraszające, takie jak skrobia ziemniaczana; lub dopuszczalne środki zwilżające, takie jak
laurylosiarczan sodowy. Tabletki mogą być powlekane sposobami znanymi w praktyce farmaceutycznej. Ciekłe preparaty doustne mogą np. mieć postać wodnych lub olejowych zawiesin,
roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą to być suche materiały do rekonstytucji
przed użyciem z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać typowe dodatki, takie jak środki zawieszające, np. sorbitol, metyloceluloza, syrop glukozowy, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu magnezu
lub uwodornione jadalne tłuszcze; emulgatory, np. lecytyna, monooleinian sorbitu lub guma
arabska; nośniki niewodne (w tym jadalne oleje), np. olej migdałowy, oleiste estry, takie jak
gliceryna, glikol propylowy albo etanol; środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub etylu albo kwas sorbowy; a także w razie potrzeby, typowe środki aromatyzujące lub
barwiące.
Czopki zawierają zwykłe podstawy do czopków, np. masło kakaowe lub inny gliceryd.
Do podawania pozajelitowego przygotowuje się ciekłe dawki jednostkowe stosując
związek i jałowy nośnik, korzystnie wodę. Związek, w zależności od nośnika i stosowanego
stężenia, może być albo zawieszony albo rozpuszczony w nośniku. Dla przygotowania roztworu związek może być rozpuszczony w wodzie do iniekcji i wyjaławiany drogą filtracji
przed rozlaniem do odpowiednich fiolek lub ampułek i zamknięciem.
Korzystnie, czynniki takie jak miejscowe środki znieczulające, konserwanty i środki buforujące można rozpuszczać w nośniku. Dla poprawy stabilności kompozycję można zamrażać po rozlaniu do fiolek i wodę usuwać pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchy zliofilizowany
proszek zamyka się w fiolce i dostarcza razem z fiolką zawierającą wodę do iniekcji przeznaczoną do rekonstytucji przed użyciem. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się z praktycznie
taki sam sposób, z wyjątkiem tego, że związki zawiesza się a nie rozpuszcza i do sterylizacji
nie można stosować filtracji. Związek można sterylizować za pomocą tlenku etylenu przed
zawieszeniem w sterylnym nośniku. Korzystnie, do kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający, dla ułatwienia jednorodnej dystrybucji związku.
Kompozycje mogą zawierać od 0,1% wagowego, korzystnie 10-60% wagowych, substancji
czynnej, w zależności od metody podawania. Jeśli kompozycja ma postać dawek jednostkowych, to każda jednostka może korzystnie zawierać od 50 do 500 mg substancji czynnej. Wielkość dawki dla dorosłych ludzi wynosi od 100 do 3000 mg/dzień, np. 1500 mg/dzień, w
zależności od drogi i częstości podawania. Odpowiada to dawce wynoszącej 1,5 do 50 mg/kg
dziennie. Odpowiednia dawka wynosi od 5 do 20 mg/kg dziennie.
Nie obserwuje się działania toksycznego, gdy związek o wzorze (IA) lub jego dopuszczalną w farmacji soli lub ulegający in vivo hydrolizie ester podaje się w omówionej uprzednio dawce.
Kompozycja według wynalazku może zawierać związek o wzorze (I) lub (IA) jako
jedną substancję czynną lub czynnik terapeutyczny, albo może także zawierać jeden lub więcej dodatkowych substancji czynnych lub czynników terapeutycznych, takich np. jak penicylina, cefalosporyna lub inny antybiotyk β -laktamowy. Kompozycja zawierająca związek
według wynalazku i inną substancję czynną lub czynnik terapeutyczny, w szczególności penicylinę, cefalosporynę lub inny antybiotyk β-laktamowy lub ich prolek, może wykazywać
zwiększoną skuteczność, a w szczególności efekt synergistyczny.
177 840
15
Do penicylin, cefalosporyn i innych antybiotyków β-laktamowych odpowiednich do
wspólnego podawania ze związkiem o wzorze (I) lub (IA) - zarówno oddzielnie jak i po
włączeniu do kompozycji według wynalazku należą takie, o których wiadomo, że wykazują
brak stabilności lub są w inny sposób wrażliwe na β-laktamazę oraz takie, które mają pewien
stopień oporności na β-laktamazę.
Przykładem penicylin odpowiednich do wspólnego podawania ze związkami według
wynalazku są takie jak penicylina benzylowa, penicylina fenoksymetylowa, karbenicylina,
azydocylina, propicylina, ampicylina, amoksycylina, epicylina, tikarcylina, cykloacylina, pirbenicylina, azlocylina, mezlocylina, sulbenicylina, piperacylina i inne znane penicyliny. Penicyliny mogą być stosowane w postaci proleków, np. ulagających in vivo hydrolizie estrów,
np. acetoksymetylowego, piwaloilooksymetylowego, a-etoksykarbonyloetylowego lub ftalidylowego estru ampicyliny, penicyliny benzylowej i amoksycyliny; adduktów aldehydowych lub ketonowych penicylin zawierających -α-aminoacetamidowy łańcuch boczny (np.
hetacylina, metampicylina i analogiczne pochodne amoksycyliny); oraz α-estrów karbenicyliny i tikarcyliny, np. α-estrów fenylowych i indanylowych.
Przykładem cefalosporyn, które mogą być wspólnie podawane ze związkami według
wynalazku są cefatryzyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefazolina, cefaleksyna, cefacetryl, cefapiryna, cefamandol nafate, cefradyna 4-hydroksycefaleksyna, cefaloglicyna, cefoperazon, cefsuloduna, ceftazydym, cefuroksym, cefmetazol, cefotaksym, cefitriakson, i inne znane
cefalosporyny, wszystkie również w postaci ich proleków.
Przykładem antybiotyków β-laktamowych innych niż penicyliny i cefalosporyny, które
mogą być wspólnie podane ze związkami według wynalazku są aztreonam, latamoxef (nazwa
firmowa Maxalactam) i inne znane antybiotyki β-laktamowe. Wszystkie te związki mogą być
stosowane w postaci proleków.
Do szczególnie odpowiednich penicylin do wspólnego podawania ze związkami według
wynalazku należą ampicylina, amoksycylina, karbenicylina, piperacylina, azlocyna, mezlocyna
i tikarcylina. Te penicyliny mogą być stosowane w postaci ich dopuszczalnych w farmacji
soli, np. soli sodowych. Al teratywnie, ampicylina lub amoksycylina mogą być stosowane w
postaci drobnych cząstek jonu obojnaczego (generalnie jako trihydrat ampicyliny lub trihydrat
amoksycyliny) w zawiesinach do iniekcji lub wlewania, np. w sposób uprzednio opisany dla
związków według wynalazku. Amoksycylina, np. w postaci soli sodowej lub trihydratu, jest
szczególnie korzystna do stosowania w synergistycznych kompozycjach według wynalazku.
Do szczególnie odpowiednich cefalosporyn dla wspólnego podawania z związkami
według wynalazku należą cefotaksym i ceftazydym, które mogą być stosowane w postaci ich
dopuszczalnych w farmacji soli, np. soli sodowych.
Związek o wzorze (I) lub (A) może być podawany pacjentowi w ilości skutecznej przeciwbakteryjnie lub, gdy związek według wynalazku jest stosowany w połączeniu z penicyliną
cefalosporyną lub innym antybiotykiem β-laktamowym, w ilości skutecznej synergistycznie.
Związki o wzorze (I) lub (IA) mogą odpowiednio być podawane pacjentowi w dziennej
dawce wynoszącej od 0,7 do 50 mg/kg ciężaru ciała. Dorosłemu człowiekowi (o ciężarze
ciała około 70 kg) można podawać dziennie od 50 do 3000 mg, korzystnie od 100 do 1000 mg,
związku według wynalazku, w 1 do , korzystnie 2 do 4 oddzielnych dawkach. Można stosować zgodnie z praktyką kliniczą większe lub mniejsze dawki.
Gdy kompozycja według wynalazku ma postać dawek jednostkowych, to każda taka
dawka zawiera od 25 do 1000 mg, korzystnie od 50 do 500 mg związku według wynalazku.
Każda dawka jednostkowa może np. zawierać 62,5, 100, 125, 200 lub 250 mg związku
według wynalazku.
Gdy związki o wzorze (I) lub (IA) podaje się wspólnie z penicylinami, cefalosporynami
lub innymi antybiotykami β-laktamowymi, stosunek związku według wynalazku do innego
antybiotyku β-laktamowego może być różny w szerokim zakresie. Stosunek ten może np. wynosić od 100:1 do 1:100, szczególniej np. od 2:1 do 1:30.
6
6
16
177 840
Ilość penicyliny, cefalosporyny lub innego antybiotyku (3-laktamowego w synergistycznej kompozycji według wynalazku powinna być na ogół podobna do ilości jaka jest zazwyczaj stosowana, np. od około 50 mg, korzystnie od około 62,5 mg do około 3000 mg w jednej
dawce jednostkowej, częściej około 125,250, 500 lub 1000 mg w dawce.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalna w farmacji
sól, który to związek może być stosowany w charakterze środka terapeutycznego sam lub w
kombinacji z antybiotykiem β-laktamowym.
Związki według wynalazku lub ich sole mogą być stosowane do zwalczania infekcji bakteryjnych, same lub w kombinacji z antybiotykiem β-laktamowym.
Zwalczanie infekcji bakteryjnych może być prowadzone u ludzi i zwierząt, a polega na
podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, samego lub w połączeniu z antybiotykiem β-laktamowym.
Związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalne w farmacji sole, sam lub w kombinacji z
antybiotykiem β-laktamowym mają również zastosowanie do wytwarzana leku do zwalczania
infekcji bakteryjnych.
Związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalna w farmacji sól może być stosowana jako
inhibitor β-laktamazy.
Związki według wynalazku wykazują aktywność wobec enzymów (3-laktamaz wytwarzanych przez wiele drobnoustrojów w tym zarówno Gram-ujemnych jak i Gram-dodatnich.
Ponieważ przedstawiono przykłady ilustrujące związki według wynalazku i półprodukty
do ich wytwarzania.
Preparatyka 1
2,3-dihydroimidazo[2 -b]tiazolo- -karboksyaldehyd
Metoda 1
(a) Ester etylowy kwasu 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksylowego.
Do roztworu 1,27 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-merkaptoimidazolo-4(lub 5)-karboksylowego w minimalnej ilości N,N-dimetyloformamidu (DMF) dodano 1,11 g (11 mmoli)
trietyloaminy. Powyższy roztwór wkroplono do silnie mieszanego roztworu 9,4 g (50 mmoli)
1,2-dibromoetanu w 5 ml DMF. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 50 ml wody. Fazą organiczną przemyto 5 x 50 ml wody, suszono
nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci pomarańczowego oleju chromatografowano na żelu krzemionkowym,
eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,2 g (4,3 mmola, 61%) estru etylowego kwasu 2-(2-bromoetylotio)imidazolo-4-(lub 5)-karboksylowego w postaci białego
stałego produktu.
Powyższy produkt dodawano porcjami, pod argonem w pokojowej temperaturze, do
mieszanej zawiesiny 206 mg (4,3 mmoli) 50% zawiesiny w oleju wodorku sodowego w bezwodnym, redestylowanym tetrahydrofuranie (THF). Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną traktowano ostrożnie 5 ml wody i przesączono przez ziemię okrzemkową Celite.
Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dwukrotnie odparowano powtórnie z etanolem i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do
elucji octan etylu. Otrzymano 0,72 g (81%) tytułowego związku w postaci białego produktu o
temperaturze topnienia 107-109°C (z chlorku metylenu i heksanu).
Analiza elementarna:
znaleziono:
C - 48,25, H -4,87, N - 14,17, S - 16,34%
M+ 198,0465;
obliczono dla C H N O S:
C - 48,48, H -5,05, N - 14,14, S - 16,16%;
198.0463;
vmax (CH Cl2) 1722, 1703, 1270 i 1260 cm-1;
δ (250 MHz, CD OD) 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, t, J=7Hz), 4,24-4,38 (4H, m),
7,81 (1H, s).
. 1
8
10
2
3
2
6
2
177 840
17
(b) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazol. Do zawiesiny 280 mg (7,3 mmoli)
wodorku litowoglinowego w 20 ml bezwodnego, redestylowanego THF wkroplono pod argonem roztwór 1,32 g (6,7 mmoli) estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo- -karboksylowego w 20 ml THF. Po upływie 2 godzin dodano ostrożnie wody do zaniku
burzenia się, mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, ziemię przemyto THF
i wodą. Przesącze i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem i otrzymano 1,03 g (100%) tytułowego
związku z postaci białego stałego produktu;
δh (250 MHz, CD OD) 3,73-3,95 (2H, m), 4,06-4,30 (2H, M), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s).
(c) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehyd. Do roztworu 1,47 g (9,4
mmoli) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu w 30 ml acetonitrylu z dodatkiem minimalnej ilości wody dodano 4,41 g (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i
całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę przesączoną
przez ziemię okrzemkową, przemyto ziemię na filtrze wodą i połączone przesącze i przemy wki odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano pod eterem etylowym, odsączono osad i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,33 g (92%) tytułowego
związku.
vmax (CH Cl2) 1685,1528,1272,1260 i 1152 cm-1;
δh (90 MHz, CD OD) 3,84-4,10 (2H, m), 4,20-4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Metoda 2
2,3-dihydroimidazo[2 -b]tiazolo- -karboksyaldehyd.
4,2 g (21,21mmoli) estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksylowego rozpuszczono w 150 ml bezwodnego chlorku metylenu i oziębiono w strumieniu suchego argonu do temperatury -70°C. Do powyższego roztworu dodano w ciągu 40
minut 26,9 ml (2 równoważniki) 1,5M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie,
utrzymując temperaturę -70°C. Całość mieszano w powyższej temperaturze w ciągu dalszych
30 minut, po czym dodano 10 ml wody i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut. Mieszaninę zakwaszono 5M kwasem solnym, przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, którą następnie przemyto chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne
suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, i otrzymano 1,4 g (43%)
tytułowego związku.
Preparatyka 2
1(R,S)-tlenek 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo- -karboksyaldehydu
Metoda 1
1(R,S)-tlenek 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
Do ochłodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 154 mg ( 1mmol) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w minimalnej objętości chlorku metylenu dodano 287,6 mg
( 1mmol) 60% kwasu m-chloronadbenzoesowego i całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano eteru etylowego, który rozpuścił istniejący osad i spowodował wytrącenie się nowego. Nowy osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono
na powietrzu. Otrzymano 128 mg (75%) produktu;
znaleziono:
M+ 170,0149;
obliczono dla C H N2O S:
M 170,0150;
vmax (CH Cl ) 1697,1268 i 1259 cm-1;
δh (250 MHz, CD OD) 3,69-3,88 (1H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,50-4,90 (2H, m), 8,20
(1H, s), 9,81 (1H, s).
Metoda 2
(a) 1 (R,S)-tlenek 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu.
Do ochłodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 1,5 g (10 mmoli) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu w 500 ml chlorku metylenu dodano 2,88 g (10 mmoli) 60%
kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po upływie 15 minut lotne składniki odparowano pod
6
3
2
3
. 1
6
6
6
2
6
2
3
2
18
177 840
zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem etylowym. Rozpuszczalnik zdekantowano i proces powtórzono dwukrotnie. Pozostały osad rozpuszczono w minimalnej ilości
metanolu, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 1,64 g (99%) białego piankowatego produktu;
znaleziono:
M+ 172,0308;
obliczono dla C H N2O S:
M 172,0306;
(250 MHz, (CD ) SO) 3,58-3,67 (1H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,39-4,63 (4H, m), 5,14
(1H, t, J= Hz), 7,41 (1H, s).
(b) 1(R,S)-tlenek 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
Do zawiesiny 376 mg (2,19 mmoli) 1(R,S) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu w 10 ml acetonitrylu dodano wody do otrzymania klarownego roztworu. Następnie dodano 1,13 g (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i silnie mieszano w
pokojowej temperaturze w ciągu 24 godzin. Dodano następnie jeszcze 1 g ditlenku manganu i
znów mieszano w ciągu dalszych 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię
okrzemkową Celite, przemyto filtr wodą i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym
ciśnieniem. Otrzymano 340 mg (91%) białego stałego produktu.
Preparatyka 3
-ditlenek 2,3-dihydroimidazo[2 -b]tiazolo- -karboksyaldehydu
(a) 6-acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol.
Do zawiesiny 312 mg (2 mmole) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu
w 10 ml chlorku metylenu dodano 174 mg (2,2 mmoli) pirydyny i 224 mg (2,2 mmoli) bezwodnika octowego. Następnie dodano 10 mg 4-dimetyloaminopirydyny i całość mieszano w
pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ucierano dwukrotnie z heksanem i następnie chromatografowano na
żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 374 mg
(94%) białego, stałego produktu;
znaleziono:
M+ 198,0465;
obliczono dla C H N O S:
M 198,0463;
vmax (CH Cl2) 1734 i 1258 cm-1;
δh (250 MHz, CDCl3) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, t J=7Hz), 4,97 (2H, s),
7,11 ( 1H,s).
(b) 1,1 -ditlenek 6-acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2.1-b}tiazolu.
Do roztworu 358 mg ( 1,81mmoli) 6-acetoksymetylo-2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolu
w 10 ml chlorku metylenu dodano w pokojowej temperaturze 936 mg (3,78 mmoli) 60%
kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po zakończeniu początkowej sulfoksylacji mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 4 godzin, po czym pozostawiono w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym
ciśnieniem a pozostałość ucierano z eterem etylowym i zdekantowano rozpuszczalnik. Proces
ten powtórzono dwukrotnie i pozostały biały osad rozpuszczono w metanolu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 305 mg
(73%) tytułowego związku w postaci białego osadu;
znaleziono:
M+ 230,0361;
obliczono dla C H N O S:
M 230,0361;
vmax (CH Cl2) 1739,1336,1272,1264 i 1258 cm-1;
δh (250 MHz, CDCl ) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J= Hz), 4,55 (2H, t, J= Hz), 5,07 (2H, s),
7,16 ( 1H ,s).
(c) 1,1-ditlenek 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu.
Do 305 mg (1,33 moli) 1,1-ditlenku2,3-dihydro-6-hydroksyimidazo[2.1-b]tiazolu dodano
w pokojowej temperaturze metanolowy roztwór amoniaku (przygotowanego drogą nasycania
ml metanolu gazowym amoniakiem), a następnie rozcieńczono
ml metanolu.
Po upływie 2,5 godzin składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozo6
8
2
3
2
6
1 ,1
. 1
8
10
2
2
8
10
2
4
6
2
2
3
2 0
6
6
2 0
177 840
19
stałość ucierano z eterem etylowym, otrzymany osad odsączono, przemyto eterem etylowym i
suszono w powietrzu. Otrzymano 207 mg (83%) produktu.
M+:
znaleziono:
M+188,0256;
obliczono dla C H8N2O S:
M 188,0256;
vmax (nujol) 3354,1377,1325 i 1133 cm-1;
δH(250 MHz, (CD ) SO) 4,14 (2H, t, J= Hz), 4,40 (2H, d, J= Hz), 4,54 (2H, t, J= Hz),
5,20 (1H, t, J= Hz, wymienialny), 7,36 (1H, s).
(d) , -ditlenek 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.
Do roztworu 207 mg (1,1mmola) 1,1-ditlenku 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu w minimalnej ilości acetonitrylu dodano 621 mg (3 równoważniki wagowe)
ditlenku manganu i całość silnie mieszano w ciągu godziny w pokojowej temperaturze.
Następnie dodano jeszcze 621 mg ditlenku manganu i mieszano w ciągu 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, przemyto filtr acetonitrylem, przesącz i
przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnienie. Pozostałość ucierano pod chlorkiem metylenu, otrzymany osad odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i suszono w powietrzu. Otrzymano 108 mg (53%) produktu;
znaleziono:
M+ 186,0103;
obliczono dla C H N2O S:
M 186,0099;
vmax (nujol) 1691,1320 i 1132 cm-1;
δh (250 MHz, (CD ) SO) 4,25 (2H, t, J=7Hz); 4,68 (2H, t, J=7Hz), 8,32 (1H, s), 9,81
(1H, s).
Preparatyka 4
6,7-dihydro-5H-imidazo [2.1 -b] [1,3]tiazyno-2-karboksyaldehyd
(a) Ester etylowy kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego.
Roztwór 860 mg (5 mmoli) estru etylowego kwasu 2-merkaptoimidazolo-4(lub 5)-karboksylowego w minimalnej ilości DMF zawierającego 555 mg (5,5 mmoli) trietyloaminy
wkroplono do 5 ml silnie mieszanego 1,3-dibromopropanu. Po upływie 30 minut mieszaninę
reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono, organiczną przemyto
trzy razy wodą i nasyconą solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu
i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na
żelu krzemionkowym, eluując 25% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano przejściowy ester etylowy kwasu 2-(3-bromo-1-propylotio)imidazolo-4(lub 5)-karboksylowego,
który rozpuszczono w minimalnej ilości bezwodnego, redestylowanego THF i wkroplono pod
argonem do mieszanej 60% zawiesiny w oleju wodorku sodowego (240 mg, mmoli) w 20 ml
bezwodnego, redestylowanego THF. Po upływie 10 minut do mieszaniny ostrożnie dodano
wody i następnie przesączono przez ziemię okrzemkową Celite. Złoże na filtrze przemyto
THF, przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w heksanie i otrzymano 635 mg (60%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 99-100°C (z chlorku metylenu i heksanu).
Analiza elementarna:
znaleziono:
C - 50,86, H - 5,74, N - 13,14, S - 15,07%;
M+ 212,0619;
obliczono dla C H 12N2 O S:
C - 50,94, H -5 ,6 6 , N - 13,21, S - 15,09%,
212,0619;
vmax (CH Cl2) 1720, 1212 i 1198 cm-1;
δH(250 MHz, CDCl3) 1,34 (3H, t, J=7Hz), 2,29-2,38 (2H, m), 3,13-3,17 (2H, m), 4,09
(2H, t, J= Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 7,53 (1H, s).
(b) 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][ 1,3]tiazyno-2-karboksyaldehyd.
Do ochłodzonego do temperatury -70°C roztworu 2,12 g (10 mmoli) estru etylowego
kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego w 40 ml bezwodnego
6
2
3
2
6
6
6
6
1
1
1
6
6
3
3
2
6
9
2
6
20
177 840
chlorku metylenu dodano pod argonem 12 ml (18 mmoli) 1,5M roztworu wodorku diizobutyloglinowego, utrzymując temperaturę poniżej - °C. Całość mieszano w ciągu 1 godziny
w temperaturze -70°C, po czym ostrożnie dodano wody i zaprzestano oziębiania. Mieszaninę
silnie mieszano w ciągu 15 minut w pokojowej temperaturze i dodano g ziemi okrzemkowej
Celite. Mieszaninę przesączono przez Celite, złoże przemyto chlorkiem metylenu i wodą,
przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano dwa razy z etanolem i otrzymano 1,31 g (78%) tytułowego związku w
postaci białego, stałego produktu;
vmax (CH2Cl2) 1685, 1543 i 1453 cm-1;
δH (250 MHz, CDCl3) 2,34-2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J= Hz), 4,17 (2H, t, J= Hz), 7,58
(1H, s), 9,75 (1H, s).
Preparatyka 5
, -ditlenek 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][ 1,3]tiazyno-2-karboksy aldehydu
(a) , -ditlenek estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno- -karboksylowego.
Do 212 mg (1mmol) estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego w 20 ml chlorku metylenu dodano 690 mg (2 mmole) 50% kwasu
m-chloronadbenzoesowego. Sulfoksylowanie było szybkie i egzotermiczne. Po zakończeniu
sulfoksylowania mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Składniki
lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ucierano pod eterem etylowym.
Otrzymany biały osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono w powietrzu. Otrzymano 226 mg (93%) produktu;
znaleziono:
M+ 244,0521;
obliczono dla C H N
S:
M 244,0518;
vmax (CH Cl2) 1735,1717,1331,1270,1257,1218,1198,1167 i 1120 cm-1;
δh (250 MHz, CDCl ) 1,36 (3H, t, J=7Hz), 2,71-2,80 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m),
4,28-4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).
(b) , -ditlenek 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksyaldehydu.
200 mg (0,82 mmola) , -ditlenku estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego rozpuszczono w minimalnej ilości bezwodnego
chlorku metylenu i roztwór oziębiono do temperatury -70°C. Do roztworu dodano w temperaturze < -70°C 1 ml (1,5 mmola) 1,5M wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i całość
mieszano w temperaturze -70°C aż do czasu, gdy chromatografia cienkowarstwowa i spektroskopia w podczerwieni wykazała niewielką lub żadną ilość pozostałości wyjściowego
związku. Do mieszaniny dodano ostrożnie 5 ml wody, zaprzestano oziębiania i mieszano w
pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny dodano ziemi okrzemkowej Celite
i przesączono przez warstwę Celitu. Filtr przemyto chlorkiem metylenu i wodą, przesącz i
przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem, a następnie ucierano pod eterem etylowym, produkt
odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono w powietrzu. Otrzymano 274 mg (30%)
produktu.
znaleziono:
M+ 200,0256;
obliczono dla C H N2O3S:
M 200,0253;
(nujol) 1678,1316,1161 i 1191 cm-1;
δh (250 MHz, (CD ) SO) 2,50-2,57 (2H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J= Hz),
8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Przykład 1
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego
(a)
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu [5R,6RS,8RS]-6-[acetoksy-(2,3-dihydroimidazo[ -b]tiazol-6-ilo)metylo]-6-bromopenemo-3-karboksylowego.
6 8
2
6
8
6
8
8
8
2
9
12
2 0 4
2
3
8
8
8
7
8
8
v m a x
3
2 . 1
2
6
177 840
21
Do ochłodzonego do temperatury -20°C roztworu 604 mg (3,57 mmoli) difenyloaminy
w 35 ml bezwodnego, redestylowanego THF dodano pod argonem 208 mg (3,25 mmoli)
n-butylolitu w postaci 1,48M roztworu w heksanie. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 10 minut, po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 1,2 g
(3,25 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6R]-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 10 ml bezwodnego, redystylowanego THF. Całość mieszano w temperaturze -70°C w
ciągu 10 minut, a następnie dodano roztwór 500 mg (3,25 mmoli) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w 5 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 20 minut, po czym dodano 331mg (3,25 mmoli) bezwodnika
octowego i 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po całkowitym przekształceniu przejściowej bromohydryny w tytułowy związek, mieszaninę reakcyjną zatężono do małej objętości pod
zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną
oddzielono i przemyto 5 razy w odą rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconą solanką po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano
do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową oleistą pozostałość chromatografowano na
żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w heksanie i otrzymano 1,0 g (55%)
tytułowego związku w postaci brązowego piankowatego produktu;
vmax (CH Cl2) 1801,1753 i 1715 cm-1;
(b) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metylenojpenemo-3-karboksylowego.
Do roztworu 930 mg (1,65 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6RS,8RS]-6-[acetoksy-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metylo]-6-bromopenemo-3-karboksyłowego w 20 ml
THF dodano 478 mg (4,1 mmoli) N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (TMEDA), a następnie 269 mg
(4,1 gramoatomów) pyłu cynkowego. Mieszaninę silnie mieszano i dodano 247 mg (4,1 mmoli)
kwasu octowego lodowatego. Po upływie dalszych 10 minut dodano jeszcze 247 mg (4,1
mmoli) kwasu octowego lodowatego i po upływie dalszych
minut mieszaninę reakcyjną
podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, po czym przesączono przez ziemię okrzemkową
Celite i rozdzielono fazy. Fazę ograniczną przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiarczanu sodowego, nasyconą solanką, razy nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu
sodowego i nasyconą solanką po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do
sucha pod zmniejszonym ciśnienie. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w heksanie i otrzymano 459 mg (65%) żółtego, piankowatego produktu;
[α
+522° (c = 0,1%, acetonitryl);
vmax (CH Cl2) 1773, 1709,1252,1232 cm-1;
δH (250 MHz, (CD ) CO) 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, t, J=7Hz), 5,16
(2H, ABq, J=12,5Hz), 6,55 (1H, d, J=1Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=7Hz), 7,45 (1H,
s), 7,61 (1H, s).
(c) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego.
Do oziębionego do temperatury -20°C roztworu 1,52 ml (14 mmoli) anizolu w 2 ml
bezwodnego chlorku metylenu pod argonem dodano 147 mg (1,16 mmoli) 1,8M roztworu dichlorku etyloglinowego w toluenie. Całość mieszano w temperaturze -20°C w ciągu 10 minut,
po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 166 mg (0,39 mmola) estru
4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol- -ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu. Całość mieszano w
ciągu 15 minut w temperaturze -70°C, po czym dodano nadmiar 0,5M roztworu wodnego cytrynianu trisodowego i usunięto chłodzenie. Gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej osiągnęła
pokojową dodano eteru etylowego, acetonu i wody do utworzenia się wyraźnych dwóch faz z
bardzo małą ilością materiału w między fazie. Fazy rozdzielono i organiczną ekstrahowano
rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodne
zakwaszono do pH 2 za pomocą 5M kwasu solnego, w obecności octanu etylu, po czym fazy
2
1 0
2
] D 25
2
3
2
6
22
177 840
rozdzielono. Fazę wodną jeszcze raz ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 5 razy wodą, po czym mieszano z wodą, pH fazy wodnej doprowadzono do
rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i fazy rozdzielono. Fazę organiczną
dalej ekstrahowano wodą, ekstrakty wodne połączono i zliofilizowano. Otrzymany pomarańczowy proszek oczyszczano chromatograficznie na żywicy Diaion HP20SS, eluując mieszaninami THF i wody. Po zliofilizowaniu otrzymano 56,2 mg (44%) tytułowego związku w
postaci żółtego osadu;
vmax (KBr) 1741,1670,1597,1394,1304 i 1268 cm-1;
vmax (H2O) 325 ( ε dm mol- cm-1 13.514) i 237 (9768) nm;
δH (250 MHz, D2O) 3,86 (2H, d, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 6,46 (1H, s),
(1H, s),
7,01 (1H, s), 7,47 (1H, s).
Przykład 2
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]-3-karboksylowego,
(a) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Do oziębionego do temperatury -20°C roztworu 372 mg (2,2 mmoli) difenyloaminy w
10 ml bezwodnego, redestylowanego THF dodano pod argonem 128 mg (2 mmole) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanie. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 10 minut,
po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 740 mg (2 mmole) estru
4-metoksybenzylowego kwasu (5R,6R)-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 10 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze -70°C,
a następnie dodano roztwór 340 mg (2 mmole) 1(RS)-tlenku 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w 5 ml bezwodnego DMF i znów mieszano w
ciągu 30 minut w temperaturze -70°C. Do mieszaniny dodano bezwodnika octowego,
usunięto oziębianie i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną przemyto dobrze 5 razy wodą i nasyconą solanką, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym
ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując
octanem etylu i otrzymano 527 mg (45%, 0,9 mmola) przejściowego estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6RS,8RS]-6-[acetoksy-(2,3-dihydro-l(RS)-oksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metylo-6-bromopenemo-3-karboksylowego.
Powyższą mieszaninę bromooctanów (0,9 mmola) rozpuszczono w 10 ml THF, dodano
263 mg (2,3 mmoli) TMEDA i 148 mg (2,3 gromoatomy) pyłu cynkowego. Następnie dodano
136 mg (2,3 mmoli) kwasu octowego lodowatego i całość silnie mieszano w ciągu 10 minut i
dodano jeszcze 136 mg (2,3 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po 10 minutach mieszania
mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodą i przesączono przez ziemię okrzemkową Celite. W przesączu rozdzielono fazy, wodną 2 razy nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, dalej ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty
organiczne połączono, przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiaczanu potasowego,
nasyconą solanką
razy nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i
nasyconą solanką suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem
etylu, a następnie mieszaninami etanolu w octanie etylu. Otrzymano mieszaninę izomerów E i
Z oraz czysty izomer Z. Mieszaninę izomerów powtórnie chromatografowano na żelu krzemionkowym i otrzymano 2 frakcje czystego izomeru Z, razem 236 mg (27%);
[α
+409° (c = 0,1%) acetonitryl;
vmax (KBr) 1772, 1703, 1233 i 1057 cm-1;
δH (250 MHz, (CD ) CO) 3,67-3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00-4,14 (1H, m), 462-4,87
(2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J=1Hz), 6,65 (1H, d, J=1Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,14
(1H, s), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51 i 7,52 (1H, 2s), 7,89 i 7,90 (1H, 2s);
m/z (bombardowanie szybkimi atomami, dodatni jon ksenon, NOBA sód) 482 (MNa+).
6 , 6
3
1
6 , 8 6
2
] D 25
3
2
177 840
23
(b)
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l(RS)-oksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
499 mg (4,6 mmole) anizolu rozpuszczono pod argonem w 0,5 ml bezwodnego chlorku
metylenu, po czym dodano 61,5 mg (0,45 mmola) trichlorku glinowego. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i dodano roztwór
mg
(0,15 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 2 ml bezwodnego chlorku
metylenu i pozostawiono w ciągu 15 minut w powyższej temperaturze. Do mieszaniny dodano 10 ml 0,5M roztworu cytrynianu trisodowego i usunięto oziębianie. Mieszaninę mieszano
w pokojowej temperaturze w ciągu 15 minut, a następnie rozdzielono fazy. Fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu, po czym zakwaszono 5M kwasem solnym do pH 2, w obecności
octanu etylu. Fazy rozdzielono, wodną dalej ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty
połączono, przemyto 5 razy wodą, a następnie silnie mieszano z dodatkiem wody i pH fazy
wodnej doprowadzono do
za pomocą rozcieńczonego roztworu wodnego wodorowęglanu
sodowego. Fazy rozdzielono, organiczną ekstrahowano wodą, wodne fazy połączono i zliofilizowano. Otrzymano 23 mg (43%) produktu;
λ max (H2O) 370,5 (s dm mol-1 cm-1 1761) i 301,5 (18.005) nm;
vmax (KBr) 1751,1598,1383,1268,1139,1090 i 1047 cm-1;
δH (250 MHz, D2O) 3,83-3,91 i 4,01-4,18 (po 1H, 2m), 4,57-4,66 (11H, m), 6,55 i 6,60
(po 1H, 2d, J=1H), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 i 7,80 (po 1H, 2s).
Przykład 3
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego
(a) Ester 4-metyloksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
372 mg (2,2 mmole) difenyloaminy rozpuszczono pod argonem w 10 ml bezwodnego,
redestylowanego THF, po czym roztwór oziębiono do temperatury -20°C i dodano 128 mg
(2 mmole) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanie. Całość mieszano w ciągu 10 minut w pokojowej temperaturze, po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 740 mg
(2 mmole) estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6R]-6-bromopenemo-3-karboksylowego
w 5 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Po przetrzymywaniu w tej temperaturze w ciągu
10 minut do mieszaniny dodano roztwór 372 mg (2 mmole) 1,1-ditlenku 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze
-70°C, po czym dodano 204 mg (2 mmole) bezwodnika octowego. Usunięto oziębianie i
całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 85 minut, po czym podzielono pomiędzy
octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto 4 razy wodą i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną brązową, piankowatą pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując
mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 504 mg (0,84 mmola) przejściowego bromooctanu w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
Diastereoizomeryczną mieszaninę bromooctanów (504 mg, 0,84 mmola) rozpuszczono
w 5 ml THF i do roztworu dodano 216 mg (1,9 mmoli) TMEDA. Następnie dodano 121 mg
(1,9 gramoatomów) pyłu cynkowego, mieszano silnie i dodano 112 mg (1,9 mmoli) kwasu
octowego lodowatego. Po upływie 10 minut dodano jeszcze raz 112 mg (1,9 mmole) kwasu
octowego lodowatego i po upływie dalszych 30 minut mieszaninę podzielono pomiędzy octan
etylu i wodę, przesączono przez Celite i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 3 razy
IM roztworem wodnym wodorosiarczanu potasowego, nasyconą solanką, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość
chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu.
Otrzymano 250 mg (27%) tytułowego związku;
[δ
+464° (c=0,1% acetonitryl);
6 8
6 , 8
3
] D 25
24
177 840
(CH2Cl2) 1770,1714,1274 i 1256 cm-1;
δH (250 MHz, (CD ) CO) 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 4,87 (2H, t, J=7Hz), 5,19
(2H, szeroki s), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J= Hz), 7,41 (2H, d, J= Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s);
m/z (bombardowanie szybkimi atomami, +ve jon ksenon, NOBA sód) 482 (MNa+).
(a) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,l-dioksoim idazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego,
Do 1,8 g (16,3 mmole) anizolu rozpuszczonego pod argonem w 2 ml bezwodnego
chlorku metylenu dodano 218 mg (1,63 mmoli) trichlorku glinu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i dodano roztwór 250 mg
(0,54 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioksoimidazo [2. 1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 2 ml chlorku metylenu. Całość
mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -40°C, po czym dodano 15 ml 0,5M wodnego
roztworu cytrynianu trisodowego i usunięto oziębianie. Po upływie dalszych 15 minut mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, acetonem i wodą do uzyskania wyraźnych dwóch
faz. Fazy rozdzielono, wodną ekstrahowano eterem etylowym, a następne zakwaszono do pH
2 5M kwasem solnym w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono, wodną ekstrahowano jeszcze raz octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto dobrze 4 razy wodą, po czym silnie mieszano w obecności wody, doprowadzając pH fazy wodnej do
za pomocą rozcieńczonego
roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono, organiczną dalej ekstrahowano wodą
i połączone ekstrakty zliofilizowano, a następnie oczyszczano chromatograficznie na żywicy
Diaion HP20SS, eluując mieszaninami THF i wody. Otrzymano 114 mg (58%) tytułowego
związku;
λ max (H2O) 370 ε dm mol- cm- 2127) i 296,5 (25.942) nm;
vmax (KBr) 1755,1599,1389,1322,1269 i 1136 cm-1;
δh (250 MHz, D2O) 4,20 (2H, t, J=7Hz), 4,66 (2H, t, J=7Hz), 6,47 (1H, d, J=lHz), 6,98
(1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
Przykład 4
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metyleno]-3 -karboksylowego
(a) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R,6RS,8RS)-6-[acetoksy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][l,3]tiazyn-2-ylo)metylo]-6-bromopenemo-3-karboksylowego.
589 mg (3,5 mmoli) difenyloaminy rozpuszczono pod argonem w 20 ml bezwodnego,
redestylowanego THF, roztwór oziębiono do temperatury -20°C dodano 203 mg (3,2 mmoli)
n-butylolitu w postaci 2,5M roztworu w heksanie i całość mieszano w ciągu 10 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę oziębiono do temperatury -70°C, wkroplono roztwór 1,17 g
(3,2 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R,6R)-6-bromopenemo-3-karboksylowego
w 10 ml bezwodnego, destylowanego THF i mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut.
Następnie, do roztworu wkroplono w temperaturze -70°C roztwór 532 mg (3,2 mmoli)
6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksyaldehydu w 20 ml bezwodnego, redestylowanego THF i całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze -70°C. Do mieszaniny
dodano 323 mg (3,2 mmoli) bezwodnika octowego i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny i usunięto oziębiania. Po upływie 1 godziny składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto
nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami
octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,04 g (56%) tytułowego związku w postaci jasnobrązowego piankowatego produktu;
vmax (CH Cl2) 1801, 1749, 1716 cm-1;
(b) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
v
m a x
3
2
8
8
6 , 8
(
2
3
1
1
177 840
25
Do roztworu 1,04 g (1,79 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu
(5R,6RS,8RS)-6-[acetoksy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b]tiazyn-2-ylo)metylo]-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 20 ml THF dodano kolejno podczas silnego mieszania 521 mg
(4,48 mmoli) TMEDA, 293 mg (4,48 gramoatomów) pyłu cynkowego i 296 mg (4,48 mmoli)
kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut dodano jeszcze 269 mg (4,48 mmoli)
kwasu octowego lodowatego i całość mieszano silnie w ciągu dalszych 10 minut. Mieszaninę
reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę i przesączono przez ziemię okrzemkową
Celite. Fazy rozdzielono i organiczną przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiarczanu potasowego, nasyconą solanką, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha
pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym,
eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu i otrzymano 532 mg (67%) żółtego, piankowatego produktu;
vmax (CH Cl2) 1773, 1710, 1270 i 1232 cm-1;
δH (250 MHz, (CD ) CO) 2,30-2,42 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H,
t, J= Hz), 5,16 (2H, szeroki s), 6,55 (1H, d, J= 11Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,38-7,53 (4H, m).
(c)
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego.
Do rozpuszczonego pod argonem w 2 ml chlorku metylenu 2,02 g (18 mmoli) anizolu
dodano 248 mg (1,8 mmoli) trichlorku glinu. Po całkowitym rozpuszczeniu mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i wkroplono roztwór estru 4-metoksybenzylowego kwasu
(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b] [tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3-karboksylowego
w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawiono w ciągu 10 minut w temperaturze
-40°C, po czym dodano 15 ml 0,5M wodnego roztworu cytrynianu trisodowego i usunięto
oziębianie. Po przetrzymywaniu w ciągu 15 minut w pokojowej temperaturze mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, wodą i acetonem i otrzymano dwie wyraźne fazy. Fazy rozdzielono, wodną przemyto eterem etylowym i zakwaszono do pH 2 za pomocą 5M kwasu solnego
w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono, wodną dalej ekstrahowano octanem etylu,
ekstrakty octanowe połączono i przemyto dobrze 4 razy wodą. Roztwór organiczny mieszano
silnie w obecności wody i pH fazy wodnej doprowadzono do
rozcieńczonym roztworem
wodnym wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono i wodną zliofilizowano. Liofilizat
chromatografowano na żywicy Diaion HP20SS, eluując mieszaninami THF i wody.
Otrzymano 79,5 mg (37%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego liofilizatu;
λ max (H2O) 328 (ε dm mol- cm- 14122) i 247,5 (12142) nm;
vmax (KBr) 1742,1672, 1597 cm-1;
δh (250 MHz, D2O) 2,18-2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J= Hz), 4,04 (2H, t, J= Hz), 6,44
(1H, s),
(1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, s);
m/z (bombardowanie szybkimi atomami, +ve jon ksenon, gliceryna) 366 (MNa+) i 344 (MH+).
Przykład 5
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn2-ylo)metyleno]penemo-3-karboksylowego
(a)
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R,6RS,8RS)-6-[acetoksy(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metylo]-6-bromopenemo-3-karboksylowego.
Do 186 mg (1,1 mmola) difenyloaminy rozpuszczonej pod argonem w 10 ml bezwodnego,
redestylowanego THF dodano po oziębieniu do temperatury -20°C 410μ (1 mmol)
l
2,45M
roztworu n-butylolitu w heksanie. Oziębianie usunięto, pozostawiono w ciągu 10 minut, po
czym oziębiono mieszaninę do temperatury -70°C i dodano roztwór 370 m g[(1 mmol) estru
4-metoksybenzylowego kwasu (5R,6R)-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 5 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -70°C,
a następnie w tej temperaturze dodano roztwór
mg
mmol) , -ditlenku 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksyaldehydu w 2 ml bezwodnego THF. Po 20 minutach mieszania w temperaturze -70°C dodano 102 mg (1 mmol) bezwodnika octowego i 10 mg
2
3
2
6
6 , 8
3
1
1
6
6
6 , 8 6
2 0 0
( 1
8
8
26
177 840
4-dimetyloaminopirydyny. Oziębianie usunięto, mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej
temperaturze w ciągu godziny, składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i
pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto 4 razy wodą,
nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami
octanu etylu w heksanie. Otrzymano 229,6 mg (37,5%) tytułowego produktu;
(CH Cl2) 1802, 1758,1716,1330,1275, 1216 i 168 cm-1.
(b) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo [2.1 -b] [ 1.3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego.
Do roztworu 410 mg (0,7 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu
(5R,6RS,8RS)-6-[acetoksy(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metylo]-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 10 ml THF dodano kolejno 195 mg (1,67 mmoli)
TMEDA, 109 mg (1,67 gramoatomów) pyłu cynkowego i 101 mg (1,67 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut dodano jeszcze 101 mg (1,67 mmoli) kwasu octowego lodowatego i mieszano w ciągu dalszych 10 minut. Mieszaninę podzielono pomiędzy
octan etylu i wodę, fazę organiczną przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiarczanu
sodowego, nasyconą solanką nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, i
nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod
zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując
octanem etylu, i otrzymano 201 mg (63%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego, piankowatego produktu;
[α
+446 (c = 0,1%, acetonitryl);
λ max (EtOH) 302,5 (s dm mol- cm-130.087), 227 (19.073) i 202 (24.890) nm;
vmax (CH Cl2) 3134,1777,1732,1711, 1330 i 1235 cm-1;
δH (250 MHz, (CD ) CO) 2,68-2,77 (2H, m), 3,67-3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H,
t, J= Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, d, J=1Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,11 (1H, d, J=1Hz), 7,41
(2H, d, J=9Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s); m/z (NH DCl) 474 (MH+) i 491 (MNH4+).
(c) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Do rozpuszczonego pod argonem 1,2 g (1,4 mmoli) anizolu w 1 ml bezwodnego chlorku
metylenu dodano 152 mg (1,14 mmoli) trichlorku glinu. Po całkowitym rozpuszczeniu roztwór oziębiono do temperatury -40°C i dodano w temperaturze < -30°C roztwór 180 mg
(0,38 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 5 ml bezwodnego
chlorku metylenu. Po upływie 10 minut dodano 10 ml 0,5M roztworu wodnego cytrynianu
trisodowego, oziębienie usunięto i pozwolono by temperatura mieszaniny osiągnęła pokojową. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, wodą i acetonem i otrzymano
dwie wyraźne fazy. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty
połączono, przemyto 5 razy wodą i następnie mieszano z wodą. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do
dodatkiem rozcieńczonego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego
i fazy rozdzielono. Fazę wodną zliofilizowano i otrzymany pomarańczowy proszek oczyszczano chromatograficznie na żywicy HP20SS, eluując wodą. Otrzymano 54,2 mg (38%)
tytułowego związku w postaci jasnopomarańczowego proszku;
λ max (H2O) 298 (ε dm mol- cm-122.425) nm;
vmax (KBr) 1750, 1597,1385, 1317 i 1165 cm-1;
δH (250 MHz, D2O) 2,60-2,77 (2H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 6,84
(1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s);
m/z (bombardowanie szybkimi atomami, +ve ksenon, gliceryna) 376 (MH+) i 398 (MNa+).
Przykład
448 mg (1,36 mmoli) soli sodowej kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego rozpuszczono w minimalnej ilości wody w
1
v m a x
2
] D 25
3
1
2
3
2
6
3
6 , 8
3
6
1
177 840
27
pokojowej temperaturze, po czym dodano acetonu do uzyskania zmętnienia. Mieszaninę pozostawiono w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C i żółty mikrokrystaliczny osad odsączono,
przemyto..acetonem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 327 mg (67%)
produktu.
Przykład 7
100 mg (0,3 mmola) soli sodowej kwasu (5R)-6-[(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego rozpuszczono w minimalnej ilości wody w pokojowej temperaturze i następnie rozcieńczono etanolem do uzyskania zmętnienia. Po utarciu
otrzymano jasnobrązowy krystaliczny osad, który odsączono i przemyto małą ilością etanolu.
Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 42 mg (42%) produktu.
Przykład
Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.
Roztwór 2,52 g (14,85 mmoli) difenyloaminy w 50 ml bezwodnego, destylowanego
THF oziębiono mieszając do temperatury - 20°C i dodano 5,7 ml 2,6M roztworu n-butylolitu
w heksanie. Roztwór mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -20°C, po czym oziębiono
do temperatury < -70°C i wkroplono roztwór 5 g (13,5 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego
kwasu
-bromopenemo-3-karboksylowego w 60 ml bezwodnego, destylowanego THF,
utrzymując temperaturę < -65°C. Całość mieszano w tej temperaturze w ciągu 15 minut, po
czym dodano w ciągu 2-3 minut roztwór 2,29 g (14,85 mmoli) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w około 25 ml bezwodnego dimetyloformamidu i mieszano dalej w temperaturze < -65°C w ciągu 30 minut. Następnie dodano 1,34 ml (14,2 mmoli)
bezwodnika octowego. Naczynie reakcyjne przeniesiono do łaźni lodowej, mieszano w ciągu
30 minut, po czym dodano 1,34 g (20,6 mmoli) pyłu cynkowego, 2,32 ml (40,5 mmoli) kwasu
octowego lodowatego i 3 ml (20,2 mmoli) N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy. Mieszaninę
reakcyjną pozostawiono w przeciągu około godziny dla osiągnięcia pokojowej temperatury,
a następnie rozcieńczono około 500 ml octanu etylu i przemyto 4 x 500 ml wody i 1 x 250 ml
solanki, po czym suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość
chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od 50 do 75% octanu etylu
w heksanie i otrzymano 4,01 g (69,5%) tytułowego związku w postaci żółtego piankowatego
produktu, identycznego pod względem analitycznym z produktem opisanym w przykładzie 1b.
Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego
Roztwór 59,7 g (60 ml, 0,55 mola) anizolu w 60 ml bezwodnego chlorku metylenu
(DCM) ochłodzono do temperatury -20°C i podczas mieszania dodano 39 ml (70,2 mmoli)
1, M roztworu dichlorku etyloglinu w toluenie. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym
oziębiono do temperatury < -50°C i wkroplono roztwór 10 g (23,4 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2. 1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 100 ml bezwodnego DCM, utrzymując temperaturę poniżej -50°C. Całość
mieszano w ciągu 15 minut, dodano 500 ml 0,5M roztworu wodnego cytrynianu trisodowego
i usunięto łaźnię chłodzącą. Do mieszaniny dodano 500 ml wody i pH doprowadzono do 7,2
za pomocą wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie dodano 500 ml eteru
etylowego i fazy rozdzielono. Fazę organiczną ekstrahowano dalej 2 x 100 ml wody a
połączone fazy wodne przemyto 2 x 250 ml eteru etylowego i krótko odparowywano dla usunięcia resztki rozpuszczalnika organicznego. Wartość pH wodnego roztworu doprowadzono
do 7,5, po czym poddano chromatografii na żywicy Diaion HP20SS, eluując wodą. Połączone
frakcje zatężono drogą odwróconej osmozy i otrzymano po zliofilizowaniu 4,98 g (65%)
tytułowego związku w postaci żółtego osadu o charakterystyce analitycznej identycznej jak
dla związku opisanego w przykładzie 1c. Związek krystalizowano w warunkach podobnych
do opisanych w przykładzie .
8
6 α
1
8
6
28
177 840
Przykład 9
W tabeli 1 przedstawiono aktywność hamowania (3-laktamazy związku z przykładu 1,
wyrażoną jako stężenie tego związku wymagane dla uzyskania 50% hamowania hydrolizy
(β-laktamu przez różne β-laktamazy (I μM).
50
Tabela
1
β-laktamaza
I50 μM
P99
< 0 ,0 0 5
PCI
0,01
TEM-1
0,01
O X A -1
0,01
P.mirabilis
0,01
BC II
48,6
Departament W ydawnictw U P RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
6
Размер файла
1 656 Кб
Теги
pl177840b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа