close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL183096B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)183096
(2 1) Numer zgłoszenia:
(22) Data zgłoszenia:
(13) B1
317531
08.06.1995
( 51) IntCl7:
C07D 211/18
C07D 211/10
C07D 211/70
C07D 295/135
C07D 295/02
C07D 401/04
C07D 401/10
C07D 409/06
C07D 409/14
A61K 31/445
A61K 31/496
A61P 25/00
A61P9/00
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
08.06.1995, PCT/DK95/00230
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
14.12.1995, WO95/33721,
PCT Gazette nr 53/95
(54)
Opis patentowy
przedrukowano ze względu
na zauważone błędy
Nowe pochodne 4-arylo-1 -(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylowe)
piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny
oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
(30) Pierwszeństwo:
08.06.1994,DK,0649/94
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
14.04.1997 BUP 08/97
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
PL
183096
B1
31.05.2002 WUP 05/02
(57)1. Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylowe albo
dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym:
Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;
linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualnie
wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza
N. CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;
Ar oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil
podstawiony podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i
grupy metylowej;
R1oznacza atom wodoru, nizszą grupę alkilową, niższą
grupę alkoksykarbonylową, niższą grupę aikiloaminokarbonylową niższą grupę alkilosulfonylową, grupę di(niższy alki
lo)-aminokaibonylową, grupę niższy-alkiloaminotiokarbonyl
ową, grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową, grupę
acetylową, grupę cyklopropylokarbonylową, grupę cyklopenty
lokarbonylową, grupę fluorofenyloaminokarbonylową, grupę
pirolidynokarbonylową lub grupę aminokarbonylową:
R2 oznacza atom wodoru;
albo R1 i R2 wraz z atomem N, z którym są związane,
tworzą pierścień pirolidyn-2-onu:
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne
z kwasami.
(73) Uprawniony z patentu:
H.LUNDBECK A/S, Kopenhaga-Valby, DK
(72) Twórcy wynalazku:
Jens K. Perregaard, Jagerspris, DK
John W. Stenberg, Kopenhaga, DK
Bitten Hansen, Koge, DK
(74) Pełnomocnik:
Sitkowska Jadwiga, PATPOL Spółka z o.o.
WZÓR 1
Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylo
albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny,
tetrahydropirydyny i piperazyny oraz zawierające
je kompozycje farmaceutyczne
Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe pochodne 4-arylo-1-(indanometylowe albo dihydrobenzotiofenometylowe) piperydyny, tetrahydropirydyny i piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym:
Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;
linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;
Ar oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3,3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony
podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;
R 1oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą
grupę alkiloaminokarbonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową, grupę niższy-alkiloaminotiokarbonylową, grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową, grupę acetylową, grupę cyklopropylokarbonylową, grupę cyklopentylokarbonylową,
grupę fluorofenyloaminokarbonylową, grupę pirolidynokarbonylową lub grupę aminokarbonylową;
R 2 oznacza atom wodoru;
albo R 1 i R 2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R 1oznacza grupę acetylową, metyloaminokarbonylową, metyloaminotiokarbonylową, dimetyloaminokarbonylową, dimetyloaminotiokarbonylową,
metylosulfonylową, aminokarbonylową, cyklopropylokarbonylową, metylową, pirolidynylokarbonylową albo 4-fluorofenyloaminokarbonylową.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R 1i R2 są połączone, razem tworząc pierścień pirolidyn-2 -onu.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza grupę 3-indolilową lub fenylową podstawioną fluorem lub chlorem.
6 . Związek według zastrz. 5, w którym Ar oznacza grupę 3-indolilową podstawioną w pozycji 5 albo 6 chlorem lub fluorem, albo grupę fenylową podstawioną chlorem w pozycji 4.
7. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia zaburzeń psychicznych i neurologicznych oraz sercowo-naczyniowych, zawierająca substancję czynną oraz jeden lub więcej
dopuszczalnych farmaceutycznie nośników lub rozcieńczalników, znam ienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I),
w którym:
Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;
linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualne wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;
Ar oznacza grupę fenylową, podstawionąpodstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony
podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;
R 1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą
grupę alkiloaminokarbonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową, grupę niższy - alkiloaminotiokarbonylową, grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową grupę acetylową, grupę cyklopropylokarbonylową, grupę cyklopentylo-
183 096
3
karbonylową, grupę fluorofenyloaminokarbonylową, grupę pirolidynokarbonylową lub grupę
aminokarbonylową;
R2 oznacza atom wodoru;
albo R 1i R2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
*
*
*
Wynalazek dotyczy nowej klasy związków 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylo)piperydyno-, -tetrahydropirydyno- albo -piperazynowych, wykazujących działanie
na ośrodkowe receptory serotonergiczne. Te związki metyloaminowe nadają się więc do stosowania w leczeniu niektórych schorzeń psychicznych i neurologicznych.
Pewne związki aminometyloindanu i dihydrobenzotiofenu są znane.
I tak europejski opis patentowy EP 0281261 opisuje pochodne 1-aminometyloindanu
i 3-aminometylobenzotiofenu z grupą hydroksylową albo podstawioną grupą hydroksylową
wpozycji 6 (indan) albo wpozycji 5 (benzotiofen). Stwierdzono, że związki te wykazują ośrodkowe działanie agonistyczne wobec dopaminy, zwłaszcza działanie na presynaptyczne receptory
dopaminy.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4500543 podaje się, że pewne
związki 1-aminometyloftalanowe wykazują działanie adrenergiczne i w związku z tym mają
właściwości przeciwdziałające nadciśnieniu i obniżające częstość akcji serca.
Ten opis patentowy obejmuje zasadniczo związki zawierające podstawniki w pozycji 5, 6 i/lub 7.
Opis patentowy EP 0325963 A l wśród innych związków opisuje klasę związków 1-aminometylo-indanu, w których grupa aminometylowa może tworzyć grupę 1-pirolilometylową, która jest podstawiona grupą tienylową lub fenylową. Stwierdza się tam, że związki te
są α2-antagonistami nadającymi się do leczenia depresji, zaburzeń metabolicznych, jaskry,
migreny i nadciśnienia.
Ponadto opis patentowy EP 0490772 A l opisuje między innymi klasę związków 4-benzofuranylo- albo 4-benzodioksanylo-1-indanylometylo-piperazyny będących ligandami 5-HT1A.
Opis patentowy EP 0428437 dotyczy zasadniczo bardzo szerokiej klasy związków
1,2-benzoizoksazolowych obejmujących niektóre 3-[1-[(1-indanylo)-metylo]]-1,2-benzoizoksazole. Jednakże przykładowo wymieniony jest tylko jeden taki związek i to bez podania jakichkolwiek danych. Stwierdza się tam, ze związki te wykazują działanie antagonistyczne
wobec dopaminy i serotoniny.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3886168 dotyczy związków 1-[(1 -indan-1-ylo)-metylo]-piperydynowych o działaniu przeciw nadciśnieniu.
Znane są różne działania związków będących Ugandami przy różnych podtypach receptorów serotoniny. Jeśli chodzi o receptor 5-HT2A, który uprzednio określano jako receptor 5-HT2,
opisywano na przykład następujące działania:
Stwierdzono, że ritanseryna o działaniu antagonistycznym wobec 5-HT2A(T.F. Meert, P.A.
Jenssen, J.Drug.Dev.Res. 1989, 18, 119) jest skuteczna w leczeniu stanów lękowych i depresji
przepuszczalnie wskutek polepszania jakości snu. Ponadto stwierdzono, że selektywne,
działające ośrodkowo substancje 5-HT2A-antagonistyczne przeciwdziałają ujemnym objawom
schizofrenii i zmniejszająpozapiramidowe skutki uboczne występujące podczas leczenia klasycznymi neuroleptykami u pacjentów ze schozofrenią (Y.G. Gelders, British J. Psychiatry, 1989,
155 (suppl.5), 33). Wreszcie selektywne substancje 5-HT2A-antagonistyczne mogą być skuteczne w profilaktyce i leczeniu migreny, gdyż wiadomo, że 5-HT bierze udział w atakach migreny.
Powiązania pomiędzy 5-HT i atakami migreny są liczne i sugerują, że istnieje kilka mechanizmów, w których bierze udział 5-HT (Scrip Report;„Migraine - Current trends in research and treatment”; PJB Publications Ltd.; maj 1991).
Serotoninowe substancje 5-HT2A-antagonistyczne, MDL 100,907 (S.M. Sorensen i inni,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 266, 684-691) i niektóre związki z grupy 1-fenyloindoli (WO
4
183 096
93/12790) i 3-fenyloindoli (WO 93/14758) wykazują działanie przeciwpsychotyczne w testach
na zwierzętach ze wskazaniem, że nie powodują one pozapiramidowych skutków ubocznych
(Ep lS).
Kliniczne badania znanych częściowych agonistów 5-HT1A, takich jak buspiron,
8-[4-[4-(2-pirymidylo)-1-piperazynylo]-butylo]-8-azaspiro[4,5]dekano-7,9-dion, gepiron,
4,4-dimetylo-1-[4-[4-(2-pirymidylo)-1-piperazynylo]-butylo]-2,6-piperydynodion, i ipsapiron, 1,1-dwutlenek 2-[4-[4-(2-pirymidylo)-1-piperazynylo]-butylo]-1,2-benzotiazol-3(2H)-onu,
wykazują, że substancje częściowo 5-HT1A-agonistyczne nadają się do stosowania w leczeniu
stanów lękowych, takich jak ogólne zaburzenia lękowe, stanu paniki i obsesyjne natręctwa (D.A.
Glitz, R. Pohl, Drugs 1991,41,11). Badania przedkliniczne wskazują, że również pełni agoniści
nadają się do stosowania w leczeniu wyżej podanych zaburzeń związanych ze stanami lękowymi
(Schipper, Human Psychopharmacol., 1991,6, S53).
Stwierdzono również zarówno w badaniach klinicznych jak i przedklinicznych, że częściowi agoniści 5-HT1Awykazują korzystne działanie w leczeniu depresji, zaburzeń kontroli impulsów i nadużywaniu alkoholu (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474; Schipper i inni,
Human Psychopharmacol., 1991,6, S53; Cervo i inni, Eur.J.Pharm., 1988,158,53; Glitz i Poh,
Drugs 1991,41, 11;G rof i inni,Int.Clin.Psychopharmacol. 1993,8,167-172; Ansseau i inni, Human Psychopharmacol. 1993, 8,279-283).
Agoniści i częściowi agoniści 5-HT 1Ahamują wywołaną izolacją agresję u samców myszy,
wykazując, że związki te nadają się do stosowania w leczeniu agresji (Sanchez i inni, Psychopharmacology, 1993,110, 53-59).
Ponadto stwierdzono, że ligandy 5-HT 1Awykazują działanie przeciw psychozom w testach
na zwierzętach (Wadenbeig i Ahlenius, J.Neural. Transm., 1991,83,43; Ahlenius, Pharmacol. &
Toxicol., 1989,64,3; Lowe i inni, J.Med.Chem., 1991,34,1860; New i inni, J.Med.Chem., 1989,
32, 1147; oraz Martin i inni, J.Med.Chem., 1989, 32, 1052).
Ostatnie badania wskazują także, że receptory 5-HT1Aodgrywają rolę w serotonergicznej
modulacji wywołanej haloperidolem katalepsji (Hicks, Life Science 1990,47,1609, Wadenberg
i inni, Pharmacol.Biochem. & Behav. 1994,47,509-513), sugerując, że substancje 5-HT1A-agonistyczne nadają się do stosowania w leczeniu EPS wywołanych za pomocą konwencjonalnych
środków antypsychotycznych, takich jak haloperidol.
Substancje 5-HT 1A- agonistyczne wykazują właściwości neuroochronne w testach na gryzoniach w przypadku ogniskowego i ogólnego niedokrwienia mózgu i w związku z tym można je
stosować w leczeniu stanów niedokrwiennych (Prehn, Eur.J.Pharm. 1991,203,213).
Prowadzono badania farmakologiczne, które wskazują, że substancje 5-HT1A-antagonistyczne można stosować w leczeniu demencji starczej (Bowen i inni, Trends Neur.Sci. 1992,15,84).
Zarówno w testach na zwierzętach jak i w badaniach klinicznych stwierdzono, że substancje 5-HT 1A-agonistyczne wykazują działanie przeciw nadciśnieniu poprzez mechanizm ośrodkowy (Saxena i Villalón, Trends Pharm. Sci. 1990,11,95; Gillis i inni, J.Pharm.Exp.Ther. 1989,
248,851). Natomiast ligandy 5-HT 1Amogą być korzystne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT są znanymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Ponieważ związki z klasy ligandów receptorów 5-HT 1A i 5-HT2A oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego 5-HT wykazują zróżnicowane działania w różnych testach na zwierzętach
wskazujące na działanie anksjolityczne i przeciwdziałające agresji (Perregaard i inni, Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1,101-128) i/lub w testach wskazujących na działanie w przypadku innych zaburzeń psychicznych, korzystne jest
kompleksowe leczenie stanów lękowych, depresji albo innych zaburzeń psychicznych za pomocą leków, które wykazują kombinowane działania serotonergiczne.
Stwierdzono, że pewne nowe związki, pochodne 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylo)-piperydyny, -tetrahydropirydyny albo -piperazyny, wykazują silne oddziaływanie z ośrodkowymi receptorami serotonergicznymi, zwłaszcza z receptorami 5-HT1A
i/lub 5-HT2A.
183 096
5
Nowe związki według wynalazku, pochodne 4-arylo-1-(indanometylo albo dihydrobenzotiofenometylo)-piperydyny, -tetrahydropirydyny albo -piperazyny, przedstawione są wzorem
ogólnym 1, w którym:
Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S; linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualne wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo
COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;
Ar oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony
podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;
R 1oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą
grupę alkiloaminokarbonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową, grupę niższy-alkiloaminotiokarbonylową, grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową, grupę acetylową, grupę cyklopropylokarbonylową, grupę cyklopentylokarbonylową, grupę fluorofenyloaminokarbonylową, grupę pirolidynokarbonylową lub grupę
aminokarbonylową;
R2 oznacza atom wodoru; albo R 1i R2wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują silne powinowactwo do receptorów
5-HT1A i/lub receptorów 5-HT2A. Dodatkowo do działania wobec tych podtypów receptorów
niektóre związki według wynalazku wykazują również działanie jako inhibitory wychwytu
zwrotnego 5-HT.
W związku z powyższym związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu
dodatnich i ujemnych objawów schizofrenii, innych psychoz, stanów lękowych, takich jak uogólnione stany lękowe, panika i obsesyjne natręctwa, depresji, nadużywania alkoholu, zaburzeń
kontroli impulsów, agresji, skutków ubocznych wywołanych przez konwencjonalne środki antypsychotyczne, stanów niedokrwiennych, migreny, demencji starczej i zaburzeń sercowo-naczyniowych i do polepszania snu.
Związki o wzorze 1 występują w postaci izomerów optycznych i takie izomery optyczne są
również objęte wynalazkiem.
Proleki związków o ogólnym wzorze 1 są również objęte wynalazkiem.
Określenie niższy alkil obejmuje rozgałęzione lub proste grupy alkilowe zawierające
włącznie 1-6 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl. Określenia: niższa grupa alkoksylową, niższa grupa alkilotio,
niższa grupa alkilosulfonylowa, niższa grupa alkiloaminowa, niższa grupa alkilokarbonylowa
itp. oznaczają takie grupy, w których grupa alkilowa lub niższą grupą alkilową, jak wyżej podano. Korzystne są grupy zawierające do 4 atomów węgla.
We wzorze 1 korzystnie obydwa podstawniki X i Y oznaczają CH2.
Korzystną podklasę stanowią związki, w których R 1 oznacza grupę acetylową, metyloaminokarbonylową, metyloaminotiokarbonylową, dimetyloaminokarbonylową, dimetyloaminotiokarbonylową metylosulfonylową, aminokarbonylową, cyklopropylokarbonylową
metylową pirolidynylokarbonylową albo 4-fluorofenyloaminokarbonylową.
Inną korzystną podklasę stanowią związki, w których R2 oznacza atom wodoru.
Następną korzystną podklasę stanowią związki, w których R 1 i R2 są połączone razem,
tworząc pierścień pirolidyn-2-onu.
Jeszcze inną korzystną podklasę stanowią związki, w których Ar oznacza grupę 3-indolilową lub fenylową podstawioną fluorem lub chlorem, zwłaszcza w których Ar oznacza grupę
3-indolilowąpodstawioną w pozycji 5 albo 6 chlorem lub fluorem, albo grupę fenylową podstawioną chlorem w pozycji 4.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia
zaburzeń psychicznych i neurologicznych oraz sercowo-naczyniowych, zawierająca substancję
czynną oraz jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników lub rozcieńczalników,
6
183 096
charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym (I),
w którym:
Y oznacza grupę CH2 a X oznacza grupę CH2 albo S;
linia przerywana wychodząca z Z oznacza ewentualnie wiązanie, przy czym gdy nie oznacza ona wiązania, Z oznacza N, CH albo COH, a gdy oznacza ona wiązanie, Z oznacza C;
Ar oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru, grupy metoksylowej, metylowej, CF3, 3,4-metylenodioksy, lub Ar oznacza 3-indolil podstawiony
podstawnikami wybranymi z fluoru, chloru i grupy metylowej;
R 1oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksykarbonylową, niższą
grupę alkiloaminokarbonylową, niższą grupę alkilosulfonylową, grupę di(niższy alkilo)-aminokarbonylową, grupę niższy-alkiloaminotiokarbonylową, grupę di(niższy alkilo)aminotiokarbonylową, grupę acetylową, grupę cyklopropylokarbonylową, grupę cyklopentylokarbonylową,
grupę fluorofenyloaminokarbonylową grupę pirolidynokarbonylową lub grupę aminokarbonylową;
R2 oznacza atom wodoru;
albo R 1 i R2 wraz z atomem N, z którym są związane, tworzą pierścień pirolidyn-2-onu;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Jako korzystne wymienia się następujące związki:
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
(+)-1 -(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-metylofenylo)-piperydyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna,
1-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylornetylo)-4-(3 -chlorofenylo)-piperazyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(2-chlorofenylo)-piperazyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-piperazyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(2-metoksyfenylo)-piperazyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna,
4-(4-fluorofenylo)-1-(6-metanosulfonyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyna,
1-(6-cyklopropylokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
1-(6-cyklopentylokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
4-(4-fluorofenylo)-1-(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyna,
1-[6-(4-fluorofenylo)-aminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
4-(4-fluorofenylo)-1-(6-metyloaminotiokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyna,
1-(6-dimetyloaminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
1-(6-dimetyloaminotiokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
4-(4-fluorofenylo)-1-[6-( 1-pirolidynylo)-karbonyloaminoindan-1-ylometyloj]-piperydyna,
1-(6-aminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
1-(6-etoksykarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna,
3-[1-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-lH-indol,
3 -[ 1-(5 -acetyloam ino-2,3-dihydrobenzotiofen-3 -ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-chloro-1 H-indol,
3-[ 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol,
3 -[1-(5-acetyloam ino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylom etylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol,
3-[ 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol,
3-[ 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol,
3-[ 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1-metylo-1H-indol,
183 096
7
3-[1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol,
3-[1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropiiydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol,
4-(4-fluorofenylo)-1-[6-(1-pirolidyn-2-onylo)-indan-1-ylometylo]-piperydyna,
3-[1-(6-acetyloam inoindan-1-ylom etylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chlo
ro-1-metylo-1H-indol,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-piperazyna,
1-(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-pi
perazyna,
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylo-4-chlorofeny
lo)-piperydyna,
5-chloro-3-[1-(6-m etyloam inokarbonyloaminoindan-1-ylom etylo)-piperydyn-4-y
lo]-1H-indol,
4-(4-chlorofenylo)-1-(6-metanosulfonyloaminoindan-1-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropi
rydyna,
4-(4-fluorofenylo)-1-(6-metyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyna,
Sole addycyjne z kwasami według wynalazku są farmaceutycznie dopuszczalnymi solami
związków o wzorze 1 z nietoksycznymi kwasami. Jako przykłady takich soli organicznych wymienia się sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embono
wym, bursztynowym, szczawiowym, bis-metylenosalicylowym, metanosulfonowym,
etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukono
wym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym,
stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teofilino-octowym, jak również z 8-chlorowcoteofilinami, na
przykład z 8-bromoteofiliną. Jako przykłady soli nieorganicznych wymienia się sole z kwasem
solnym, bromowodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub wytworzone zgodnie z wynalazkiem
można podawać dowolną drogą, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków,
syropów itp., albo pozajelitowe w postaci roztworów iniekcyjnych. Do wytwarzania takich kompozycji stosuje się znane metody wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, podłoża albo inne dodatki zwykle stosowane w znanym stanie techniki.
Korzystnie związki według wynalazku podaje się w postaci dawek jednostkowych zawierających te związki w ilości około 0,01-100 mg.
Całkowita dawka dzienna wynosi na ogół około 0,05-500 mg, a zwłaszcza około 0,1-50 mg
substancji czynnej według wynalazku.
Nowe związki według wynalazku wytwarza się sposobami, polegającymi na tym, że
a) pochodną aminową o wzorze 2, w którym R2,
X, Y, Ar, Z i linia przerywana mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze R 1'-hal albo R 1'-OCOR, w których to wzorach hal oznacza atom chlorowca, R oznacza grupę alkilową, arylową albo alkoksylową, a R 1' ma znaczenia takie jak podane powyżej dla
R 1dla wzoru 1 z wyjątkiem wodoru,
albo z niższym halogenkiem alkilosulfonylu,
albo z izocyjanianem lub tioizocyjanianem o wzorze R 10-N=C=O lub R 10-N=C=S, w którym R 10oznacza atom wodoru, niższą gru pę alkilową, cyklopropylową, cyklopentylowąlub grupę fluorofenylową;
b) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R 1oznacza niższą grupę alkilową, pochodną aminową o wzorze 2 alkiluje się za pomocą środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy R 1'-hal, mesylan R 1"OSO2CH3, tosylan R 1"OSO2C6H4-CH3, albo podobnego
środka alkilującego z odpowiednimi grupami odszczepialnymi, przy czym R 1" oznacza niższą
grupę alkilową;
c) redukuje się tetrahydropirydynylowe podwójne wiązanie w pochodnych o wzorze 3,
w którym R 1, R2, X ,Y i Ar mają znaczenie wyżej podane; albo
8
183 096
d) alkiluje się arylopiperazynę, arylopiperydynę albo arylotetrahydropirydynę o wzorze 5
za pomocą środka alkilującego o wzorze 4, przy czym R 1, R2, X, Y, Z, Ar i linia przerywana mają
znaczenie wyżej podane, a W oznacza grupę odszczepialną, taką jak na przykład chlorowiec,
grupa mesylanowa lub tosylanowa; albo
e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym podstawniki R 1 i R2 razem
tworząpierścieópirolidyn-2-onu, prowadzi się reakcję zaniknięcia pierścienia związku o wzorze 6,
w którym X, Y, Z, Ar i linia przerywana m ają znaczenie wyżej podane, Q oznacza butanoil, a W
oznacza grupę odszczepialną, taką jak chlorowiec, grupa mesylanowa lub tosylanowa;
f) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R 1oznacza niższą grapę alkilową, redukuje się grupę karbonylową w pochodnej amidowej o wzorze 7, w którym R2, X, Y, Z,
Ar i linia przerywaną mająznaczenie wyżej podane, a R 1"oznacza taką grapę, aby grupa R 1"'CH2
stanowiła niższą grupę alkilową, zgodnie z definicją R 1; albo
g) redukuje się podwójne wiązanie w związku o wzorze 8, w którym R 1, X, Y, Z i Ar mają
znaczenie wyżej podane, i jedna z dwu linii przerywanych oznacza podwójne wiązanie; albo
h) redukuje się grupę amidokarbonylową w związku o wzorze 9, w którym R 1, R2, X, Y, Z,
Ar i linia przerywana m ają znaczenie wyżej podane,
po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady albo farmaceutycznie
dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.
Reakcję według wariantu a) prowadzi się korzystnie w niskiej temperaturze (np. poniżej
temperatury pokojowej) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, dichlorometan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, gdy stosuje się reaktywne chlorki kwasów karboksylowych, izocyjaniany lub izotiocyjaniany. Formylowane aminy wytwarza się z odpowiednich amin przez
reakcję z kwasem mrówkowym, estrami kwasu mrówkowego albo przez reakcje z mieszanym
bezwodnikiem kwasu mrówkowego wytwarzanym in situ. Na ogół temperatura reakcji wynosi
od 0°C do temperatury wrzenia formylowego związku prekursorowego.
Proces alkilowania według wariantu b) i d) prowadzi się na ogół drogą ogrzewania pod
chłodnicą zwrotną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, metyloizobutyloketon,
tetrahydrofuran, dioksan, etanol albo 2-propanol, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina
lub węglan potasu.
Redukcję podwójnego wiązania według wariantu c) i g) prowadzi się na ogół drogą katalitycznego uwodorniania pod obniżonym ciśnieniem <3,03975 x 105Pa (< 3 atm) w urządzeniu
Parra, albo stosując środki redukujące, takie jak boroetan w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dietylowy.
Redukcję według wariantów f) i h) prowadzi się na ogół z zastosowaniem LiAlH4, AlH3
albo boroetanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan albo eter dietylowy, w temperaturze pokojowej albo w temperaturze lekko podwyższonej.
1-Niepodstawione 4-arylopiperazyny o wzorze 5 (Z=N) są dostępne w handlu albo też można je wytwarzać z odpowiednich anilin i N',N'-bis-(2-chloroetylo)aminy drogą ogrzewania pod
chłodnicą zwrotną w wysokowrzących rozpuszczalnikach, takich jak chlorobenzen zazwyczaj w
ciągu 2-3 dni sposobem opisanym przez Martina i innych, J.Med.Chem. 1989, 32,1052-1056.
4-Arylopiperydyny o wzorze 5 (Z=CH) są dostępne w handlu albo też można je wytwarzać
w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2891066; McElvain
i inni, J.Amer.Chem.Soc. 1950,7 2 , 3134; Bally i inni, Chem.Ber. 1887,2 0 , 2590. Odpowiednie
4-arylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze 5 (Z=C) wytwarza się z N-chronionych 4-piperydonów przez dodawanie odpowiednio podstawionych halogenków arylo-litowych lub magnezowych i następnie przez katalizowane kwasem eliminowanie wody. Grapę N-ochronną
(karbaminian, benzyl, sulfonyl, acetyl) usuwa się na koniec w sposób konwencjonalny.
Sposób wytwarzania 3-(4-piperydynylo)-1H-indoli i 3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-in
doli jest opisany w części doświadczalnej.
Kluczowe związki pośrednie, takie jak kwas 1-indanokarboksylowy (V. Asham i W.H. Lin
nell, J.Chem.Soc. 1954, 4691-4693, Hansen i inni, Helv.Chim.Acta 1982, 33, 325-343) i kwas
183 096
9
5-nitro-3-benzotiofenokarboksylowy (zgłoszenie patentowe EP nr 88-301073 CA(110(9):75302y
(1988) i podane tam odnośniki) wytwarza się sposobami znanymi z literatury.
Poniżej wynalazek jest wyjaśniony za pomocą przykładów, które jednak nie m ają charakteru ograniczającego.
We wszystkich przykładach temperatury topnienia są oznaczone za pomocą urządzenia
Büchi SMP-20. Wartości temperatury topnienia są niekorygowane. Widma 1H-NMR są rejestrowane przy 250 MHz za pomocą spektrometru Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosuje się
deuterowany chloroform (99,8% D) albo sulfotlenek dimetylowy (99,9% D). Jako wzorzec wewnętrzny stosuje się TMS. Wartości przesunięcia chemicznego wyraża się w ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosuje się następujące skróty: s=singlet, d=dublet, t=triplet,
q=kwartet, qui-kwintet, h=heptet, dd=podwójny dublet, dt=podwójny triplet, dq = podwójny
kwartet, tt=triplet tripletów, m=multiplet.
P r z y k ł a d 1. Kwas 6-nitro-1-indanokarboksylowy (związek 1a)
Roztwór kwasu 1-indanokarboksylowego (30 g) wytwarzanego według metody Hansen
i inni, Helv.Chim.Acta 1982, 33, 325-343, w dichlorometanie (50 ml) miesza się ze stężonym
kwasem siarkowym (300 ml) w temperaturze poniżej -10°C. Energicznie mieszając wkrapla się
mieszaninę 100% HNO3 (11,4 g) w stężonym H2SO4 (96 ml) w temperaturze poniżej -10°C. Mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny w temperaturze 10°C, po czym przenosi na lód. Ekstrahuje się octanem etylu (2x300 ml), suszy (bezwodny MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik
organiczny, otrzymując 42 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 126-130°C.
Kwas 5-nitro-3-beznzotiofenokarboksylowy wytwarza się z 3-bromo-5-nitrobenzotiofenu
poprzez odpowiednią pochodną 3-cyjanobenzotiofenu według EP nr 88-301073 (CA
110(9):75203y (1988), J.Amer.Chem.Soc. 1948, 70, 1955 i J.Chem.Soc.(c) 1967,1899.
P r z y k ł a d 2 (warianti). 1-(6-Aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
(związek 2a)
Dimetyloformamid (DMF, 1 ml) wprowadza się do roztworu kwasu 6-nitro-1-indano
karboksylowego (związek 1a) (13 g) i chlorku tionylu (18 ml) w dichlorometanie (125 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Dodaje się toluen i lotne składniki
odparowuje w próżni. Tak otrzymany chlorek kwasu karboksylowego rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i wkrapla do roztworu 4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (19,5 g) i trietyloaminy
(7 ml) w dichlorometanie (100 ml) w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze
pokojowej w ciągu dalszej 1,5 godziny. Dodaje się wodę, fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (bezwodny MgSO4), sączy i dichlorometan odparowuje w próżni, otrzymując
surową pochodną 6-nitroindano-1-karboksamidu w postaci oleju (35 g). Po oczyszczeniu drogą
chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i heptanu) otrzymuje się 12 g czystego karboksamidu w postaci oleju. Cały ten olej rozpuszcza się we wrzącym 90% etanolu (350 ml). Stopniowo w małych porcjach w ciągu 10 minut
dodaje się sproszkowane Fe i stężony wodny HCl (1 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod
chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2,5 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się na gorąco, a etanol odparowuje w próżni. Dodaje się rozcieńczony wodny NH4OH do wartości pH> 9. Po ekstrakcji za pomocą octanu etylu (2 x 200 ml) i obróbce fazy organicznej w wyżej opisany sposób
otrzymuje się 8g pochodnej 6-aminoindano-1-karboksamidu o temperaturze topnienia
144-145°C. Do zawiesiny LiA1H4 (2,7 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF, 125 ml) wkrapla się roztwór całego karboksamidu w THF (125 ml). Mieszaninę łagodnie ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do 10°C ostrożnie dodaje się wodę
(10 ml) i 15% wodny roztwór NaOH w celu rozłożenia nadmiaru LiAlH4. Sole nieorganiczne
odsącza się i przemywa ekstensywnie THF. Połączone roztwory w THF odparowuje się, otrzymując 6,5 g związku tytułowego 2a w postaci oleju. Chlorowodorek tego związku krystalizuje się
z 2-propanolu. Temperatura topnienia wynosi 198-201 °C.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 1,85-2,40 (m,6H); 2,60-2,90 (m,3H); 3,00-3,15 (m,3H); 3,35 (szeroki s, 3H); 3,45-3,60 (m,2H); 3,65-3,75 (m,1H); 6,45 (d,1H); 6,50 (s,1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (t,
2H); 7,25-7,35 (m,2H).
10
183 096
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne aniliny:
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(2-metoksyfenylo)-piperazyna (związek 2b) w postaci
oleju,
oleju,
oleju,
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(2-chlorofenylo)-piperazyna (związek 2c) w postaci
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(3-chlorofenylo)-piperazyna (związek 2d) w postaci
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna (związek 2e) o temperaturze topnienia 98-109°C,
1-(5-am ino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylom etylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
(związek 2f) w postaci oleju,
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (związek 2g)
o temperaturze topnienia 78-84°C,
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-piperazna (związek 2h) o temperaturze topnienia 156-158°C (po przemyciu eterem dietylowym); 1H-NMR (CDC13): δ 1,70-1,90
(m, 1H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,45 (dd,1H); 2,55-2,75 (m,6H); 2,75-2,90 (m,2H); 3,20 (t, 4H);
3,20-3,35 (m,1H); 3,55 (szeroki s, 2H); 6,50 (dd,1H); 6,70-6,80 (m,2H); 6,90-7,00 (m,2H);7,25
(d,1H),
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-metylenodioksyfenylo)-piperazyna (związek 2i)
w postaci oleju,
1-(6-aminoindan-1- ylometylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylo-4-chlorofenylo)-pipery
dyna (związek 2j) w postaci oleju,
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-metylofenylo)-piperydyna (z w ite k 2k) w postaci
oleju,
1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (związek 21)
w postaci oleju.
P r z y k ł a d 3 (warianti). 1-(6-Aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna
(związek 3a)
Kwas 1-indanokarboksylowy (20 g), DMF (2 ml) i chlorek tionylu (53 g) w dichlorometanie (250 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Lotne substancje odparowuje
się w próżni, a pozostały chlorek tionylu usuwa się drogą odparowania z toluenem w próżni.
Otrzymany chlorek kwasu karboksylowego rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml) i wkrapla
do roztworu 1-(4-fluorofenylo)-piperazyny (58 g) w dichlorometanie (200 ml) w temperaturze
0-5°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, fazę organiczną
przemywa się kolejno wodą i solanką i wreszcie poddaje obróbce, jak opisano wyżej dla fazy organicznej, otrzymując 66 g surowego karboksamidu. Po oczyszczaniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:1) otrzymuje
się 36 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 119-124°C. Produkt ten rozpuszcza się
w stężonym H2SO4 (170ml) w temperaturze -10°C. Energicznie mieszając wkrapla się mieszaninę 100% HNO3 (6,9 g) w stężonym H2SO4 (55 ml) w temperaturze poniżej -10°C. Mieszaninę
miesza się w ciągu dalszej godziny w temperaturze -5°C. Mieszaninę przenosi się na lód (500 g) i
dodaje mieszaninę 1:1 dichlorometanu i octanu etylu (300 ml). Fazę organiczną oddziela się i
przemywa rozcieńczonym roztworem Na2CO3 (2x200 ml) i solanką (200 ml).
W wyniku obróbki fazy organicznej w sposób wyżej opisany otrzymuje się 35 g surowej
pochodnej 6-nitroindano-l -karboksamidu w postaci oleju. Surowy produkt rozpuszcza się w
90% etanolu pod chłodnicą zwrotną. Stopniowo w małych porcjach dodaje się Fe w postaci proszku (31,5 g) i stężony wodny HCl (3,1 ml) w ciągu 30 minut. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się
pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2,5 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się na gorąco i
etanol odparowuje w próżni. Dodaje się rozcieńczony wodny NH4OH do wartości pH > 9. Po
ekstrakcji dichlorometanem (2x200 ml) i obróbce fazy organicznej w sposób wyżej opisany
otrzymuje się 31 g krystalicznej pochodnej 6-aminoindano-1-karboksamidu o temperaturze topnienia 143-149°C. Do zawiesiny LiAlH4 (10,4 g) w bezwodnym THF (400 ml) wkrapla się roz-
183 096
11
twór całości tego karboksamidu w THF (400 ml). Mieszaninę ogrzewa się łagodnie do wrzenia
pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin. Po ochłodzeniu do 15°C ostrożnie dodaje się wodę
(40 ml) i 15% wodny roztwór NaOH (10,4 ml) w celu rozłożenia nadmiaru LiAlH4. Sole nieorganiczne odsącza się i przemywa ekstensywnie THF. Połączone roztwory w THF odparowuje się,
otrzymując 23,7 g związku tytułowego 3a w postaci oleju.
P r z y k ł a d 4 (wariant a). 1-(6-Acetyloaminoindan)-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-pi
perydyna (związek 4a)
Do roztworu 1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 2a)
(6,5 g ) i trietyloaminy (3 ml) w dichlorometanie (150 ml) ochłodzonego do temperatury 0°C
wkrapla się roztwór chlorku acetylu (1,7 g) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę miesza się w
ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę (500 ml), fazę organiczną oddziela
się, przemywa solanką (2x50 ml) i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Wyodrębniony surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny octan etylu/heptan/trietyloamina 75:25:4). Po przekrystalizowaniu
z eteru dietylowego otrzymuje się 7,7 g czystego związku tytułowego 4a o temperaturze topnienia 159-162°C.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,15 (m,1H); 2,15 (s,3H); 2,20-2,30 (m,1H);
2,35-2,50 (m,2H); 2,60 (dd,1H); 2,70-2,90 (m,2H); 2,95-3,15 (m,2H); 3,45 (qui,1H); 7,05-7,25
(m,5H); 7,55 (s,1H).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne acyloaminowe, tioacyloamino
we i sulfonyloaminowe:
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna (związek 4b), temperatura topnienia 179-187°C (etanol); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,70-1,85 (m,1H); 2,00 (s,3H);
2,10-2,25 (m ,1H); 2,35 (dd,1H); 2,50-2,60 (m,5H); 2,65-2,90 (m,2H); 3,10 (t,4H); 3,35 (qui,1H);
6,90-7,10 (m,5H); 7,30 (d,1H); 7,60 (s,1H); 9,75 (s,1H);
1-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-4-(4-fIuorofenylo)-piperydyna
(związek 4c), temperatura topnienia 140-142°C (po przemyciu eterem dietylowym); 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,5 5-1,75 (m,4H); 1,95 (s,3H); 1,90-2,05 (m, 1H); 2,05-2,20 (dt, 1H); 2,35 (dd, 1H);
2,40-2,55 (m,3H); 2,95 (d,1H); 3,15 (d,1H); 3,20-3,35 (m,1H); 3,45 (t,1H); 3,55-3,70 (m,1H);
7,05-7,15 (m,3H); 7,25-7,35 (m,3H); 7,65 (s,1H); 9,85 (s,1H);
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-piperazyna (związek 4d), temperatura topnienia 191-194°C (aceton); 1H-NMR (CDCl3): δ 1,80-1,95 (m ,1H); 2,10 (s,3H);
2,20-2,35 (m,1H); 2,45 (dd,1H); 2,60-2,70 (m,5H); 2,80-2,95 (m,2H); 3,15 (t,4H); 3,35 (qui,1H);
6,85 (d,2H); 7,05-7,25 (m,5H); 7,55 (s,1H);
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(3-chlorofenyIo)-piperazyna (związek 4e), temperatura topnienia 176-178°C (aceton); 1H-NMR (CDCl3): δ 1,75-1,90 (m ,1H); 2,15 (s,3H);
2,20-2,35 (m,1H); 2,45 (dd,1H); 2,60-2,75 (m,5H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,20 (t,4H); 3,35 (qui,1H);
6,80 (d,2H); 6,85 (s,1H); 7,10-7,30 (m,4H); 7,55 (s,1H);
chlorowodorek 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(2-chlorofenylo)-piperazy
ny (związek 4f), temperatura topnienia 195-203°C (aceton); 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2,00
(s,3H); 2,00-2,15 (m,1H); 2,30-2,45 (m,1H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,20-3,80 (m ,11H); 7,05-7,40
(m,5H); 7,45 (d,1H); 7,65 (s,1H); 10,00 (s,1H); 10,95 (szeroki s, 1H);
szczawian 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometyIo)-4-(2-toksyfenylo)-piperazyny (związek 4g),
temperatura topnienia 210-213°C (aceton/etanol 1:1); 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,85-2,00
(m,1H); 2,05 (s,3H); 2,25-2,40 (m ,1H); 2,65-3,05 (m,3H); 3,25 (szeroki s, 8H); 3,45-3,60
(m,1H); 3,80 (s,3H); 6,85-7,05 (m,4H); 7,15 (d,1H); 7,30 (d,1H); 7,60 (s,1H); 9,90 (s,1H);
1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna
(związek 4h), temperatura topnienia 156-161°C (po przemyciu eterem dietylowym); 1H-NMR
(CDCl3): δ 1,80-1,95 (m ,1H); 2,15 (s,3H); 2,20-2,35 (m,1H); 2,45-2,60 (m,3H); 2,65-3,00
(m,5H); 3,20 (szeroki s, 2H); 3,30-3,45 (m,1H); 6,05 (szeroki s, 1H); 6,95 (t,2H); 7,15 (d,1H);
7,15-7,25 (m,2H); 7,35 (dd,2H); 7,50 (s,1H);
12
183 096
4 -(4 -fluorofenylo)-1-(6-metanosulfonyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyna (związek 4i),
temperatura topnienia 152-155°C (eter dietylowy); 1H-NMR (CDCl3): δ 1,70-1,90 (m,5H);
2,00-2,20 (m,2H); 2,20-2,35 (m ,1H); 2,40-2,70 (m,3H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,00 (s,3H); 3,10
(t,2H); 3,25-3,45 (m,1H); 6,70 (szeroki s, 1H); 6,90-7,05 (m,3H); 7,15-7,25 (m,3H); 7,35 (s,1H);
1-( 6 -cyklopropylokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
(związek 4j), temperatura topnienia 134-140°C (eter dietylowy); 1H-NMR (CDCl3) : δ 0,75-0,90
(m,2H); 1,05-1,15 (m,2H); 1,45-1,60 (m,1H); 1,75-1,95 (m,6H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35
(m ,1H); 2,35-2,50 (m,2H); 2,65 (dd,1H); 2,70-2,95 (m,2H); 3,00-3,15 (m,2H); 3,35 (qui,1H);
6,95 (t,2H); 7,05-7,25 (m,4H); 7,40 (szeroki s, 1H); 7,65 (szeroki s, 1H);
1-( 6 -cyklopentylokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
(związek 4k), temperatura topnienia 177-178°C (eter dietylowy); 1H-NMR (CDCl3) : δ 1,50-1,70
(m,2H); 1,70-1,95 (m,1H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,1H); 2,35-2,50 (m,2H); 2,60-2,75
(m,2H); 2,75-2,95 (m,2H); 2,95-3,15 (m,2H); 3,35 (qui,1H); 6,95 (t,2H); 7,10-7,25 (m,5H); 7,65
(s,1H);
ftimaran 1-( 6 -etyloksykarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydy
ny (związek 4 l), temperatura topnienia 191-193°C (etanol/aceton 2:1); 1 H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,15 (s, 3H); 1,70-1,90 (m,5H); 2,10-2,30 (m,3H); 2,40-2,90 (m,5H); 3,10-3,20
(m,2H); 3,25-3,35 (m,1H); 4,15 (q,1H); 6,60 (s,l,5H); 7,00-7,15 (m,4H); 7,35 (dd,2H); 7,55
(s,1H); 9,45 (s,1H);
szczawian 4-(4-chlorofenylo)-1-(6 -metanosulfonyloaminoindan-1-ylometylo)-1,2,3,6 -te
trahydropirydyny (związek 4m), temperatura topnienia 176-178°C (z etanolu); 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,90-2,00 (m,1H); 2,30-2,40 (m,1H); 2,95 (s,3H); 2,65-3,10 (m,5H); 3,20-3,30
(m,3H); 3,50-3,60 (m,1H); 3,75 )szeroki s, 2H); 6,25 (szeroki s, 1H); 7,05 (dd,1H); 7,15-7,25
(m,2H); 7,45 (d,2H); 7,55 (d,2H); 9,60 (szeroki s,1H);
1-(6 -acetyloaminoindan-1-y lo m e ty lo )-4 -(4 -m ety lo fen y lo )-p ip ery d y n a(zw iązek
4n), tem peratura topnienia 173-175°C (po przem yciu eterem dietylowym); 1H-NMR
(CDCl3): δ 1,70-1,95 (m,5H); 2,10 (s,3H); 2,20-2,30 (m,1H); 2,30 (s,3H); 2,35-2,50 (m,2H);
2,65 (dd,1H); 2,70-2,90 (m,2H); 3,00-3,15 (m,2H); 3,35 (qui,1H); 7,05-7,25 (m,6 H); 7,50
(s,1H); 7,55 (s,1H);
1-(6 -acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-piperydyna
(związek
4o), temperatura topnienia 160-163°C (po przemyciu eterm dietylowym); 1H-NMR (CDCl3):
δ 1,80-1,90 (m, 1H); 2,10 (s,3H); 2,15-2,30 (m,1H); 2,45 (dd,1H); 2,55-2,70 (m,5H); 2,70-3,00
(m,2H); 3,20 (t,4H); 3,35 (qui,1H); 6,25 (dd,1H); 6,95 (d,1H); 7,10 (d,1H); 7,20 (dd,1H); 7,25
(d,1H); 7,40 (szeroki s, 1H); 7,60 (s,1H);
szczawian 1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropi
rydyny (związek 4p), temperatura topnienia 223-226°C (z acetonu); 1H -N M R (D M S O -d6):
δ 1,80-1,95 (m,1H); 2,05 (s,3H); 2,20-2,40 (m,1H); 2,65-3,00 (m,5H); 3,15-3,30 (m,3H);
3,50-3,60 (m,1H); 3,70 (szeroki s, 2H); 6,25 (szeroki s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (d,1H); 7,40
(d,2H); 7,50 (d,2H); 7,65 (s,1H);
1-( 6 -acetyloam inoindan-1-ylom etylo)-4-(3,4-m etylenodioksyfenylo)-piperazyna
(związek 4q), temperatura topnienia 188-189°C (po przemyciu eterem dietylowym); 1H-NMR
(CDCl3): δ 1,70-1,95 (m ,1H); 2,15 (s,3H); 2,15-2,30 (m,1H); 2,45 (dd,1H); 2,60-2,70 (m,5H);
2,70-2,90 (m,2H); 3,10 (t,4H); 3,40 (qui, 1H); 5,85 (s,2H); 6,45 (dd,1H); 6,55 (d,1H); 6,70
(d,1H); 7,15 (d,1H); 7,20-7,35 (m,2H); 7,55 (s,1H);
pólszczawian 1-( 6 -acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-hydroksy-4-(3-trifluorometylo4-chlorofenylo)-piperydyny (związek 4r), temperatura topnienia 163-165°C (aceton); 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m,3H); 2,05 (s,3H); 2,15-2,30 (m,3H); 2,65-3,30 (m,8 H); 3,40-3,50
(m ,1H); 7,15 (d,1H); 7,25 (d,1H); 7,70-7,85 (m,3H); 8,00 (s,1H).
P r z y k ł a d 5 (warianta). 4-(4-Fluorofenylo)-1-(6 -metyloaminokarbonyloaminoindan-1
-ylometylo)-piperydyna (związek 5a)
1-(6 -Aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę (związek 2a) (3g) rozpuszcza się w dichlorometanie (140 ml) i dodaje izocyjanian metylu (0,53 g). Roztwór ogrzewa się
183 096
13
pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Dichlorometan odparowuje się, a uzyskany surowy
związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym
(eluowanie za pomocą4% trietyloaminy w octanie etylu). Czysty związek tytułowy 5a krystalizuje z eteru dietylowego. Wydajność wynosi 0,8 g, temperatura topnienia 170-173°C.
1H-NMR (CDCl3) : δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,1H); 2,35-2,55
(m,2H); 2,60 (dd,1H); 2,80 (d,3H); 2,75-2,95 (m,2H); 3,05 (szeroki d, 2H); 3,30 (qui, 1H); 4,95
(q,1H); 6,55 (s,1H); 6,90-7,00 (m,3H); 7,10-7,25 (m,3H); 7,35 (s,1H).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne mocznika lub tiomocznika:
1-[6 -(4 -fluorofenylo)-aminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo]-4-(4-fluorofenylo)-pi
perydyna (związek 5b), temperatura topnienia 235-238°C (CH 2C l2); 1H-NM R (DM SO-d6):
δ 1,55-1,80 (m,5H), 2,00-2,30 (m,3H); 2,35 (dd,1H); 2,45-2,60 (m,2H); 2,60-2,85 (m,2H); 3,05
(szeroki d, 2H); 3,30 (qui, 1H); 7,05-7,15 (m,6 H); 7,25-7,35 (dd,2H); 7,40-7,50 (dd,2H); 7,55
(s,1H); 8„50 (s,1H); 8,65 (s,1H);
fumaran 4-(4-fluorofenylo)-1-(6 -metyloaminotiokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-pi
perydyny (związek 5c), temperatura topnienia 181-183°C (etanol/aceton 1:1); 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,15-2,95 (m,8H); 2,90 (d,3H); 3,20-3,30 (m,2H); 3,40
(qui,1H); 6,20 (s,2H); 7,05-7,20 (m,4H); 7,30 (dd,2H); 7,40 (s,1H); 7,80 (szeroki s, 1H); 9,60
(szeroki s, 1H);
półszczawian
1-(6 -metyloaminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(3,4-metyleno
dioksyfenylo)-piperazyny (związek 5d), temperatura topnienia 132-133°C (aceton); 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,70-1,85 (m,1H); 2,15-2,30 (m,1H); 2,60 (d,3H); 2,70-3,00 (m,7H); 3,20 (m,4H);
3,35-3,45 (m,1H); 5,90 (s,2H); 6,00-6,10 (m,1H); 6,40 (dd,1H); 6,70 (d,1H); 6,80 (d,1H); 7,05
(d,1H); 7,10 (d,1H); 7,45 (s,1H); 8,40 (s,1H).
P r z y k ł a d 6 (wariant a). 1-(6 -Dimetyloaminokarbonyloaminoindan-1-ylomety
lo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna (związek 6 a)
1-(6-Aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę (związek 2a) (3 g) rozpuszcza się w THF (50 ml) i dodaje trietyloaminę (2 g). W temperaturze 5°C wkrapla się chlorek
dimetyloakarbamoilu (1 g) w THF (15 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się
pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. THF odparowuje się. Dodaje się wodę i ekstrahuje
dichlorometanem (2x50 ml), po czym prowadzi obróbkę połączonych faz organicznych, jak wyżej opisano, otrzymując surowy produkt tytułowy, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w mieszaninie 1:1
octanu etylu i heptanu). Czysty związek tytułowy 6 a krystalizuje z eteru dietylowego. Wydajność
wynosi 1,4 g, temperatura topnienia 141-144°C; 1H-NMR (CDCl3) : δ 1,65-2,55 (m,10H); 2,70
(dd,1H); 2,70-2,95 (m,2H); 2,95-3,05 (m,1H); 3,05 (s,6 H); 3,15 (szeroki d, 1H); 3,35 (qui,1H);
6,25 (s,1H); 6,95-7,25 (m,6H); 7,45 (s,1H).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne mocznika i tiomocznika:
1-(6-dimetyloaminotiokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydy
na (związek 6 b), temperatura topnienia 175-180°C (po przemyciu eterem dietylowym); 1H-NMR
(CDCl3): δ 1,65-1,95 (m,5H); 2,00-2,15 (m,2H); 2,20-2,35 (m,1H); 2,35-2,55 (m,2H); 2,60
(dd,1H); 2,70-2,90 (m,2H); 3,05-3,15 (m,2H); 3,85 (s,6H); 3,40 (qui,1H); 6,95-7,10 (m,4H);
7,15-7,30 (m,4H);
4-(4-fluorofenylo)-1-[6 -(1-pirolidynylo)-karbonyloaminoindan-1-ylometylo]-piperydyna (związek 6 c), temperatura topnienia 190-193°C ( po przemyciu eterem dietylowym);
1H-NMR (CDCl3): δ 1,65-2,55 (m,14H); 2,65 (dd,1H); 2,75-2,90 (m,2H); 3,00 (szeroki d, 1H);
3,15 (szeroki d, 1H); 3,55 (qui, 1H); 3,45 (t,4H); 6,15 (s,1H); 6,95 (t,2H); 7,00-7,10 (m,2H); 7,20
(dd,2H); 7,50 (s,1H).
P r z y k ł a d 7 (wariant a). Półfumaran 1-(6 -aminokarbonyloaminoindan-1-ylomety
lo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 7a)
Roztwór izocyjanianu potasu (1,5 g) w dichlorometanie (20 ml) chłodzi się do temperatury
5°C i wkrapla roztwór kwasu trifluorooctowego (1,9 g) w dichlorometanie (20 ml). Dp otrzymanej mieszaniny wkrapla się roztwór 1-(6 -aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-pipery-
14
183 096
dyny (związek 2a) (3 g) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia
temperatury pokojowej. Miesza się w ciągu dalszych 3 godzin, po czym mieszaninę przenosi się
na lód (500 g) i dodaje rozcieńczony wodny NH4OH do wartości pH> 9. Fazę organiczną oddziela
się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy produkt tytułowy oczyszcza się drogą
chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w
etanolu/octanie etylu 1:3). Oczyszczony produkt (2 g) rozpuszcza się w acetonie (20 ml) i wprowadza do roztworu kwasu fumarowego (0,6 g) w etanolu (20 ml). Wytrącony półfumaran
odsącza się i suszy. Wydajność wynosi 1,6g, temperatura topnienia 172-174°C; 1H-NMR
(DMSO-d6) : δ 1,65-1,90 (m,5H); 2,10-2,35 (m,3H); 2,45-2,90 (m,5H); 3,10-3,25 (m,2H); 3,45
(qui,1H); 6,85 (s,2H); 6,60 (s,1H); 7,00-7,15 (m,4H); 7,30 (dd, 2H); 7,45 (s,1H); 8,45 (s,1H).
P r z y k ł a d 8. 5-Chloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indol (związek 8a)
Mieszaninę 5-chloro-1-H-indolu (25 g), wodzianu chlorowodorku piperydyn-4-onu (71 g)
i wodorotlenku potasu (38 g) w etanolu (450 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6
godzin. Po ochłodzeniu odsącza się sole nieorganiczne, a etanol odparowuje w próżni. Do otrzymanego oleju dodaje się solankę (500 ml) i octan etylu (2x200 ml). Fazę organicznąoddziela się i
poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się 45 g surowego produktu tytułowego
(półkrystaliczny).
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące
3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indole: 6-chloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropiiydyn-4ylo)-1H-indol (związek 8b),
5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indol (związek 8c).
P r z y k ł a d 9. 5-Chloro-3-(4-piperydynylo)-1H-indol (związek 9a)
Surowy 5-chloro-3-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indol (związek 8a) (26 g) rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym (330 ml) i dodaje PtO2 (0,7 g). Mieszaninę uwodornia
się w urządzeniu Parra pod ciśnieniem 3,03975x105Pa (3 atm) w ciągu 5 godzin. Katalizator
odsącza się, a nadmiar kwasu octowego odparowuje się w próżni. Dodaje się wodę i wartość pH
doprowadza się do>9 przez dodanie rozcieńczonego wodnego NH4OH. W wyniku ekstrakcji za
pomocą octanu etylu (2x200 ml) i obróbki połączonych faz organicznych otrzymuje się 19 g surowego związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące 3-(4-piperydynylo)-1H-indole:
6-chloro-3-(4-pipeiydynylo)-1H-indol (związek 9b),
5-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1H-indol (związek 9c).
P r z y k ł a d 10.3-[1-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chlo
ro-1H-indol (związek 10a)
Kwas 5-nitro-3-benzotiofenokarboksylowy (związek 1b) przeprowadza się w odpowiedni
chlorek kwasu karboksylowego według przykładu 2. Chlorek kwasowy rozpuszcza się w THF
(200 ml) i wkrapla do roztworu 5-chloro-3-(4-piperydynylo)-1H-indolu (związek 9a) (19 g) i
trietyloaminy (10 ml) w THF (200 ml) w temperaturze 0-5°C. M ieszaninę m iesza się przez
noc w temperaturze pokojowej. THF odparowuje się. Do otrzymanego oleju dodaje się
wodę. Po ekstrakcji dichlorometanem (2x100 ml) i obróbce ekstraktów organicznych otrzymuje
się surowy amid kwasu 5-nitro-3-benzotiofenokarboksylowego, który następnie oczyszcza się
drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu ety
lu/heptanu 1:1). Otrzymuje się 6,6 g produktu o temperaturze topnienia 243-250°C. Całość tego
amidu rozpuszcza się w 90% etanolu pod chłodnicą zwrotną. Fe w postaci proszku (5 g) i stężony
wodny HCl dodaje się kolejno w małych porcjach w ciągu 10 minut. Mieszaninę ogrzewa się pod
chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2,5 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się, a etanol odparowuje w próżni. Do otrzymanego oleju dodaje się wodę i wartość pH doprowadza do>9 przez dodanie rozcieńczonego wodnego NH4OH. Po ekstrakcji za pom ocą dichlorometanu (2x100 ml)
i następnie obróbki fazy organicznej otrzymuje się lg amidu kwasu 5-amino-3-benzotiofe
nokarboksylowego w postaci oleju. Olej ten rozpuszcza się w metanolu (100 ml) i dodaje 0,5 g
opiłków Mg. Po ogrzaniu do temperatury 35°C rozpoczyna się reakcja egzotermiczna. Dodaje się
opiłki Mg w małych porcjach (3x0,5 g), utrzymując temperaturę poniżej 45°C. Mieszaninę wpro-
183 096
15
wadza się wreszcie do wodnego roztworu NH4Cl i dodaje stężony wodny HCl (1 ml). Po ekstrakcji dichlorometanem (2x50 ml) i obróbce ekstraktów organicznych w sposób wyżej opisany
otrzymuje się 2 g amidu kwasu 5-amino-2,3-dihydrobenzotiofeno-3-karboksylowego w postaci
oleju. Do zawiesiny LiAlH4 (0,6 g) w bezwodnym THF (50 ml) wkrapla się roztwór całego tego
karboksamidu w THF (50 ml). Mieszaninę łagodnie ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwro
tna w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do 10°C ostrożnie dodaje się wodę (2,4 ml) i 15% wodny
roztwór NaOH w celu rozłożenia nadmiaru LiAlH4. Sole nieorganiczne odsącza się i przemywa
ekstensywnie za pomocą THF. Połączone roztwory w THF odparowuje się, otrzymując 1,9 g
3-[1-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indolu
w postaci oleju.
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące pochodne aniliny:
3-[1-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-chlo
ro-1H-indol (związek 10b) w postaci oleju,
3-[1-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-flu
oro-1H-indol (związek 10c) w postaci oleju.
Odpowiednie 1-(6-aminoindan-1-ylornetylo)-podstawione 4-(3-indolilo)-piperydyny
i 4-(3-indolilo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny wytwarza się z odpowiednich 1-indakarboksami
dów, które kolejno poddaje się nitrowaniu w pozycji 6, redukcji podstawnika nitrowego i redukcji karboksamidowej grupy karbonylowej. Sekwencja reakcji przedstawiona jest w przykładzie
3. W ten sposób wytwarza się następujące pochodne indami:
3-(1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indol (związek 10d) w
postaci oleju,
3-[1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol (związek 10e) w
postaci oleju,
3-[1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol
(związek 10f) w postaci oleju,
3-[1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol
(związek 10g) w postaci oleju,
1-[1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol (związek 10H) w
postaci oleju.
P r z y k ł a d 11. Szczawian 3-[1-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotifen-3-ylomety
lo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indolu (związek 11a)
Do roztworu 3-[1-(5-amino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chlo
ro-1H-indolu (związek 10 a) (1,9 g) i trietyloaminy (2 ml) w dichlorometanie (50 ml) utrzymywanego w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór chloru acetylu (0,4 g) w dichlorometanie (10 ml).
Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodaje się wodę i fazę organiczną poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy związek tytułowy oczyszcza się
drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w octanie etylu). Wydajność wynosi 0,8 g. Szczawian związku tytułowego krystalizuje się
z mieszaniny 1:1 acetonu i etanolu. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 168-174°C;
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2,00 (s,3H); 1,95-2,15 (m,4H); 2,85-3,25 (m,5H); 3,40-3,50 (m,2H);
3,55-3,70 (m,2H); 3,90-4,00 (m,1H); 7,00-7,40 (m,6H); 7,70 (s,1H)1 7,70 (szeroki s, 2H); 9,95
(szeroki s, 1H); 11,10 (szeroki s, 1H).
W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne indolilowe:
szczawian 3-[1-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropi
iydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indolu (związek 11 b), temperatura topnienia 214-216°C (etanol);
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2,00 (s,3H); 2,75 (szeroki s, 2H); 2,95-3,40 (m,5H); 3,50-3,80 (m,3H);
3,95 (szeroki s, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 7,15 (t,2H); 7,25 (d,1H); 7,45 (d,1H); 7,60 (s,1H); 7,65
(s,1H): 7,85 (s,1H); 9,95 (s,1H); 11,50 (s,1H);
szczawian 3-[1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indolu (związek 11 c), temperatura topnienia 145-149°C (aceton); 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,80-2,15
(m,6H), 2,00 (s,3H); 2,30-2,45 (m ,1H); 2,70-2,90 (m,2H); 2,95-3,20 (m,3H); 3,85 (d,1H);
16
183 096
3,50-3,80 (m,3H); 6,95 (dt,1H), 7,15 (d,1H); 7,25 (s,1H); 7,30 (d,1H); 7,40 (dd,1H); 7,45
(dd,1H); 7,70 (s,1H); 9,95 (s,1H); 11,05 (s,1H);
szczawian 3-[1-(5-acetyloamino-2,3-dihydrobenzotiofen-3-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahy
dropirydyn-4-ylo]-5-fluoro-1H-indolu (związek 11d), temperatura topnienia 155-165°C (aceton); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (s,3H); 2,75 (szeroki s, 2H); 2,95-3,45 (m,5H); 3,50-3,80
(m,3H); 3,95 (szeroki s, 1H); 6,15 (szeroki s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,20 (d,1H); 7,30 (d,1H); 7,45
(m,1H); 7,55-7,70 (m,3H); 9,95 (s,1H); 11,45 (s,1H);
pólwodzian szczawianu 3-[ 1-(6-acetyloaminoinda-1-ylo-metylo)-1,2,3,6-tetrahydropi
rydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indolu (związek 11e), temperatura topnienia 151-164°C (aceton);
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,95-2,10 (m,1H); 2,00 (s,3H); 2,30-2,45 (m,1H); 2,70-2,90 (m,4H);
3,15 (t,1H); 3,35-3,50 (m,3H); 3,55-3,70 (m,1H); 3,95 (szeroki s, 2H); 6,15 (s,1H); 7,05 (dd,1H);
7,15 (d,1H); 7,25 (d,1H); 7,45 (d,1H); 7,55 (d,1H); 7,60 (s,1H); 7,85 (d,1H); 9,95 (s,1H); 11,55
(s,1H);
szczawian 3-[1-(6-acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indolu (związek 11 f), temperatura topnienia 122-130°C (aceton); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,90-2,15
(m,6H); 2,00 (s,3H); 2,25-2,40 (m ,1H); 2,70-3,10 (m,6H); 3,35 (d,1H); 3,45-3,65 (m,2H); 7,00
(dd,1H); 7,15-7,25 (m,2H); 7,30 (d,1H); 7,40 (s,1H); 7,60-7,70 (m,2H); 9,90 (s,1H); 11,05
(s,1H);
szczawian 3-[1-(6-acetyloaminoindan-1-ylom etylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4ylo]-5-chloro-1H-indolu (związek 11 g), temperatura topnienia 220-223°C (aceton/etanol 5:1);
1H-NMR (DMSO-d6) :δ1,95-2,10 (m, 1H); 2,00 (s,3H); 2,30-2,45 (m ,1H); 2,70-2,95 (m,4H); 3,10
(t,1H); 3,30-3,45 (m,3H); 3,55-3,70 (m,1H); 3,85 (szeroki s, 2H); 6,15 (s,1H); 7,10-7,20 (m,2H);
7,30 (d,1H); 7,45 (d,1H); 7,60-7,70 (m,2H); 7,85 (s,1H); 9,90 (s,1H); 11,50 (s,1H);
3-[1-(6-acetyloaminoinda-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indol (związek
11h), temperatura topnienia 189-191°C (octan etylu); 1H-NMR (CDCl3) : δ 1,80-2,00 (m ,1H);
2,05-2,40 (m,7H); 2,20 (s,3H); 2,50 (dd,1H); 2,65 (dd,1H); 2,80-2,95 (m,2H); 3,15 (szeroki t,
2H); 3,35 (quin, 1H); 4,20-4,30 (m ,1H); 6,45 (d,1H); 7,20-7,35 (m,4H); 7,30-7,40 (m,2H); 7,60
(d,1H); 7,70 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 12 (wariante).Fumaran4-(4-fluorofenylo)-1-[6-(1-pirolidyn-2-onylo)-in
dan-1-ylometylo]-piperydyny (związek 12a)
Do roztworu 1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny (związek 2a)
(3 g) i trietyloaminy (2 ml) w dichlorometanie (50 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór
chlorku kwasu 4-chloromasłowego (1,4 g) w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę miesza się w
ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się chłodzony lodem rozcieńczony wodny
roztwór NaOH i fazę organicznąpoddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surową 1-[6-(4-chlo
robutanoiloamino)-indan-1-ylometylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperydynę oczyszcza się droga
chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie zapomocą4% trietyloaminy w
mieszaninie 1:3 octanu etylu i heptanu). Otrzymuje się 2,4 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 129-135°C (po przemyciu eterem dietylowym). Roztwór wyodrębnionej pochodnej 4-chlorobutanoilowej (1 g) i III-rz.-butanolanu potasu (0,4 g) w bezwodnym THF (40 ml)
ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. THF odparowuje się w próżni. Dodaje się
rozcieńczony wodny NH4OH i dichlorometan i fazę organicznąpoddaje obróbce w sposób wyżej
opisany. Otrzymany olej (1 g) rozpuszcza się w acetonie (10 ml) i wprowadza do gorącego roztworu kwasu fumarowego (0,3 g) w etanolu (15 ml). Po ochłodzeniu w lodówce przez noc fumaran odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,7 g produktu o temperaturze topnienia 177-179°C;
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,10 (qui,2H); 2,20-2,40 (m,3H); 2,45-2,65 (m,4H);
2,70-2,95 (m,3H); 3,20 (szeroki t,2H); 3,40 (qui, 1H); 3,70-3,90 (m,2H); 6,60 (s,2H); 7,15 (t,2H);
7,20 (d,1H); 7,30 (dd,2H); 7,40 (dd,1H); 7,65 (s,1H).
P r z y k ł a d 13. Kwas (+)-6-nitro-1-indanokarboksylowy (związek 13a)
Roztwór kwasu 6-nitro-1-indanokarboksylowego (związek 1a) (96 g) i dihydratu brucyny
(200 g) ogrzewa się w acetonie (1,25 litra) aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór pozostawia się w lodówce przez noc. Wytrąconą sól brucyny odsącza się, otrzymując 159,1 g. Po prze-
183 096
17
krystalizowaniu z 2-propanolu otrzymuje się 103 g czystej soli brucynowej kwasu
(+)-6 -nitro-1-indanokarboksylowej. Sól tę rozpuszcza się w wodzie i dodaje rozcieńczony kwas
solny. Po ekstrakcji eterem dietylowym i obróbce jak wyżej otrzymuje się 29,8 g związku 13a o
temperaturze topnienia 92-94°C; [α]D= +83,3° (c=1, metanol).
P r z y k ł a d 14. (+)-1-(6 -Acetyloaminoindan-1-ylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-pipery
dyna (związek 14a)
(+)-Enancjomer związku 4a wytwarza się z kwasu (+)-6 -nitro-1-indanokarboksylowego
(związek 13a) według przykładów 2 i 4. Temperatura topnienia wynosi 145-146°C; 1H-NMR
(CDCl3): δ 1,70-1,90 (m,5H); 2,00-2,15 (m,1H); 2,15 (s,3H); 2,20-2,30 (m,1H); 2,35-2,50
(m,2H); 2,60 (dd,1H); 2,70-2,90 (m,2H); 2,95-3,15 (m,2H); (qui,1H); 6,95 (t,2H); 7,05-7,25
(m,5H); 7,55 (s,1H); [α]D= +24,3° (c=1, metanol).
P r z y k ł a d 15.3-[1-(6-Acetyloaminoindan)-1-ylometylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4ylo]-6 -chloro-1-metylo-1H-indol (związek 15a)
3-[1-(6 -Nitroindan-1-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo]-6-chloro-1H-indol
(23 g), otrzymywany według przykładu 10, rozpuszcza się w bezwodnym DMF (300 ml) i dodaje
III-rz.butanolan potasu (7,3 g) w temperaturze 10°C. Następnie wkrapla się jodek metylu (23,2 g)
w ciągu 30 minut. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się
wodę i eter dietylowy i fazę organiczną poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy N-me
tylowany indol oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i heptanu). Wydajność wynosi 2,75 g. Po redukcji
grupy nitrowej za pomocą Fe w 90% zakwaszonym etanolu, redukcji amidowej grupy karbony
lowej i acetylowaniu grupy anilinowej według przykładów 10 i 11 otrzymuje się związek
tytułowy 15a o temperaturze topnienia 189-193°C (po przemyciu eterem dietylowym); 1H-NMR
(CDCl3) : δ 1,80 (szeroki s, 1H); 1,80-1,95 (m ,1H); 2,10 (s,3H); 2,25-2,40 (m,1H); 2,50-2,60
(m,3H); 2,70-2,95 (m,5H); 3,25 (szeroki s, 2H); 3,40 (qui,1H); 3,70 (s,3H); 6,15 (szeroki s, 1H);
7,00 (s,1H); 7,10 (dd,1H); 7,15 (d,1H); 7,20-7,30 (m,3H); 7,50 (s,1H); 7,80 (d,1H).
W wyniku katalitycznego uwodorniania związku 15a według przykładu 9 otrzymuje
się szczawian 3-[1-( 6 -acetyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]- 6 -chloro-1-me
tylo-1H-indolu (związek 15b) o temperaturze topnienia 202-205°C (aceton); 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,90-2,15 (m,5H); 2,00 (s,3H); 2,30-2,40 (m,1H); 2,70-3,15 (m,6 H); 3,35 (d,1H);
3,50-3,70 (m,2H); 3,75 (s,3H); 7,00 (dd,1H); 7,10-7,30 (m,3H); 7,55 (d,1H); 7,65 (s,1H); 7,65
(d,1H); 9,90 (s,1H).
P r z y k ł a d 16 (wariant f). 1,5-Szczawian 4-(4-fluorofenylo)-1-(6-metyloaminoin
dan-1-ylometylo)-piperydyny (związek 16a)
Do roztworu 4-(4-fluorofenylo)-1-(6-metyloaminoindan-1-ylometylo)-piperydyny
(związek 2a) (4 g) i trietyloaminy (3 ml) w dichlorometanie wkrapla się w temperaturze
0-5°C roztwór chloromrówczanu etylowego (1,5 g) w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę
miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin i przenosi do nasyconej solanki (500 ml).
Fazę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się 4,3 g
etylokarbaminianu w postaci oleju. Do zawiesiny LiAlH 4 (1,2 g) w bezwodnym eterze dietylowym (20 ml) w temperaturze 5°C wkrapla się roztwór tego etylokarbaminianu w bezwodnym
THF (25 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu dalszej godziny w temperaturze 5°C i następnie w
temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Nadmiar LiAlH 4 rozkłada się przez ostrożne dodawanie wody i rozcieńczonego wodnego roztworu NaOH (6 ml). Wytrącone sole nieorganiczne
odsącza się, a rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Surowy związek tytułowy oczyszcza się
drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą mieszaniny
1:1 heptanu i octanu etylu). Otrzymuje się 1,5 g produktu w postaci oleju. 1,5-Szczawian 16a krystalizuje z mieszaniny 1:1 acetonu i etanolu. Temperatura topnienia wynosi 84-86°C; 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,75-2,10 (m,5H); 2,20-2,40 (m,1H); 2,60 (s,3H); 2,60-2,90 (m,3H); 3,00-3,15
(m,3H); 3,40-3,80 (m,4H); 6,40 (dd,1H); 6,50 (d,1H); 6,95 (d,1H); 7,15 (t,2H); 7,35 (dd,2H).
18
183 096
P r z y k ł a d 17. 5-Chloro-1-(4-piperydynylo)-1H-indol (związek 17a)
Do roztworu 5-chloro-1H-indolu (20 g) wN-metylo-2-pirolidonie (450 ml) wprowadza się
węglan potasu (82 g). CuBr (7,5 g) i brąz Cu (3 g). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 140°C
i dodaje chlorowodorek 4-bromopirydyny (22 g). Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 1 godziny w
temperaturze 150°C i dodaje dalszą ilość chlorowodorku 4-bromopirydyny (15 g). Proces ten powtarza się dwukrotnie i mieszaninę w końcu ogrzewa się przez noc w temperaturze 150°C. Po
ochłodzeniu wytrącone sole nieorganiczne odsącza się. Dodaje się wodę (2 litry), octan etylu
(500 ml) i rozcieńczony wodny amoniak (200 ml). Nierozpuszczony materiał odsącza się i odrzuca. Fazę organiczną poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując 34 g 5-chlo
ro- 1-(4-pirydylo)-1H-indolu o temperaturze topnienia 153-155°C. Cały ten produkt bez dalszego
oczyszczania rozpuszcza się w dimetoksyetanie (350 ml) w temperaturze 60-70°C. Dodaje się jodek metylu (14 ml) i mieszaninę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu wytrąconą czwartorzędową sól pirydyniową odsącza się i przemywa dimetoksyetanem.
Wydajność wynosi 32 g, temperatura topnienia 257-260°C. Całą tę sól pirydyniową zawiesza się
w etanolu (450 ml) i wodzie (50 ml). Dodaje się NaBH4(16 g) w małych porcjach w ciągu 1,5 godziny, mieszając. Po mieszaniu w ciągu dalszej 1,5 godziny większość etanolu odparowuje się w
temperaturze pokojowej w próżni. Dodaje się octan etylu (300 ml) i wodę (500 ml) i fazę organiczną poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się 17 g 5-chloro-1-(1-mety
lo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydynylo)-1H-indolu w postaci oleju. Do roztworu pochodnej
tetrahydropirydynylowej (15 g) w lodowatym kwasie octowym (150 ml) wprowadza się PtO2 i
mieszaninę uwodornia w urządzeniu Parra przy 3,03975 x 105 Pa (3 atm) w ciągu 7 godzin. Katalizator odsącza się, większość kwasu octowego odparowuje się w próżni i surowy 5-chlo
ro-1-( 1-metylo-4-piperydynylo)-1H-indol ekstrahuje się octanem etylu z alkalicznego roztworu
wodnego. Otrzymuje się 13 g produktu w postaci oleju. Ewentualną wodę pozostałą w tym surowym produkcie (10 g) usuwa się drogą odparowania z toluenem. Olej rozpuszcza się w 1,1,1,-tri
chloroetanie (200 ml). W temperaturze wrzenia wkrapla się chloromrówczan 2,2,2-trichloroetylu
(6,5 ml) rozpuszczony w 1,1,1-trichloroetanie (20 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą
zwrotną w ciągu dalszych 2 godzin, dodaje węglan sodu (2 g) i ogrzewa dalej pod chłodnicą
zwrotną w ciągu 0,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę sączy się przez żel krzemionkowy (eluowanie za pomocą dichlorometanu). Otrzymuje się 10 g surowej pochodnej karbaminianowej.
Do roztworu karbaminianu (6 g) w 90% wodnym kwasie octowym (110 ml) dodaje się drobno
sproszkowany Zn (12 g) w małych porcjach w temperaturze 45°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę
ogrzewa się w ciągu dalszej godziny w temperaturze 50°C, odsącza się sole Zn i większość kwasu
octowego odparowuje się w próżni. Otrzymany olej rozpuszcza się w wodzie (200 ml) i octanie
etylu (200 ml). Wartość pH fazy wodnej doprowadza się do >9 przez dodanie rozcieńczonego
wodnego amoniaku. Fazę organicznąpoddaje się na koniec obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując 3,5 g surowego związku tytułowego 17a w postaci oleju, który bez dalszego oczyszczania stosuje się do wytwarzania związku 10h.
P r z y k ł a d 18. 5-Chloro-3-[1-(6-metyloaminokarbonyloaminoindan-1-ylometylo)-pipe
rydyn-4-ylo]-1H-indol [związek 19a)
Do roztworu 3-[1-(6-aminoindan-1-ylometylo)-piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1H-indolu
(związek 10h) (0,9 g) w dichlorometanie (10 ml) wprowadza się izocyjanian metylu (0,2 ml).
Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Dichlorometan odparowuje
się. Po dodaniu octanu etylu związek tytułowy 18a krystalizuje. Krystaliczny produkt odsącza się i
suszy przez noc w temperaturze 80°C w próżni. Otrzymuje się 0,6 g produktu o temperaturze topnienia 193-195°C; 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1,70-1,85 (m,1H); 1,90-2,35 (m,7H); 2,35-2,85 (m,4H);
2,69 (d,3H); 3,05-3,15 (m,2H); 3,25 (qui,1H); 4,35-4,45 (m,1H);5,95 (dt, 1H); 6,45 (d,1H); 7,00-7,20
(m,3H); 7,50-7,65 (m,4H); 8,35 (s,1H).
19
183 096
Testy farmakologiczne
Związki według wynalazku testuje się za pomocą znanych i pewnych metod. Znaną substancję 5-HT2A-antagonistycznąMDL 100,907 oraz znaną substancję 5-HT1A-antagonistyczną
buspiron stosuje się w testach jako związki porównawcze. Testy prowadzi się w sposób niżej opisany, a wyniki zebrane są w następującej tabeli 1.
Hamowanie wiązania 3H-8-OH-DPAT przy serotoninowych receptorach 5-HT1Aw mózgu
szczura in vitro
Metodą tą oznacza się in vitro hamowanie za pomocą leków wiązania 5-HT1A-agonisty
cznego 3H-8-OH-DPAT (1 nM) przy receptorach 5-HT1Aw błonach mózgu szczura z wyjątkiem
móżdżku. W związku z tym jest to test na powinowactwo do receptorów 5-HT1A. Test ten prowadzi się w sposób opisany przez Hyttel i innych, Drug.Dev.Res., 1988, 15, 389-404.
Hamowanie wiązania 3-H-ketanseryny przy receptorach 5-HT2 w korze szczura in vitro
Metodą tą oznacza się in vitro hamowanie za pomocą leków wiązania 3H-ketanseryny (0,5 nM)
przy receptorach 5-HT2a w błonach szczura. Sposób ten jest opisany przez Hyttel, Pharmacology
& Toxicology, 61, 126-129,1987.
Tabela 1
Dane dotyczące wiązania (wartości IC 50 w nM albo % hamowania wiązania przy 100 nM)
Związek nr
3H-8-OH-DPAT (5-HT1a)
3H-ketanseryna (S-HT2a)
2a
480
2,5
2h
19%/100
4,1
4a
11
4,0
4b
21
2,9
4c
28
2,3
4d
12
5,0
4e
38
5,0
4f
84
65
4g
31
280
4h
11
2,8
4i
500
2,1
4j
45
15
4k
240
30
41
26%/100
55
4m
120
2,7
4n
27
3,9
4o
11
51
4p
nt
nt
5a
35
5,1
5b
>100,000
37
5c
>1000
3,9
6a
1200
9,1
6b
1200
6,7
6c
8200
9,9
183 096
20
cd. tabeli 1
S
3
1
2
7a
13
2,6
11 a
28
42
11 b
21
44
11c
16
15
11d
29
15
11e
27
130
11f
8,0
21
11g
26
180
12a
340
3,5
14a
120
16
15a
91
25%/100
15b
25%/100
300
16a
170
1,6
buspiron
41
1300
MDL 100,907
nta
0,51
a) nt: nietestowano
Dodatkowo do tych testów testowano związki według wynalazku pod kątem powinowactwa do receptorów dopaminy D2przez oznaczanie ich zdolności do hamowania wiązania 3H-spi
roperidolu z receptorami D2 metodą Hyttel i inni, J.Neurochem., 1985, 44, 1615. Ponadto
prowadzono testy pod kątem działania hamującego ponowny wychwyt 5-HT przez pomiar ich
zdolności do hamowania ponownego wychwytu 3H-serotoniny w synapsomach mózgu szczura
in vitro metodą opisaną przez Hyttela i Larsena, Acta Pharmacol. Tox., 1985, 56, suppl.1.
146-153.
Ogólnie biorąc stwierdzono, że związki według wynalazku silnie hamują zarówno wiązanie trytowanej 8-hydroksy-2-dipropyloaminotetraIiny (8-OH-DPAT) przy receptorach 5-HT1A,
jak i wiązanie 3H-ketanseryny przy receptorach 5-HT2Ain vitro. Niektóre związki wiążą tylko je den z dwu podtypów receptorów serotoninowych, 5-HT1A albo 5-HT2A. Dodatkowo do tych
właściwości liczne związki wykazują dodatkową zaletą silnego działania hamującego ponowny
wychwyt 5-HT. Tak na przykład związki, w których R1oznacza grupę acetylową, R2 oznacza H,
a Ar oznacza grupę 3-indolilową podstawioną chlorowcem w pozycji 6 albo w pozycji 5, albo
związki, w których Ar oznacza grupę fenylowąpodstawioną przez Cl w pozycji 4, wykazują wartości IC50 w niższym nanomolamym zakresie (1-65 nM).
Tak więc związki według wynalazku nadają się do stosowania w leczeniu dodatnich i ujemnych objawów schizofrenii, innych psychoz, stanów lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, panika i obsesyjne natręctwa, depresji, nadużywania alkoholu, zaburzeń kontroli
impulsów, agresji, objawów ubocznych wywołanych za pomocą konwencjonalnych środków
antypsychotycznych, chorobowych stanów niedokrwiennych, migreny, demencji starczej i zaburzeń sercowonaczyniowych oraz do polepszania snu.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać w sposób konwencjonalny.
Na przykład tabletki można wytwarzać drogą mieszania substancji czynnej ze zwykle stosowanymi środkami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami i następnie prasowania mieszaniny
w konwencjonalnych tabletkarkach. Przykłady środków pomocniczych lub rozcieńczalników
stanowią skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, talk, stearynian magnezu, żelatyna, laktoza, żywice i tym podobne. Można też stosować wszelkie inne środki pomocnicze albo dodatki
183 096
21
zwykle używane do tego celu, takie jak substancje barwiące, aromatyzujące, konserwujące itp.
zakładając, że są kompatybilne wobec substancji czynnych.
Roztwory do iniekcji można wytwarzać drogą rozpuszczania substancji czynnej i ewentualnych dodatków w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w stearylnej wodzie, doprowadzając roztwór do żądanej objętości, po czym roztwór sterylizuje się i napełnia nim
odpowiednie ampułki lub fiolki. Można też dodawać odpowiednie dodatki stosowane zazwyczaj
w tej dziedzinie, takie jak środki tonizujące, konserwujące, przeciwutleniacze itp.
Poniżej podaje się typowe przykłady składu preparatów według wynalazku:
1) Tabletki zawierające 5,0 mg związku 4a obliczonego jako wolna zasada:
Związek 4a
5,00 mg
Laktoza
60 mg
Skrobia kukurydziana
30 mg
Hydroksypropyloceluloza
2,40 mg
Mikrokrystaliczna celuloza
19,20 mg
Kroskarmeloza sodowa typ A
2,40 mg
Stearynian magnezu
0,84 mg
2) Tabletki zawierające 0,5 mg związku 4d obliczonego jako wolna zasada:
Związek 4d
0,50 mg
Laktoza
46,90 mg
Skrobia kukurydziana
23,50 mg
Powidon
1,80 mg
Mikrokrystaliczna celuloza
14,40 mg
Kroskarmeloza sodowa typ A
1,80 mg
Stearynian magnezu
0,63 mg
3) Syrop zawierający na mililitr:
Związek 11f
25 mg
Sorbitol
500 mg
Hydroksypropyloceluloza
15 mg
Gliceryna
50 mg
Metylo-paraben
1 mg
Propylo-paraben
0,1 mg
Etanol
0,005 ml
Substancja aromatyzująca
0,05 mg
Sodowa pochodna sacharyny
0,50 mg
Woda
do 1 ml
4) Roztwór do iniekcji zawierający na mililitr:
Związek 4a
0,5 mg
Sorbitol
5,1 mg
Kwas octowy
0,08 mg
Woda do iniekcji
do 1 ml
183 096
WZÓR 1
WZÓR 2
WZÓR 3
183 096
WZÓR 5
WZÓR 4
WZÓR 6
WZÓR 7
183 096
WZÓR 8
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
1 671 Кб
Теги
pl183096b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа