close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL184570B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)184570
(13) B1
(21) Numer zgłoszenia:
316440
( 5 1 ) In tC l 7
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(5 4 )
(22) Data zgłoszenia:
C07C 381/10
C07C 279/22
A61K 31/165
A 61P 9/06
08.10.1996
Nowe sulfonoimidoamidy, sposób ich wytwarzania środek farmaceutyczny
oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku
(73) Uprawniony z patentu:
(30)
Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt nad
Menem, DE
Pierwszeństwo:
03.11.1995, DE,19540995.7
(72)
Heinz-Werner Kleemann, Bischofsheim, DE
Joachim Brendel, Bad Vilbel, DE
Jan-Robert Schwark, Frankfurt, DE
Andreas Weichert, Egelsbach, DE
Hans Jochen Lang, Hofheim, DE
Udo Albus, Florstadt, DE
Wolfgang Scholz, Eschborn, DE
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
12.05.1997 BUP 10/97
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.11.2002 WUP 11/02
Twórcy wynalazku:
(74)
Pełnomocnik:
Sierzputowska Iwona,
SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA,
Biuro Patentów i Znaków Towarowych s.c.
PL 184570
B1
(5 7 )
1. Nowe sulfonoimidoamidy o ogólnym wzorze 1,
w którym R (l) oznacza atom wodoru lub C 1-C8-alkil, R(2)
oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień
fenylowy jest podstawiony C 1-C8-alkilem, R(3) oznacza C 1-C8alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest
podstawiony grupą (C 1-C8-alkilo)S02 lub CF3, przy czym co
najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a (4) oznacza atom wodoru
lub C 1-C4-alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Sposób wytwarzania nowych sulfonoimidoamidów
o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub
C 1-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2,
w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C8-alkilem, R(3)
oznacza C 1-C8-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień
fenylowy jest podstawiony grupą (C1-C8-alkilo) S 0 2 lub CF3, przy
czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej
zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2a, R(4) oznacza atom
wodoru lub C 1-C4-alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4,
w którym co najmniej jeden z podstawników R(1)", R(2)" i R(3)"
ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania
guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, korzystnie alkoksyl, taki jak metoksyl lub n-butoksyl, poddaje się
reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyną, przy
czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
wzór 1
wzór 2
wzór 4
Nowe sulfonoimidoamidy, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny
oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku
Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe sulfonoimidoamidy o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru
lub C1-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy
jest podstawiony C1-C8-alkilem, R(3) oznacza C1-C8-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C1-C8-alkilo)S02 lub CF3, przy czym co najmniej
jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2,
a R(4) oznacza atom wodoru lub C 1-C4-alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, R(2)
oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony
C1-C4-alkilem, R(3) oznacza C1-C6-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy
jest podstawiony grupąmetylo-S02 lub CF3.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil,
R(2) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C4-alkilem,
R(3) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą metylo-S02 lub CF3.
4. Sposób wytwarzania nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym
R(1) oznacza atom wodoru lub C1-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2,
w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C8-alkilem, R(3) oznacza C1-C8-alkil lub grupę
o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C1-C8-alkilo) S 0 2 lub CF3, przy
czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2a, R(4) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym co najmniej jeden
z podstawników R(1)", R(2)" i R(3)" ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast
ugrupowania guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, korzystnie alkoksyl,
taki jak metoksyl lub n-butoksyl, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy
L guanidyną przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze,
znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym
R(1) oznacza atom wodoru lub C 1-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2,
w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C8-alkilem, R(3) oznacza C1-C8-alkil lub
grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C1-C8-alkilo) S 0 2 lub
CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a R(4) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru
lub C 1-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy
jest podstawiony C1-C8-alkilem, R(3) oznacza C1-C8-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą (C1-C8-alkilo) S 0 2 lub CF3, przy czym co najmniej
jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2,
a R(4) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce arytmii, zawału
serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów
i kończyn oraz stanów wstrząsu.
* * *
184 570
3
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonoimidoimidy, sposób ich wytwarzania, środek
farmaceutyczny, oraz zastosowanie sulfonoimidoamidów do wytwarzania leku. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
W opisie patentowym US 5091394 i w publikacji zgłoszenia na patent europejski
nr 0556674 ujawniono pochodne benzoiloguanidyny, jednak żadna z nich nie zawierała podstawników charakterystycznych dla związków według wynalazku. Nie opisano tam żadnej
pochodnej benzenosulfonoimidoamidowej. Rozpuszczalność tych znanych benzoiloguanidyn
w wodzie jest bardzo słaba.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie tylko wykazują bardzo
dobre właściwości farmakologiczne, ale także znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru lub C1-C8-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl
lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C8-alkilem, R(3) oznacza C1-C8-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą
(C1-C8-alkilo) SO2 lub CF3, przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 oznacza wyżej
zdefiniowaną podstawioną grupę o wzorze 2, a R(4) oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil,
a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru lub
C1-C6-alkil, R(2) oznacza fluorofenyl lub grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest
podstawiony C1-C4-alkilem, R(3) oznacza Cr C6-alkil lub grupę o wzorze 2, w której pierścień
fenylowy jest podstawiony grupą metylo-SO2 lub CF3, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom
wodoru lub C1-C4-alkil, R(2) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest podstawiony C1-C4-alkilem, R(3) oznacza grupę o wzorze 2, w której pierścień fenylowy jest
podstawiony grupą metylo-SO2 lub CF3, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowych sulfonoimidoamidów o ogólnym wzorze 1, w którym R (1), R(2), R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, a także ich
farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym
wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R (1)' ' R(2)” i R(3)" ma takie znaczenie jak R (1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, korzystnie alkoksyl, taki jak metoksyl lub n-butoksyl, poddaje się reakcji
podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyną przy czym produkt reakcji wyodrębnia
się ewentualnie w postaci soli.
Przedmiotem wynalazku jest również środek farmaceutyczny zawierający substancję
czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera
związek o wzorze 1, w którym R(1), R(2), R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze 1, w którym
R (1), R(2), R(3) i R(4) mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci farmaceutycznie
dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń
obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów
i kończyn oraz stanów wstrząsu.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Ze względu na podstawniki R (1) - R(4) w związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki
o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny
tych postaci.
Związek o ogólnym wzorze 2, w którym R(2)' oznacza ewentualnie odpowiednio zabezpieczoną grupę R(2), poddaje się reakcji, z użyciem znanych sposobów, z wytworzoną
in situ monochloro- lub monobromoaminą. Reakcję tę prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2Cl2, CHCl, lub CCl4, w temperaturze od temperatury pokojowej do
4
184 570
temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w od -40°C do 0°C. W niektórych przypadkach jako rozpuszczalnik można stosować chlorowcoaminę stanowiącą reagent aminowy lub
wodę. W wyniku tej reakcji otrzymuje się związek o ogólnym wzorze 3, w którym R (1)',
R(2)', R(3)' i R(4)' oznaczają ewentualnie zabezpieczoną grupę R (1), R(2), R(3) i R(4) lub jej
prekursor. Późniejsze wprowadzenie grupy R(3) można zrealizować drogą aromatycznego
podstawienia nukleofilowego, ogólnym sposobem znanym w przypadku sulfonamidów będących analogami sulfonoimidoamidów o wzorze 3.
Guanidynowanie ugrupowania funkcyjnego kwasu benzoesowego realizuje się z użyciem znanych sposobów. Związek o ogólnym wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R(1)", R(2)" i R(3)'' ma takie znaczenie jak R(1), R(2) i R(3), lecz zamiast ugrupowania guanidynowego zawiera łatwo odszczepiającą się grupę L, poddaje się reakcji podstawienia nukleofilowego tej grupy L guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się
ewentualnie w postaci soli.
Wprowadzenia ugrupowań pochodnych kwasu benzoesowego podstawionych w części
fenylowej nukleofilem siarkowym, tlenowym lub azotowym dokonuje się znanymi z literatury metodami nukleofilowego podstawienia związków aromatycznych. Jako grupa odszczepiająca się w pochodnej kwasu benzoesowego odpowiednie są atom chlorowca i ugrupowanie
trifluorometanosulfonianu. Reakcję korzystnie prowadzi się w dipolamym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub TMU, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od 80°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako akceptor
kwasu korzystnie stosuje się sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z anionem
o wysokiej zasadowości i nieznacznej nukleofilowości, np. K2CO3 lub CsCO3.
Grupy funkcyjne w podstawnikach R (1) - R(4), które mogłoby stanowić środki redukujące, korzystnie wprowadza się po wprowadzeniu ugrupowania sulfonoimidamidowego. Dobór grup zabezpieczających obecnych w reakcji wytwarzania ugrupowania sulfonoimidamidowego zależy od typu tej reakcji. Reakcje utleniania prowadzi się z użyciem mocnego środka utleniającego.
Wprowadzenia podstawników alkilowych i arylowych dokonuje się znanymi z literatury
metodami sprzęgania halogenków arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków
cynkoorganicznych, cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych.
Sulfonoimidoamidy o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, askorbiniany, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku wykazują
znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie, dzięki czemu znacznie lepiej nadają się do
podawania dożylnego, a przy tym są one korzystniejsze nawet od znanych dobrze rozpuszczalnych w wodzie związków ze względu na lepszą biodostępność i lepsze właściwości farmakokinetyczne.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień
sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu
dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą
służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych
niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach
narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy,
przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi
lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do
184 570
5
organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie łękami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach
obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez
niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają
się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku
o
wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek
mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu
chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je
stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom
cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie
płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost
gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach
jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić
pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste
narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją
komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowe, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym
korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak
i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych,
podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej,
można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe,
środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak
tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe
lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską tlenek magnezowy,
węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię
kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste
nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane,
postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru,
takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub
sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie
takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabili-
6
184 570
zatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około
0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu
trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi od co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie co najmniej 0,01 mg/kg, do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg
wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np.
bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede
wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy
podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być
niezbędna dawka do 100 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych
i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie
o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ dzięki temu
móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE
heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki, po 100 μl służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μl każdej próbki krwi inkubowano
w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaCl, 3 KCl, 150 sacharozy,
0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole/1: 112 MgCl2, 0,1
Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej .
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano
z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu
w ilości 3 x 10-4 mola/l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według
wynalazku.
Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na+/H+
Przykład nr
IC50(mmole/l)
1
0,68
2
0,053
3
2
4
6
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
CH2C12
dichlorometan
DCI
jonizacja chemiczna z desorpcją jonów
DIP
eter diizopropylowy
DMF
N,N-dimetyloformamid
EE
octan etylu (EtOAc)
ES
jonizacja strumieniem elektronów
PAB
bombardowanie szybkimi atomami
HEP
n-heptan
MeOH
metanol
t. t .
temperatura topnienia
184 570
7
MTB
eter metylowo-t-butylowy
NMP
N-metylopirolidon
THF
tetrahydrofuran
TMU
N,N,N,N-tetrametylomocznik
Tol
toluen
Ogólny przepis wytwarzania benzoiloguanidyn (wzór 1)
Wariant A: z kwasów benzoesowych (wzór 2, L = OH)
0,01 mola pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 rozpuszcza się lub przeprowadza
w stan zawiesiny w 60 ml bezwodnego THF i potem dodaje do tego 1,78 g (0,011 mola) karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej wprowadza się
do mieszaniny reakcyjnej 2,95 g (0,05 mola) guanidyny. Po mieszaniu przez noc oddestylowuje się THF pod zmniejszonym ciśnieniem (wyparka obrotowa), dodaje wody, doprowadza
do pH 6-7 przy użyciu 2N roztworu HCl i odsącza odpowiednią benzoiloguanidynę (wzór 1).
Tak otrzymane benzo-iloguanidyny można przeprowadzić w odpowiednie sole, działając wodnym, metanolowym lub eterowym roztworem kwasu solnego lub innych farmakologicznie dopuszczalnych kwasów.
Wariant B: z estrów alkilowych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = O-alkil)
5
mmoli estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 2 i 25 mmoli guanidyny (wolna zasada) rozpuszcza się w 15 ml izopropanolu lub przeprowadza w stan zawiesiny w 15 ml THF
i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (typowy
czas reakcji 2-5 godzin), aż do całkowitego zakończenia reakcji (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem
(wyparka obrotowa), pozostałość rozpuszcza się w 300 ml EE i przemywa 3 x 50 ml roztworu
NaHCO3, suszy nad Na2 O4 rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość
poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniej fazy ruchomej,
np. EE/MeOH 5 :1 (tworzenie soli jak w wariancie A).
P r z y k ł a d 1. Dichlorowodorek 2-[4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3metylosulfonylobenzoilojguanidyny o wzorze 5
a. N,N'-Dietyloimidamid kwasu 4-fluorobenzenosultonowego
Do 146 ml 70% wodnego roztworu etyloaminy dodano w -30°C 30,8 ml bromu i pozwolono na ogrzanie się całości do -5°C, a następnie wkroplono 19,2 ml 4-fluorotiofenolu
i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 100 ml wodnego roztworu Na2SO3 i 200 ml wodnego roztworu Na2CO3, a następnie całość
pięciokrotnie wyekstrahowano 200 ml EE. Ekstrakt wysuszono (Na2 O4), rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/Tol/MeOH (5:5:2), w wyniku czego otrzymano 1,8 g bezbarwnego oleju.
Rf (EE/Tol/MeOH 5:5:2) = 0,68; MS (ES): 231 (M+H)+.
b. Kwas 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfmowy
W 120 ml wody w 70°C rozpuszczono 15,6 g (0,124 mola) siarczynu sodowego. W tej
samej temperaturze dodano porcjami 23,8 g (0,1 mola) kwasu 4-fluoro-3-chlorosulfonylobenzoesowego, utrzymując wartość pH 9-10 przy użyciu 10N roztworu NaOH (reakcja
egzotermiczna). Całość mieszano w 70°C przez 3 godziny, a następnie jeszcze przez 15 minut
prowadzono mieszanie z węglem aktywnym. Po przesączeniu do przesączu dodano w trakcie
chłodzenia stężonego kwasu solnego do uzyskania wartości pH 0-1 i odsączono kwas
5-karboksy-2-fluorobenzenosulfinowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. - 167 - 170°C.
c. Sól disodowa kwasu 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfinowego
Powyższy związek otrzymano z 17,2 g (0,084 mola) kwasu karboksy-2- fluorobenzenosulfinowego drogą mieszania w roztworze 6,72 g (0,168 mola) NaOH w mieszaninie 150 ml
metanolu i 30 ml wody. Po przesączeniu zawiesiny koloidalnej i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano krystalizacji z acetonu, w wyniku czego otrzymano bezbarwne
kryształy o t.t. > 320°C.
d. Ester metylowy kwasu 4-fluoro-3-metylosulfonylobenzoesowego
Do suspensji 15 g (0,06 mola) soli disodowej kwasu 5-karboksy-2-fluorobenzenosulfinowego w 80 ml bezwodnego DMF dodano 30 g (0,21 mola) jodku metylu i całość mie-
8
184 570
szano w 60°C przez 6 godzin, a potem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostałości
dodano wody. Całość mieszano w trakcie chłodzenia przez 30 minut, po czym wytrącony
osad odsączono, w wyniku czego otrzymano bezbarwne kryształy o t.t. = 102 - 105°C.
e. Ester metylowy kwasu 4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3-metylosulfonylobenzoesowego
W 10 ml NMP rozpuszczono 461 mg N,N'-dietyloimidamidu kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego i 464 mg estru metylowego kwasu 4 -fluoro-3-trifluorometylobenzoesowego,
dodano 2,0 g Cs2C 0 3 i całość mieszano w 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę
reakcyjną rozcieńczono 300 ml EE i trzykrotnie przemyto ją 100 ml wody. Po wysuszeniu
(Na2SO4) pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem DIP,
w wyniku czego otrzymano 440 mg bezbarwnego oleju.
Rf (DIP) = 0,27; MS (FAB): 443 (M+H)+.
f. Dichlorowodorek 2-[4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3-metylosulfonylobenzoilo]guanidyny
Zgodnie z wariantem B ogólnego sposobu wytwarzania związków benzoiloguaninydynowych poddano reakcji 180 mg estru metylowego kwasu 4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3-metylosulfonylobenzoesowego, w wyniku czego otrzymano 140 mg bezbarwnego oleju, który przeprowadzono w dichlorowodorek z użyciem wodnego roztworu
HCl. T.t. = 193°C (dichlorowodorek, rozkład)
Rf (EE) = 0,31; MS (ES): 470 (M+H)+·
Związek tytułowy z przykładu 2 wytworzono z estru metylowego kwasu 4-fluoro-3trifiuorometylobenzoesowego sposobem analogicznym jak w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 2. Dichlorowodorek 2-[4-(4-fluorofenylo-N,N'-dietylosulfimidamoilo)-3trifluorometylobenzoilo]guanidyny o wzorze 6 (bezpostaciowa substancja stała o nie zdefiniowanej temperaturze topnienia i R f (EE) = 0,51; MS (ES): 460 (M+H)+)
a) Ester metylowy kwasu 4-fluoro-3-trifiuorometylobenzoesowego
W 60°C mieszano przez 8 godzin 5 g kwasu 4-fluoro-3-trifluorometylobenzoesowego
i 9 ml SOCl2 w 50 ml MeOH. Po usunięciu pod próżnią substancji lotnych otrzymano 5,1 g
bezbarwnego oleju, który nie wymagał dalszego oczyszczania. Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,74;
MS (DCI) 223 (M+H)+.
P r z y k ł a d 3. 2-[3-Metylosulfonylo-4-(4-fluorofenylosulfimidamoilo)benzoilo]guanidyna o wzorze 7
a) N,N'-bis-t-Butyloimidamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego
Ochłodzono do -30°C 100 ml t-butyloaminy i 30 ml wody i w tej temperaturze wkroplono 6,2 ml bromu. Po mieszaniu w tej temperaturze przez 30 minut całość ogrzano do -5°C
i wkroplono 4,6 g 4 -fluorotiofenolu. Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury
pokojowej i całość mieszano przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 200 ml
wodnego nasyconego roztworu Na2SO3, a potem dodano jeszcze 200 ml nasyconego wodnego
roztworu Na2CO3 i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę czterokrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO3) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 200 ml 1N wodnego roztworu HCl i całość mieszano przez 1 godzinę, a następnie
pH roztworu doprowadzono do wartości 9 z użyciem Na2CO3, a potem całość trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml EE. Po wysuszeniu (Na2S 0 3) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią
pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/HEP (1:2),
w wyniku czego otrzymano 3,2 g bezbarwnego oleju.
Rf (DIP) = 0,40; MS (ES): 287 (M+H)+.
b) Imidamid kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego
3,1 g N,N'-bis-t-butyloimidamidu kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego rozpuszczono
w 55 ml 33 % roztworu HBr w lodowatym kwasie octowym i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną zmieszano powoli z 400 ml nasyconego
wodnego roztworu Na2CO3 i całość czterokrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono
(Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu
krzemionkowym z użyciem MTB, w wyniku czego otrzymano 1,4 g bezbarwnych kryształów
o t.t.= 111°C.
184 570
9
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,44; MS (ES): 175 (M+H)+.
c) Ester metylowy kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-fluorofenylosulfimidamoilo)benzoesowego
W 10 ml NMP rozpuszczono 350 mg imidamidu kwasu 4-fluorobenzenosultonowego,
460 mg estru metylowego kwasu 4-fluoro-3-metylosulfonylobenzoesowego i 1,96 g Cs2C 0 3i
całość mieszano w 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w 100 ml
wodnego nasyconego roztworu NaHC03, a potem wyekstrahowano ją trzykrotnie 100 ml EE
1 fazę organiczną przemyto trzykrotnie 50 ml wody. Po wysuszeniu (Na2SO4) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym,
z użyciem MTB, w wyniku czego otrzymano 130 mg bezbarwnego oleju.
Rf (MTB) = 0,58; MS (ES): 387 (M+H)+.
d) 2-[3-Metylosulfonylo-4-(4-fluorofenylosulfimidamoilo)benzoilo]guanidyna
Zgodnie z wariantem B ogólnego sposobu wytwarzania związków benzoiloguaninydynowych poddano reakcji 120 mg estru metylowego kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4fluorofenylosulfimidamoilo)benzoesowego z 90 mg guanidyny w 1 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez
3 godziny. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/MeOH (5:1) otrzymano
70 mg bezbarwnego oleju.
Temperatura topnienia dla dichlorowodorku: 240°C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,14; MS (ES): 414 (M+H)+.
P r z y k ł a d 4. N,N'-dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylo-5-(diaminometylenoamino)karbonylobenzenosulfonowego o wzorze 8
a) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylobenzenosulfonowego
Do 110 ml 40°% wodnego roztworu metyloaminy dodano w -30°C 5,7 ml bromu. Po
mieszaniu w tej temperaturze przez 30 minut całość ogrzano do -5°C i wkroplono 5 ml
2-izopropylotiofenolu, a potem całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w 200 ml wodnego nasyconego roztworu Na2SO3, a potem
dodano jeszcze 200 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO3, i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE otrzymano 2,8 g bezbarwnej substancji stałej o t.t. = 84-85°C
Rf (EE) = 0,48; MS (ES): 227 (M+H)+.
b) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylo-5-jodobenzenosulfonowego
W 10 ml CF3SO3H rozpuszczono 2,7 g N,N'-dimetyloimidamidu kwasu 2-izopropylobenzenosulfonowego i dodano 2,7 g N-jodosukcynimidu, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zmieszano powoli z 150 ml wodnego nasyconego roztworu NaHC03 i wkroplono 150 ml wodnego nasyconego roztworu
Na2CO3. Całość trzykrotnie wyekstrahowano 150 ml EE, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem MTB otrzymano 3,6 g bezbarwnego oleju.
Rf(MTB) - 0,51; MS (ES): 353 (M+H)+.
c) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylo-5-n-buto-ksykarbonylobenzenosulfonowego
W 22 ml DMF i 11 ml n-butanolu rozpuszczono 3,6 g N,N'-dimetyloimidamidu kwasu
2 -izopropylo-5-jodobenzenosulfonowego, 37,6 mg octanu palladu(II), 69,2 mg 1,3-bis(difenylofosfina)propanu i 5,1 ml tri-n-butyloaminy, a potem całość mieszano w 100°C przez
6 godzin. Mieszaninę reakcyjną roztworzono w 250 ml wodnego nasyconego roztworu
NaHCO3 i dodano 100 ml wody, a potem całość trzykrotnie wyekstrahowano 150 mi EE. Po
wysuszeniu (Na2SO4) rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/HEP (1:1) otrzymano 340 mg
bezbarwnego oleju.
Rf (EE/HEP 1:1) = 0,21; MS (ES): 327 (M+H)+.
d) N,N'-Dimetyloimidamid kwasu 2-izopropylo-5-(diaminometylenoamino)karbonylobenzenosulfonowego
10
184 570
W 2,5 ml DME rozpuszczono 177 mg chlorowodorku guanidyny i dodano 190 mg
t-butanolanu potasowego w 2,5 ml DMF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez
1 godzinę, a następnie dodano 110 mg N,N'-dimetyloimidamidu kwasu 2-izopropylo-5-nbutoksykarbonylobenzenosulfonowego w 5 ml DMF. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w 100 wodnego nasyconego roztworu NaHC03, po czym trzykrotnie wyekstrahowano ją 100 ml EE. Po wysuszeniu
(Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym
z użyciem EE/MeOH (1:8) otrzymano 32 mg białej substancji stałej o t.t. - 148°C (rozkład).
Rf (EE/MeOH 1:8) = 0,21: MS (ES): 312 (M+H)+.
wzór 1
184 570
wzór 2
wzór 3
wzór 4
wzór 5
184 570
wzór 6
wzór 7
wzór 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
4
Размер файла
910 Кб
Теги
pl184570b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа