close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL185709B1

код для вставкиСкачать
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)185709
(13) B1
(21) Numer zgłoszenia:
325203
05.07.1996
(22) Data zgłoszenia:
(5 1) IntCl7
C07K 5/02
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(5 4 )
05.07.1996. PCT/IB96/00653
06.03.1997, W097/08191,
PCT Gazette nr 11/97
Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny
i środek farmaceutyczny
(73)
(30) Pierwszeństwo:
Uprawniony z patentu:
PFIZER INC., Nowy Jork, US
29.08.1995, US,60/005,109
(72)
(43)
C07D 471/04
A61K 31/435
A61K 38/05
A61P 31/04
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
Twórcy wynalazku:
Timothy Norris, Gales Ferry, US
James J. McGarry, Ledyard, US
Douglas J.M. Allen, New London, US
Zgłoszenie ogłoszono:
06.07.1998 BUP 14/98
(74)P ełnomocnik:
(45)
Sulima Zofia,
SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA,
Biuro Patentów i Znaków Towarowych s.c.
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2003 WUP 07/03
PL 185709
B1
1. Nowy monohydrat polimeru II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wzorze I
o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
1
2
3
4
5
6
7
8
2_0_(°) Cu
3,6
7,3
13,7
14,5
17,1
21,0
23,6
26,7
Odległość d
24,2
12,2
6,5
6,1
5,2
4,2
3,8
3,3
Nr piku
3. Środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka zawierający skutecznie leczącą infekcję bakteryjną ilość związku czynnego i farmaceutycnie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, ze jako
substancję czynną zawiera nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wzorze I
o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim..................................
Nowy monohydrat polimorfu I I 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny
i środek farmaceutyczny
Zastrzeżenia
patentowe
1. Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wzorze I
o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
8
2_6_(°) Cu
3,6
7,3
13,7
14,5
17,1
21,0
23,6
26,7
24,2
12,2
6,5
6,1
5,2
4,2
3,8
3,3
Odległość d
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wodę w ilości około 2,7%.
3. Środek farmaceutyczny do leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka zawierający skutecznie leczącą infekcję bakteryjną ilość związku czynnego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy monohydrat polimorfu II 6-N(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wzorze I
o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
Nr piku
2_0_(°) Cu
Odległość d
1
2
3
4
5
6
7
8
3,6
7,3
13,7
14,5
17,1
21,0
23,6
26,7
24,2
12,2
6,5
6,1
5,2
4,2
3,8
3,3
*
*
*
185 709
3
Przedmiotem wynalazku jest nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)trowafloksacyny i środek farmaceutyczny.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402 i 5229396 opisano
przeciwbakteryjną aktywność trowafloksacyny, a także polimorf PI związku o wzorze I i sposoby jego wytwarzania.
Nieoczekiwanie okazało się, że monohydrat polimorfu II (PII.M) 6-N-(L-Ala-L-Ala)trowafloksacyny (proleku trowafloksacyny) stanowi postać szczególnie dogodną do formułowania środków farmaceutycznych, ze względu na jej doskonałą trwałość.
Tak więc wynalazek dotyczy nowego monohydratu polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)trowafloksacyny o wzorze I
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
8
2_0_(°) Cu
3,6
7,3
13,7
14,5
17,1
21,0
23,6
26,7
Odległość d
24,2
12,2
6,5
6,1
5,2
4,2
3,8
3,3
W szczególności związek według wynalazku zawiera wodę w ilości około 2,7%.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnej
u ssaka zawierającego skutecznie leczącą infekcję bakteryjną ilość związku czynnego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny o wyżej podanym wzorze I, charakteryzujący się wyżej podanym proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim.
Monohydrat polimorfii II, określany dalej jako monohydrat PII.M, otrzymuje się
w następujący sposób:
a) na polimorf I, dalej określany jako polimorf PI, o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
2_0_(°) Cu
6,1
7,3
7,9
9,5
11,7
14,2
14,9
15,8
16,8
20,1
Odległość d
14,5
12,1
11,2
9,3
7,6
6,2
6,0
5,6
5,3
4,4
Nr piku
11
12
13
14
2_0_(°) Cu
21,4
22,7
24,9
26,0
Odległość d
4,2
3,9
3,6
3,4
działa się rozpuszczalnikiem organicznym zawierającym wodę;
b) na polimorf II, dalej określany jako polimorf PIl, o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
185 709
4
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
8
9
2_0_(°) Cu
3,4
6,8
13,5
16,8
19,6
20,3
23,1
25,7
27,8
Odległość d
26,0
13,1
6,6
5,3
4,5
4,4
3,8
3,5
3,2
działa się wodą; albo
c) na pseudomorf monohydratu PUM, dalej określany jako pseudomorf Pil.PS,
o następującym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim
Nr piku
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
2_0_(°) Cu
3,7
7,3
13,6
14,5
17,1
21,0
22,0
22,4
23,6
24,2
Odległość d
24,2
12,2
6,5
6,1
5,2
4,2
4,0
4,0
3,8
3,7
Nr piku
11
12
13
14
2_0_(°) Cu
25,6
26,7
28,4
29,4
Odległość d
3,5
3,3
3,1
3,0
działa się wodą.
Polimorf PII o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim otrzymuje
się przez podziałanie bezwodnym etanolem na polimorf PI o wyżej podanym proszkowym
dyfraktogramie rentgenowskim.
Pseudomorf PII.PS monohydratu PII.M o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie
rentgenowskim otrzymuje się drogą suszenia próżniowego monohydratu PII.M o wyżej podanym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim.
Sposoby wytwarzania monohydratu PII.M ilustruje poniższy schemat reakcji.
Schemat
_
185 709
5
Zgodnie z tym schematem polimorf PI przeprowadza się wpolim orf PII działając bezwodnym etanolem. Przemianę dogodnie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Polimorf PI można wytwarzać sposobem z przykładu 49 z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402. Polimorf PII można następnie przeprowadzić w monohydrat
PII.M w wyniku podziałania wodą w postaci cieczy lub pary.
Alternatywnie monohydrat PII.M można wytwarzać działając na polimorf PI rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak estry (C1-C6)alkilowe kwasów (C1-C6)alkanowych
i (C1-C6)alkanole, zawierającymi wodę, w temperaturze od około pokojowej do temperatury
wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan etylu zawierający około
0,1% wody, a przemianę prowadzi się w temperaturze około 40 - 50°C, korzystnie około
45°C. Nadmiar wody usuwa się z produktu drogą destylacji azeotropowej w temperaturze
wrzenia rozpuszczalnika. Innym korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol zawierający co
najwyżej około 5% wody. Przemianę prowadzi się działając na polimorf PIl rozpuszczalnikiem w temperaturze wrzenia (około 78°C) i po ochłodzeniu roztworu odzyskuje się produkt
w postaci kryształów. Powstałe kryształy suszy się do zawartości wody około 2,7%
z wytworzeniem żądanego produktu.
Monohydrat PII.M można przeprowadzić wpseudomorf PII.PS drogą suszenia próżniowego. Pseudomorf można przeprowadzić znów w monohydrat działając ciekłą wodą, jak
wskazano powyżej w odniesieniu do przemiany polimorfu PII w monohydrat PII.M.
Związki przeciwbakteryjne, to jest monohydrat PII.M według wynalazku, oraz polimorf
PII i pseudomorf PII.PS (dalej określane jako „substancje czynne”), które można wytworzyć
z zastosowaniem wyżej opisanych sposobów i związków pośrednich, są użyteczne w leczeniu
zwierząt i ludzi z szerokim spektrum infekcji bakteryjnych. Są one szczególnie użyteczne
w leczeniu infekcji Gram-dodatnimi szczepami bakterii.
Sposób leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka polega na podawaniu ssakowi związku
czynnego w ilości skutecznie leczącej infekcję bakteryjną.
Substancje czynne można podawać same, lecz zwykle będą one podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym dobranym z uwzględnieniem zamierzonej drogi podawania
i ustalonej praktyki farmaceutycznej. Można je np. podawać doustnie lub w postaci tabletek
zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach, same lub w mieszaninie z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowozapachowe lub barwiące. W przypadku zwierząt są one korzystnie zawarte w pokarmie lub
wodzie pitnej dla zwierząt w stężeniu około 5 - 5000 ppm, korzystnie około 25 - 500 ppm.
Można je wstrzykiwać pozajelitowo, np. domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego najlepiej jest stosować je w postaci jałowego roztworu wodnego, który
może zawierać inne rozpuszczone związki, np. taką ilość soli lub glukozy, aby uzyskać roztwór izotoniczny. W przypadku zwierząt związki o wzorze I można podawać domięśniowo
lub podskórnie w dawkach około 0,1 - 50 mg/kg/dzień, korzystnie około 0,2 - 10 mg/kg/dzień
w dawce pojedynczej lub w liczbie do trzech dawek podzielonych.
W celu leczenia chorób bakteryjnych związki czynne można podawać ludziom doustnie
lub pozajelitowo. Można je podawać doustnie w dawkach około 0,1 - 500 mg/kg/dzień, korzystnie 0,5 - 50 mg/kg/dzień w dawce pojedynczej lub w liczbie do trzech dawek podzielonych. Przy podawaniu domięśniowym lub dożylnym poziomy dawek wynoszą około 0,1 - 200
mg/kg dzień, korzystnie 0,5 - 50 mg/kg dzień. W przypadku podawania domięśniowego można stosować pojedynczą dawkę lub do trzech dawek podzielonych, natomiast w przypadku
podawania dożylnego lek można podawać przez wlew kroplowy. Będą oczywiście występowały odchylenia w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta oraz konkretnego sposobu
podawania, jak wiadomo fachowcom.
Przeciwbakteryjną aktywność związków według wynalazku wykazano w testach zgodnie z metodą replikacyjną Steersa będącą typowym sposobem wykonywania testów bakteryjnych in vitro, opisaną przez E. Steersa i in., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Monohydrat PII.M według wynalazku odznacza się doskonałą trwałością. Trwałość monohydratu PII.M zademonstrowano w doświadczeniach porównawczych, w których przebadano polimorfy otrzymane w przykładach 6A i 6B i związek wytworzony w przykładzie 49C
6
185 709
z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5164402. Wyniki podano w poniższej tabeli.
Polimorf
Związek
wytworzony
według przykładu 49C
z opisu patentowego
Stanów Zjednoczonych
Ameryki nr 5164402
Przykład 6A (z octanu
etylu) Polimorf PII.M
Przykład 6B (z mieszaniny
etanolu z wodą) Polimorf
P1I.M
T abe la
Wzrost masy spowodowany Spadek skuteczności dziaabsorpcją wody na skutek eks- łania podczas ekspozycji
pozycji w warunkach o wilgot- w 70°C przy wilgotności
ności względnej wzrastającej od względnej 66% przez 3
tygodnie
0 do 90%
Powstawanie nowych zanieczyszczeń podczas ekspozycji w 70°C przy wilgotności względnej 66%
przez 3 tygodnie
Nieznany pik odpowiadający ilości 0,2%, wolna
trowafloksacyna powstała
w ilości 0,6-1,5%
26%
7%
5,7%
bez zmian
bez zmian
akres zaobserwowany
11%-6,9%
bez zmian
bez zmian
Postać monohydratu PII.M absorbuje wodę w znacznie mniejszej ilości niż porównywalny
związek z przykładu 49C, co przedstawiono jako wzrost masy spowodowany absorpcją wody
w warunkach wilgotności względnej wzrastającej od 0 do 90%. Zatem z uwagi na tę szczególnie
korzystną właściwość monohydrat PII.M doskonale nadaje się do przechowywania.
Ponadto skuteczność działania monohydratu PII.M przechowywanego w ciągu 3 tygodni
w temperaturze 70°C i przy wilgotności względnej 66% nie ulega zmianie, w przeciwieństwie
do porównywalnego związku z przykładu 49C. Zatem biorąc pod uwagę powyższe właściwości monohydrat PII.M jest bardziej odpowiedni do formułowania, z wytworzeniem trwałej
postaci dawkowanej.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie monohydratu PII.M według wynalazku
oraz innych użytecznych polimorfów.
Przykład 1
L-Alanylo-N-{(1185709α,5α ,6α)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3-fluoro-5,8-dihydro-5okso-1,8-naftyrydyn-2-y]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-N'-t-butoksykarbonylo-L-alaninoamid
Jon dwubiegunowy trowafloksacyny (3 g) zmieszano z dichlorometanem (45 ml)
w temperaturze około 25°C i uzyskano białą zawiesinę. Do zawiesiny dodano N-t-butoksy-karbonylo-L-alanylo-L-alaniny (2,19 g) i 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny
(1,95 g) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze około
25°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5°C przez 1 godzinę, po czym przez odsączenie wyodrębniono tytułowy produkt w postaci białych kryształów. Kryształy przemyto dichlorometanem (około 15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 4,7 g, 80%.
Przykład 2
Metanosulfonian L-alanylo-N-{(1α ,5α ,6α)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3-flu-oro-5,8-dihydro-5-okso-1,8-naftrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-L-alaninoamidu
Tytułowy związek z przykładu 1 (10 g) i tetrahydrofuran (60 ml) zmieszano w temperaturze
około 25°C i uzyskano zawiesinę. Do zawiesiny dodano kwasu metanosulfonowego (2,9 g) i powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 66°C) przez około 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5°C, po
czym przez odsączenie wyodrębniono kryształy tytułowego produktu, przemyto je zimnym
tetrahydrofuranem (około 15 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze
40°C. Wydajność 9,4 g, 94%.
Przykład 3
Metanosulfonian L-alanylo-N- {(1 α ,5α ,6α)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3-fluoro5,8-dihydro-5-okso-1,8-naftyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo} -L-alaninoamidu
185 709
7
Tytułowy produkt z przykładu 1 (10 g), aceton (80 ml) i wodę (1,8 ml) zmieszano
w temperaturze około 20°C i uzyskano zawiesinę. Do zawiesiny dodano kwasu metanosulfonowego (4,4 g) i powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (około 56°C) przez około 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej
w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin dodano więcej
acetonu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 5°C, po czym przez odsączenie
wyodrębniono otrzymane kryształy tytułowego produktu, przemyto je zimnym acetonem
(około 25 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 35°C. Wydajność 9,9 g, 93%.
Przykład 4
L-Alanylo-N- {(1 α ,5α ,6α )-3 -[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)-3 -fluoro-5,8-dihydro-5okso-1,8-naftyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-N'-t-butoksykarbonylo-L-alaninoamid
Metanosulfonian kwasu 7-([1α,5α ,6α]-6-amino-3-naftyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]-heks-6-ylo)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo-wego (40 g) zmieszano z dichlorometanem (600 ml) w temperaturze około 20°C i uzyskano białą
zawiesinę. Do zawiesiny dodano trietyloaminy (7,9 g), N-t-butoksykarbonylo-L-alanylo-L-alaniny
(23,76 g) i 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydro-chinoliny (21,24 g) i powstałą mieszaninę
reakcyjną mieszano przez około 16 godzin w temperaturze około 25°C. Mieszaninę reakcyjną
chłodzono do około 5°C przez 1 godzinę, po czym przez odsączenie wyodrębniono tytułowy produkt w postaci białych kryształów. Kryształy przemyto dichlorometanem (około 80 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 42,6 g, 83%.
Przykład 5
Polimorf PII metanosulfonianu L-Ala-N-{(1α,5α ,6α)-3-[6-karboksy-8-(2,4-difluorofenylo)3-fluoro-5,8-dihydro-5-okso-1,8-naiłyrydyn-2-ylo]-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo}-L-alaninoamidu
Tytułowy produkt z przykładu 2 lub 3 mieszano w bezwodnym (o zawartości wody poniżej około 0,1 %) etanolu (2,0 ml) przez 48 godzin w temperaturze około 25°C. Tytułowy
produkt wyodrębniono przez odsączenie.
Tytułowy produkt charakteryzuje się wyżej podanym proszkowym dyfraktogramem
rentgenowskim.
Przykład 6
Monohydrat polimorfu II (PII.M)
A. Tytułowy produkt z przykładu 2 lub 3 (4 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia
w warunkach powrotu skroplin (około 78°C) w etanolu zawierającym wodę (≤ 5%) (40 ml)
przez około 1 godzinę. W trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu
skroplin dodano kolejną porcję etanolu (8 ml), aby uzyskać roztwór. Mieszaninę reakcyjną
ochłodzono do około 25°C i otrzymano krystaliczną zawiesinę. Kryształy wyodrębniono przez
odsączenie i wysuszono do zawartości wody 2,7% z wytworzeniem tytułowego produktu.
Wydajność 90%.
B. Tytułowy produkt z przykładu 2 lub 3 (20 g) ogrzewano do około 45°C w octanie etylu
(300 ml). Następnie powoli dodano wody (21 ml) i uzyskano zawiesinę. Zawiesinę ogrzewano do
temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym wodę (około 19 ml) usunięto drogą
destylacji azeotropowej. Roztwór ochłodzono do około 25°C i uzyskano zawiesinę kryształów. Kryształy wyodrębniono przez odsączenie i wysuszono do zawartości wody około 2,7%
z wytworzeniem tytułowego produktu. Wydajność 99%.
Tytułowy produkt charakteryzuje się opisanym powyżej proszkowym dyfraktogramem
rentgenowskim.
Przykład 7
PseudomorfPII.PS monohydratu polimorfu II
Tytułowy produkt z przykładu 6 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia
całości wody i otrzymano tytułowy produkt. Tytułowy produkt charakteryzuje się wyżej podanym proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim.
185 709
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
2
Размер файла
576 Кб
Теги
pl185709b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа