PL186085B1

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)186085
(21) Numer zgłoszenia:
(22) Data zgłoszenia:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(54 )
(30)
322253
15.03.1996
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
15.03.1996, PCT/EP96/01191
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
19.09.1996, WO96/28154,
PCT Gazette nr 42/96
Pierwszeństwo:
3
(7 )
(45)
(74)
B1
A61P 15/16
SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT,
Berlin, DE
(72) Twórcy wynalazku:
186085
A61K 31/565
Uprawniony z patentu:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:
19.01.1998 BUP 02/98
PL
(51) IntCl7:
Stosowanie antyestrogenów do kontrolipłodności męskiej
16.03.1995,DE,19510862.0
( 57)
(13) B1
O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.10.2003 WUP 10/03
Ursula-Friederike Habenicht, Berlin, DE
Pełnomocnik:
Buczyński Edward, POLSERVICE
1. Stosowanie antyestrogenów dla wytwarzania środka farmaceutycznego do kontroli
płodności męskiej, znamienne tym, że w środku tym jako substancję dla mężczyzn antykoncepcyjnie czynną stosuje się w ilości biologicznie skutecznej steroidową substancję antagonistycznie czynną względem receptora estrogenowego, pochodzącą ze zbioru obejmującego
11 α -metoksy-17α -etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17 β, 16β-etyloestradiol, N-n-butyloN-metylo-11 -(3,17β-dihydroestratrien-1,3,5(10)-ylo-7α )-undecylamid i 7α -[9-(4,4,5,5,5pięcio-fluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5,(10)-diol-3,17 β .
Stosowanie antyestrogenów do kontroli płodności męskiej
Zastrzeżenia
patentowe
1. Stosowanie antyestrogenów dla wytwarzania środka farmaceutycznego do kontroli
płodności męskiej, znamienne tym, że w środku tym jako substancję dla mężczyzn antykoncepcyjnie czynną stosuje się w ilości biologicznie skutecznej steroidową substancję antagonistycznie czynną względem receptora estrogenowego, pochodzącą ze zbioru obejmującego
11 α -metoksy-17 α -etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17 β, 16β-etyloestradiol, N-n-butylo-N-metylo-11 -(3,17 β-dihydroestratrien-1,3,5(10)-ylo-7 α )-undecylamid i 7α -[9-(4,4,5,5,5-pięcio-fluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5,(10)-diol-3,17 β.
2. Stosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że jako steroidową substancję
antagonistycznie czynną względem receptora estrogenowego stosuje się 7α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfinylo)-nonylo)]-estratrieno-1,3,5( 10)-diol-3,17 β .
*
* *
Niniejszy wynalazek dotyczy stosowania antyestrogenów dla wytwarzania środków
leczniczych do kontroli płodności męskiej.
Antyestrogeny w wąskim ujęciu obejmują klasę substancji z takich związków, które
m ogą wypierać estrogeny z ich każdorazowych receptorów (substancje antagonistyczne
względem receptora estrogenowego), a w szerokim ujęciu obejm ują także związki, które drogą hamowania enzymu - aromatazy (substancje hamujące aromatazę) ograniczają syntezę estrogenów z ich metabolicznych prekursorów w organizmie, tj. z androgenowych związków
o strukturze 3-keto-4-eno-steroidowej. Do obu tych grup, które ostatecznie ham ują biologiczne działanie estrogenów, należą każdorazowo zarówno steroidowe jak i niesteroidowe związki. Wśród kompetycyjnych antyestrogenów obok tak zwanych czystych antyestrogenów, takich jak np. 7α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estra-trieno-1,3,5(10)-diol-3,17 β, są też takie związki, które obok swego antagonistycznego działania wykazują też
poważne działanie agonistyczne, czyli estrogenowe. Najznamienitszym przedstawicielem tych
ostatnich jest tamoksyfen.
Opisano już mnóstwo wskazań, dla których można stosować antyestrogeny. Najbardziej
znanym przykładem jest już od dawna praktykowane leczenie kliniczne tamoksyfenem raka
sutka.
Stosowanie antyestrogenów (centchroman) do żeńskiej antykoncepcji u ludzi opisano
również (Nittyanand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: contraceptive efficacy and safety
profile. International Conference on Fertilitity Regulation, listopad 5-8, 1992 Bombaj, Indie,
programs and abstracts). Przy skutecznym dawkowaniu występują zresztą niepożądane działania uboczne, takie jak np. zmiany osteoporetyczne, które sprowadzają się do układowego
działania tych antyestrogenów. Niedobór estrogenu, który może wystąpić po długotrwałym
leczeniu antyestrogenem, co najmniej ogranicza ich regularne stosowanie do antykoncepcji
u kobiet.
Wreszcie z opisu DE-A 42 13 005 wynika stosowanie substancji hamujących aromatazę
do zapobiegania ciąży u żeńskich naczelnych w wieku zdolności rozrodczej w dawkowaniu,
przy którym cykl menstruacyjny żeńskich naczelnych zasadniczo nie podlega wpływom. Absolutny poziom dawki dziennej, potrzebnej dla działania antykoncepcyjnego, zależy przy
czym całkowicie od rodzaju stosowanej substancji hamującej aromatazę. Dla wysokoaktywnych substancji hamujących aromatazę dawki dzienne z reguły plasują się w zakresie od około
0,05 do około 30 mg. W przypadku mniej aktywnych substancji hamujących aromatazę dawki
dzienne mogą plasować się też wyżej.
186 085
3
Dla kontroli płodności u mężczyzny dotychczas są do dyspozycji tylko kondomy oraz
wycięcie nasieniowodu. Pierwsze są ze względu na akceptację i na pewność antykoncepcyjną
tylko warunkowo odpowiednie, wycięcie nasieniowodu jest z reguły nieodwracalne dla płodności. Hormonalny środek antykoncepcyjny, który z doustnym środkiem antykoncepcyjnym
dla kobiet byłby porównywalny pod względem efektywności, pewności, rodzaju stosowania
i akceptacji, nie jest dotychczas znany. Dalszą wielką zaletą hormonalnej antykoncepcji
u kobiet jest jej odwracalność.
Streszczenie aktualnego stanu starań opracowania środka antykoncepcyjnego dla mężczyzny znajduje się u U.F. H abenichfa w „Sitzungsberichte der Gesellschaft Naturforschender Freunde zu Berlin”, tom 31, 1991, strony 101-116.
Ani bezpośrednie hamowanie spermiogenezy przez różne alkilancje lub przez gossypol
znany pod nazw ą „chińskiej pigułki”, ani pośrednie hamowanie spermiogenezy poprzez blokadę układu przysadkowo-podwzgórzowego z zastosowaniem pochodnych testosteronu, analogów-LHRH (substancji agonistycznych bądź antagonistycznych) w połączeniu z pochodnymi testosteronu albo za pomocą kombinacji androgenu z gestagenem nie przyniosły dotąd
żądanego rezultatu.
Opisane zestawy ostatecznie nie spełniają przynajmniej jednego z obu ważnych wymagań nowoczesnego środka antykoncepcyjnego dla mężczyzny, mianowicie wymagania odwracalności metody możliwie niskiego potencjału działań ubocznych.
Dalej opisano jeszcze też stosowanie antygestagenów (kompetencyjnych antagonistów
receptora progesteronowego) do kontroli płodności męskiej (DE-A 40 39 561.8).
W przypadku leczenia męskich osobników makaków B onnefa za pom ocą RU 486
(11β -[(4-N,N-dwumetyloamino)-fenylo] -17 β-hydroksy-17α -propynylo-estradien-4,9( 10)-non-3)
obserwowano spadek wagi wytrysku, liczby plemników w wytrysku, spadek ruchliwości
plemników, morfologiczne nieprawidłowości tych plemników oraz ubytek/uszczerbek akrosomów.
Zadaniem wynalazku jest sporządzenie środka leczniczego do odwracalnej kontroli
płodności męskiej, który w porównaniu z już zaproponowanymi środkami leczniczymi dla
tego wskazania miałby wykazywać mniejsze działania uboczne bądź lepszą manipulowalność.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki stosowaniu antyestrogenów dla wytwarzania środków
leczniczych do kontroli płodności męskiej.
Obecnie stwierdzono, że antyestrogeny nieoczekiwanie zmieniają akrosomowy status
plemników: i tak pod wpływem antyestrogenów obserwuje się rozpoczynającą się reakcję
akrosomową. Równocześnie przez antyestrogeny wywiera się ujemny wpływ na ruchliwość
plemników.
Przedwczesne pobudzenie reakcji akrosomowej i ograniczenie ruchliwości plemników
pozwalają sądzić, że są one niezdolne do zapłodnienia.
Z drugiej strony różne parametry męskich funkcji seksualnych nie ulegają wpływom
antyestrogenów: ciężar narządów męskiego traktu reprodukcyjnego i stężenie plemników nie
zmieniają się.
Antyestrogenami powoduje się zatem odwracalne zahamowanie funkcji plemników,
które jest istotne dla udanego zapłodnienia.
Wyniki te są tym bardziej zdumiewające, bo antyestrogeny, takie jak np. tamoksyfen lub
klomifen, stosowano u określonych męskich pacjentów w celu usunięcia zaburzeń płodności
[Acosta i współpracownicy, Fertil. Steril. 55, strony 1150-6, (1991)]. Wskutek tego powinno
się w tych testach napotkać przypuszczalne lokalne podwyższone stężenie estrogenu, które
ewentualnie mogłoby być powodem zaburzeń płodności. U tych pacjentów pojaw iają się dwie
składowe działania zastosowanych antyestrogenów: po pierwsze działanie antyestrogenowe
jako takie, po drugie endogenne podwyższenie testosteronu uwarunkowane mechanizmem
sprzężenia zwrotnego (kontrregulacji).
Poprzednio opisane właściwości antyestrogenów wynikają z prób, które przeprowadzono za pom ocą antyestrogenu-ICI, czyli 7α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfmylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diolu-3,17 β na nietkniętych dorosłych męskich osobnikach
szczurzych.
4
186 085
Związek ten może służyć za związek wzorcowy dla wszystkich związków z tej klasy
substancji.
Projekt badań i wyniki wynikają z niżej podanego zestawienia:
Szczury
nietknięte męskie
ciężar około 200 g
osobniki
zwierząt,
Grupa traktowana za pomocą ICI
7α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfinylo)nonylo] -estratrien -1,3,5(10)-diolu-3,17 β (n=6;
liczba zwierząt)
2,5 mg/kg w 0,2 ml środka nadającego
postać lekowi, podskórnie na osnowie
oleistej (benzoesan benzylowy/olej
rącznikowy)
Sprawdzian środka nadającego postać lekowi
(n=6, liczba zwierząt)
0,2 ml środka nadającego postać lekowi
1x dziennie
Czas trwania
28 dni
Oznaczenie wagi narządów męskiego traktu
reprodukcyjnego i histologia
pęcherzyk nasienny, gruczoł kroczowy,
jądro, najądrze
Uzyskanie plemników
uzyskanie z najądrza (plemniki z najądrza)
Określenie:
- ruchliwości
- liczby
- statusu akrosomalnego (odpowiadającego wytycznym-WHO)
Obserwacje odnośnie wagi narządów męskiego traktu reprodukcyjnego i właściwości
plemników:
1. Brak działania na wagę i histologię zbadanych narządów,
2. Zahamowanie ruchliwości,
3. Wywołanie przedwczesnej, rozpoczynającej się reakcji akrosomowej.
Obserwacje te pokazują jednoznacznie, że antyestrogeny są odpowiednie dla wytwarzania środków leczniczych do kontroli płodności męskiej.
Jako antyestrogenowo działające związki w chodzą w rachubę zarówno kompetycyjne
antyestrogeny (antagoniści receptora estrogenowego) jak i substancje hamujące aromatazę.
Antagoniści receptora estrogenowego i substancje hamujące aromatazę m ogą wywodzić się
zarówno ze steroidów jak i być związkami niesteroidowymi. Jako antyestrogenowo działające
związki w najszerszym znaczeniu powinny zgodnie z niniejszym wynalazkiem być rozumiane
tylko takie związki, które działają możliwie selektywnie, tzn. które zasadniczo hamują tylko
działanie estrogenów i/lub obniżają ich stężenie.
Antagoniści receptora estrogenowego działają kompetycyjnie, wypierając estrogeny
z receptora, natomiast substancje hamujące aromatazę ham ują biosyntezę estrogenu. Związki
typu aminoglutetymidu, tj. w położeniu-3 alkilowane 3-(4-aminofenylo)-piperydynodiony-2,6
i inne, które oprócz na poziom estrogenu działają obniżająco także na stężenia surowicy innych hormonów płciowych, nie są według niniejszego wynalazku odpowiednie jako związki
estrogenowo czynne.
Jako niesteroidowych antagonistów receptora estrogenowego należy przykładowo
wspomnieć:
tamoksyfen
=
(Z)-2- [p-( 1,2-dwufenylobuten-1-ylo)-fenoksy]-N,N-dwumetyloetyloamina,
nafoksydyna
=
chlorowodorek 1-2-[4-(6-metoksy-2-fenylo-3,4-dihydro-1-naftylo)-fenoksy]-etylopirolidyny,
Mer 25
=
1-[p-(2-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-2-(p-metoksy-fenylo)-1-fenyloetanol
186 085
raloksyfen
=
chlorowodorek 6-hydroksy-2-(p-hydroksyfenylo)benzo-[b]tien-3-ylo-p-(2-piperydynoetoksy)-fenyloketonu;
5
centchroman
dalsze związki typu 1,1,2-trójfenylobutenu-l, zwłaszcza 1, 1-bis-(3'-acetoksyfenylo)-2-fenylobuten-1 [J.Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, strony 119-124];
nadto jako steroidowi antagoniści receptora estrogenowego w chodzą przykładowo
w rachubę:
11 α -metoksy-17 α -etynylo-estratrieno-1,3,5(10)-diol-3,17 β i 16β-etyloestradiol,
N-n-butylo-N-metylo-11 -(3,17 β-dihydroestratrien-1,3,5(10)-ylo-7 α )-undecylamid i
7α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfmylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5,(10)-diol-3,17β.
Jako substancje hamujące aromatazę odpowiednie są wszystkie związki, które wchodzą
w rachubę jako substrat dla aromatazy, takie jak opisany w DOS nr 33 22 285 1-metylo-androstadieno-1,4-dion-3,17 (atamestan), opisany w Journal o f Clinical Endocrinology and
Metabolism. 49, 672 (1979) opisany testolakton (17a-oksa-D-homoandrostadieno-1,4-dion-3,17), opisane w „Endocrinology” 1973, tom 92, nr 3, strona 874 związki:
androstadieno-4,6-dion-3,17,
octan androstadien-4,6-ol-17 β-onu-3,
androstatrieno-1,4,6-dion-3,17,
19-chloroandrosteno-4-dion-3,17,
androsteno-4-trion-3,6,17,
opisane w DOS nr 31 24 780 19-alkinylowane steroidy,
opisane w DOS nr 31 24 719 10-(1,2-propadienylo)-steroidy,
opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym, publikacja nr 100 566
pochodne 19-tioandrostanu,
opisany w „Endocrinology” 1977. tom 100, nr 6, strona 1684 i w opisie patentowym
Stanów Zjednoczonych Ameryki 4,235,893
androsten-4-olo-4-dion jego estry, opisane w DOS nr 35 39 244
1-metylo-15 α -alkiloandrostadieno-1,4-diony-3,17, opisane w DOS nr 36 44 358
pochodne 10 β-alkinyloestradienu-4,9(10) i w europejskim zgłoszeniu patentowym
nr 0 250 262 opisany
1,2 β-metyleno-6-metylenoandrosteno-4-dion-3,17.
Jako niesteroidowe substancje hamujące aromatazę należałoby przykładowo wspomnieć
monochlorowodorek 4-(5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[l,5 α]pirydynylo-5)-benzonitrylu (Cancer
Res., 48, strony 834-838, 1988) i cykloalkilenoazole opisane w EP-A-0 411 735. Najbardziej
znanym przedstawicielem tych ostatnio nazwanych związków jest ju ż wspomniany pentrozol.
Dalej można stosować związki wyraźnie wspomniane w opisie DE-A 42 13 005 jako
substancje hamujące aromatazę.
Wyliczenie to nie jest zakończone; także inne w podanych publikacjach opisane antyestrogeny oraz antyestrogeny z tu nie wspomnianych publikacji są odpowiednie.
Antyestrogeny te można według wynalazku stosować do tłumienia płodności męskiej
według różnych schematów leczenia.
1. Leczenie przerywane
Jednorazowe codzienne po cotygodniowe leczenie doustne w ciągu 4-12 miesięcy. Następnie wolny od leczenia przedział 3-5 miesięcy. Po tym następnie ponowione leczenie, jak
poprzednio.
2. Leczenie kontynuowane
Jednorazowe codzienne aplikowanie doustne albo doustne aplikowanie w dwu- po co
najwyżej siedmiodniowych regularnych odstępach albo aplikowanie sformułowań o przedłużonym działaniu w regularnych odstępach (np. 1x na miesiąc, 1x na kwartał itp.).
W celu wytworzenia środka leczniczego do kontroli płodności męskiej stosuje się antyestrogeny w dziennej ilości 0,1-100 mg doustnie tamoksyfenu lub w działaniowo równoważnej ilości innego antyestrogenu.
W przypadku stosowania sformułowania o przedłużonym działaniu do wytwarzania
środka leczniczego według wynalazku dobiera się to sformułowanie o przedłużonym działa-
6
186 085
niu tak, żeby dzienna dawka uwolnienia tego antyestrogenu odpowiadała 0,1-100 mg tamoksyfenu lub działaniowo równoważnej ilości innego antyestrogenu.
Działaniowo równoważne ilości innych antyestrogenów, tzn. ilości które odpowiadają
ilościom tamoksyfenu podanym dla zahamowania płodności męskiej, można przykładowo
określać w teście zahamowania wzrostu macicy po stymulowaniu estrogenowym.
Formułowanie antyestrogenów dla celów niniejszego wynalazku następuje w przypadku
wytwarzania doustnych jednostek dawkowania zupełnie analogicznie do już znanego zastosowania tamoksyfenu (Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1985, 21 , 985 i J.S. Patterson, „10 Years of
Tamoxifen in Breast Cancer” in Hormonal Manipulation o f Cancer; Peptides, Growth Factors
and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, Nowy Jork (1987)).
Dla zastosowania antyestrogenu w sformułowaniu o przedłużonym działaniu można go
sporządzić w postaci zawiesiny mikrokryształów, w postaci oleistego roztworu albo w postaci
nośnika zawierającego substancję czynną (układ poprzezskómy).
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Przykład 1
20.0 mg tamoksyfenu (antyestrogen o częściowym działaniu agonistycznym)
140.0 mg laktozy
55.0 mg skrobi kukurydzianej
2,5 mg poli-N-winylopirolidonu 25
2.0 mg krzemionki koloidalnej (Aerosil)
0.5 mg stearynianu magnezu
220.0 mg całkowitej wagi tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce.
Ewentualnie można też substancję czynną według wynalazku z każdorazowo połową wyżej
podanych dodatków oddzielnie prasować do postaci tabletki dwuwarstwowej.
P r z y k ł a d 2 (wg wynalazku)
5.0 mg 7 α -[9-(4,4,5,5,5-pięciofluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estratrieno-1,3,5(10)-diolu-3,17 β (czysty antyestrogen)
150.0 mg laktozy
60,0 mg skrobi kukurydzianej
2.5 mg poli-N-winylopirolidonu 25
2.0 mg krzemionki koloidalnej (Aerosil)
0,5 mg stearynianu magnezu
220.0 mg całkowitej wagi tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce.
Ewentualnie można też substancję czynną według wynalazku z każdorazowo połową wyżej
podanych dodatków oddzielnie prasować do postaci tabletki dwuwarstwowej.
Przykład 3
0,2 mg 5-[cyklopentylideno-(1-imidazolilo)-metylo]-tiofenokarbonitrylu-2 (Pentrozol substancja hamująca aromatazę)
160.0 mg laktozy
54,8 mg skrobi kukurydzianej
2.5 mg poli-N-winylopirolidonu
2.0 mg krzemionki koloidalnej-(Aerosil)
0,5 mg stearynianu magnezu
220.0 mg całkowitej wagi tabletki, którą w znany sposób wytwarza się na tabletkarce.
Ewentualnie można też substancję czynną według wynalazku z każdorazowo połową wyżej
podanych dodatków oddzielnie prasować do postaci tabletki dwuwarstwowej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.