PL186278B1

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)186278
(21) Numer zgłoszenia:
(22) Data zgłoszenia:
326196
20.12.1996
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
20.12.1996, PCT/EP96/05884
(13)B1
(51 ) IntCl7
A61K 9/20
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
10.07.1997, WO97/24109,
PCT Gazette nr 30/97
(
(30)
5
4
) Bioadhezyjna kompozycja stała, postać dawkowania,
sposób wytwarzania tabletek na sucho i łączne zastosowanie składników
Pierw szeństw o:
(73)
27.12.1995,EP.95203649.9
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
31.08.1998 BUP 18/98
(45)
O udzieleniu p a te n tu ogłoszono:
31.12.2003 WUP 12/03
U praw niony z p a ten tu :
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.,
Beerse, BE
(72)
Tw órcy w ynalazku:
Paul M. V. Gilis, Beerse, BE
(74)
Pełnom ocnik:
Ostrowska Elżbieta, POLSERV ICE
PL
186278
B1
1. Bioadhezyjna kompozycja stała zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość
(57) składnika czynnego, 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi i 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową. znamienna tym, że ponadto, jako środek
poślizgowy, kompozycja zawiera 0,2 - 5% wagowo fumaranu C 16 -C2 2 -alkilowo-metalu
alkalicznego.
8. Postać dawkowania przeznaczona do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego, znamienna tym, że zawiera kompozycje zdefiniowaną
w zastrz. 1, która ma kształt tabletki.
11. Sposób wytwarzania tabletek na sucho obejmujący mieszanie składników i tabletkowanie otrzymanej mieszanki, znamienny tym, że w stanie suchym miesza się dokładnie składnik czynny, wstępnie żelatynowaną skrobię w ilości 80 - 98,8% wagowo
oraz polimer tworzący macierz hydrofilową w ilości 1 - 10% wagowo, po czym zgniata się
tak otrzymaną mieszaninę w arkusz, rozdrabnia się arkusza na granulat, granulat miesza
się z fumaranem C 16 -C2 2 -lkilowo-metalu alkalicznego w ilości 0,2 - 5% wagowo, jako
środkiem poślizgowym i ewentualnie dodatkowym środkiem poślizgowym; i następnie
mieszankę tę prasuje się w tabletki.
12. Łączne zastosowanie składników 0,2 - 0,5% wagowo fumaranu stearylowosodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi
oraz 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową do wytwarzania bioadhezyjnej postaci dawkowania.
Bioadhezyjna kompozycja stała, postać dawkowania, sposób wytwarzania
tabletek na sucho i łączne zastosowanie składników
Zastrzeżenia patentowe
1. Bioadhezyjna kompozycja stała zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość składnika czynnego, 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi i 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową, znamienna tym, że ponadto, jako środek poślizgowy,
kompozycja zawiera 0,2 - 5% wagowo fumaranu C16 -C2 2 -alkilowo-metalu alkalicznego.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem poślizgowym jest mikronizowany fumaran stearylowo-sodowy.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 2,5 - 7,5% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że polimerem tworzącym macierz
hydrofilową jest polikwas akrylowy (karbomer), hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, polialkohol winylowy i ich mieszaniny.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera dodatkowy środek poślizgowy.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że dodatkowym środkiem poślizgowym jest koloidalna krzemionka bezwodna.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wagowo w odniesieniu
do wagi całkowitej
0,001 - 10% składnika czynnego;
80 - 98,8% wstępnie żelatynowanej skrobi;
1 - 10% polimeru tworzącego macierz hydrofilową;
0,2 - 5% fumaranu stearylowo-sodowego; i
0-1% dodatkowego środka poślizgowego.
8. Postać dawkowania przeznaczona do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego, znamienna tym, że zawiera kompozycje zdefiniowaną w zastrz. 1,
która ma kształt tabletki.
9. Tabletka podpoliczkowa według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera wagowo
w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki 10% mikrodrobnego azotanu mykonazolu;
82,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;
2% fumaranu stearylowo-sodowego;
5% karbomeru 974 P; i
0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
10. Tabletka podpoliczkowa według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera
91,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;
2% fumaranu stearylowo-sodowego;
5% karbomeru 974 P; i
0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
11. Sposób wytwarzania tabletek na sucho obejmujący mieszanie składników i tabletkowanie otrzymanej mieszanki, znamienny tym, że w stanie suchym miesza się dokładnie
składnik czynny, wstępnie żelatynowaną skrobię w ilości 80 - 98,8% wagowo oraz polimer
tworzący macierz hydrofilową w ilości 1 - 10% wagowo, po czym zgniata się tak otrzymaną
mieszaninę w arkusz, rozdrabnia się arkusza na granulat, granulat miesza się z fumaranem
C16 -C2 2 -lkilowo-metalu alkalicznego w ilości 0,2 - 5% wagowo, jako środkiem poślizgowym
i ewentualnie dodatkowym środkiem poślizgowym; i następnie mieszankę tę prasuje się w
tabletki.
12. Łączne zastosowanie składników 0,2 - 0,5% wagowo fumaranu stearylowosodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi
186 278
3
oraz 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofitową, do wytwarzania bioadhezyjnej postaci dawkowania.
*
*
**
Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna kompozycja stała, postać dawkowania, sposób wytwarzania tabletek na sucho i łączne zastosowanie składników. Tak wiec, wynalazek
dotyczy kompozycji bioadhezyjnych i z nich wytwarzanych stałych postaci dawkowania, które
mają równomierny i przedłużony sposób uwalniania składnika działającego miejscowo, lub
też leku działającego ustrojowo, które są przydatne do podawania doustnego, donosowego,
doodbytniczego i dopochwowego.
Znane bioadhezyjne stałe postacie dawkowania opisano np. w brytyjskim opisie patentowym nr 2042888 (Teijin). Te postacie dawkowania zawierają składnik czynny, 50 - 95%
eteru celulozy i 50 - 5% usieciowanego polikwasu akrylowego o wysokim ciężarze cząsteczkowym (polimer karboksywinylowy, karbomer, karbopol). Bioadhezyjne postacie dawkowania dostępne w handlu są często dwuwarstwowymi (wielowarstwowymi) preparatami o jednej
warstwie adhezyjnej i co najmniej jednej warstwie nieadhezyjnej (np. Teijin Aftach®, tabletka
przylepna z acetonianem triamcynolonu).
Ulepszoną bioadhezyjną stałą postać dawkowania zawierającą mieszaninę 5% polikwasu akrylowego (karbopol 934) ze wstępnie żelatynowaną skrobią (woskowata kukurydziana,
suszona w bębnie) opisano w europejskim opisie patentowym nr 0 451 433 i w Eur. J. Clin.
Pharmacol. (1992) 43: 137-140. Jej głównymi zaletami były wyśmienita bioadhezja i całkowity brak podrażniania tkanki. Opracowanie tabletki podpoliczkowej na skalę przemysłową
przy zastosowaniu tych ujawnień okazało się niedogodne z powodu niemożliwości otrzymania znaczących przemysłowo ilości środka poślizgowego benzoesanu sodowego w postaci
zmikronizowanej (tj. O bardzo wysokiej powierzchni właściwej). Zawiodły wszystkie próby
wytworzenia tabletek podpoliczkowych z niezmikronizowanego środka poślizgowego lub bez
środka poślizgowego. Środek poślizgowy okazał się nieodzowny w celu tabletkowania granulatu. Bez niego tabletki przywierały do stosowanych stempli i form. Zaś niezmikronizowany środek poślizgowy miał tę wadę, że trzeba było go stosować w niedopuszczalnie wysokich
ilościach i wskutek tego wpływał na takie właściwości jak biodostępność, charakterystyka
uwalniania, smak i wrażenie w ustach.
Zatem potrzeba było innego środka smarującego mającego dopuszczalne właściwości.
Najpierw stwierdzono, że dwie kwestie smaku i wrażenia w ustach można załatwić ograniczając stosowany środek poślizgowy do środka poślizgowego rozpuszczalnego w wodzie.
Słabo rozpuszczalne w wodzie środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy w połączeniu z nośnikiem bioadhezyjnym pozostawiały w ustach mydlany smak. Wszystkie kwestie
można zadowalająco rozwiązać stosując środek poślizgowy rozpuszczalny w wodzie fumaran
C16 -C2 2 -alkilowo-metalu alkalicznego, w szczególności fumaran stearylowo-sodowy. Niespodziewanym odkryciem było, że środek poślizgowy nie powodował straty bioadhezji i nie
wpływał ujemnie na charakterystykę uwalniania z tabletki. Przy dalszym zwiększaniu skali
procesu granulacji na mokro stosowanym dotąd do wytwarzania tabletek z nowej kompozycji
bioadhezyjnej napotkano jeszcze inny problem, mianowicie rozpad granulatu podczas jego
suszenia w np. suszarce ze złożem fluidalnym. Obecnie ten problem rozwiązano przez suche
zgniatanie niektórych ze składników przed ściskaniem.
Przedmiotem wynalazku jest bioadhezyjna kompozycja stała zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość składnika czynnego, 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi
i 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofitową, która według 15 wynalazku
ponadto, jako środek poślizgowy, zawiera 0,2 - 5% wagowo fumaranu C6-C 2 2 -alkilowometalu alkalicznego.
W kompozycji według według wynalazku środkiem poślizgowym korzystnie jest mikronizowany fumaran stearylowo-sodowy.
4
186 278
Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera 2,5 - 7,5% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową.
W kompozycji według wynalazku polimerem tworzącym macierz hydrofilową, korzystnie, jest polikwas akrylowy (karbomer), hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza,
hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, polialkohol winylowy
i ich mieszaniny.
Kompozycja według wynalazku ponadto, korzystnie, zawiera dodatkowy środek poślizgowy, przy czym tym dodatkowym środkiem poślizgowym jest koloidalna krzemionka bezwodna.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera wagowo w odniesieniu do wagi całkowitej
0,001 -10% składnika czynnego;
80 - 98,8% wstępnie żelatynowanej skrobi;
1-10% polimeru tworzącego macierz hydrofilową;
0,2 - 5% fumaranu stearylowo-sodowego; i
0-1% dodatkowego środka poślizgowego.
Wynalazek dotyczy także postaci dawkowania przeznaczonej do podawania doustnego,
donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego, która według wynalazku zawiera wyżej
zdefiniowaną kompozycję, która ma kształt tabletki.
Tabletka podpoliczkowa według wynalazku zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki
10% mikrodrobnego azotanu mykonazolu;
82,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;
2% fumaranu stearylowo-sodowego;
5% karbomeru 974 P; i
0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
Tabletka podpoliczkowa według wynalazku, korzystnie, zawiera wagowo w odniesieniu
do całkowitej wagi tabletki
1% mikrodrobnego triamcynolonu;
91,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;
2% fumaranu stearylowo-sodowego;
5% karbomeru 974 P; i
0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek na sucho obejmujący
mieszanie składników i tabletkowanie otrzymanej mieszanki, który według wynalazku polega
na tym, że w stanie suchym miesza się dokładnie składnik czynny, wstępnie żelatynowaną
skrobię w ilości 80 - 98,8% wagowo oraz polimer tworzący macierz hydrofilową w ilości
1 - 10% wagowo, po czym zgniata się tak otrzymaną mieszaninę w arkusz, rozdrabnia się arkusz na granulat, granulat miesza się z fumaranem C 16-C2 2 -alkilowo-metalu alkalicznego
w ilości 0,2 - 5% wagowo, jako środkiem poślizgowym i ewentualnie dodatkowym środkiem
poślizgowym; i następnie mieszankę tę prasuje się w tabletki.
Wynalazek dotyczy łącznego zastosowania składników 0,2 -0,5% wagowo fumaranu
stearylowo-sodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo wstępnie żelatynowanej skrobi oraz 1 - 10% wagowo polimeru tworzącego macierz hydrofilową, do wytwarzania
bioadhezyjnej postaci dawkowania.
Ilości środków poślizgowych poniżej 0,2% nie można uważać za skuteczne, zaś stosowanie ich w ilościach ponad 5% już nie poprawia procesu tabletkowania, lecz przeciwnie wykazuje tendencję do nadawania preparatom niepożądanych właściwości. Za optymalną uważana jest ilość około 2%. Korzystnie rzeczonym środkiem poślizgowym jest fu maran stearylowo-sodowy, który jest dostępny w handlu w postaci zmikronizowanej (Pruv®), a ponadto
jest rozpuszczalny w wodzie i praktycznie bez smaku.
Ilość polimeru tworzącego macierz hydrofilową w kompozycjach bioadhezyjnych według niniejszego wynalazku w ogólności leży w zakresie od 2,5 - 7,5% wagowo, i najkorzystniej wynosi około 5% wagowo. Przykłady polimerów tworzących macierz hydrofilową to
186 278
5
polikwas akrylowy (karbomer), hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, polialkohol winylowy i ich mieszaniny. Polikwas akrylowy i w szczególności karbomer 974 P jest przydatny dla zapewnienia, że
postacie dawkowania wytworzone z kompozycji bioadhezyjnych mają równomierny i przedłużony sposób uwalniania składnika czynnego. Jest on przeto korzystnym polimerem tworzącym macierz hydrofilową dla kompozycji bioadhezyjnych według niniejszego wynalazku.
W celu zapobieżenia ścieraniu granulatu podczas tabletkowania kompozycja według
wynalazku korzystnie zawiera ponadto dodatkowy środek poślizgowy. Przykładem takiego
dodatkowego środka poślizgowego jest bezwodna krzemionka koloidalna. Ilość dodatkowego
środka poślizgowego może leżeć w zakresie od 0% do około 1% wagowo, a korzystnie wynosi około 0,2%.
Przydatnymi składnikami czynnymi są te, które wywierają miejscowe działanie fizjologiczne, jak też te, które wywierają działanie układowe, albo po wniknięciu w błony śluzowe
albo - w przypadku podawania doustnego - po transporcie do przewodu pokarmowego ze śliną. Bioadhezyjne postacie dawkowania wytworzone z kompozycji według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne do składników czynnych, które wywierają swoją czynność
przez dłuższy okres czasu. Ich przykładami są: leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (NSAIDs, kwas acetylosalicylowy, diklofenak sodowy, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, meklofenamat sodowy, kwas mefenaminowy, naproksen sodowy, paracetamol, piroksykam, tolmetyna sodowa); leki znoszące arytmię serca (prokainamid HCl, siarczan chinidyny, werapamil HCl); środki przeciwbakteryjne (amoksycylina, ampicylina, benzatynopenicylina, benzylopenicylina, cefaklor, cefadroksyl, cephaleksyn, chloramienikol, ciprofloksacyn, kwas klawulanowy, klindamycyna HCl, doksycyklina HCl, erytromycyna, flukloksacylina sodowa,
siarczan kanamycyny, linkomycyna HCl, minocyklina HCl, nafcylina sodowa, kwas nalidyksowy, neomycyna, norfloksacyna, ofloksacyna, oksacylina, fenoksymetylopenicylina potasowa); środki przeciwkrzepliwe (warfaryna); środki przeciwdepresyjne (amitryptylina HCl,
amoksapina, butryptylina HCl, klomipramina HCl, dezypramina HCl, dotiepina HCl, doksepina HCl, fluoksetyna, gepiron, imipramina, węglan litowy, mianseryna HCl, milnacipran,
nortryptylina HCl, paroksetyna HCl); środki przeciwcukrzycowe (gibenklamid); środki przeciw-grzybicze (amfoterycyna, klotrymazol, ekonazol, flukonazol, flucytozyna, gryzeofulwina,
itrakonazol, ketokonazol, azotan mykonazolu, nystatyna); środki przeciwhistaminowe (astemizol, cynnaryzyna, cyproheptadyna HCl, lunaryzyna, oksatomid, prometazyna, terfenadyna);
rodki przeciw nadciśnieniu (kaptopryl, enalapryl, ketanseryna, lizynopryl, minoksydyl, praozyna HCl, ramipryl, rezerpina); środki przeciwmuskarynowe D (siarczan atropiny, hioscyna);
środki przeciwwirusowe (acyklowir, AZT, ddC, ddl, gancyklowir, lowiryd, tiwirapina, 3TC,
delawirydyna, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir); środki ściągające (alprazolam,
buspiron HCl, chlorodiazepoksyd HCl, chloropromazyna, klozapina, diazepam, flupentyksol
HCl, flufenazyna, flurazepam, lorazepam, mazapertyna, olanzapina, oksazepam, pimozyd,
pipamperon, piracetam, promazyna, risperydon, selfotel, serokwel, sulpiryd, temazepam, tiotiksen, triazolam, trifluperidol, zyprazydon); środki przeciwudarowe (lubeluzol, tlenek lubeluzolu, riluzol, aptigantel, eliprodyl, remacemid); środki przeciw migrenie (alnitydan, sumatryptan); beta-blokery (atenolol, karwedylol, metoprolol, nebiwolol, propanolol); leki nasercowe inotropowe (digitoksyna, digoksyna, milrynon); kortykosteroidy (dipropionian beklometazonu, betametazon, eksametazon, hydrokortyzon, metyloprednisolon, prednisolon, prednison, triamcynolon); środki odkażające (chloroheksydyna); środki moczopędne (acetazolamid, frusemid, hydrochlorotiazyd, izosorbid); leki przeciw chorobie Parkinsona (mezylan
bromokryptyny, lewodopa, selegina HCl); enzymy; olejki eteryczne (anetol, olejek anyżkowy,
olejek kminkowy, olejek kardamonu, olejek kasji, cyneol, olejek cynamonowy, olejek goździkowy, olejek kolendrowy, olejek miętowy bez mentolu, olejek kopru, olejek eukaliptusowy,
eugenol, imbir, olejek cytrynowy, olejek gorczycy, olejek neroli, olejek muszkatołowy, olejek
pomarańczowy, mięta pieprzowa, szałwia, mięta zielona, terpineol, tymianek); środki żołądkowe-j elito we (cymetydyna, cysapryd, klebopryd, difenoksylat HCl, domperydon, famotydyna, lansoprazol, loperamid HCl, tlenek loperamidu, mezalazyna, metoklopramid HCl, mozapryd, olsalazyna, omeprazol, ranitydyna, rebeprazol, ridogrel, sulfalazyna); środki hemosta-
6
186 278
tyczne (kwas aminokapronowy); środki regulujące lipidy (lowastatyna, prawastatyna, probukol, simwastatyna); środki znieczulające miejscowo (benzokaina, lignokaina); środki przeciwbólowe opiatowe (buprenorfina HCl, kodeina, dekstromoramid, dihydrokodeina); środki
parasympatomimetyczne (galantamina, neostygmina, fizostygmina, takryna, donepezyl, ENA
713 (ekselon), ksanomelina); środki rozszerzające naczynia (amlodypina, buflomedyl, azotyn
amylu, diltiazem, dipirydamol, triazotan glicerolu, diazotan izosorbidu, lidoflazyna, molsydomina, nikardypina, nifedypina, okspentyfilina, tetra- i azotan pentaerytrytolu).
Kompozycje według niniejszego wynalazku najlepiej przedstawia się jako postacie
dawkowania przydatne do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego lub dopochwowego. W tym celu nadaje się im kształt tabletki, korzystnie o polu powierzchni dostatecznym do zapewnienia skutecznej bioadhezji do błon śluzowych. Szczególnie korzystne są
płaskie tabletki o kształcie krążka.
Do zastosowań doustnych opracowano kilka tabletek podpoliczkowych. Imitując tabletkę mykonazolu opisaną w Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140, wytworzono podobną
tabletkę mykonazolu stosując fumaran stearylowo-sodowy, lecz jak opisano poniżej - teraz na
skalę przemysłową. Tabletka ta zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki:
10% mikrodrobnego azotanu mykonazolu;
82,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;
2% fumaranu stearylowo-sodowego;
5% karbomeru 974 P; i
0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
Ponadto wytworzono również dwie tabletki zawierające odpowiednio 1% i 5% składnika czynnego azotanu mykonazolu oraz 91,8% i 87,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi
kukurydzianej.
Wytworzono również tabletkę zawierającą triamcynolon (imitując Teijin Aftach®). Ta
tabletka zawiera wagowo w odniesieniu do całkowitej wagi tabletki:
1% mikrodrobnego triamcynolonu;
91,8% suszonej w bębnie woskowatej skrobi kukurydzianej;
2% fumaranu stearylowo-sodowego;
5% karbomeru 974 P; i
0,2% koloidalnej krzemionki bezwodnej.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można wytwarzać na małą skalę sposobem
granulacji na mokro obejmującym etapy
- gruntownego mieszania składnika czynnego, wstępnie żelatynowanej skrobi i ewentualnie polimeru tworzącego macierz hydrofilową, aż do jednorodności, w przydatnym mieszalniku,
- zwilżania tak otrzymanej mieszaniny farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem niewodnym,
- przeciskania wilgotnej mieszaniny przez sito mające średnicę przelotu w zakresie od
1 do 1,8 mm;
- suszenia granulatu; i
- mieszania wysuszonego granulatu z fumaranem stearylowo-sodowym i ewentualnie
dodatkowym środkiem poślizgowym.
W celu wytworzenia tabletek po tym procesie następuje dalszy etap
- sprasowania granulatu ze środkiem poślizgowym i ewentualnym dodatkowym środkiem poślizgowym w tabletki.
Jednakże ten sposób jest nie do przyjęcia do wytwarzania na wielką skalę z powodu
rozpadu granulatu podczas procesu suszenia w np. suszarce ze złożem fluidalnym. Tabletki
można jednak wytwarzać metodą suchą obejmującą etapy:
- gruntownego mieszania składnika czynnego, wstępnie żelatynowanej skrobi i polimeru
tworzącego macierz hydrofilową, w stanie suchym;
- sprasowania tak otrzymanej mieszaniny w arkusz;
- łamania arkusza na granulki;
- przesiewania granulek;
186 278
7
- mieszania granulatu ze środkiem poślizgowym i ewentualnie dodatkowym środkiem
poślizgowym; i
- sprasowania mieszanki w tabletki.
W tym sposobie etapy mieszania można dogodnie prowadzić w znanych w technologii mieszalnikach planetarnych. Podobnie zgniatanie na sucho dogodnie prowadzi się w znanych
w technologii zgniatarkach siłą w zakresie od 4 do 15 kN, korzystnie w zakresie od 6 do 8 kN.
Końcowy etap zgniatania można prowadzić przy ciśnieniach w zakresie od 1,47·102 MPa do
2,94 ·102 MPa, w szczególności w zakresie od 1,57·102 MPa do 1,96·102 MPa.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również łączne zastosowanie składników 0,2 5% wagowo fumaranu stearylowo-sodowego jako środka poślizgowego i 80 - 98,8% wagowo
wstępnie żelatynowanej skrobi, 1 - 10% polimeru tworzącego macierz hydrofilową do wytwarzania bioadhezyjnej postaci dawkowania.
Tabletki podpoliczkowe według niniejszego wynalazku można podawać jak następuje.
Tabletkę umieszcza się na dziąśle, korzystnie w rejonie kłów górnych i mocuje się łagodnie
naciskając na policzek przez 1 minutę. Następnie korzystnie tabletkę zwilża się językiem by
zapobiec przywieraniu tabletki do policzka.
Dziąsło wydaje się być najlepszym miejscem podania z uwagi na długi czas przywierania (około 9 godzin) i powolną szybkość usuwania z jamy ustnej.
Część Eksperymentalna
P r z y k ł a d 1:
Tabletka podpoliczkowa o przedłużonym uwalnianiu 10 mg azotanu mykonazolu.
Skład według dotychczasowej echnologii (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140)
azotan mykonazolu
10 mg
suszona w bębnie woskowata skrobia kukurydziana
82,8 mg
karbopol 934
5 mg
ditlenek krzemu
0,2 mg
benzoesan sodowy
2 mg
Proszki mieszano przez 10 min w mieszalniku Turbula i bezpośrednio sprasowano
w tabletki mające wagę całkowitą 100 mg.
Skład ulepszony
azotan mykonazolu (mikrodrobny)
10 mg
suszona w bębnie woskowata skrobia kukurydziana
82,8 mg
karbopol 974 P
5 mg
koloidalna krzemionka bezwodna
0,2 mg
fumaran stearylowo-sodowy
2 mg
alkohol etylowy*
g.s.
alkohol etylowy stosowany jest tylko w sposobie granulacji na mokro przy wytwarzaniu tabletek
i nie pojawia się w produkcie końcowym (stosuje się w przybliżeniu 0,1 g etanolu na każdy gram
końcowego suchego preparatu).
Sposób granulacji na mokro (mała skala)
Azotan mykonazolu, suszoną w bębnie woskowatą skrobię kukurydzianą i karbopol 974 P mieszano w mieszalniku planetarnym do jednorodności, a następnie zwilżono alkoholem etylowym. Ciastowatą pastę przepuszczono przez sito (otwory oczek 1,8 mm) i pozostawiono do wyschnięcia
w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem otoczenia. Po wyschnięciu granulat mieszano z koloidalną krzemionką bezwodną i środkiem poślizgowym do jednorodności. Następnie granulat sprasowano w tabletki mające wagę całkowitą 100 mg na maszynie prasującej Korsch wyposażonej
w płaskie stemple 6,5 mm.
Prasowanie na sucho (skala przemysłowa)
Jeden kg azotanu mykonazolu (mikrodrobnego), 8,28 kg suszonej w bębnie woskowatej
skrobi kukurydzianej i 0,5 kg polikarbofilu (karbopol 974 P) mieszano do jednorodności w mieszalniku planetarnym. Mieszankę przeniesiono do zgniatarki wałkowej i w arkusze. Powstałe arkusze pokruszono i klasyfikowano na sicie wibracyjnym (otwory oczek 1 mm). Tak powstałe granulki następnie zebrano i mieszano z 20 gramami koloidalnej krzemionki bezwodnej (Aerosil 200)
i 200 gramami fumaranu stearylowo-sodowego do jednorodności. Mieszaninę sprasowano na
186 278
8
100000 płaskich tabletek mających wagę nominalną 100 mg na maszynie prasującej Korsch
wyposażonej w płaskie stemple 6,5 mm.
Przykład 2
Postępując zgodnie ze sposobem granulacji na mokro z przykładu 1 wytworzono dwie
inne tabletki podpoliczkowe o przedłużonym uwalnianiu azotanu mykonazolu o składach
podanych poniżej
tabletka 1mg
tabletka 5 mg
azotan mykonazolu (mikrodrobny)
1 mg
5 mg
suszona w bębnie woskowata
skrobia kukurydziana
91,8 mg
87,8 mg
karbopol 974 P
5 mg
5 mg
koloidalna krzemionka bezwodna
0,2 mg
0,2 mg
fumaran stearylowo-sodowy
2 mg
2 mg
alkohol etylowy*
q. s.
q. s.
* etanol nie pojawia się w produkcie końcowym (stosuje się wprzybliżeniu 0,1 g etanolu na
każdy gram końcowego suchego preparatu).
P r z y k ł a d 3:
Tabletka podpoliczkowa o przedłużonym uwalnianiu 1 mg triamcynolonu.
triamcynolon mikrodrobny
1 mg
suszona w bębnie woskowata skrobia kukurydziana
91,8 mg
fumaran stearylowo-sodowy
2 mg
karbomer 974 P
5 mg
koloidalna krzemionka bezwodna
0,2 mg
Postępując zgodnie ze sposobem granulacji na mokro w małej skali i przemysłowym sposobem prasowania opisanym w poprzednim przykładzie wytworzono porcje tabletek podpoliczkowych o przedłużonym uwalnianiu 1mg triamcynolonu.
P z y k ł a d 4:
Stężenie mykonazolu w ślinie zdrowych ochotników po pojedynczym i powtórnym podaniu
doustnym (μl/ml)
Zabieg
dzień
czas
średnia
średnia
S. D.
n
1
2
3
4
5
6
7
A
1
Oh
NQ
NQ
-
12
15 min
2,5
5,6
7,5
12
30 min
3,6
14,2
25,5
12
45 min
20,5
2 0 ,8
2 0 ,8
12
60 min
12,1
18,7
2 8 ,6
12
90 min
2 2 ,4
28,1
25,5
12
2h
21,8
24,0
15,1
12
3h
33,9
35,3
20,5
12
4h
37, 8
36,3
16,9
12
6h
24,7
25,3
16,0
12
8h
7,3
14,7
16,3
12
12 h
NQ
NQ
-
12
Oh
NQ
NQ
-
12
15 min
NQ
4,2
6,7
12
8
·
9
186 278
c.d. tabeli
1
2
3
4
5
6
7
30 min
4,7
16,6
34,7
12
45 min
7,2
20,4
32,9
12
60 min
8,0
24,5
32, 8
12
90 min
13,8
31,2
34,2
12
2h
23,0
29,7
18,7
12
3h
3 3 ,9
35,7
19,5
12
4h
17,8
24,3
18,1
12
6h
14,0
15,9
1 6,6
12
8h
13,1
16,9
18,4
12
12 h
NQ
NQ
-
12
Zabieg
dzień
czas
średnia
średnia
S. D.
n
B
1
Oh
NQ
NQ
-
12
5 min
41,3
60,2
53,2
12
15 min
6,2
8,3
9,8
12
30 min
1,5
1,9
1,8
12
45 min
NQ
NQ
-
12
60 min
NQ
NQ
-
12
90 min
NQ
NQ
-
12
2h
NQ
NQ
-
12
3h
NQ
NQ
-
12
4h
NQ
NQ
-
12
Oh
NQ
NQ
-
12
5 min
56,9
75,9
64,6
12
15 min
3,2
5,3
4,4
12
30 min
1,1
1,7
2,3
12
45 min
NQ
NQ
-
12
60 min
NQ
NQ
-
12
90 min
NQ
NQ
-
12
2h
NQ
NQ
-
12
3h
NQ
NQ
-
12
4h
NQ
NQ
-
12
8
Zabieg A:
Zabieg B:
NQ:
S.D.
10 mg azotanu mykonazolu (ulepszony skład z przykładu 1 wytworzony metodą
granulacji na mokro) jako bioadhezyjna tabletka podpoliczkowa o.d. przez osiem dni.
60 mg mykonazolui jako 3 gramy dawki doustnej (20 mg/g) q.i.d. przez osiem dni.
nie mierzalne ilościowo metodą GC (< 1,0 μg/ml).
odchylenie średniokwadratowe.
186 278
10
P r z y k ł a d 5.
Przeprowadzono w szkle badania rozpuszczalnika ulepszonych preparatów tabletek
z przykładu 1. Środowiskiem było 600 ml mieszaniny 2-propanol/woda (60/40) w 37°C
w Aparaturze 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793) (łopatka, 50 obrotów na
minutę). W każdym teście rozpuszczania stosowano trzy tabletki po 10 mg (dające dawkę
całkowitą 30 mg) azotanu mykonazolu; w regularnych odstępach czasu pobierano próbkę 3 ml
ze środowiska rozpuszczania i oznaczano stężenie rozpuszczonego tam mykonazolu metodą
pomiaru absorbancji przy zakresie długości fali UV: 260-300 nm. W następujących tabelach
ilość mykonazolu rozpuszczonego w środowisku wyrażona jest jako (% wag.) dawki całkowitej.
A. Tabletki wytworzone metodą granulacji na mokro.
Obliczone stężenie (% wag.) dawki czynnej
Czas
(min)
próbka
1
próbka
2
próbka
3
próbka
4
próbka
5
Próbka
6
przeciętna
0
0 ,00
0,00
0,00
0 ,00
0 ,00
0,00
0 ,00
15
8,26
8, 98
9, 87
8, 89
9, 87
12,57
9,74
30
16,6
14,36
16, 16
13,46
15,26
15,26
15,11
60
21,54
20, 64
22,44
21,54
20, 64
21,54
21,39
120
31,41
31,41
35,90
34,11
32,31
32,31
32,91
180
37,70
39,49
38,59
38,59
40,39
39,49
39,04
240
49,37
51,16
50,26
48,47
50,26
49,37
49,81
360
5 5 ,6 5
58,34
60,14
58,34
58,34
60,14
58,49
480
64, 62
66,42
68,21
66,42
67,32
65,52
66,42
1440
95, 14
9 5 ,1 4
98,73
98,73
97, 83
96,04
96, 94
B. Tabletki wytworzone metodą prasowania na sucho
Obliczone stężenie (% wag.) dawki czynnej
Czas
(min)
próbka
1
próbka
2
próbka
3
próbka
4
próbka
5
próbka
6
przeciętna
0
0, 00
0,00
0, 00
0,00
0,00
0,00
0,00
30
18, 85
18, 85
17, 95
15,26
21,54
18,76
18,53
60
4 3 ,0 8
33,21
35, 00
32,31
39,49
35,90
36,50
90
58,34
53, 85
52, 06
51, 16
54,75
50,26
53,40
180
" 83,47
75,39
80,78
83,47
78,09
76,29
79,58
240
100,53
85,27
85,27
96, 94
86, 16
82,57
89,46
Należy zauważyć, że powyższe dane o rozpuszczaniu uzyskano w nietypowym środowisku 2-propanol/woda (60/40) w celu przyspieszenia szybkości rozpuszczania. Ponadto, zmienianie ciśnienia prasowania i sił zgniatania dawało tabletki mające zarówno wolniejsze jak
i szybsze szybkości rozpuszczania niż te pokazane w tabelach powyżej. W skrócie powyższe
dane podano w celu pokazania właściwości przedłużonego uwalniania tabletek wytworzonych
zgodnie z niniejszym wynalazkiem, lecz - samych przez się - nie można przyjąć dla wykaza-
11
186 278
nia określonych właściwości charakterystycznych pozwalających na rozróżnienie między sposobem granulacji na mokro i sposobem zgniatania na sucho.
P r z y k ł a d 6:
Oznaczanie bioadhezji w szkle
Bioadhezję tabletek oceniano zgodnie z poprzednio opisanym sposobem (S. Bouckaert,
J. P. Remon, In vitro bioadhesion o f a buccal miconazole slow-release tablet. J. Pharm.
Pharmacol. 45: 504-507 (1993). Siłę odrywającą i pracę adhezji oznaczano jako wysokość
i pole pod krzywą wykresu siły względem rozciągnięcia. Aparatura składała się z maszyny do
testowania naprężeń (typ L1000R, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, UK), wyposażonej w komorę z obciążeniem 20 N. Dziąsła wieprzowe uzyskano z rzeźni, gdzie wycięto je
wprost po uboju. Dziąsła (±100 mm2) przechowywano w temperaturze -20°C w izotonicznej
zbuforowanej solance o pH 7,4 (2,38 g Na 2 HPO4 H2 O, 0,19 g KH 2 PO4 , 8,0 g NaCl, dopełnione do 1000 ml wodą zdemineralizowaną).
Tkankę dziąsła wieprzowego przyczepiono klejem cyjanoakrylanowym (Loctite, Belgia)
do dolnej podpory teflonowej, zaś tabletkę przyczepiono do górnego stempla aluminiowego.
Po nawodnieniu błony śluzowej 15 μl izotonicznej solanki zbuforowanej fosforanami tabletkę
przytwierdzono do błony śluzowej stosując siłę 0,5 N przez 5 min. Po początkowym zetknięciu zlewkę napełniono 125 ml izotonicznej solanki zbuforowanej o pH 7,4. Następnie tabletkę
i błonę śluzową odciągano od siebie z szybkością 5 mm.min-1 aż do zupełnego przerwania
wiązania tabletki z błoną śluzową.
W następujących tabelach podano poszczególne wyniki i wartości przeciętne (± S.D.).
A:
tabletka 10 mg mykonazolu (ulepszony skład z przykładu 1, wytworzona metodą
granulacji na mokro).
B:
tabletka 10 mg mykonazolu (ulepszony skład z przykładu 1, wytworzona metodą
zgniatania na sucho).
C:
tabletka 1 mg triamcynolonu z przykładu 3, wytworzona metodą granulacji na mokro.
Siła odrywająca (N)
próbka
1
próbka
2
próbka
3
próbka
4
próbka
5
przeciętna
S. D.
A
1,219
1,086
1,068
1,353
1, 126
1,1704
0,1176
B
1,285
1,466
1,581
1,373
1,524
1,4458
0,1183
C
2,08
2, 684
2, 998
3,068
2,265
2 ,6 1 9
0,437
Praca adhezji (mJ)
próbka
1
próbka
2
próbka
3
próbka
4
próbka
5
przeciętna
S. D.
A
0,092
0,115
0,131
0,208
0,122
0, 1336
0,044
B
0,263
0,142
0,116
0,102
0,158
0,1562
0,0636
C
0,570
0, 662
0,658
0,634
0,498
0, 604
0,070
186 278
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.