close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

PL189418B1

код для вставкиСкачать
(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)189418
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(2 1) Numer zgłoszenia:
(22) Data zgłoszenia:
334561
12.01.1998
(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej Polskiej
(5 4 )
12.01.1998, PCT/EP98/00124
(87) Data i numer publikacji zgłoszenia
międzynarodowego:
(13) B1
( 51) IntCl7
C07D 237/32
C07D 401/06
A61K 31/50
23.07.1998, WO98/31674,
PCT Gazette nr 29/98
Nowe ftalazynony, środki farmaceutyczne je zawierające
oraz zastosowania nowych ftalazynonów
(73) Uprawniony z patentu:
(30)
ALTANA Pharma AG, Konstancja, DE
Pierwszeństwo:
15.01.1997,EP,97100488.2
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
(45)
O udzieleniu patentu ogłoszono:
(72) Twórcy wynalazku:
Geert Jan Sterk, Utrecht, NL
Margaretha Van Der Mey, Rijnsburg, NL
Ivonne Johanna Van Der Laan,
Leidschendam, NL
Hendrik Timmerman, Voorschoten, NL
Armin Hatzeimann, Konstanz, DE
Hildegard Boss, Konstanz, DE
Dietrich Hafner, Konstanz, DE
Rolf Beume, Konstanz, DE
Hans-Peter Kley, Allensbach, DE
13.03.2000 BUP 05/00
31.08.2005 WUP 08/05
(74)
Pełnomocnik:
Łazewska Sławomira, Łazewska i Łazewski
PL
189418
B1
(57)1 N owe ftalazynony o wzorze I.
w którym
R 1 oznacza podstawnik m etoksylowy lub etoksylowy,
R2 oznacza podstawnik m etoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylom etoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tw orzą razem dodatkowe wiązanie,
R 5 oznacza R 6, -C mH2- R7, -C„-H2n-C(O )R8, -C H (R 9)2 lub -C PH 2P-A r, w którym:
R 6 oznacza atom wodoru, podstaw nik alkilowy 1-8C, cykloalkilowy 3-8C, cykloalkilom etylowy 3-7C, allilowy, 2-propinyIowy, feny Io-trans-prop-1-en-3-yIowy, adam antylowy, pirydylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, N-m etylopiperydylowy,
tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylow y lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstaw iony przez R6 1 , w którym:
R 6 i oznacza podstaw nik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksym etylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, am inowy ,am
,4-etad2rz5b
inosulfyw
R 7 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, karboksylowy, nitroksylowy (-O-NO 2 ), fenoksylowy, karboksyfenyloksylowy,
alkoksykarbonylowy 1-4C, am inowy, m etyloaminowy, dimetyloaminowy, albo dim etyloaminokarbonylowy.
R8 oznacza podstawnik fenylowy, 2-m etoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-naftylowy,
R 9 oznacza -CqH 2 q-fenyl.
,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzoimidazolilowy, benzotriazolilowy, N-benzosukcynoim idow y, imidazolilowy, 2-m etylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony R 10 i/lub R 11, gdzie:
R 10 oznacza podstaw nik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy, karboksylowy, karboksym etylowy lub
m etoksykarbonylowy,
i R 11 oznacza podstawnik m etoksylow y,......
189 418
2
Nowe ftalazynony, środki farmaceutyczne je zawierające
oraz zastosowania nowych ftalazynonów
Zastrzeżenia
patentowe
1. Nowe ftalazynony o wzorze I:
w którym
R 1 oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,
R-2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,
R5 oznacza R 6, -CmH 2 m-R 7 , - C n-H2n-C(0)R.8, -CH(R 9 ) 2 lub - C PH2P-A r, w którym :
R6 oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy 1-8C, cykloalkilowy 3-8C, cykloalkilometylowy 3-7C, allilowy, 2-propinylowy, fenylo-trans-prop-1-en-3-ylowy, adamantylowy,
pirydylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, N-metylopiperydylowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez R6 , w którym:
R61 oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karboksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminowy, aminosulfonylowy, 4-metylofeny-losulfonamidowy, 2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-iłowy,
R 7 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, karboksylowy, nitroksylowy
(-O-NO 2 ), fenoksylowy, karboksyfenyloksylowy, alkoksykarbonylowy 1-4C, aminowy,
metyloaminowy, dimetyloaminowy, albo dimetyloaminokarbonylowy.
Rs oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-nafty-lowy,
R 9 oznacza -CqH 2 q-fenyl,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzoimidazolilowy, benzotriazolilowy, N-benzosukcynoimidowy, imidazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik
fenylowy podstawiony R i 0 i/lub R n , gdzie:
Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy,
karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy,
i R n oznacza podstawnik metoksylowy,
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8 ,
n oznacza 1 ,
p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6 ,
q oznacza 0 ,
i sole tych związków.
2. Nowe ftalazynony według zastrz. 1, znam ienne tym, że we wzorze 1
Ri oznacza podstawnik metoksylowy,
R 2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,
R 5 oznacza R5, -Cn-H 2 n-C(O)R 8 , lub -CPH 2 P-Ar, w którym:
189 418
3
R6 oznacza podstawnik alkilowy 3-8C, cykloalkilowy 5-8C, cykloalkilometylowy 3-7C,
adamantylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, tetrahydropiranylowy, tetra-hydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R^i, w którym:
R61 oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminosulfonylowy, 4-metylofenylosulfonamidowy,
2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,
R 8 oznacza podstawnik fenylowy lub 2 -naftylowy,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, benzoimidazolilowy, N-benzo-sukcynoimidowy, imidazolilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony R 10, w którym:
R 10 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy
lub karboksylowy,
n oznacza 1 ,
p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6 ,
i sole tych związków.
3. Nowe ftalazynony według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
R 1 oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,
R 2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,
R 5 oznacza R6, -CmH 2 m-R7, -Cn-H2n-C (0 )R8, -CH(R 9 ) 2 lub -CpH 2 p-Ar, w którym:
R6 oznacza podstawnik alkilowy 1-6C, cykloalkilowy 3-7C, cykloalkilometylowy 3-7C,
allilowy, 2-propynylowy, fenylowy lub fenylo-trans-prop-1-en-3-ylowy,
R 7 oznacza podstawnik hydroksylowy, karboksylowy lub fenoksylowy,
Rs oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenyłowy, 4-chlorofenylowy łub 2-na-ftylowy,
R 9 oznacza -CqH 2 q-fenyl,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzotriazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony R 10 i/lub R n , w którym:
Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy,
karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy,
i R n oznacza podstawnik metoksylowy,
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6 ,
n oznacza 1 ,
p oznacza 1 lub 2 ,
q oznacza 0 ,
i sole tych związków.
4. Środki farmaceutyczne zawierające dodatki i/lub nośniki farmaceutyczne, znamienne
tym, że jako substancję czynną zawierają nowy fitalazynon określony w zastrz. 1.
5. Zastosowanie nowych ftalazynonów określonych w zastrz. 1 jako leków.
6 . Zastosowanie nowych ftalazynonów określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leków
do leczenia chorób dróg oddechowych,
* * *
Wynalazek dotyczy nowych ftalazynonów, środków farmaceutycznych je zawierających
oraz zastosowań nowych ftalazynonów.
W Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym W091/12251 opisano ftalazynony wykazujące właściwości rozszerzania naczyń krwionośnych i hamowania syntetazy tromboksanu A2.
W Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym W094/12461 opisano pochodne 3-arylo-pirydazyn- 6 -onu, będące selektywnymi inhibitorami PDE4.
Niespodziewanie okazało się, że nowe ftalazynony, które szczegółowo opisano poniżej,
wykazują niespodziewanie niezwykle korzystne właściwości. Przedmiotem wynalazku są nowe ftalazynony o wzorze I:
4
189 418
w którym
R 1 oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,
R2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,
R 5 oznacza R6, -CmH 2 m-R 7 , -Cn-H 2 n-C(O)R8 , -CH(R 9 ) 2 lub -CPH 2 P-Ar, w którym:
R6 oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy 1-8C, cykloalkilowy 3-8C, cykloalkilo-metylowy 3-7C, allilowy, 2-propinylowy, fenylo-trans-prop-1-en-3-ylowy, adamantylowy,
pirydylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, N-metylopiperydylowy, tetra-hydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez R0 1 , w którym:
R61 oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminowy, aminosulfonylowy, 4-metylofenylo-sulfonamidowy, 2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,
R 7 oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, karboksylowy, nitroksylowy
(-O-NO 2 ), fenoksylowy, karboksyfenyloksylowy, alkoksykarbonylowy 1-4C, aminowy,
metyloaminowy, dimetyloaminowy, albo dimetyloaminokarbonylowy.
R8 oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-naf-tylowy,
R 9 oznacza -CqH 2 q-fenyl,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzoimidazolilowy, benzotriazolilowy, N-benzosukcynoimidowy, imidazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik
fenylowy podstawiony R 10 i/lub R n, gdzie:
Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy,
karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy,
i Rn oznacza podstawnik metoksylowy,
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8 ,
n oznacza 1 ,
p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6 ,
q oznacza 0 ,
i sole tych związków.
Korzystnie, we wzorze I
R 1 oznacza podstawnik metoksylowy,
R 2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy, difluorometoksylowy, cyklopropylometoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,
R 5 oznacza Rg, -Cn-H 2 n-C(0 )R 8 , lub -CpH2 p-Ar, w którym:
Rń oznacza oodstawnik alkilowy 3-8C. cykloalkilowy 5-RC. c v k ln a lk ilo m e ty lo w y 3-7C,
adamantylowy, chinoksalinylowy, indanylowy, benzotiazolilowy, tetrahydropiranylowy, tetrahydrotiopiranylowy lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R^i, w którym:
R ói oznacza podstawnik alkilowy 1-4C, nitrowy, halogenowy, karboksylowy, karbo-ksymetylowy, hydroksyalkilowy 1-2C, aminosulfonylowy, 4-metylofenylosulfonamidowy,
2-etylotetrazol-5-ilowy lub 2-benzylotetrazol-5-ilowy,
R8 oznacza podstawnik fenylowy lub 2 -naftylowy,
189 418
5
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, benzoimidazolilowy, N-benzo-sukcynoimidowy, imidazolilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony Rio, w którym:
Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy
lub karboksylowy,
n oznacza 1 ,
p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6 ,
i sole tych związków.
W innym korzystnym wariancie, we wzorze I
R 1 oznacza podstawnik metoksylowy lub etoksylowy,
R 2 oznacza podstawnik metoksylowy, etoksylowy lub cyklopentyloksylowy,
R 3 i R4 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem dodatkowe wiązanie,
R 5 oznacza R6, -CmH 2 m-R7 , -Cn-H 2 n-C(O)R.8, -CH(R 9 ) 2 lub -CPH 2 P-Ar, w którym:
R6 oznacza podstawnik alkilowy 1-6C, cykloalkilowy 3-7C, cykloalkilometylowy 3-7C,
allilowy, 2-propynylowy, fenylowy Iub fenylo-trans-prop-l-en-3-ylowy.
R 7 oznacza podstawnik hydroksylowy, karboksylowy lub fenoksylowy,
Rg oznacza podstawnik fenylowy, 2-metoksyfenylowy, 4-chlorofenylowy lub 2-naf-tylowy,
R 9 oznacza -CqH 2 q-fenyl,
Ar oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy, pirydylowy, benzotriazolilowy, 2-metylo-tiazol-4-ilowy, lub rodnik fenylowy podstawiony R 10 i/lub R 11 , w którym:
Rio oznacza podstawnik hydroksylowy, halogenowy, metoksylowy, trifluorometylowy,
karboksylowy, karboksymetylowy lub metoksykarbonylowy,
i R n oznacza podstawnik m e to k sy lo w y ,
m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6 ,
n oznacza 1 ,
p oznacza 1 lub 2 ,
q oznacza 0 ,
i sole tych związków.
Przedmiotem wynalazku są również środki farmaceutyczne zawierające dodatki i/lub
nośniki farmaceutyczne oraz jako substancję czynną nowy ftalazynon według wynalazku.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych ftalazynonów według wynalazku jako leków.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych ftalazynonów według
wynalazku do wytwarzania leków do leczenia chorób dróg oddechowych,
Podstawnik alkilowy 1-8C oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, mający 1 to 8 atomów węgla, na przykład: rodnik oktylowy, heptylowy, izoheptylowy
(5-metyloheksylowy), heksylowy, izoheksylowy (4-metylopentylowy), neoheksylowy (3,3-di-etylobutylowy), neopentylowy (2,2-dimetylopropylowy), pentylowy, izopentylowy (3-me-lobutylowy), 1 -etylopropylowy, butylowy, izobutylową, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy, etylowy i metylowy.
Podstawnik alkilowy 1-4C oznacza rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający 1 to 4 atomów węgla, na przykład: rodnik butylowy, izobutylowy, secbutylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy, etylowy i metylowy.
Podstawnik alkoksylowy 1-4C oznacza rodnik, który oprócz tlenu zawiera rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający 1 to 4 atomów węgla. Rodniki alkoksylowe mające 1 to 4 atomów węgla, które można wymienić w tym zakresie to na przykład:
rodnik butoksylowy, izo-butoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy,
izopropoksylowy, etoksylowy i metoksylowy.
Podstawnik alkoksylowy 1-4C, który jest całkowicie lub w większości podstawiony fluorem oznacza na przykład: rodnik 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylowy, perfluoroetoksylowy,
1 ,2 ,2 -trifluoroetoksylowy i w szczególności
1 , 1 ,2 ,2 -tetrafluoroetoksylowy, 2 ,2 ,2 -trifluoro-ksylowy, trifluorometoksylowy i difluorometoksylowy.
Podstawnik alkoksylowy 1-8C oznacza rodnik, który oprócz tlenu zawiera rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu mający 1 do 8 atomów węgla. Rodniki alkoksylowe mające 1 do 8 atomów węgla, które można wymienić w tym zakresie to na przykład:
6
189 418
rodnik oktyloksylowy, heptyloksylowy, izoheptyloksylowy (5-metyloheksyloksylowy), heksyloksylowy, izoheksyloksylowy (4-metylopentyloksylowy), neoheksyloksylowy (3,3-di-metylobutoksylowy), pentyloksylowy, izopentyloksylowy (3-metylobutoksylowy), neopentyloksylowy (2 ,2 -dimetylopropoksylowy), butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tertbutoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy, etoksylowy i metoksylowy.
Podstawnik cykloalkoksylowy 3-7C oznacza rodniJc cyklopropyloksylowy, cyklobutyloksylowy, cyklop entyloksylowy, cykloheksyloksylowy lub cykloheptyloksylowy, z których
najbardziej korzystnymi są: rodnik cyklopropyloksylowy, cyklobutyloksylowy i cyklopentyloksylowy.
Podstawnik cykloalkilometoksylowy 3-7C oznacza rodnik cyklopropylometoksylowy,
cyklobutylometoksylowy, cyklopentylometoksylowy, cykloheksylometoksylowy lub cykloheptylometoksylowy, z których najbardziej korzystnymi są: rodnik cyklopropylometoksylowy,
cyklobutylometoksylowy i cyklopentylometoksylowy.
Podstawnik cykloalkilowy 3-7C oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy i cykloheptylowy.
Podstawnik cykloalkilometylowy 3-7C oznacza rodnik metylowy, który jest podstawiony jednym z wymienionych powyżej rodników cykloalkilowych 3-7C. Przykładami, które
mogą być wymienione w tym zakresie to na przykład rodnik cyklopropylometylowy, cyklopentylometylowy i cykloheksylometylowy.
Podstawnik alkenowy 3-7C oznacza zawiera prosty lub rozgałęziony rodnik alkenowy
mający 3 do 7 atomów węgla. Najkorzystniejszym rodnikiem jest na przykład rodnik 2-bu-tenylowy, 3-butenylowy, 1-propenylowy i 2-propenylowy (allilowy).
Podstawnik alkinowy 3-7C oznacza zawiera prosty lub rozgałęziony rodnik alkinowy
mający 3 do 7 atomów węgla. Najkorzystniejszym rodnikiem jest na przykład rodnik 2-pen-tynylowy, 2-butynylowy, 3-butynylowy i 2-propynylowy (propargilowy).
Podstawnik policykloalkilowy 7-10C oznacza rodnik bicykloalkilowy 7-10C lub 7-10C-tricykloalkilowy, taki jak na przykład, bomylowy, norbomylowy lub adamantylowy.
Rodnik fenyloalkenowy-3-4C oznacza, na przykład rodnik fenyloprop-l-en-3-ylowy.
Halogen w zakresie mniejszego wynalazku oznacza brom, chlor i fluor.
Podstawnik alkilokarbonylowy 1-4C oznacza grupę karbonylową, z którą związany jest
jeden z wymienionych powyżej rodników alkilowych 1-4C. Na przykład rodnik acetylowy
(CH 3 C(0)-).
Rodniki alkilokarbonyloksylowe 1-4C obejmują oprócz atomu tlenu jeden z powyżej
wymienionych rodników alkilokrabonylowych 1-4C. Na przykład rodnik acetoksylowy
(CH 3 C (0)-0-).
Rodnik alkilokarbonyloaminowy 1-4C oznacza na przykład rodnik acetamidowy (-NH-C(0)-CH 3).
Podstawnik alkoksykarbonylowy 1-4C oznacza grupę karbonylową, z którą związany
jest jeden z wymienionych powyżej rodników alkoksylowych 1-4C. N a przykład rodnik etoksykarbonylowy (CH 3 CH 2 0 -C(O)-) i metoksykarbonylowy (CH 2 0 -C (O)-).
Rodnikami mono- lub di- 1-4C alkiloaminokarbonylowymi m ogą być, na przykład: rodnik metyloaminokarbonylowy, dimetyloaminokarbonylowy i dietylaminokarbonylowy,
Rodnikami mono- lub di- 1-4C alkiloaminowymi mogą być na przykład, rodnik metyloaminowy, dimetyloaminowy i diety lamino wy.
Rodnik mono- lub di- 1-4C alkiloaminosulfonylowy oznacza grupę sulfonylową związaną z jednym z wyżej wymienionych rodników mono- lub di-alkiloaminowych 1-4C. Jako
przykłady tych rodników można wymienić rodnik metyloaminosulfonylowy, dimetyloaminosulfonylowy i etyloaminosulfbnylowy.
Podstawnik hydroksyalkilowy 1-4C oznacza jeden z wymienionych powyżej rodników
alkilowych 1-4C, który jest podstawiony grupą hydroksylową. Jako przykłady tych rodników
można wymienić rodnik hydroksymetylowy, rodnik 2-hydroksyetylowy lub rodnik 3-hy-droksypropylowy.
Rodniki karboksyalkilowe 1-4C to, na przykład rodnik karboksymetylowy
(-CH 2 COOH) i karboksyetylowy (-CH 2 CH 2 COOH).
189 418
7
Grupy -CmH 2 m-, -Cn-H2n-, -Cp-H 2 P- i -CqH2q- mogą oznaczać grupy o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych. Dla grupy -CmH 2 m- można wymienić następujące przykłady: grupa
octylenowa, heptylenowa, izoheptylenowa (2 -metyloheksylenowa), heksylenowa, izoheksylenowa (2 -metylopentylenowa), neoheksylenowa (2 ,2 -dimetylobutylenowa), butylenowa, izobutylenowa, sec-butylenowa, tert-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, etylenowa,
1 -metylometylenowa i metylenowa.
Dla grupy -CPH 2 P- można wymienić następujące przykłady: grupa izoheksylenowa
(2 -metylopentylenowa), neoheksylenowa (2 ,2 -dimetylobutylenowa), butylenowa, izobutylenowa, sec-butylenowa, tert-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, ethylenowa,
1 -metylometylenowa i metylenowa.
Dla grupy -CmH 2 m- można wymienić następujące przykłady: grupa butylenowa, izobutylenowa, sec-butylenowa, tert-butylenowa, propylenowa, izopropylenowa, etylenowa,
1 -metylometylenowa i metylenowa.
Dla grupy -CqH 2 q- można wymienić następujące przykłady: grupa etylenowa,
1-metylometylenowa i metylenowa. W przypadku gdy q wynosi 0 (zero), grupa -CqH 2 qoznacza wiązanie kowalencyjne.
Grupy aza-heterocykliczne, które są składnikiem (Ar) grupy podstawników określonych
jako -CpH2 P-Ar i zawierają grupę -NH- (iminową), takie jak na przykład, pirolowa, imidazolowa, benzoimidazolowa, benzotriazolowa lub benzosukcynimidowa są korzystnie związane
ze zdefiniowaną powyżej grupą -CPH 2 P, przez azot pochodzący z ich grupy iminowej.
Odpowiednimi solami związków o wzorze I - w zależności od podstawienia - są
wszystkie sole addycyjne z kwasami lub sole z zasadami. Wymienić można zwłaszcza tradycyjnie stosowane w farmacji, farmakologicznie dopuszczalne sole z organicznymi
i nieorganicznymi kwasami i zasadami. Odpowiednimi solami m ogą być z jednej strony rozpuszczalne Iub nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi jak na przykład
kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas
octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydro-ksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy,
kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas
3-hydroksy-2-naftoilowy. W otrzymywaniu soli stosuje się kwasy w równomolowych stosunkach ilościowych lub różnomolowych stosunkach ilościowych - w zależności od tego, czy
zastosowany kwas ma jedną czy więcej reszt kwasowych oraz w zależności od tego, jaką sól
chce się otrzymać.
Z drugiej strony, sole z zasadami - w zależności od podstawienia - również mogą być
odpowiednie. Jako przykłady soli z zasadami można wymienić sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe magnezowe, tytanowe, amonowe, megluminowe lub guanidynowe.
Również w przypadku otrzymywania soli w reakcji z zasadami, stosuje się ilości równo- lub
różnomolowe.
Sole niedopuszczalne farmakologicznie, które mogą być otrzymane na przykład,
w procesie produkcji, podczas otrzymywania związków według wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie według sposobów znanych
specjalistom w dziedzinie.
Zgodnie z wiedzą specjalistów w dziedzinie związki będące przedmiotem wynalazku,
jak i ich sole mogą zawierać, na przykład w przypadku gdy zostały wyizolowane w postaci
krystalicznej, różne ilości rozpuszczalników. Zatem w zakresie wynalazku znajdują się
wszystkie solwaty związków o wzorze I, a w szczególności wszystkie wodziany związków
o wzorze I, jak i wszystkie solwaty soli związków o wzorze I, a w szczególności wszystkie
wodziany soli związków o wzorze I.
Związki o wzorze I są związkam i chiralnymi, mającymi centrum chiralne w pozycjach 4a i 8 a.
8
189 418
Dlatego wynalazek obejmuje wszystkie oczywiście czyste diastereoizomery i czyste
enancjomery, jak i wszystkie ich mieszaniny niezależnie od stosunku składników, włącznie
z mieszaninami racemicznymi. Najkorzystniejsze są te związki, w których atomy wodoru
w pozycjach 4a i 8 a znajdują się w konfiguracji cis. W połączeniach tych najbardziej korzystne są te związki, których konfiguracja bezwzględna (zgodnie z zasadami Cahna, Ingolda
i Preloga) oznacza S w pozycji 4a i R w pozycji 8 a. Racematy mogą być rozdzielone na odpowiednie enancjomery sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie. Korzystnie mieszaniny racemiczne są rozdzielane na dwa diastereoizomery przy pomocy czynnika optycznie
czynnego na etapie kwasu cykloheksanokarboksylowego (związki wyjściowe A, B, D i G) lub
kwasu 1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowego (związki wyjściowe C, E i F). Jako czynnik rozdzielający mogą być wymienione, na przykład, optycznie czynne aminy, takie jak formy (+)- i (-)
fenyloetyloaminy i efedryny, lub optycznie czynne alkaloidy cynchoniny, cynchonidyny
i brucyny.
Związki według wynalazku można otrzymywać sposobem, w którym
a) w etapie pierwszym reakcję ketokwasów o wzorze II
OD
lub jednej z ich reaktywnych pochodnych, gdzie: R 1, R2, R 3 i R4 zdefiniowano powyżej,
z wodzianem hydrazyny, otrzymując związek o wzorze I,
w którym: Ri, R2, R 3 i R 4 zdefiniowano powyżej, a R 5 oznacza atom wodoru (H).
Jeśli jest to pożądane, związki te mogą być poddawane reakcji z odczynnikami alkilującymi o wzorze: Rs-X, w którym: R 5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R 5 nie oznacza atomu
wodoru (H)] i X oznacza grupę opuszczającą, otrzymując w następstwie związki o wzorze I,
w którym: Ri, R2, R 3 , R 4 i R 5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R 5 nie oznacza atomu
wodoru (H)].
189 418
9
b)
reakcja, stosowana zamiast procedury a), ketokwasów o wzorze II lub jednej z ich reaktywnych pochodnych, w którym: R 1, R 2 , R 3 iR 4 zdefiniowano powyżej, z odpowiednimi
pochodnymi hydrazyny o wzorze R 5 -NH-NH 2 , w którym: R 5 zdefiniowano powyżej [wyjątek:
R 5 nie oznacza atomu wodoru (H)] otrzymując związki o wzorze I, w którym: R 1, R 2 , R 3 , R4
i R 5 zdefiniowano powyżej [wyjątek: R 5 nie oznacza atomu wodoru (H)].
Przekształcenie ketokwasów o wzorze II lub jednej z ich reaktywnych pochodnych odpowiednio z wodzianem hydrazyny [według procedury a)], z odpowiednimi pochodnymi hydrazyny o wzorze R5-NHNH2 [według procedury b)] prowadzi się korzystnie w obecności
jednego do pięciu równoważników wodzianu hydrazyny, odpowiednich pochodnych hydrazyny o wzorze R5-NH-NH2, które jednocześnie mogą być stosowane jako rozpuszczalnik. Jednakże bardziej odpowiednie będzie zastosowanie dodatkowego odpowiedniego rozpuszczalnika. Korzystnie jako obojętne rozpuszczalniki stosuje się alkohole takie jak: metanol, etanol,
izopropanol, n-butanol, alkohol izoamylowy, glikole i ich etery, takie jak: glikol etylenowy,
glikol dietylenowy, glikol etylenowy, eter monometylowy lub monoetylowy, kwasy karboksylowe, takie jak: kwas mrówkowy, octowy lub propionowy, odpowiednie mieszaniny wymienionych powyżej rozpuszczalników, jak i mieszaniny z wodą, na przykład wodne roztwory
etanolu, ponadto wodne roztwory eterów, zwłaszcza eterów rozpuszczalnych w wodzie, takich jak tetrahydrofuran, dioksan lub glikol etylenowy, eter dimetylowy; następnie toluen lub
benzen, zwłaszcza jeśli stosuje się destylację azeotropową, jako sposób usuwania wody powstałej w reakcji.
Temperatury, w jakich prowadzi się reakcje wynoszą odpowiednio pomiędzy 0 a 200°C,
korzystnie pomiędzy 20 a 100°C; reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 48 godzin.
Odpowiednimi reaktywnymi pochodnymi ketokwasów o wzorze II, które w tym zakresie wynalazku mogą być wymienione są na przykład, estry, zwłaszcza ester metylowy
i etylowy, nitryle i kwaśne chlorowce, takie jak kwaśne chlorki, lub kwaśne bromki. Pochodne
te mogą być otrzymywane na przykład, wychodząc z odpowiednich ketokwasów o wzorze II,
sposobami, które są znane specjalistom w dziedzinie.
Przekształcenie związków o wzorze I, w którym: R 1, R 2 , R 3 i R4 zdefiniowano powyżej
i R 5 oznacza atom wodoru (H) z odczynnikami alkilującymi o wzorze Rs-X, w którym:
R 5 zdefiniowano powyżej [z wyjątkiem atomu wodoru (H)] i X oznacza odpowiednią grupę
opuszczającą prowadzi się zgodnie ze sposobem, który jest znany specjaliście w dziedzinie.
Etap pierwszy polega na usunięciu atomu wodoru (H) należącego do grupy
NH-związków o wzorze I, w którym: R 5 oznacza atom wodoru (H) przez zasadę taką jak na
przykład: węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu
Iub butylek litu (BuLi) w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran lub dietyloeter.
Proces alkilacji prowadzi się jako addycję odpowiedniego czynnika alkilującego
o wzorze Rs-X.
Korzystnie jest, jeśli zasady stosuje się w innych stosunkach ilościowych składników
niż równomolowe, korzystnie temperatura reakcji zawiera się między 0 a 150°C.
Przykładami odpowiednich grup opuszczających X, które mogą być wymienione są
atomy chlorowców, zwłaszcza chlor lub grupy hydroksylowe aktywowane przez estryfikację
(na przykład przy pomocy kwasu p-toluenesulfonowego).
Odpowiednimi czynnikami alkilującymi, o wzorze Rs-X są na przykład jodometan,
bromoetan, 1-bromopropan, 2-bromopropan 1-bromoheksan, 3-bromopentan, bromek cyklopentylowy, bromometylocykloheksan, chlorometylocyklopropan, bromek cykłoheptylowy,
chlorek allilowy, bromek propargilu, 3-bromo-1-propanol, kwas 6 -bromoheksanowy, kwas
8 -bromooctowy,
2-brometyio-N,N-dimetyloamina, octan bromoetylu, 4-chloro-N-mety-lopiperydyna,
oo-bromoacetofenon,
difenylochlorometan,
3-fenoksy- 1 -bromopropan,
1.4-dibromobutan,
1,6 -dibromoheksan,
co-bromo-4-chloroacetofenon,
o-bromo-2-metoksyacetofenon, oo-bromo-2'-acetonafton, kwas 4-chlorometylobenzoesowy, kwas
3-bromometylobenzoesowy, kwas 4-chlorometylofenyloctowy, chlorek benzylu, chlorek
2-metoksybenzylu, chlorek 3-metoksybenzylu, chlorek 4-metoksybenzylu, chlorek
3.5-dimetoksybenzylu, chlorek 2-trifluorometylobenzylu, chlorek 2-chlorobenzylu, chlorek
2-picolilu,
chlorek
3-picolilu,
chlorek
4-picolilu,
4-chlorometylo-2-metylotiazol,
10
189 418
1-bromometylobenztriazol, 2-bromoetylobenzen, chlorek 3-fenylo-2-[trans]propenu, chlorek
4-benzyloksybenzylu i chlorek 2-benzyloksybenzylu.
Przykładami odpowiednich pochodnych hydrazyny o wzorze R 5 -NH-NH 2 są: metylohydrazyna, 4-heptylohydrazyna, cykloheksylohydrazyna, cyklooktylohydrazyna, adamantylohydrazyna, 2-hydroksyetylohydrazyna, 4-tert-butylohydrazyna, fenylohydrazyna, 2-me-tylofenylohydrazyna,
4-tert-butylofenylohydrazyna,
2 -chloro fenylohydrazyna,
kwas
3-hydrazynobenzoesowy, kwas 4-hydrazynofenyloctowy, 2-(4-hydrazynofenylo)etanol,
4-sulfonamidofenylohydrazyna,
4-nitrofenylohydrazyna,
4-(2-etylotetrazol-5-ilo)fenylohydrazyna, 2-benzylo-5-(4-hydrazynofenylo)tetrazol, benzylohydrazyna, 2 -bromo-fenylohydrazyna,
4-chlorofenylohydrazyna,
4-fluorofenylohydrazyna,
2,4-dichloro-fenylohydrazyna, 4-chloro-o-tolilohydrazyna, 2,5-dimetylofenylohydrazyna, 2,4-dinitro-fenylohydrazyna, 4-metoksyfenylohydrazyna, 3-nitrofenylohydrazyna, p-tolilohydrazyna,
2-pirydylohydrazyna,
2-indanylohydrazyna,
2-hydrazyno-1,4-benzodiazyna,
2-hydra-zynobenzotiazol, 4-hydrazynotetrahydropiran i 4-hydrazynotetrahydrotiopiran.
Ketokwasy o wzorze II, w którym: R 1, R 2 , R 3 i R4 zdefiniowano powyżej można na
przykład otrzymywać ze związków o wzorze III,
(III)
w którym: R 1 i R 2 zdefiniowano powyżej a Z oznacza atom wodoru (H),
przy zastosowaniu acylowania metodą Friedela-Crafitsa ze związkami o wzorze IV,
w którym R 3 i R 4 zdefiniowano powyżej. Acylowanie metodąFriedela-Craftsa prowadzi
się w zgodnie z wiedzą specjalisty w dziedzinie (na przykład jak opisano w pracy M. Yamaguchi i wsp., J. Med. Chem. 36: 4052-4060, 1993), w obecności odpowiedniego katalizatora
takiego jak na przykład, AICI3 , ZnCl2 , FeCl3 lub jodu, w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub nitrobenzen lub innym obojętnym rozpuszczalniku
takim jak dietyloeter, korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze
wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.
W innym rozwiązaniu, związki o wzorze II, w którym: R 1, R 2 , R 3 i R4 zdefiniowano
powyżej, mogą być otrzymywane ze związków o wzorze III, w którym: R 1 i R 2 zdefiniowano
powyżej a Z oznacza atom chlorowca na drodze reakcji ze związkami o wzorze IV, w którym:
R 3 i R4 zdefiniowano powyżej.
Reakcję, wymienioną w powyższym akapicie prowadzi się zgodnie ze sposobem znanym specjaliście w dziedzinie, na przykład:
a)
przez aktywację związków o wzorze III, w którym: R 1, R 2 i Z zdefiniowano powyżej,
stosując reakcję wymiany lit/chlorowiec w niskich temperaturach (korzystnie w zakresie
-60 a-100°C) w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub
dietyloeter, korzystnie w obecności obojętnego gazu, po której prowadzi się reakcję związków
litowych z cyklicznymi bezwodnikami kwasu karboksylowego o wzorze IV, lub
189 418
11
b)
przez przekształcenie związków o wzorze III w którym: R 1, R 2 i Z zdefiniowano powyżej, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku takim jak na przykład tetrahydrofuran lub
dietyloeter w odpowiadające im związki Grignarda o wzorze III, w którym: Z oznacza MgCl,
MgBr lub Mgl, a następnie prowadząc reakcję związków Grignarda z cyklicznymi bezwodnikami kwasu karboksylowego o wzorze IV, w którym: R 3 i R4 zdefiniowano powyżej.
Związki o wzorze III, w którym: R 1 i R 2 zdefiniowano powyżej i Z oznacza atom wodoru (H) lub atom chlorowca, są znane lub mogą być otrzymywane sposobami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Związki o wzorze IV, w którym: R 3 i R 4 zdefiniowano powyżej są dobrze znane lub
mogą być otrzymywane sposobami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Ponadto, możliwe jest przekształcenie jednej grupy funkcyjnej związku o wzorze I
w inną grupę funkcyjną, stosując tradycyjne sposoby i reakcje.
Zatem, jeśli jest to potrzebne, związki o wzorze I o określonych grupach funkcyjnych
mogą być przekształcone w inne związki o wzorze I.
Na przykład: związki o wzorze I, w którym: R 5 oznacza ester, może być przekształcony
przez zmydianie w środowisku kwaśnym lub zasadowym w odpowiadający związkowi
0 wzorze I kwas karboksylowy lub na drodze reakcji z odpowiednią aminą w odpowiadający
mu amid.
Ponadto, związki o wzorze I, w którym: R 5 obejmuje reaktywne grupy opuszczające, takie jak na przykład, atom chlorowa, w reakcji z odpowiednią aminą mogą być przekształcone
w odpowiadające im amidy.
Dodatkowo, związki o wzorze I, w którym: R 2 obejmuje labilne wiązanie eterowe
z kwasem, takie jak na przykład, wiązanie cyklopentyl-tlen, mogą być przekształcone w reakcji rozcięcia eteru w środowisku kwaśnym do związków o wzorze I, w którym: R 2 oznacza
grupę hydroksylową. Ponowna alkilacja tej grupy hydroksylowej z zastosowaniem odpowiedniego czynnika alkilującego prowadzi do otrzymania kolejnych związków o wzorze I.
Jako odpowiednie czynniki alkilujące, w zakresie niniejszego wynalazku można wymienić na przykład, chlorodifluorometan lub chlorek cyklopropylometylu.
Dogodnie, procesy przekształcania związków prowadzi się analogicznie do sposobów,
które są znane p er se specjaliście w dziedzinie na przykład, według sposobów, które opisano
w poniższych przykładach.
Substancje będące przedmiotem wynalazku są wyodrębniane i oczyszczane z zastosowaniem sposobów znanych per se, to jest na drodze oddestylowania rozpuszczalnika w próżni
1ponownej krystalizacji osadów otrzymanych w odpowiednich rozpuszczalnikach lub poddając związki według wynalazku oczyszczaniu według tradycyjnie stosowanych metod, takich
chromatografia kolumnowa na odpowiednim złożu.
Sole otrzymuje się przez rozpuszczanie wolnych związków w odpowiednim rozpuszczalniku np. w podstawionym chlorem węglowodorze, takim jak chlorek metylenowy lub
chloroform, lub w niskocząsteczkowym alifatycznym alkoholu (etanol, izopropanol), który
zawiera żądany kwas lub zasadę, lub do którego żądany kwas lub zasada jest następnie dodawana. Sole otrzymuje się poprzez sączenie, wielokrotne strącanie, strącanie w obecności substancji trzeciej (innej niż rozpuszczalnik) lub przez odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymane
sole mogą być przekształcane w wolne związki przez dodanie zasady lub kwasu, które następnie, mogą ponownie być przekształcane w dopuszczalną farmakologicznie sól.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo, jednak nie zawężają
zakresu wynalazku. Również kolejne związki o wzorze I, których otrzymywanie nie zostało
bezpośrednio opisane, m ogą być otr7ymywane w sposób analogiczny do opisanych Iub według sposobu, który jest znany specjaliście w dziedzinie, przy zastosowaniu tradycyjnych metod otrzymywania.
W przykładach zastosowano następujące skróty: min jako minuty i THF zamiast tetrahydrofuranu. Związki, które zostały wymienione w przykładach jak i sole tych związków
stanowią korzystną odmianę według wynalazku.
12
189 418
Produkty końcowe
Przykłady
1. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fitalazyn-1-on
Roztwór 26 g związku A (patrz związki wyjściowe) i 19 g wodzianu hydrazyny poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w etanolu. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, osad przesączono i wysuszono. Temperatura topnienia 170°C
2. (trans)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fitalazyn-1-on
Otrzymany ze związku B (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano
dla związku 1. Temperatura topnienia 143-146°C
3. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany z wodzianu hydrazyny i związku C (patrz związki wyjściowe) jak opisano
dla związku 1. Temperatura topnienia 173-174°C
4. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku D (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano
dla związku 1. Temperatura topnienia 175-176°C.
5. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fitalazyn-l-on
Otrzymany ze związku E (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano
dla związku 1. Temperatura topnienia 166-168°C
6 . (cis)-4-(3-Etoksy-4-metoksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku F (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano
dla związku 1. Temperatura topnienia 163-166°C
7. (cis)-4-(3,4-dietoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku G (patrz związki wyjściowe) i wodzianu hydrazyny jak opisano
dla związku 1. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z octanu
etylu. Temperatura topnienia 156-157°C
8 . (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-metylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
6 mmoli 60% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym dodano do zawiesiny
5 mmoli związku 1 w około 40 ml dimetyloformamidu, reakcję prowadzono pod strumieniem
azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano
7 mmoli jodometanu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez następne 4 godziny, po czym
rozpuszczalnik odparowano. Osad rozdzielono pomiędzy octanu etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Związek wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura
wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 110-112°C
9. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-etylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromoetanu jak opisano dla związku 8 . Związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 105-106°C
10. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(n-propylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l -on
Otrzymany ze związku 1 i 1-bromopropanu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono
chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura
wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 95-96°C
11. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(n-heksylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i 1 -bromoheksanu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono
chromatograficznie, wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C)
w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 74-75°C
12. (cis)-2-izopropylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i 2-bromopropanu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono
chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z eteru dietylowego i frakcji ropy
naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 79-81°C
13. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-izopropylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i 2-bromopropanu jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowano i ponownie krystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 146-149°C.
14. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(tert-butylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Mieszaninę 2 g związku A (patrz związki wyjściowe), 5 g t-butylohydrazyny i 5 ml
trietyloaminy w toluenie podgrzewano przez 20 godzin w urządzeniu Deana-Starka. Oczysz-
189 418
13
czono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C) w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 99-101°C.
15.
(cis)-2-(3-etylopropylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fitalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i 3-bromopentanu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono
chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia
98-99°C.
16. (cis)-2-(4-propylobutylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i 4-heptylohydrazyny jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono
chromatograficznie i wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C). Temperatura topnienia 71-73°C
17. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cyklopentylo-4a,5,6,7,8 ,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromku cyklopentyl jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 111-114°C
18. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cyklopentylową,5,8 ,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 3 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z eterze dietylowym. Temperatura
topnienia 131-133°C.
19.
(cis)-4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2-cyklopentylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fita-lazyn-l-on
Roztwór 0,5 g związku 6 ; 0,8 g K 2 CO 3 i 0,3 g jodku etylu poddawano mieszaniu
w 20 ml N-metylo-pirolidynonu przez 4 godziny w temperaturze 70°C. Po schłodzeniu do
temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do 2 0 0 ml wody i mieszaninę tę poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano i związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia
124-127°C.
20. (cis)-4-(3-difluorometoksy-4-metoksyfenylo)-2-cyklopentylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fitalazyn-1-on
Roztwór 1 g związku H, 0,06 g bromku tetraetyloamonowego i 0,36 g wodorotlenku sodu w 0,5 ml wody w 7 ml dioksanu w temperaturze 80°C nasycano przez 30 min chlorodifluorometanem. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, dioksan zdekantowano
i odparowano. Osad rozdzielono pomiędzy fazę wodną i octan etylu. Warstwę organiczną
osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad oczyszczono chromatograficznie. Krystalizację prowadzono we frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 124-125°C.
21. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-cyklopentylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 5 i bromku cyklopentyl jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 144-145°C.
22. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cykloheksylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i cykloheksylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 147-148°C
23. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 102-104°C.
24.
(cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 4 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia
111-112°C.
25. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on,
Otrzymany ze związku 3 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 105. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 92-93°C.
26. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
14
189 418
Otrzymany ze związku 5 i bromku cykloheptylu jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 106°C
27.
(cis)-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetra-hydro-2H-ftalazyn-1-on
Mieszaninę 1,4 g związku I; 0,4 g chlorku cyklopropylometylu; 1,1 g jodku potasu i 0,6 g
K 2 CO 3 mieszano w N-metylo-pirolidynonie przez 5 dni w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy. Warstwę organiczną osuszono
w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczono chromatograficznie (petroleum
ether/octan etylu, 4:1). Wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C). Temperatura topnienia 102-103°C.
28. (cis)-4-(3-difluorometoksy-4-metoksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku I jak opisano dla związku 20. Wykrystalizowany z mieszaniny dichlorometan/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 83°C
29. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cyklooctylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i cyklooctylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 40-60°C). Temperatura topnienia 75-77°C.
30. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-adamantylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku adamantylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 157-159°C
31.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-cyklopropylolmetylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorometylocyklopropanu jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowany z eteru dietylowego i wykrystalizowany ponownie z metanolu. Temperatura
topnienia 142-145°C.
32. (cis)-2-cykloheksylometylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i bromometylocykloheksanu jak opisano dla związku 8 .
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej
(temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 137-139°C
33. (cis)-2-allilo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorek allilu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura
wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 99-101°C.
34. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-propargylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i bromku propargylu jak opisano dla związku 8 , stosując zamiast wodorku sodu, etanolan sodowy. Oczyszczony chromatograficznie (dichlorometan).
Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 118-121 °C.
35. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-hydroksy-l-etylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Roztwór 2 g związku A (patrz związki wyjściowe) i 2 g 2-hydroksyetylohydrazyny
w mieszaninie 100 ml 1-propanolu i 5 ml trietyloaminy poddano ogrzewaniu pod chłodnicą
zwrotną przez 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i octan etylu. Związek wykrystalizowano z eteru dietylowego
i ponownie wykrystalizowano z metanolu (-20°C). Temperatura topnienia 128-129°C
36. (cis)-2-(3-hydroksy-l-propylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i 3-bromo-l-propanolu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z mieszaniny eteru dietylowego/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 94-97°C
37. Kwas etylo-(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1H-ftalazyn - 2 -ylo)octowy
Otrzymany ze związku 1 i bromooctanu etylu jak opisano dla związku 8 . Wykrystalizowany z etanolu w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 97-99°C.
189 418
15
38. Kwas (cis)-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1H-ftalazyn-2 -ylo)octowy
1,5 g związku 37 w mieszaninie 200 ml 2N roztworu NaOH, 100 ml THF i 100 ml metanolu poddawano mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem roztwór zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny osuszono w obecności siarczanu magnezu
i odparowano. Związek wykrystalizowano z mieszaninie aceton/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 183-187°C.
39.
Sól
sodowa kwasu (cis)-6-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1H-ftalazyn-2-ylo} heksano wego
Otrzymany ze związku 1 i kwasu 6 -bromoheksanowego jak opisano dla związku 8 , stosując zamiast 6 mmoli 12 mmoli wodorku sodu. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad
rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodu i octan etylu. Roztwór wodny zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną osuszono w obecności
siarczanu magnezu i odparowano. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Związek
(olej) rozpuszczono w eterze dietylowym. Po dodaniu stężonego roztworu etanolanu sodu,
osad przesączono i wykrystalizowano z mieszaninie metanol/ether. Temperatura topnienia
140-143°C.
40. Kwas (cis)-6 -{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazyn-2-ylo} heksano wy
Związek otrzymany ze związku 3 i kwasu 6 -bromoheksanowego jak opisano dla związku 39. Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z eterze w temperaturze -20°C.
Temperatura topnienia 97-99°C
41. Kwas (cis)-6-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a.5,6,7,6,7,8,8a-heksahydro-lH-ftalazyn-2 -ylo} oktanowy
Otrzymany ze związku 1 i kwasu 8 -bromooctanowego, jak opisano dla związku 39.
Oczyszczono chromatograficznie. Temperatura topnienia 90-91°C
42. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(6-bromo-l-hexylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i 1,6 -dibromoheksanu jak opisano dla związku 58. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C),
1:2]. Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura
topnienia 74-75°C.
43. Fumaran (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(6-amino-l-heksylo)-4a,5,6,7,8,8a-he-ksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Roztwór 5 g związku 42 w mieszaninie 200 ml metanolu i 100 ml tetrahydrofuranu wysycono amoniakiem i pozostawiono przez jeden tydzień w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego
i octan etylu. Warstwę organiczną odparowano i związek wykrystalizowano jako fumaran
z mieszaniny metanol/octan etylu. Temperatura topnienia 927-129°C.
44. Półfumaran (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-aminometylo-l-butylo)-4a,5,6,7,-8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 58 i metyloaminy, jak opisano dla związku 46. Oczyszczono
chromatograficznie i wykrystalizowano jako półfumaran z octan etylu. Temperatura topnienia
108-111°C.
45. Fumaran (cis)-4-(3.4-dimetoksyfenylo)-2-(2-dimetyloaminoetylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 1 i bromowodorku 2-bromometylo-N,N-dimetyloaminy jak opisano dla związku 8 , stosując 12 mmoli wodorku sodowego zamiast 6 mmoli. Oczyszczono
chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowano z eteru w postaci fumaranu. Temperatura
topnienia 74-76°C.
46. Fumaran (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-dimetyloamino-l-butylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Roztwór 2 g związku 58 w 50 ml 30% roztworu dimetyloaminy w etanolu pozostawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu tej mieszaniny osad oczyszczono
16
189 418
chromatograficznie (octan etylu) i związek wykrystalizowano z eteru w postaci fumaranu.
Temperatura topnienia 119-121°C.
47. Szczawian (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(6-dimetyloamino-l-heksylo)-4a,5,6,7,-8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 42 jak opisano dla związku 46. Wykrystalizowany z acetonu
w postaci szczawianu. Temperatura topnienia 65-67°C.
48.
Chlorowodorek
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2- {4-( 1-piperydylo)-1-butylo} -4a, 5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 58 i piperydyny (zamiast dimetyloaminy) jak opisano dla związku 46. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowano z eteru dietylowego
w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 63-68°C.
49. Fumaran (cis)-2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fitalazyn-1-onu
Mieszaninę 10 mmoli związku 1, 10 mmoli chlorowodorku 4-chloro-N-metylo-piperydyny i 2 0 mmoli wodorku sodowego w dimetyloformamidzie ogrzewano przez
150 godziny w temperaturze 120°C. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad oczyszczono chromatograficznie (octan etylu: trietyloaminą / 10: 1). Wykrystalizowany z tetrahydrofuranu w postaci fumaranu. Temperatura topnienia 200°C (następuje rozkład związku).
50. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-nitroksy-l-etylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Mieszaninę 20 mmoli bezwodnika octowego i 20 mmoli kwasu azotowego dodano do
roztworu 10 mmoli związku 35 w 100 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C. Po 30 min do
mieszaniny dodano 150 mi wody i warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Krystalizację prowadzono w octanie etylu. Temperatura topnienia
139-140°C.
51. (cis)-N,N-dimetylo-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso}-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1 H-fitalazyn-2-yloacetamid
5
mmoli chloromrówczanu etylu dodano w temperaturze -20°C do mieszaniny 5 mmoli
związku 38 i 5 mmoli trietyloaminy w dichlorometanie. Mieszaninę tę mieszano przez
30 min, a następnie dodano mieszaninę 6 mmoli chlorku dimetyloamonowego i 6 mmoli
trietyloaminy w dichlorometanie i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek
wykrystalizowano z octanu etylu i eteru dietylowego. Temperatura topnienia 142-145°C.
52.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-okso-2-fenyloetylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftlazyn-1-on
Związek otrzymano ze związku 1 i 2-bromoacetofenonu jak opisano dla związku 8 .
Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C) /1:3]. Wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 133-135°C
53. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{2-(2-metoksyfenylo)-2-oksoetylo}-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Mieszaninę 2 g związku 1 i 1 równoważnik etanolanu sodu w 30 ml dimetyloformamidu
dodano do roztworu 2 g co-bromo-2-metoksyacetofenonu w dimetyloformamidzie. Po 30 min
dodawano w ciągu 2 godzin małe ilości dodatkowego co-bromo-2 -metoksyacetofenonu (całkowita ilość 5 gram) i etanolanu sodu. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i osad
rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarc
o
d
z
p
a
a
r
o
n
w
a
u
n
o
.
m
O
s
a
a
d
g
o
c
n
z
y
e
s
z
c
z
z
o
u
n
o
i
wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 93-96°C.
54. (cis)-2-{2-(4-chlorofenylo)-2-oksoetylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-he-ksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Związek otrzymano z co-bromo-2-metoksyacetofenonu i związku 1 jak opisano dla
związku 8 . Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 142-144°C.
55.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{2-(2-naftylo)-2-oksoetylo}-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-2H-ftalazyn-1-on
c
h
r
o
m
a
to
g
r
a
f
ic
z
n
ie
(
d
ic
h
lo
r
o
m
e
ta
n
)
.Z
w
ią
z
e
k
189 418
17
Otrzymany ze związku 1 i a-bromo-2'-acetonaftonu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C)
/1:3]. Wykrystalizowany z metanolu w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 89-90°C.
56.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-difenylometylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fta-lazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i difenylochlorometanu jak opisano dla związku 8 . Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 133-135°C.
57.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(3-fenoksy-l-propylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i 3-fenoksy-1-bromopropanu jak opisano dla związku 8 .
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej
(temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 78-81°C.
58. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-bromo-l-butylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
15 g 1,4-dibromobutanu dodano do mieszaniny 5,0 g związku 1 i 1,0 g wodorku sodowego w dimetyloformamidzie. Otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez 5 godzin,
a następnie rozpuszczalnik odparowano i osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Roztwór związku w octanie etylu osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad
oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Temperatura topnienia - bezbarwny olej.
1H-NMR(CDCl3 ):1.20-1.97(m,l lH,7xcykloheksyl H,Br-C-CH 2 -CH2);
2.44-2.73(m,2H,2xcykloheksyl H);2.88-3.15(m,lH,cykloheksyl H);
3,49(t,J=6.0Hz,2H,Br-CH2);3.72-4.12(m,8H,N-CH2,2xO-CH3);
6.84(d,J=8.4Hz,lH,arom.H);7.21 (dd,J=2.0,8.4Hz,lH,arom.H);
7.47 (d, J-2. 0Hz, 1H,arom .H).
59. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku A (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla
związku 14. Wykrystalizowany z octanu etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-95°C). Temperatura topnienia 122-124°C.
60. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-fenylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla
związku 35. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 134-135°C.
61. (cis)-4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H- ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku F (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla
związku 35. Wykrystalizowano z eteru dietylowego w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 97-99°C.
62. (cis)-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-fenylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku E (patrz związki wyjściowe) i fenylohydrazyny jak opisano dla
związku 35. Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 134-135°C.
63. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-metylofenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn- 1 -on
Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i 2-metylofenylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 144-145°C.
64.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-tert-butylfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany z 4-tert-butylofenylohydrazyny i związku C jak opisano dla związku 35. Po
odparowaniu rozpuszczalnika, związek wykrystalizowano z etanolu. Temperatura topnienia
197-199°C.
65. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-chlorofenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany z 4-chlorofenylohydrazyny i związek C jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 131-134°C.
6 6 . (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-chlorofenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany z 2-chlorofenylohydrazyny i związku C jak opisano dla związku 35. Temperatura topnienia 140-141°C.
18
189 418
67. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazyn-2-ylo }benzoesowy
Otrzymany ze związku C i kwasu 4-hydrazynobenzoesowego jak opisano dla związku 35.
Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z octanu etylu. Temperatura topnienia
198-199°C.
6 8 .
kwas (cis)-3-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8-tetrahydro-lH-ftalazyn-2-ylo} benzoesowy
Otrzymany ze związku C i kwasu 3-hydrazynobenzoesowego jak opisano dla związku 35.
Wykrystalizowany z mieszaniny octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C). Temperatura topnienia 185-186°C.
69. Benzoesan (cis)-n-propylo-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazyn-2-ylowy}
Roztwór 1 g związku 67 i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml 1-propanolu poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika,
związek tytułowy wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 100-101 °C.
70. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{4-(2-hydroksyetylo)fenylo}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i 2-(4-hydrazynofenylo)etanolu jak opisano dla związku 35.
Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 137-139°C.
71. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-ftalazyn-2-ylo}fenyloctowy
Otrzymany ze związku C i kwasu 4-hydrazynofenyloctowego jak opisano dla związku 35.
Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 162°C.
72. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-nitrofenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i 4-nitrofenylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 179-182°C.
73. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-aminosulfonylofenylo)-4a,5, 8 ,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn - 1 -on
Otrzymany z 2 g 4-sulfonamidofenylohydrazyny i 3 g związku C jak opisano dla związku 35. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad wykrystalizowano z metanolu i wykrystalizowano z mieszaninie tetrahydrofuran/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C).
T emperatura topnienia 181-183°C.
74. (cis)-4-(3 4-dimetoksyfenylo)-2-(4-aminofenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Mieszaninę 35 mmoli związku 72 i 15 g żelaza w mieszaninie 300 ml etanolu i 80 ml
wody w temperaturze 65 °C podano działaniu 10 ml 2N roztworu kwasu solnego w czasie
45 min. Osad przesączono, następnie rozpuszczalnik odparowano i osad przemyto octanem
etylu. Temperatura topnienia 183-185°C.
75. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{4-(4-metylofenylosulfonamido)fenylo}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
20 mmoli chlorku p-toluenosulfonylu dodano do roztworu 10 mmoli związku 74
w 1 0 0 ml pirydyny i otrzymaną mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu
sodowego i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu
i odparowano. Związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 229-230°C.
76.
(cis)-5-[4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazyn-2-ylo}-fenylo]-2 -etylotetrazol
Otrzymany ze związku C i 4-(2-etylotetrazol-5-ilo)fenylohydrazyny jak opisano dla
związku 35. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 135-137°C.
77.
(cis)-5- [4- {4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazyn-2-ylo}fe-nylo] -2 -benzy 1otetrazol
Otrzymany ze związku C (patrz związki wyjściowe) i związku N (patrz związki wyjściowe) jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia
100-102°C.
78. (cis)-2-benzylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
189 418
19
6
mmoli 60% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym dodano do zawiesiny
5 mmoli związku 1 w około 40 ml dimetyloformamidu, pod strumieniem azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę tę mieszano przez 30 minut, dodano 7 mmoli chlorku benzylu
i otrzymaną mieszaninę mieszano przez następne 4 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano. Osad rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad wykiystalizowano z metanolu. Temperatura
topnienia 117-118°C.
79. (trans)-2-benzylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Mieszaninę 10 mmoli związku B (patrz związki wyjściowe) i 10 mmoli chlorowodorku
benzylohydrazyny w 1 0 0 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin
w urządzeniu Dean Stark. Po schłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszaninę
przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego, osuszono w obecności siarczanu magnezu
i odparowano. Osad oczyszczono stosując chromatografię kolumnową [octan etylu: frakcja
ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C)/1:3] i związek wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 8 6 - 8 8 °C.
80. (cis)-2-benzylo-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorku benzylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono
chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C) /1:3].
Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 133-135°C.
81. (cis)-2-benzylo-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 4 i chlorku benzylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono
chromatograficznie [frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C):octan etylu / 4:1]
i wykrystalizowano z mieszaniny: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/octan
etylu. Temperatura topnienia 91-92°C
82. (cis)-2-benzylo-4-(3,4-dietoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 7 i chlorku benzylu jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowana z mieszaniny frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 91-92°C
83. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1H-fta-lazyn-2 -ylometylo} -benzoesowy
Otrzymany ze związku 1 i kwasu 4-chlorometylobenzoesowego jak opisano dla związku
78 stosując zamiast 6 mmoli 12 mmoli wodorku sodowego. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Roztwór wodny zakwaszono kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną
osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i wykrystalizowano z eterze dietylowym. Temperatura topnienia
135-139°C.
84. Półeteran kwasu (cis)-4-(4-(3-Etoksy-4-metoksyfenyIo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-1 H-ftalazyn-2-ylometylo)benzoesowego
Otrzymany ze związku 6 i kwasu 4-chlorometylobenzoesowego jak opisano dla związku
83. Wykrystalizowany z mieszaniny eter dietylowy/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 132-133°C.
85. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-dietoksyfenylo)-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-lH-ftalazyn-2 -ylometylo }benzoesowy
Otrzymany ze związku 7 i kwasu 4-chlorometylobenzoesowego jak opisano dla związku
83. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego.
Temperatura topnienia 152-154°C.
8 6 . Kwas (cis)-4-{4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-1H-ftalazyn-2-ylometylo} benzoesowy
Otrzymany że związku 4 i kwasu 4-chlorometylobenzoesowego jak opisano dla związku 83.
Wykrystalizowany z octan etylu. Temperatura topnienia 189-190°C.
87. Kwas (cis)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydro-lH-ftalazyn-2-ylo-metylo}benzoesowy
20
189 418
Otrzymany ze związku 3 i kwasu 4-chlorometylobenzoesowego jak opisano dla związku 83.
Wykrystalizowany z octan etylu. Temperatura topnienia 192-193°C.
8 8 .
Kwas
(cis)-3-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-1-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-1H-ftalazyn-2 -ylometylo}benzoesowy
Otrzymany ze związku 1 i kwasu 3-bromometylobenzoesowego jak opisano dla związku 83. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego.
Temperatura topnienia 133-136°C.
89.
Kwas
(cis)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-lH-ftalazyn- 2 -ylometylo }fenyloctowy
Otrzymany ze związku 1 i kwasu 4-chlorometylofenyloctowego jak opisano dla związku 83.
Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 164-166°C.
90. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenyło)-2-(2-metoksybenzylo)-4a,5,6,7,8 ,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-metoksybenzylu jak opisano dla związku 78.
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego
w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 96-99°C.
91. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(3-metoksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 3-metoksybenzylu jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 115°C.
92. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-metoksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 4-metoksybenzylu jak opisano dla związku 78. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 77-78°C.
93. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{3,5-dimetoksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 3,5-dimetoksybenzylu jak opisano dla związku 78.
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 114-117°C.
94.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-trifluorometylobenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-trifluorometylobenzylu jak opisano dla związku 78.
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej
(temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 87-88°C.
95. (cis)-2-(2-chlorobenzylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-chlorobenzylu jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z frakcji ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C). Temperatura topnienia 101-104°C.
96. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-hydroksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 122 na drodze katalitycznej debenzylowania w etanolu przy zastosowaniu 5% palladu na węglu. Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 177-179°C.
97. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-hydroksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 126 na drodze katalitycznej debenzylowania jak opisano dla
związku 96. Temperatura topnienia 132-133°C.
98.
(cis)-4-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-lH-ftalazyn-2-ylometylo} benzoesan metylu
3 ml chlorku tionylu dodawano powoli do roztworu 1 g związku 83 w metanolu, w temperaturze -20°C. Po dodaniu całej ilości chlorku, mieszaninę mieszano przez 6 godzin
w temperaturze pokojowej a następnie rozpuszczalnik odparowano. Związek wykrystalizowano z eteru dietylowego w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 90-92°C.
189 418
21
99. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-pirydylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku C i 2-pirydylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i wykrystalizowano z mieszaniny octan etylu/eter
dietylowy. Temperatura topnienia 147-148°C.
100. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-pirydylometylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fitalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorowodorku chlorku 2-pikolilu jak opisano dla związku 105.
Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 181-182°C.
101.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-pirydylometylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku chlorku 2-pikolilu jak opisano dla związku 105.
Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 146-147°C.
102. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(3-pirydylometylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 1 i chlorowodorku chlorku 3-pikolilu jak opisano dla związku 105.
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego
w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 192-195°C.
103.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(3-pirydylometylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku chlorku 3-pikolilu jak opisano dla związku 105.
Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 117-120°C.
104.
(ci s)-4-(3,4-dim etoksyfenylo)-2-(4-pirydylomety!o)-4a, 5,8 ,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku 3 i chlorowodorku chlorku 4-pikolilu jak opisano dla związku 105.
Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 121 -124°C.
105. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2,4-pirydylometylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorowodorku chlorku 4-pikolilu jak opisano dla związku
78, przy zastosowaniu zamiast 6 mmoli, 12 mmoli wodorku sodowego. Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego. Temperatura topnienia
87-89°C.
106. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-indanylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i chlorowodorku 2-indanylohydrazyny jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z metanolu (2x). Temperatura topnienia 163-164°C.
107. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(l,4-benzodiazyn-2-ylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fitalazyn-1-on
Otrzymany ze związku C i 2-hydrazyno-l,4-benzodiazyny jak opisano dla związku 35.
Oczyszczono chromatograficznie i wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura topnienia 154-156°C.
108.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-benzotiazolilo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-1-on
Otrzymany ze związku C i 2-hydrazynobenzotiazolu jak opisano dla związku 35. Wykrystalizowany z mieszaniny octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C). Temperatura topnienia 176-177°C.
109. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-metylotiazol-4-ilo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i 4-chlorometylo-2-metylotiazolu jak opisano dla związku 78.
Wykrystalizowany z octan etylu. Temperatura topnienia 135-137°C.
110.
(cis)-2-(cenzotriazol-l-ilometylo)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-2H-fitalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i 1-bromometylobenzotriazolu jak opisano dla związku 78,
stosując etanolan sodowy zamiast wodorku sodowego. Oczyszczono chromatograficznie
22
189 418
[octan etylu:frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/1:2], Wykrystalizowany
z metanolu. Temperatura topnienia 173-178°C.
111. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-fenyloetylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany z 2-bromoetylobenzenu i związku 1 jak opisano dla związku 78. Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu: frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C)/l:3]. Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 99-100°C.
112. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-bromoetylo)-4a,5,7,8,8 a-heksa-hydro-2H-ftalazyn-1-onu
Roztwór 25 mmoli bromu w 10 ml dichlorometanu dodano do roztworu 25 mmoli trifenylofosfiny w 50 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C, pod strumieniem azotu, a następnie
dodano 25 mmoli związku 35 w 25 ml dichlorometanie. Po dodaniu całej ilości związku, mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto
wodnym roztworem węglanu sodowego, osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Związek wykrystalizowano z metanolu. Temperatura topnienia 134-136°C.
113. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{2-(l-imidazolilo)etylo)-4a,5,6,-7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Roztwór 2 g związku 112 i 3 g imidazolu w metanolu pozostawiono na 18 godzin
w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy
wodę i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez krzemionkę. Związek
wykrystalizowano z tetrahydrofuranu w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia
198-199°C.
114. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-bromo-l-butylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i 1,4-dibromobutanu jak opisano dla związku 58. Temperatura
topnienia 105-106°C.
115.
Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2- {4-1 -imidazolilo)-1-butylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 58 jak opisano dla związku 113. Temperatura topnienia 210-212°C.
116.
Chlorowodorek
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-{4-(l-imidazolilo)-1-butylo)-4a,5, 8 , 8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 114 i imidazolu jak opisano dla związku 113. Mieszaninę reakcyjną odparowano i osad ponownie rozpuszczono w 2N roztworze HC1. Po ekstrakcji dichlorometanem i wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, rozpuszczalnik odparowano. Osad
wykrystalizowano stosując octan etylu. Temperatura topnienia 192-194°C.
117. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(6-bromo-l-heksylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-fta-lazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i 1,6 -dibromoheksanu jak opisano dla związku 58. Temperatura topnienia 55-56°C.
118. Chlorowodorek (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2- {6 -( 1-imidazolilo)-1-heksylo}-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-1-onu
Otrzymany ze związku 117 i imidazolu jak opisano dla związku 113. Oczyszczono
chromatograficznie i wykrystalizowano z tetrahydrofuranu w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 183°C.
119.
Chlorowodorek
(cis)-2-{6-(2-benzoimidazolo)-l-heksylo }-4-(3,4-dim etoksy-fenylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-onu
Otrzymany ze związku 117 i benzoimidazolu jak opisano dla związku 113. Oczyszczono chromatograficznie (octan etylu) i wykrystalizowano z postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 67-70°C.
120.
(cis)-N-{6-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetrahydroftalazyn-2-ylo}-heksylojftalimid
Mieszaninę 10 g związku 117, 10 g ftalimidu i 10 g węglanu potasowego ogrzewano
przez 5 godzin w temperaturze 100°C w DMF. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. W arstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odpa-
189 418
23
rowano. Osad oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wykrystalizowano
z mieszaniny octan etylu/eter. Temperatura topnienia 104-105°C.
1 2 1 . (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(3-fenylo-2-[trans]propenylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksa-hydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 3-fenylo-2-[trans]propenu jak opisano dla związku 78.
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan). Wykrystalizowany z eteru dietylowego
w temperaturze -20°C. Temperatura topnienia 76-79°C
122. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(4-benzyloksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-1-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 4-benzyloksybenzylu jak opisano dla związku 78.
Oczyszczono chromatograficznie (dichlorometan) i wyodrębniono w postaci bezbarwnego oleju.
*H-NMR (CDCI3 ): 1.26-1.86 (m, 7 H, 7 x cykloheksyl H); 2.47-2.76 (m, 2 H, 2 x cykloheksyl H); 3.00-3.16 (m, 1H, cykloheksyl H); 3.93 (s, 6 H, 2 x O-CH 3 ); 4.83-5.15 (m, 4 H, NCH 2 ,0-C H 2); 6.80-6.97 (m, 3 H, atom. H); 7.15-7.47 (m, 9 H, atom. H).
123. Sól sodowa kwasu (cis)-2-[6-{4-(3,4-dimetoksyfenylo)-l-okso-4a,5,8,8a-tetra-hydroftalazyn-2 -ylo)heksyloksy]benzoesowego
Mieszaninę 4 g związku 114, 3 g salicylanu etylu i 3 g węglanu potasowego w 100 ml
DMF ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej, osad rozdzielono pomiędzy wodny roztwór węglanu sodowego i octan etylu. Rozpuszczalnik organiczny odparowano i osad rozpuszczono ponownie w mieszaninie 1 0 0 ml metanolu, 100 ml tetrahydrofuranu i 200 ml 2N roztworu wodorotlenku potasowego. Mieszaninę
ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 60°C, a następnie odparowano. Po ekstrakcji
octanem etylu związek oczyszczono chromatograficznie i wytrącono z eteru za pom ocą stężonego roztworu etanolanu sodowego w etanolu. Krystalizację prowadzono w mieszaninie tetrahydrofuran/eter dietylowy. Temperatura topnienia 141-144°Ć.
124. (ci s)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-tetrahydropiran-4-ylo)-4a, 5,8 , 8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i 4-hydrazynotetrahydropiranu jak opisano dla związku 35.
Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 175-177°C.
125.
(cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(tetrahydrotiopiran-4-ylo)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku C i 4-hydrazynotetrahydrotiopiranu jak opisano dla związku 35.
Wykrystalizowany z metanolu. Temperatura topnienia 140-141 °C.
126. (cis)-4-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-(2-benzyloksybenzylo)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydro-2H-ftalazyn-l-on
Otrzymany ze związku 1 i chlorku 2-benzyloksybenzylu jak opisano dla związku 78.
Oczyszczono chromatograficznie [octan etylu/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia
60-80°C), 1:3]. Temperatura topnienia - bezbarwny olej.
‘H-NMR(CDC13): 1.22-1.83 (m, 7 H, 7 x cykloheksyl H), 2.41-2.73 (m, 2 H, 2 x cykloheksyl H), 3.00-3.16 (m, 1H, cykloheksyl H), 3.91 (s, 3 H, O-CH 3 ), 3.93 (s, 3 H, O-CH 3 ),
4.83-5.16 (m, 4 H, N-CH2, 0-C H 2), 6.80-6.97 (m, 3 H, Ar-H), 7.15-7.48 (m, 9 H, Ar-H).
Związki wyjściowe
A. Kwas 2-(3,4-dimetoksybenzylo)[cis]cykloheksakarboksylowy
0,5 mola 1,2-dimetoksybenzenu dodawano powoli do zawiesiny 0,5 mola chlorku glinu
w 1 1 dichlorometanu w temperaturze 0°C. Po dodaniu całej ilości związku, do roztworu dodano bezwodnik cis-cykloheksylo-l,2-dikarboksylowy. Roztwór ogrzewano pod chłodnicą
zwrotną przez 8 godzin, a następnie przelano na lód. Warstwę organiczną osuszono
w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Temperatura topnienia 171-175°C.
B. Kwas 2-(3,4-dimetoksybenzylo)[trans]cykloheksakarboksylowy
Otrzymany z bezwodnika trans-cykloheksylo-l,2-dikarboksy towego i 1,2-dimeto-ksybenzenu jak opisano dla związku A. Temperatura topnienia 202-205°C.
C. Kwas (cis)-2-(3,4-dimetoksybenzoylo)1 ,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Otrzymany z 1,2-dimetoksybenzenu i bezwodnika cis-1,2,3,6-tetrahydrofitalowego jak
opisano dla związku A. Temperatura topnienia 110-112°C.
24
189 418
D. Kwas 2-(3-cyklopentoksy-4-metoksybenzylo)-cis-cykloheksakarboksylowy
4-Bromo-2-cyklopentyloksy-1-metoksybenzen (16.3 g, 60 mmoli) rozpuszczono w THF
(200 ml) i oziębiono do temperatury -90°C stosując łaźnię ethanol/N 2 . BuLi (41 ml, 6 6 mmoli) dodawano po kropli utrzymując jednocześnie temperaturę poniżej -80°C i mieszano przez
następne 15 min po zakończeniu dodawania. Następnie mieszaninę tę dodano szybko pod
stałym strumieniem azotu do schłodzonego (-90°C) roztworu bezwodnika cis-1,2-cykloheksanodikarboksylowego (11,1 g, 72 mmoli) w THF (200 ml). Otrzymaną mieszaninę
poddawano mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze -80°C, a następnie dodano stały chlorek amonowy i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ocieplenia się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano wodę (300 ml) i warstwę organiczną przemyto octanem etylu (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (300 ml) i roztworem soli
(2x300 ml), wysuszono (MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Osad rozpuszczono w dichlorometanie i oczyszczono chromatograficznie (frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/octan etylu: 7/13) i wykrystalizowano z frakcją ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-95°C)/octan etylu otrzymując związek tytułowy (10,1 g)
w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 120-121 °C.
E. Kwas (cis)-2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzylo)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Roztwór 100 mmoli 1-bromo-3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzenu w tetrahydrofuranie
dodawano powoli do mieszaniny 1,1 równoważnika magnezu. Po dodaniu całej ilości związku, mieszaninę poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i pozostawiono
w temperaturze pokojowej przez następne 18 h. Otrzymaną mieszaninę dodawano powoli do
roztworu bezwodnika (cis)-1,2,3,6-tetrahydroftalowego w tetrahydrofuranie w temperaturze
0°C. Po dodaniu całej ilości związku mieszaninę poddawano reakcji pod chłodnicą zwrotną
for 6 godzin i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez kolejne 18 godzin po czym reakcję szybko oziębiano chlorkiem amonowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym
ciśnieniem. Osad zakwaszono stężonym kwasem solnym i mieszaninę ekstrahowano eterem
dietylowym. Warstwę organiczną osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano.
Osad rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przesączono przez krzemionkę. Po odparowaniu roztworu dichlorometanu, związek wykrystalizowano z eteru dietylowego. Temperatura
topnienia 114-115°C.
F. kwas (cis)-2-(3-etoksy-4-metoksybenzylo)-l,2,3,6-tetrahydrobenzoesowy
Otrzymany z l-bromo-3-etoksy-4-metoksybenzenu i bezwodnika tetrahydroftalowego
jak opisano dla związku D. Temperatura topnienia 132-135°C.
G. Kwas 2-(3,4-dietoksybenzylo)[cis]cykloheksakarboksylowy
Otrzymany z 1,2-dietoksybenzenu i bezwodnika cis-heksahydroftalowego jak opisano
dla związku A. Temperatura topnienia: łatwo topliwe ciało stałe.
'H-NM R (CDCI3): 1.28-2.27 (m,14H,8xcykloheksan H,2xC-CHj); 2.66 (kwintet,J=4.8Hz, 1H, cykloheksan H); 3.91-3.97 (m,lH,C-CH(C)-C);4.01-4.25 (m,4H,2xO-CH2);
6.89 (d,J=8.2Hz,lH, arom.H); 7.48-7,5,6,73 (m,2H,arom.H)
H. (cis)-4-(4-metoksy-3-hydroksyfenylo)-2-cyklopentylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftala-zyn-l-on
Roztwór 3,3 g związku 21 i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 15 ml toluenu poddano
reakcji pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej,
mieszaninę przemyto wodnym roztworem węglanu sodowego, roztwór związku w toluenie
osuszono w obecności siarczanu magnezu i odparowano. Wykrystalizowano z mieszaniny
eteru dietylowego/frakcja ropy naftowej (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperatura topnienia 142-144°C.
I. (cis)-4-(4-metoksy-3-hydroksyfenylo)-2-cykloheptylo-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-ftala-zyn-l-on
Otrzymany ze związku 26 jak opisano dla związku H. Temperatura topnienia 171°C.
K. 5-(3-Nitrofenylo)tetrazol
Mieszaninę 14,8 g 4-nitrobenzonitrilu, 32 g chlorku amonowego i 39 g azydku sodowego w 150 ml DMF ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 120°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika, osad rozdzielono pomiędzy 2N roztwór kwasu solnego i octan etylu. Warstwę
189 418
25
organiczną wysuszono i odparowano. Osad przemyto eterem i wysuszono. Temperatura topnienia 101-102°C.
L. 2-benzylo-5-(4-nitrofenylo)tetrazol
Mieszaninę 12 g związku K, 20 g węglanu potasowego i 12 g chlorku benzylu w 100 ml
DMF ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 100°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika
osad rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Warstwę organiczną osuszono w obecności
siarczanu magnezu i odparowano. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Temperatura topnienia 139-141°C.
M. 2-benzylo-5-(4-aminofenylo)tetrazol
Otrzymany ze związku L jak opisano dla związku 74. Po odparowaniu rozpuszczalnika
osad rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodą, osuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężony roztwór przesączono
przez krzemionkę i odparowano. Osad przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Temperatura topnienia 130-132°C.
N . 2-benzyIo-5-(4-hydrazynofenylo)tetrazol
Roztwór 1.9 g azotanu sodowego w 10 ml stężonego kwasu solnego dodano powoli do
roztworu 6,5 g związku M w 20 ml 2N roztworze kwasu solnego. Następnie dodano 17 g
dwuwodzianu chlorku cynowego w 20 ml wody w temperaturze 0°C. Po 30 min osad przesączono, przemyto dokładnie roztworem soli i wysuszono. Temperatura topnienia 182-185°C.
O. 2-ethylo-5-(4-hydrazynofenylo)tetrazol
Mieszaninę 35 mmoli 2-etylo-5-(4-nitrofenylo)tetrazolu (otrzymanego analogicznie do
otrzymywania związku L) i 15 g żelaza w mieszaninie 300 ml etanolu i 80 ml wody w temperaturze 65°C, poddano działaniu 10 ml 2N roztworu kwasu solnego w ciągu 45 min. Po przesączeniu, rozpuszczalnik odparowano. Osad przemyto octanem etylu i stosowano bez
dalszego oczyszczania w następnym etapie. Roztwór 2,2 g w 10 ml od stężonego kwasu solnego powoli dodano do roztworu otrzymanego z osadu opisanego powyżej (2-etylo-5-(4-aminofenylo)tetrazolu) w 20 ml 2N roztworu kwasu solnego. Następnie dodano 22 g
dwuwodzianu chlorku cynowego w 25 ml wody w temperaturze 0°C. Po 30 min mieszaninę
ekstrahowano tetrahydrofuranem i roztwór organiczny przemyto jeden raz roztworem węglanu
sodowego nasyconego chlorkiem sodowym. Roztwór organiczny osuszono w obecności węglanu potasowego i rozpuszczalnik odparowano. Osad stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.
Zastosowanie handlowe
Związki będące przedmiotem wynalazku charakteryzują się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, dzięki którym mogą one być stosowane w przemyśle. Związki te, jako
selektywne inhibitory fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE z ang. - fosfodiesterase)
(zwłaszcza typu 4), są z jednej strony odpowiednie jako środek do leczenia oskrzeli (do leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na działanie rozszerzające, lecz również ze
względu na ich działanie powodujące zwiększenie szybkości oddychania Iub wzmocnienie
odruchów kierujących oddychaniem) oraz w celu usuwania zaburzenia zdolności do erekcji ze
względu na ich działanie powodujące rozszerzanie naczyń krwionośnych, a z drugiej strony,
zwłaszcza do leczenia chorób, w szczególności na tle zapalnym, na przykład chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego (CNS
- central nervous system) i stawów, w których pośredniczą czynniki pośredniczące takie jak
(cystamina, PAF (czynnik aktywujący płytki krwi z ang. - platelet-activating factor), pochodne
kwasu arachidonowego takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, interferon alfa-, beta- i gamma-, czynnik nekrozy nowotworu (TNF z ang. tumor necrosis factor) Iub wolne rodniki tlenowe i proteazy. W tym kontekście, związki będące przedmiotem wynalazku są rozpoznawane dzięki ich niskiej toksyczności, dobrej absorpcji w jelitach
(wysoka dostępność biologiczna) duży zakres terapeutyczny i brak znacznych skutków
ubocznych.
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne. Mogą one
być stosowane na przykład, do leczenia Iub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym Iub pojawieniem się alergenu)
26
189 418
chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia
oskrzeli, astmy oskrzelowej); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego
i alergicznego) takich jak łuszczyca (vulgaris), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy,
wyprysk atopowy, łoj otokowe zapalenie skóry, liszaj prosty, oparzenie słoneczne, świąd
w okolicach odbytu i narządów płciowych, wyłysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj
rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szerokorozprzestrzenione, trądzik endogeniczny i egzogeniczy, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne
choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na
przykład choroby typu zapalenie stawu Iub stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany
zapalne stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), różnych
rodzaj i wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również
ogólne zapalenia w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są allergiczne i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa /zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa /zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie;
ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca Iub chorób które mogą być leczone ze względu na zwiotczenie tkanki, takich jak na
przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych Iub bóle kolkowe nerek i moczowodów
w połączeniu z kamieniami nerkowymi, jak również chorób ośrodkowego układu nerwowego,
takich jak depresje Iub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.
Środki terapeutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi p er se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne)
mogą w środku terapeutycznym występować same, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym dodatkiem np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek,
czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli Iub roztworów. Zawartość związku będącego
przedmiotem wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 i 95%.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony z odpowiednimi dodatkami, w zależności od
żądanej postaci kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze swoją wiedzą. Oprócz rozpuszczalników, substancji tworzących żel, substancji podstawowych w maściach można stosować
również inne zarobki do związku aktywnego, na przykład przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgujące, konserwanty, solubilizatory, związki wzmacniające przenikanie.
Do leczenia chorób dróg oddechowych, związki będące przedmiotem wynalazku korzystnie podaje się poprzez inhalację. W tym celu, związki te są bądź podawane bezpośrednio
jako proszek (korzystnie w postaci rozdrobnionej do mikronowych wielkości cząsteczek) Iub
w postaci rozpylonych roztworów Iub zawiesin, które zawierają te związki. Jako odnośnik
literaturowy dotyczący postaci preparatów i sposobów podawania zamieszczono, na przykład,
opis Patentu Europejskiego nr 163 965.
W leczeniu dermatoz, związki będące przedmiotem wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych leków, które są odpowiednie do podawania miejscowego. W trakcie
produkcji tych leków, związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) są korzystnie mieszane z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym i poddawane dalszej obróbce
w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie postacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, spraye, olejki, maści, kremy, pasty, żele Iub
roztwory.
Leki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi
w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do
leczenia dermatoz zawierają zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,9-99%.
Dawka podawana na drodze inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia układowego (doustnie Iub dożylnie) oznacza pomiędzy
0,03 a 3 mg/kg.
189 418
27
Badania biologiczne
W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje się aktywności komórek zapalnych. Przykładowym związkiem jest indukowana przez
FMLP (N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalanina) produkcja nadtlenku przez granulocyty
neutrofilowe, co może być mierzono jako chemiluminescencja wzmacniana luminolem (Mc
Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S, The neutrofil respiratory burst mechanism, w „Immunology Series” 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Ine., New York-Base)Hong Kong)).
Tymi substancjami, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach,
lymfocytach-T, monocytach i makrofagach są te, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesterazy jest występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego AMP w komórkach i dzięki
temu do zahamowania aktywacji komórkowej. Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związki będące przedmiotem wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selective fosfodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant w treatment o f bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43:
2041-2051, 1992; Torphy TJ i wsp., Phosfodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment o f asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardaverine: a cyclic AMP PDE
3/4 inhibitor, w “New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Bazylea
1991; Schudt C iw sp., Influence of selective fosfodiesterase inhibitors on human neutrofil
functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiecebergs Arch Pharmacol 344; 682-690,
1991; Nielson CP iw sp., Effects o f selective fosfodiesterase inhibitors on polymorfonuclear
leucocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808, 1990; Schade i wsp., The
specific type 3 i 4 phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppresses formation o f tumor
necrosis factor by macrophages. European Journal o f Pharmacology 230: 9-14, 1993).
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodyka
Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Schwabe'a, którą dostosowano do płytek mikrotitracyjnych (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198,
1980). W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie,
otrzymany 5'-nukleotyd jest cięty do nienaładowanego nucleozydu przy pomocy
5'-nucleotidazy z jadu węża z Crotalus Atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono
z pozostałych naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do
których następnie dodawano 2 ml płynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.
Wartości hamowania wyższe niż 7,5 wyznaczono dla następujących związków [zmierzone jako -logICso (mol/l)]. Numery związków odpowiadają numerom przykładów.
Związek 10-33, 40, 41, 50, 52-55, 57, 59-64, 66-73, 75-82, 84, 86, 88-111, 115, 116,
118-121,123-125.
28
189 418
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
10
Размер файла
1 670 Кб
Теги
pl189418b1
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа