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Gamma-Strahlensterilisation von Aerosoldruckpackungen mit Chlorfluorkohlenwasserstoffen als Treibgasen.

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Sadek, List und Starke
Arch. Pharm.
Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 214-220 (1978)
Hani Sadek, P. Heinz List und Kurt Starke
Gamma-Strahlensterilisation von Aerosoldruckpackungen mit Chlorfluorkohlenwasserstoffeii als Treibgasen
lnstitut fur Pharmazeutische Technologie und Fachbereich 14, Kernchemie, der Philipps-Universitat, Marburg.
(Eingegangen am 21. Marz 1977)
Die Treibmittelstabilitat gegen radiolytische Zersetzung wurde untersucht, um den moglichen
Einsatz ionisierender Strahlung zur problemlosen Herstellung von Sterilaerosolpraparaten zu
priifen. Die gaschromatographisch gereinigten Chlorfhorkohlenwasserstoffe Frigen 11 (CC13F),
12 (CC12F2) und ihre Mischung 11/12 5050 wurden dazu mit Gamma-Quanten einer Co-60Quelle bestrahlt und anschliefiend auf Anderung ihrer chemischen Zusammensetzung SeprUft.
Die gaschromatographische und massenspektrometrische Analyse wies auf keine bestrahlungsbedingten Zersetzungsprodukte hin.
Gamma Ray Sterilization of Pressurized Aerosol Packages Containing Chlorofluorohydrocarbons
as Propellants
Propellant stability during radiosterilization of aerosol packages was investigated t o examine the
suitability of ionizing radiation as a method of producing sterile aerosol preparations. The chlorofluorohydrocarbons Frigen 11 (CC13F) and 12 (CC12Fz) and their mixture 11/12 5050, purified by gaschromatography, were subjected to C0-60 radiation and examined for changes in chemical composition. N o decomposition products were detected by gas chromatography or mass
spectrometry.
Relativ problematisch ist die Herstellung steriler Aerosolpraparate, die fur einige Indikationsgebiete, wie bei offenen Verletzungen, gefordert werden’). Bisher existiert kein universelles Verfahren, das mit Sicherheit eine Sterilabfullung ermoglicht, da auf Grund der Besonderheiten der
Aerosolpackung die iiblichen Sterilisationsmethoden nicht oder nur teilweise angewendet werden konnen. Man beschrankt sich zumeist auf Sterilfiitration von Treibmitteln und Wirkstofflosungen sowie auf aseptische Abfullung in sterile D ~ s e n ~ ’In~ )speziellen
.
Fallen kann man durch
Zusatz von geringen Mengen Athylenoxid zum Treibgas sterile Packungsinhalte erhalten. Dieses
elegante Verfahren ist jedoch auf Grund der relativ hohen chemischen Reaktionsfahigkeit von
Athylenoxid und dessen Toxizitat nicht allgemein a n ~ e n d b a r ~ ’ ’ ’ ~ ) .
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B. Joyner, Manuf. Chem., 40, 66 (1969).
R. Harris, Drug and Cosmet. Ind. 103, 46 (1968).
R. Harris, Manuf. Chem., 39, 29 (1968).
Verfahren zur Herstellung steriler, nichttoxischer Aerosollosungen, Oe.Pat. 25 5659, Kl. 3k,
1/01.
0. Haenni und R. Fulton, Soap Chem. Spec. 35, 101 (1959).
6 J . Kanig, J. Pharm. Sci. 52, 513 (1963).
5
Overlag Chemie, GmbH, Weinheim 1978
311/78
Gamma-Strahlensterilisation
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Als Treibmittel stehen niedrigmolekulare Chlorfluorkohlenwasserstoffe im Vordergrund. Abgesehen von der umstrittenen Frage nach ihrer Umwe1tfreundlichkeit'- I ' )
erfdlen sie die Voraussetzungen fur ideale pharmazeutisch verwendete Treibmittel
bezuglich der physiologischen Unbedenklichkeit, der Nichtbrennbarkeit, des hohen
Dampfdruckes, der Loslichkeit im Arzneilosungsmedium und andere. Gleichzeitig
weisen die Chlorfluorkohlenwasserstoffe im Gegensatz zu anderen Treibmitteln eine
starke antimlkrobielle Wirkung auf, die selbst innerhalb kurzer Kontaktzeiten Mikroorganismen ihre Vermehrungsfahigkeit verheren 1aBt" *I3). Diese bakterizide Wirkung reicht leider nicht aus, um ein steriles Produkt zu erhalten, da Sporen und manche Bakterien durch diese Behandlung allein als maskierte vermehrungsfahige Keime
in der Spriihpackung bleiben. Andererseits beghstigt die Bakterizidie der Chlorfluorkohlenwasserstoffe den Erfolg einer geeigneten SterilisationsmBnahme, da die Ausgangskeimzahl des zu sterilisierenden Produktes niedrig gehalten wird.
Da Hitzesterilisation nicht infrage kommt, bleibt als eine Moglichkeit zur Herstellung steriler Aerosolpraparate der Einsatz ionisierender Strahlen. Von diesen werden
vor allem Gamma-Strahlen und in untergeordnetem Umfang Beta-Strahlen fiir Sterilisationszwecke genutzt. Die Vorzugsstellung der Gamma-Strahlen ist auf ihr besseres Eindringvermogen z~riickzufuhren'~).
Die ionisierenden Strahlen werden besonders zur Sterilisation von chirurgischen
Instrumenten und Nahtmaterialien, Spritzen, Kaniilen, Transplantaten und Kunststoffen herangezogen. Von Vorteil ist , daB, ahnlich wie bei den SchluBsterilisationsverfahren, die Entkeimung im Endbehater, der hier bereits auch mit der AuBenverpackung versehen sein kann, moglich ist. Allerdings diirfen sich hier Instabilitatsprobleme bei den Gummi- und Kunststoffmaterialien nicht ergeben. Der Anwendung
ionisierender Strahlen sind vor allem dann Grenzen gesetzt, wenn sie strahlenchemische Zersetzungen verursachen, die zu Wertminderung des Produktes fiihren. Diese
Schadigungen betreffen nicht nur Arznei- und Hilfsstoffe, die in gelostem Zustand
vorliegen, sondern auch pulverformige Substanzen.
Zur praktischen Durchfiihrung der Sterilisation wird das zu entkeimende Gut an der Strahlenquelle mittels eines Transportbandes vorbeigefuhrt. Als Gamma-Strahler wird fast ausschlie5lich
das Radionuklid Co-60 (Gamma-Energie 1,17 und 1,33 MeV) eingesetzt. Die empfohlene Strahlendosis betragt 2,6 Mrad. Die Keimabtotungsrate hangt von einer Vielzahl von Faktoren ab. Als
wichtigste seien Art und Alter der Keime, Keimzahl/g, Sauerstoffkonzentration und Feucht igkeitsgehalt genannt.
7 R. Howe, Chem. Eng. (New York) 53,5 (1975).
8 H. Ziegler, Aerosol Rep. 15, 78 (1976).
9 R. Donavan, K. Kaufmann und J. Wolfrum, Nature (London) 262, 204 (1976).
10 J. Birks, T. Leck, Nature (London) 260, 8 (1976).
11 T. Jukes, Nature (London)257, 411 (1975).
12 J. Grigo, Aerosol Rep. 15. 6 (1976).
13 A. G. Rohm, F. Heiss, K. W. Bold und R. Brandau, Pharm. Ind. 38, 1054 (1976).
14 N. Holm, Acta Pharm. Suec. 12, 26 (1973).
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Sadek, List und Siarke
Arch. Pharm.
Strahlenchemische Vorgange, die durch Schludsterilisation von Aerosoldosen
mit einer Kobaltquelle entstehen konnten, wurden zunachst an dem Treibmittel untersucht. Dazu wurden gaschromatographisch gereinigte Chlorfluorkohlenwasserstoffe
der Gamma-Strahlung unterworfen. Nach der Sterilisation wurden die Treibmittel
gaschromatographisch und massenspektrometrisch untersucht. Vergleicht man die
Spektren vor und nach der Betrahlung, so konnen eventuelle Veranderungen in der
Treibmittelzusammenstzungfestgestellt werden.
Strahlenbedingte chemische Xnderungen, die gaschromatographisch oder massenspektrometrisch nachzuweisen gewesen waren, traten bei den untersuchten Treibmitteln unter den gegebenen Bestrahlungsbedingungen (2,6 Mrad, 1,17 und 1,33 MeV)
nicht ein, d. h. sowohl die Gaschromatogramme als auch die Massenspektren der
Chlorfluorkohlenwasserstoffe wiesen keine medbare Xnderung nach ihrer Bestrahlung auf (Abb. 1 , 2 und 3). Fiir die gaschromatographische Untersuchung diente OV
17 als stationare flussige Phase. Der Einsatz einer anderen Trennsiiule mit Di-n-decylphthalat fiihrte zu dem gleichen Ergebnis. Es scheint, daB die zur Sterilisation ausreichende Bestrahlungsenergie der Gamma-Quanten unterhalb der Aktivierungsschwelle
der Chlorfluorkohlenwasserstoffe liegt. Wie photolytische Untersuchungen’ ’) ergaben, scheint auch die 2138 A Bestrahlung von Frigen 11 keine zersetzende Wirkung
zu haben, da das CC13F zuruckgebildet wird durch den Reaktionsablauf
CC13 F
2 CI.
2 CCI2F‘ + Clz
+
+
--f
CCIzF. + C1.
Clz
2 CC13F
Zum Sterilisationszweck ist die Energie der Kobaltquelle erfahrungsgemafl ausreichend, um ein steriles Produkt zu erhalten. Folglich ist eine Schluijsterilisation von
Aerosoldruckpackungen im Endbehalter oder auch mit der AuBenverpackung mog
lich, wenn der Wirkstoff wie die untersuchten Treibmittel ohne chemische Zersetzung strahlensterilisierbar ist. Nach den Berichten der Association of British Pharmaceutical Industry gibt es eine Reihe von Substanzen, die sich ohne Farbanderung
oder andere wertmindernde Qualitatsanderungen radiosterilisieren lassen 16). Unter
diesen sind Bacitracin, Procainhydrochlorid, Sulfapyridin, Sulfathiazol und Talkum.
Unters~chungen”.’~)deuten darauf hin, dai3 die Gesundheitsbehorde in England und
die FDA in den USA radiosterilisierte Tetracyclin-Salbe zum Gebrauch zuzulassen
neigen. Aerosolprodukte, die die oben genannten Wirkstoffe enthalten, konnten mit
Chlorfluorkohlenwasserstoffen abgefdlt werden und als sterile Pudersprays, Salben
oder Schaume durch Radiosterilisation hergestellt werden. Es sol1 allerdings darauf
hingewiesen werden, dai3 Undichtigkeitsprobleme wegen Erwarmung der bestrahlten
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17
18
D. March und J. Heicklen, J . Phys. Chem. 6 9 , 4410 (1965).
N. Diding, Acta Pharm. Suec. 12, (suppl.), 35 (1975).
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G. Jakobs, J . Pharm. Pharmacol. 28 (suppl.), 7P (1976).
311178
Gamma-Strahlensterilisation
F 12
217
F 12
I
I
I
I
F 11
I
F 11
I
(I
i
1
I
II
II
I
I
I
I
I
I
I
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I
I
I
I
I
I
I
I
I
Abb. 1: Gaschromatographische Anaiyse von F11, F12 und F11/12 5050, (A) vor und (B) nach
der Bestrahlung mit der Kobaltquelle.
Aerosolpackungen nicht auszuschlie5en sind. Deshalb sollten solche Aerosolpraparate
entweder wahrend ihrer Bestrahlung g e k a t werden, z. B. durch den Zusatz von
Trockeneis zwischen den Aerosoldosen,oder niedrigsiedende Treibmittel wie Frigen
12 als einziges Treibgas vermieden werden.
Werden die Treibmittel mit hochenergetischer Gamma-Strahlungbehandelt, wie z.
B. der Bremsstrahlung eines Linearbeschleunigers, so werden oberhalb einer gewissen Gamma-Energienicht nur strahlenchemische Vorgange hervorgerufen, sondern
auch kernchemische, d. h. es werden radioaktiv markierte Treibgase erzeugt. Mit
Hilfe der Radiogaschromatographie konnten diese Vorginge untersucht werden. Die
Ergebnisse werden in der folgenden Publikation beschrieben.
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Sadek. List und Starke
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10
10
x
L
h
20
LO
60
80
100
120
m/e
Abb. 2: Massenspektrum von F11, (A) VOI und (B) nach der Bestrahlung mit der Kobaltquelle.
L
100
120
B
Abb. 3: Massenspektrum von F12, (A) vor und (B)nach der Bestrahlung mit der Kobaltquelle.
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Gamma-Strahlensterilisation
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Wir danken der Firma Braun, Melsungen, fur die Bestrahlung der Proben. Der Fonds der Chemischen Industrie und das Ministerium fiir Forschung und Technologie (Vorhaben SN 0015) haben die Untersuchung finanziell unterstiitzt. Dem Deutschen Akademischen Austauschdienst
gilt Dank fiir die Gewahrung eines Stipendiums.
Experimenteller Teil
Bestrahlungen
Zur Bestrahlung diente eine Co-60-Quelle der Firma Braun, Melsungen. Die Bestrahlungsdauer
von 10 Std. entsprach der empfohlenen Strahlendosis von 2,6 Mrad.
Gaschromatographische Reinigung der Treibmittel
Zur Abfullung von Aerosoldruckpackungen werden Treibmittel technischer Qualitat meistens als
Gemische eingesetzt. Die Untersuchung der strahlenchemischen Vorgange, die sich im Treibmittel infolge der Sterilisation mit der Kobaltquelle hatten abspielen konnen, erforderte als Ausgangsmaterial gc reine Substanzen. Die Gewinnung reiner Treibgase vor der Bestrahlung erfolgte
mittels eines praparativen GC Autoprep A-700, ausgestattet mit einem W%rmeleitf&igkeitsdetektor. Als Trennsaule wurde SE 30 als stationiire fliissige Phase in 30proz. Belegung auf Chromosorb 60/80 verwendet. Wasserstoff diente als Triigergas mit der Stromungsgeschwindigkeit 60 ml/min.. Bei einem isothermen Trennvorgang bei 65' lielkn sich die Treibmittel Frigen 11 und 12
gut trennen und auffangen (Abb. 4).
F 12
F 11
Abb. 4: Gaschromatographische Trennung von F11/12 5050.
Probenahme
Zum wiederholten Einspritzen des zu trennenden Treibmittels wurde der lnjektor mit Hilfe
eines f i i das Ventil passenden Adapters angeschlossen (Abb. 5). Um moglichst groBe Treibmittelmengen trennen zu konnen, wurde das Gas in verflussigter Form in den GC eingespritzt. Dazu
wurde der Vorratsbehalter (Aerosoldose) mit einem Ventil ohne Steigrohr verschlossen und auf
den Kopf gestellt. Die Probenahme erfolgte durch Ventilbet5tigung bei auf den Kopf gestellter
Dose. Wegen des hohen Dampfdruckes der Chlorfluorkohlenwasserstoffe mul3ten die Auffanggef&e unter -30' gekuhlt werden.
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11
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Oichtung
/I
Abb. 5: Probenahme zur praparativen gaschromatographischen Trennung von Treibmitteln.
Gaschromatographische und massenspektrometrische PruBngen
Die gesammelten Fraktionen wurden in der Kalte in Aerosolbehalter abgefiillt und anschlie5end
zweifach auf Reinheit gepriift. Fiir diesen Zweck wurde ein Varian GC/MS System MAT 111
eingesetzt. In der Trennsaule diente OV 17 als stationiire flussige Phase bei Raumtemp. Die Injektortemp. war 2S0, Tragergas Helium 60 ml/min, Detektor Elektronenstofiionenquelle 20 eV.
Die Retentionszeiten (min) vor und nach der Bestrahlung waren fur F11 (CC13F): 1,9 und 1.9,
fur F12 (CClZFz): 0,4 und 0,4. Das Massenspektrometer, ausgestattet mit einer 70 eV Ionenquelle, wurde mit Indan (Masse 116) geeicht. Die Treibmittel wurden vor und nach der Bestrahlung
unter den gleichen Bedingungen untersucht.
Anschrift: Prof. Dr. P. H. List, Marbacher Weg 6, 3550 Marburg.
[Ph 8361
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