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Untersuchungen an 13-Thiazinen 40. Mitt.1 Iminiumkohlensurederivat-Salze 4. Mitt.1Cyclische Keten-SN-acetale aus Iminiumthiokohlensureesterchloridchloriden und doppelt aktivierten cyclischen Methylenkomponenten

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619
1.3-Thiazine
Untersuchungen an 1,3-Thiazinen, 40. Mitt.');
Iminiumkohlensiurederivat-Salze,4. Mitt.?
Cyclische Keten-S,N-acetaleaus Iminiumthiokohlensaureesterchloridchloriden und doppelt aktivierten cyclischen Methylenkomponenten
Wolfgang Hanefeld' und Brigitte Borho2)
lnstitut fiir Pharmazeutische Chemie der Philipps-Univeniut Marburg, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg
Eingegangen am 12. September 1989
Cyclische Iminiumthiokohle~~lureesterchlorid-cNori
vom 1,3-Thiazintyp
1 reagieren mit doppelt aktivierten cyclischen CH-aciden Verbindungen zu
push-pull substituierten Keten-S.N-acetalen.
Investigations on I$-Thiazines, XL 'I; Iminium Carbonic Acid Derivative Salts, IV1): Cyclic Ketene-S,N-acetales from Iminium Thiocarbonic
Acid Ester Chlorid-Chlorides and Doubly Activated Cyclic Methylene
Compounds
Cyclic iminium thiocarbonic acid ester chlorid-chlorides of the 1,3-thiazine
type 1 react with twofold activated cyclic CH-acidic compounds yielding
push-pull substituted ketene-S.N-acetales.
iiber Reaktionen von Iminiumthiokohlensaureesterchlo- Allgemeine Vorschrifrzur Darstellung von 2-6
rid-chloriden vom 1,3-Thiazintyp 1 mit offenkettigen CHIn situ emugtes 2-Chlor-5.6-dihydro-4H-1,3-thiaziniumchlorid 14' und
aciden Verbindungen zu cyclischen Keten-S,N-acetalen CH-acide Verbindung werden in Dichlormethan hquimolar vorgelegt, eine
haben wir kurzlich berichtet '). h4it gutem Erfolg 12i13t sich Quimolare Menge Triethylamin wird zugetropft. Nach Abklingen der zum
diese Umsetzung auch mit doppelt aktivierten cyclischen Teil exothermen Reaktion kocht man unter RUckfluS. Anschlieknd wird
Methylenkomponentendurchfiihren. Folgende Heterocyclen mit Wasser ausgeschtittelt, die org. Phase eingeengt. Das Blige Rohprodukt
mit doppelt aktivierter Methylengruppe wurden eingesetzt, wird durch Umkristallisieren bzw. SC (Kieselgel 60; 45 cm x 3.5 cm)
beispielhaft f i r unterschiedliche Aktiviemngsgrade der Me- gereinigt.
thylengruppe: Als zweifach Amid-aktivierte Verbindung
1,3-Dimethylbarbitursaure, zweifach Ester-aktiviert die 3-MethyI-2-(I3-dimethyl-2,4,6-trioxo-hexahydro-pyrimidin-5-ylidenMeldrumsaure, Amid-Thiolcarbamat bzw. - Dithiocarba- tetrahydro-2H-I3-thiarin (2a)
3 h erhitzen; S C Eluens: Chloroform. Gelbe Kristalle. Schmp. 125'C
mat-aktiviert die 2.4-Dioxo- bzw. 2-Thioxo-4-0x0-thiali(Ethanol),
Ausb. 15 %. - CllHlSN303S(269.3) Ber. C 49.1 H 5.61 N 15.6
dinderivate, zweifach Keto-aktiviert das 1,3-Indandion und
S
11.9
Gef.
C 49.2 H 5.62 N 15.5 S 11.9. - IR. 1680s (C=O), 1630-1570s
Es
werden
die
Keto-Ester-aktiviert das 3-0x0-butyrolacton.
cyclischen Keten-S,N-acetale 2-6 erhalten, bei denen beide (C=O, C=C). - 'H-NMR (CDCl3): 6 (ppm) = 3.75 (t; NCH2), 3.4 (s;
C-Atome Bestandteile jeweils eines cyclischen Systems NCH& 3.3 (s; 2 NCH3).3.2 (t; SCHz).2.4(m; CH2).
sind. Da aliphatische P-Diketone mit 1 nicht zur Reaktion
gebracht werden konnten '),stellt 1,3-Indandion das erste
3 -Benzyl-2-(l3-dimethyl-2,4,6-trioxo-hexahydropyrimidin-5-yliden)Beispiel eines in dieser Reaktion einsetzbaren P-Diketons tetrahydro-2H-lJ-thiazin(2b)
dar.
2.5 h erhitzen. S C Eluens: Dichlormethan, Extraktion der am Start sitDas Rhodaninderivat 4a und das 3-Aminorhodaninderivat zenden Substanz mit Methanol. Amorphe Substanz, Schmp. 172-176'C
4d wurden an haarlosen Mausen auf Beeinflussung der Epi- (AcetonEther), Ausb. 15 %. - C17H19N303S (345.4) Ber. C 59.1 H 5.54 N
dermiszellproliferation gepriift, zeigten aber keine signifi- 12.2 S 9.3 Gef. C 59.0 H 5.47 N 11.9 S 9.4. - IR: 1680s (C=O), 1630-1590s
kanten Wirkungen').
(c=o,c=c).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.3 (S; C&). 4.85 (S;
Experimenteller Teil
Benutzte Ger'dte?'. -N-substituierte2-Chlor-5.6-dihydro-4H- I ,3-thiaziniumchloride
C&C&), 3.55 (t; NCH3; 3.25 (s; 2 CH3), 3.1 (t; SCH2); 2.15 (m; CH2). 13C-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 180.69 (s; 2 CO), 160.56 (s; N-CO-N),
152.37 (S; N-C-S), 132.58, 129.07, 128.88. 128.56 (c&5), 86.31 (S; C S ) ,
61.70 (t; NW2C&5), 48.83 (t; NCHd, 28.63 (1; SCH2), 27.31 (9;2
NCH,), 22.54 (t: CH2). - MS (70 eV, 180'C): m/z = 345 (17; MC). 91
(100).
+) Die Priifungen wurden unter Leitung von
H e m Dr. R. Rothlisberger bei der Cosmital SA, Marly, Schweiz, durchgefiihrt.
Arch. Pharm. (Weinheim)323.619-621(1990)
OVCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1990
0365-6233/90/0909 $3.50 + .25/0
620
Hanefeld und Borho
"37
H
2-(2f-Dimethyl-4,6-dioxo-1 3-dioxan-5-yliden)-3-meihyl-ietrahydro-2H13-thiazin (3a)
M
'N-$
I
H3C 0
.
N-CH,
.
I
R
2a: R = CH,
2b: R = C6H5CH2
2c: R = C6H5
H3C\ /0-C,
/C\
H3C
17
/S-C\H2
/C=C,
0-i
/CH2
N-CH2
O
I
R
2 h erhitzen. Orange Kristalle, Schmp. 223'C (Ethanol), Ausb. 12 %. CllH15N04S (257.3). Ber. C 57.3 H 5.88 N 5.4 S 12.5 Gef. C 57.3 H 5.82
N 5.2 S 12.5. - IR: 1670-1620s (GO), 1550s (C=C). - 'H-NMR (CDC13):
6 (ppm) = 3.7 (t: NCH,), 3.35 (s; NCH3),2.35 (m: 2 CHI), 1.7 (s; 2 CH3).
3-BenzyI-2-(2,2-dime~hyl-4.6-dioxo-1.3-dioxan-S-yliden)-teirahydro-2H1 3-ihiazin (3b)
3 h erhitzen. Orange Kristalle, Schmp. 229'C (Aceton), Ausb. 44 %. C17H19N04S (333.4) Ber. C 61.2 H 5.74 N 4.2 S 9.6 G e t C 61.0 H 5.69 N
4.3 S 9.5. - IR: 1620-1640s (C=O), 1570s (C=C). - 'H-Nt+ (CDC13): 6
(ppm) = 7.3 (s; C&), 4.8 (s; C&CHz). 3.55 (t, NCHz), 3.15 (1: SCHz),
2.15 (m; CHI), 1.7 (s; 2 CH3). - I3C-NMR(CDC13):6 (ppm) = 179.91 (s; 2
G O ) , 162.07 (S; N-C-S), 132.85, 129.03, 128.81, 128.52 (C6H5), 102.15
(s; C-0), 78.78 (s; C S ) , 62.02 (t; NGC~HS).48.83 (t; NCHz), 28.39 (ti
SCHz), 26.10 (9:2 CH3), 22.66 (t; CHI). - MS (70 eV, 250'C: m/z = 333
(2:M+),91(100).
2-(2,2-Dimeihyl-4,6-dioxo-l3-dioxan-S-yliden)-3-phenyl-ieirahydro-2H1 3-ihiazin) (3c)
3 h'erhitzen, S C Eluens: Dichlormethan. DicNormethan/Methanol 101.
Orange Kristalle, Schmp. 177'C (Ethanol), Ausb. 8 %. - CI6Hl7NO4S
(319.4) Ber. C 60.2 H 5.37 N 4.4 S 10.4 Gef. C 60.1 H 5.31 N 4.2 S 10.3. I R 1640s (C=O). 158Om (C=C). - 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.2 (s;
c6H5). 3.9 (1; NCHz), 3.2 (t; SCHz), 2.5 (m; CH3, 1.4 (s; 2 CH3). - MS (70
eV, 150'C): 319 (1 1; M"). 217 (95).
3-MethyI-2-(4-oxo-3-phenyl-2-ihioxo-l,3-ihiazolidin-5-yliden)~eirahydro2H-l j-ihiazin (4a)
2 h erhitzen. Gelbe Substanz, Schmp. 294'C (Toluol/Propanol), Ausb.:
44 9%. - C14H14N20S3(322.5) Ber. C 52.1 H 4.38 N 8.7 S 29.8 Gef. C 51.9
H 4.23 N 8.4 S 29.5. - I R 1640 (C=O), 1535 (C=C). - MS (70eV, 210'C):
m/z = 322 (36; M+), 158 (100).
@To
0
3-Benzyl-2-(4-oxo-3-phenyl-2-~hioxoI ,3-ihiazolidin-S-yliden)-ietrahydro2H-13-thiazin (4b)
3 h erhitzen. Gelbe Nadeln, Schrnp. 1 W C (Toluol), Ausb. 34 %. C ~ O H ~ ~ (398.7)
N ~ O Ber.
S ~ C 60.3 H 4.52 N 7.0 S 24.1 Gef. C 60.2 H 4.52
N 7.0 S 24.1. - IR: 1660 (C=O), 1520s (C=C). - 'H-NMR (CDC13): 6
(ppm) = 7.6-7.2 (m: 2 C~HS),4.9 (s; C&C&), 3.4 (1; NCHd, 2.9 (1;
SCH2). 1.9 (m; CHI). - I3C-NMR (CDC13): S (ppm) = 190.70 (s; C=S),
161.42 (S; G O ) , 160.54 (s; N-C-S), 136.53, 135.56. 129.07, 128.90,
128.60. 128.48 (2 C6H5). 90.69 (s; N-C-S), 61.59 (C NCH2C,jHs),47.81 (ti
NCHz), 27.39 (t; SCHz), 25.28 (t; CHI). - MS (70 eV, 290'): m/z = 398
(77: M"), 91 (100).
3-Phenyl-2-(4-oxo-3-phenyl-2-~hioxo-l3-thiazolidin-5-yliden)-ietrahydro2H-1,3-ihiuzin (4)
3 h erhitzen. Gelbe Kristalle, Schmp. 238'C (Toluol), Ausb. 14 [email protected] (384.5) Ber. C 59.3 H 4.19 N 7.3 S 25.0 Gef. C 59.3 H 4.13
N 7.2 S 25.0. - IR: 1650s (C=O), 1480s (C=C). - 'H-NMR (CDC13): 6
3.9 (t; NCHz), 3.1 (t; SCH2), 2.6-2.3 (m;
2 4 1 3-Dime~hyl-2.4.6-irioxo-hexahydro-pyrimidin-S-yliden)-3-phenyl~ (ppm) = 7.5-7.1 (m; 2 C~HS),
CHI). - MS (70 eV, 270'C): m/z = 384 (10; M*), 220 (100).
ietrahydro-2H-l,3-ihiazin)(2c)
Abb. 1: Synthese der cyclischen Keten-S.N-acetale 2-6
3 h erhitzen. Gelbe Kristalle, Schmp. 214'C (Acetomther), Ausb. 11 %.
12.7 S 9.7 Gef. C 57.8 H
~
5.16 N 12.5 S 9.7. - IR:1680m. 167Om.1620-1600s (C=O), 1 5 4 0 (C=C).
- 1H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 7.3 (S; C6H5). 4.1 (t; NCH3, 3.3 (t; SCH2),
3.1 (s; 2 CH3). 2.5 (m;CHI). - MS (70 eV, 145'C): m/z = 331 (100, M").
- C16H17N303S (331.4) Ber. C 58.0 H 5.17 N
2-(3-Dimeihylaniino44-oxo-2-thioxo-l3-ihiazolidin-5-yliden)-3-meihylieirahydro -2H-13 -ihiazin (4d)
3 h erhitzen, SC: Eluens: Dichlormethan. Gelbe Kristalle, Schmp. 176'C
(Ethanol), Ausb. 30 %. - C10HISN30S3
(289.4) Ber. C 41.5 H 5.22 N 14.5
Arch. Pharm. (Weinheim)323, 619-621 (1990)
62 1
1.3-Thiazine
S 33.2 Gef. C 41.2 H 5.02 N 14.5S 33.2.- IR:1630 (C=O), 1540s (C=C). -
3-Methyl-13-dioxo-2-indanyliden-tetrahydro-2H-l.3-thiazin
(5)
1
H-NMR (CDC13): 6 (pprn) = 3.5 (t; NCHz), 3.4 (s; NCH3), 3.15 (s;
N(CH3)z). 3.1 (t: SCH3, 2.3 (m; CH2). - MS (70eV, 120'C): m/z = 289
(25;M"), 159 (100).
3-Benzyl-2-(3-dimethylamino-4-oxo-2-thioxo-I
3-thiazolidin-5-y1iden)tetrahydro-2H- I 3-thiazin (4e)
3 h erhitzen. Gelbe Kristalle, Schmp. 1 4 6 T (Ethanol), Ausb. 32%. C~~HI~N
(365.5)
~ O SBer.
~ C 52.6 H 5.24 N 11.5 S 26.3 Gef. C 52.4 H 5.16
N 11.7 S 26.5.- IR: 1660s (C=O), 1520s (C=C). - 'H-NMR (CDC13): 6
(ppm) = 7.3 (S; c&5), 4.8 (S; C ~ H ~ C H Z3.45
) . (t; NCHz), 3.I (S; N(CH&,
2.9 (t; SCH2). 1.9 (m; CH2). - I3C-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 188.54 (s;
C=S), 161.24 (s; C=O), 160.05 (s; N-C-S), 135.53, 128.92,128.54 (C&Is),
87.76(S; C=C), 61.41 (1; NGH~C~HS),
47.90 (t; NCHz), 42.72 (9; 2 CH3),
27.27 (t; SCH3.25.37 (1; CH2). - MS (70eV, 150'C): m/z = 365 (27;M+'),
91 (100).
2.9 g (20mmol) 1,3-Indandion werden in 20 ml Ethanol suspendiert und
bei -11'C mit 3.5 ml Triethylamin versetzt. 4.41 g (30 mmol) l a in
ethanolischer Losung werden zugetropft, dann wird 1 h im Katebad
geruhrt. Nach Einengen und abwechselnden Waschen mit Ether und
Wasser wird umktistallisiert. Gelbe Kristalle, Schmp. 199'C (Aceton).
Ausb. 29 %. - C I ~ H ~ ~ N(259.3)
O ~ SBer. C 64.8 H 5.05 N 5.4 S 12.4 Gef. C
64.8 H 5.02 N 5.2 S 12.2. - R:1620s (C=O), 1540s (C=C). - 'H-NMR
(CDC13): 6 (ppm) = 7.8-7.3(m;C a d ) ; 3.65 (t; NCHz), 3.45 (s; CH3); 3.15
(t; SCHz), 2.35 (m; CHz). - 13C-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 187.97 (s;
C=O), 169.80 (s; N-C-S). 139.13s. 131.87d, 120.41d (C&), 102.72 (s;
C=C); 51.83 (t; NCH2); 47.78 (9; CH3), 26.79 (1; SCHz); 22.85 (1; CH2). MS (70eV, 160'C): m/z = 259 (100. M+).
3-8nzyI-2-(2,4-dioxo-tetrahydro-3-furyliden)-tetrahydro-2H-13-thiazin
ca,'e
3 h erhitzen. SC: Eluens: Dichlormethan. Schmp. 132-134'C (Metha2-(3-Dimethylamino-4-oxo-2-thioxo-l3-thiazolidin-5-yliden)-3-phenyl-nolPetrolether). Ausb. 26%. - CI5HI5NO3S(289.4)Ber. C 62.3 H 5.23 N
4.8 S 11.1 Gef. C 61.6 H 5.24 N 4.7 S 10.9. - MS (70eV, 120'C): m/z =
tetrahydro-2H-13-thiazin (49
289 (Mc). - IR: 1710s. 1630s (2C=O), 1530s (C=C). - 'H-NMR (CDC13):
3 h erhitzen. Orange Kristalle, Schmp. 198'C (Ethanol), Ausb. 26%. 6 (ppm) = 7.15 (S; c&), 4.9 (S; c6H5-c&). 4.4 (S; OCHz C d ) , 3.45 (ti
C~SH~~N
(351.5)
~ O SBer.
~ C 51.5 H 4.87 N 11.9 S 27.4 Gef. C 51.2 H 4.74
NCHz), 3.0 (1; SCHz), 2.1 (m; CH2) -'3C-NMR (CDC13), 6 (ppm) = 189.86
N 11.7 S 27.2. - IR: 1630111
(C=O), 1470s (C=C). - 'H-NMR (CDCl3): 6
(S; 4-C=O THF), 173.86 (s; 2-C=0 THF), 172.30 (s; N-C-S), 133.42,
(ppm) = 7.5-7.1 (m; C6H5). 3.9 (t; NCH2), 3.1 (m; SCH2), 3.05 (s;
128.94, 128.71, 128.39 (C6H5), 90.00 (s; C= THF), 70.66 (t; cH2-C=0),
N(CH3)2), 2.4 (m; CH2). - MS (70eV, 130'C): m/z = 351 (23;M'.), 221
62.57(ti C ~ H S - ~ H48.91
~ ) , (t; NCH3, 27.16 (t; SCHz), 22.69 (t; CH3.
(100).
Literatur
3-Benzyl-2-(2.4-dioxo-3-benzylI ,3-thiazolidin-5-yliden)-tetrahydro-2H13-thiazin (4g)
2 h erhitzen. WeiDe Substanz, Schmp. 118'C (Ethanomther). Ausb.
36%. - CziHzoNz0zSz (396-5)Ber. c 63-6 5.08 7*1 16.2Gef. 63*6
H 5.07 N 6.9 S 16.2. - IR: 1680 (c=O), 1630 (cab 1520 ( C s ) . 1
H-NMR (CDC13): 6 (pprn) = 7.5-7.2 (s; 2 GH5). 4.75 und 4.6 (2 s; 2
cf,Hsc&), 3.2 (t; NCHz), 2.7 (t; SCHd, 2.0-1.5 (m; CHI). - MS (70 eV,
290'): 396 (43;M"), 91 (100).
Arch. Pharm. (Weinheim)323.619-621(1990)
1
2
3
4
39. Mitt.; 3. Mitt.: W. Hanefeld und B. Borho, Arch. Pharm. (Weinheim) 322.593 (1989).
Teil der Dissertation B. Borho, Marburg 1988.
w. Hanefeld und E. Bercin, Liebigs Ann. Chem. 1985.58.
w. Hanefeld und B. Borho, Arch. Pharm. (Weinheim) 321, 199
(1988).
5
Bestandteil der geplantenDissenation M.-F. Yang-Eissfeller. Marburg.
[Ph7191
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