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Weitere Synthesen in der Reihe der 35-Dioxo-124-oxadiazolidine. 14. Mitt. Uber Hydroxylamin-Derivate

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420
Archiv der
Zinner
Pharmazie
Da zur Titerstellung mittels Flockungsanalyse auch Invertseifen bekannten Gehaltes
verwendet werden konnen, sei hier auf Urtitersubstanzen vom Typ des 2,4,6-Trichlorphenoxyl-propan-o-sulfoeaurenKaliums besondera hmgewiesenb) 6).
Den Firmen: Ciba Aktiengesellschaft, Wehr/Baden; Cilag-Chemie GmbH., Alsbach-BergstraBe; Dehydag, Deutsche Hydrierwerke GmbH., Dusseldorf ;Farbenfabriken Bayer AG,
Leverkusen; J . R. Geigy AG, Basel; Schiilke & Mayr GmbH., Hamburg; Dr. Karl Thomae
GmbH., Biberach/Riss, danken wir fur die freundliche Oberlassung von Untersuchungssubstanzen sowie fiir bereitwillig erteilte Auskiinfte.
Dem Verband der chemischen Industrie - Fonds der chemischen Industrie - sind wir
fur die Unteratutzung der Arbeit durch Sachbeihilfen zu Dank verpflichtet.
6,
6,
B. Vezdhuis, Anal. Chem. 32, 1681 (1960).
E . Heinert, Fette, Seifcn einschl. Anstrichmittel 64, 841 (1962).
Anschrift: Dr. K. Thoma, Prof. Dr. E. Ullmann. MUnchen 2,
Sophienstr. 10.
2246. G. Z i n n e r
Weitere Synthesen
in der Reihe der 3,5-Dioxo-l,2,4-oxadiazolidine
14. Mitt. iiber Hydroxylamin-Derivatl)
Aus dem Institut fur Pharmazeutisohe Chemie und Lebensmittelchemie
der Universitkt Marburg (Lahn)
(Eingegangen am 13. Februar 1963)
Die kiirzlich mitgeteilte allgemeine Synthese N-monosubstituierter 0-Benzoylhydroxylamhe (Benzoyloxyamine) (11) durch das Dibenzoylperoxidverfahrenla)
bietet die Moglichkeit, ausgehend von primiiren Aminen (I)in die Reihe des ebenfalls kiirzlich beschriebenen Ringsystems der 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidine
(VI)2)
zu gelangen :
0
/ \c=o
RNH-eCO-Ph(
\c/N-R'
@
L
II
0
LN-0-CO-Ph
Ph = C,H,
I
R-N
\
I
GO-NH-R
(VI)
(W
l) a) 13. Mitt.: 0.Zinner, Arch. Pharmaz. 296,57 (1963); b) 12. Mitt.: B. Zinner und W . Ritter,
Angew. Chem. 74,217 (1962).
2, B. Zinner, Arch. Pharmaz. 294, 765 (1961).
296. Bd.
1963, Nr.7
Weitere Byntheeen In, der Reihe der 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidine
421
Aus den Benzoyloxyaminen (11)sollten auf dem Wege @ durch Hydrolyse die
freien Hydroxylamine (111)erhalten und in der bisher geiibten Weise2) iiber die
durch Anlagerung an Isocyansaureester zuganglichen N-Hydroxylharnstoffe (V)
mit Chlorameisensaureathylester zu den gewiinschten Verbindungen VI cpclisiert
werden. So wurden bei der alkalischen Verseifung der entsprechenden Benzoyloxyamine z. B. auch glatt und in praktisch quantitativer Ausbeute N-Cyclohexylhydroxylamin und das bisher noch nicht beschriebene N-a-Phenylathylhydroxylamin, sowie N-Benzylhydroxylamin isoliert und nach obigem Reaktionsschema
weiter umgesetzt.
Eine andere Moglichkeit zur Herstellung der N-Hydroxylharnstoffe (V) bietet
der Weg
der darin beeteht, bereits die Benzoyloxyamine an Isocyansaureester
anzulagern und anschliedend die dabei gebildeten Benzoyloxyharnstoffe (IV) zu
verseifen. Dieser zweite Weg ist vor allem dann besonders vorteilhaft, wenn bei der
Isolierung der freien Hydroxylamine Schwierigkeiten auftreten konnen oder wenn
sich bestimmte Nebenreaktionen abspielen, auf deren eine zum SchlulJ noch kurz
eingegangen werden wird.
a,
Tabelle 1
Benzoyloxyharnstoffe (IV) R
Nr. 1
I
R
Schmp. *)
= C,H,
Ausb.
C
6844
68,33
69,21
69,42
70,35
70,ll
70,98
70,78
72,82
72,75
76,76
77,04
1
(CHJaCH-
140-142'
80%
2
CzH64H(CHJ-
131-133'
83%
104-106"
67%
126-128°
95%
L22-123°3
76%
139-140'
80%
4
IDI
/-\\-/
Ber.
Gef.
H
6,08
6,43
6,45
6,35
6,22
6,08
6,55
6,82
5,24
5,50
5,25
5,43
N
9,39
9,06
8,97
8,95
8,64
8,98
8,28
8,12
8,09
8,06
6,63
6,40
*) Aus Athanol urnkristalliaiert.
Die Verseifung der Benzoyloxyharnstoffe (IV) erfolgte in alkoholisch-waBriger
Natronlauge - wie der sofort auftretende positive Ausfall der Eisen(II1)-chloridReaktion zeigte - augenblicklich und ohne die N-standige Aminoformylgruppe
anzugreifen; die gut kristallisierenden Hydroxylharnstoffe (V) lieden sich in hohen
Ausbeuten isolieren.
3)
Auf anderem Wege erhalten von E . Beckmann, J. prakt. Chem. [Z] 56, 71 (1897), Schmp.
120' (Methanol).
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Pharmazie
Zinner
422
Tabelle 2
Hydroxylharnstoffe(V); a) R' = C,H,, b) R' = n--C4H,
Nr
-
R
I
R'
Formel
(MoLGew.)
1
.
Zers. P.
Ausb.
ab 115"
92%
(AthanolWasser)
87"
2
(Athanol)
119-120"
3
(Athanol)
114'
4
(Athanol)
141-142"
5
*)
*)
96%
88%
(Athyl-
/-\\-/
6
acetat)
156-157"
(Bthanol)
135-136'
7
(Athanol)
8
CeHs-CH2-
160-161°4
(Athanol)
136-138'
9
(Athaiiol)
10
Ber.
Gef
H
167-168"
(hhanol)
96%
*)
78%
**)
74%
C
N
61,83 7,27 14,43
62,OO 7,23 14,32
55,14
55,22
63,44
63,90
63,44
63,48
65,43
65,26
10,41
10,41
7,75
7,92
7,75
7,78
7,32
7,38
66,64
66,54
61,65
61,86
69,40
69,18
70,29
70,09
75,45
75,69
7,74
8,11
10,35
10,42
5,82
16,07
15,81
13,45
13,23
13,45
13,53
12,72
12,91
11,96
12,02
13,07
13,12
11,56
5,85 11,88
6,29 10,93
6,33 10,97
5,70 8,80
5,70 8,85
*) Durch Verseifen des Rohprodukts IV.
**) Nur auf W e g o ; s. exp. Teil B, 2).
Die Cyclisierung der Hydroxylharnstoffe (V) zu den entsprechenden 3,5-Dioxo1,2,4-oxadiazolidinen (VI) erfolgte wie in der friiheren Arbeit beschriebenz) in
wal3riger odor besser in alkoholisch-waSriger Natronlauge mit Chlorameisensaureathylester. Alle 14 erhaltenen 2-phenylierten Ringe sind bei Raumtemperatur
feste Substanzen und zeigen im IR-Spektrum5) extrem kurzwellig liegende C=OBanden, auf deren Lage die N4-Substitution praktisch ohne EinfluB ist : Bei allen
vorgenommenen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryl-Substitutionen am N4 liegt
die Valenzschwingung des ,,Urethan"-Carbonyls bei 5,50 (f 0,03-0,02) p und die
des ,,Harnstoff"-Carbonyls in einer meist verbreiterten Bande im Mittel bei 5,8p.
Zur Darstellung der am N4 aromatisch-substituierten Ringe wurde von den in
der iiblichen Weise durch Reduktion der Nitroverbindungen erhaltenen ArylhydrAuf anderem Wege erhalten von E. Beckmann, 1. c . ~ ) Schmp.
,
163' (Methanol).
Aufgenommen in KBr mit dem Ultrarot-SpektrophotometerPerkin-Elmer, Model1 221
(Toleranz 20,02 p).
4,
5,
296. Rd.
1983, Nr.7
Weitere Synth-en in der Reihe der 3 , 5 - D i o x o - 1 , 2 , 4 - o x ~ l i ~ ~423
~
~~
-
~~
oxylaminen ausgegangen, da die Einwirkung von Diacylperoxiden bei primaren
Arylaminen andersartig verlaufte) als bei den primaren Alkyl-, Cylcoalkyl- und
Aralkylaminenla).
Tabelle 3
3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidine
(VI), R =
R
Nr.
1
CHs-
2
c2H6-
Bchmp.
H.5
Ausb.
C
95%
59,99
60,40
61,52
61,21
61,52
61,74
61,52
61,86
63,40
63,20
64,60
64,28
67,15
66,89
68,07
67,70
73,27
73,58
66,14
66,20
67,15
66,99
Ber.
Gef.
H
N
105-107'
(Bthanol)
93-94O
(Athanol)
3
4
5
6
7
CaH&3H(CHs)-
98-99"
(Methanol)
69'
Petroltither)
78'
(Atha.nol)
107'
(Athanol)
57-58"
(Athano1)
8
(>-
116-117'
9
/-\-
106-107°
\J
(Athanol)
10
C6HS-CHa-
145-147O
(hthanol)
(hthanol)
11
92-93'
(Athanol)
12
13
94-96'
(Athanol)
136-137'
(Athanol)
14
150-151°
(Bthanol)
*)
92%
95%
90%
98%
93%
96%
98%
94%
* *)
90%
***)
5,49
5,87
6,W
6,24
6,02
6,09
6,02
6,22
5,73
5,47
6,20
6,77
4,51
4,69
5,OO
5,Ol
4,68
5,Ol
3,97
4,11
4,51
4,56
12,72
13,02
11,96
12,24
11,96
12,OO
11,96
11,80
11,38
11,58
10,76
10,65
10,44
10,53
9,93
10,09
8,14
8,lO
11,02
10,83
10,44
10,51
*) Ausgehend von I1 uber die Rohprodukte I V und V cyclisiert.
* *) Aus N-Anilinoformyl-N-phenyl-hydroxylamin,
1. c.~).
* * *) Aus A-Anilinoformyl-N-p-tolyl-hydroxylamin,
s. exp. Teil F.
Wie schon anfangs kurz erwahnt wurde bei der Verseifung der Benxoyloxyamine
(11)zu I11 in einigen Fallen eine Nebenreaktion beobachtet: Es lieBen sich - besonders auffallend bei der Benzhydryl-Verbindung - nicht-basische und nicht6) L. Horner und E . Schwenker, Liebigs Ann. Chem. 566,69 (1950);L. Horner und W . Kirmae,
Liebigs Ann. Chem. 597, 66 (1955).
424
Archiv der
Zinner
Pharnmzie
reduzierende') Verbindungen mit ausgepragten Carbonyl-Banden
,,,,~li(
6,lO bis
6,15 p (KBr))im IR-Spektrum erhalten, die sich als die betreffenden Benzoesaureamide herausstellten. Unter den Reaktionsbedingungen einer Verseifung trat hierbei
also trotz Anwesenheit einer aquimolmen Menge Natronlauge auch eine 0 + NUmacylierung des Benzoylrestes ein, die aber nicht zu den allenfalls noch zu erwartenden Hydroxamsauren (VII), sondern unter Verlust eines Sauerstoff-Atoms
zu den Saureamiden (VIII) fuhrte :
R-NHOH (normale Reaktion)
NaOH /_
'____~R-NH-0-GO-Ph
-+ RNH-CO-Ph
(+ 0)
.?
(VIII)
(11)
"'... R-N-OH
'Y
I
Ph = C,H,
Inwieweit die Hydroxamsauren (VII) als Zwischenprodukt auftreten konnen,
bleibt noch zu klaren.
Ein ahdieher ,,Sauerstoff-Verlust" bei elektrophilem Angriff am HydroxylaminStickstoff scheint sich auch bei der Einwirkung von 0-und p-Vinylpyridin auf N,Ndialkylierte Hydroxylamine abzuspielen (Reaktion a), die nach einer Untersuchung
von Papuettes)im Gegensatz zu der friiher von mir beschriebenen Michael-artigen
Addition andersartig aktivierter Vinylverbind~ngen~)
(Reaktion b) nicht zur 0Alkylierung der Hydroxylamine, sondern zur Bildung tert. Amine fuhrt:
R,N-CH,-CH,-R'
(+ 0)
R,N-OH
+ CH,=CH-R/
beia) R =
pN,
b) R' = -C=N,
a 7
\
4R,N-O-CH,-CH
-/-\
,-R/
\N=/
-CO-0-Alkyl,
-CO--CH,
9)
Dem Fonds der Chemischen Industrie, Diisseldorf, und der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Bad Gdesberg, h n k e ich fur die Unterstiitzung durch Sachbeihilfen.
Beechreibung der Versuche
A) Die Herstellung der Benzoyloxyamine (11)
erfolgte nach der friiher mitgeteilten Vorschriftla) durch Einwirkungvon Dibenzoylperoxid
a d die betreffenden primiiren Amine in Benzol. Bei den in Form ihrer Hydrochlorideisolierten Verbindungen wurden die freien Basen durch Alkalisieren mit K2C0, und Ausschiitteln mit Ather gewonnen.
7, Zum Nachweis der reduzierenden Wirkung der (nicht 0-subst.) Hydroxylamine eignet sich
voreiiglich die Triphenylformazan-Bildungau8 Triphenyltetrazoliumchlorid,8. a. 0. A . Snow,
J. chem. SOC.(London) 1954,2588.
*) L.A . Papuette, J. org. Chemistry 27, 2870 (1962).
9) Q. Zinner, Angew. Chem. 71, 311 (1969); 0. Zinner and W. Ritter, unveroffentlicht.
,
1963.Nr.7
296.
~ d .
Weitere Xyntheaen in der Reihe der 3,5-Dioxo-1,2,4-oxcdadiamlidine
425
B) Alkalische Hydrolyse dcr Benzoyloxyamine
1. Benzoyloxy-cyclohexylamin
5,2 g (0,02Mol) des Hydrochlorids1a)wurden mit 15 ml Methanol angerieben und nach
Zugabe von 6,67 ml (0,04 Mol) 6 n NaOH auf dem Wasserbad enviirmt. Nach etwa 5 Min.
gab man 10 ml Wasser hinzu und lieB nach weiteren 5 E n . erkaltyn. Es schied sich festes
Cyclohexylhydroxylamin ab, daa mit Wasser gewaschen und aus Athanol umkristdisiert
wurde. Schmp. 139-140' (Lit.10) 140-141°), Ausbeute 2,2g (95% d. Th.).
2. Benzoyloxy-a-phenyliithylamin
2,s g (0,Ol Mol) des Hydrochloridsla) wurden mit 10 ml Methanol angerieben und nach
Zugabe von 3,33 ml(0,OZ Mol) 6 n NaOH auf dem Wasserbad erwiirmt. Nach einigen W n .
gab man 10 ml Wasser hinzu und lieB erkalten. Es schieden sich Kristalle ab, die nach dem
Wasohen mit Wasser und Umkristallisieren aus Petroliither basische Reaktion, reduzierende Eigenschaften (8. FuBnote 7)) und Schmp. 68-70' zeigten. Rohausbeute 1,3 g
(95% d. Th.).
Es handelte sich um daa noch nicht beschriebene a-Phenyliithylhydroxylamin:
N 10,21
C,H,,NO (137,Z)
Ber.: C 70,04
H 8,08
N 9,99
Gef.: C 70,35
H 8,22
Mit Oxalsiiure wurde aus Aceton das Hydrogenoxalat gefiillt, Schmp. 149-152':
H 5,77 N 6,16
C,,H,,NO, (227,2)
Ber.: C 52,86
H 5,60 N 6,19
Gef.: C 52,65
Addition mol. Mengen an Phenylisocyanat in Benzol ergab N-Anilino-N-a -phenyliithyl-hydroxylamin (Daten in Tabelle 2, 9).
3. Benzoyloxy-benzhydrylamin
3,l g (0,OlMol) der Basela) wurden mit 15 ml Methanol angerieben und nach Zugabe
von 1,67ml (0,OlMol) 6 n NaOH auf dem Wasserbad erwiirmt. Nach 2 Min. gab man
10 ml Wasser hinzu und lieR erkalten. Man erhielt 2,6 g eines festen Produkts, aus dem
durch Umkristallisieren aus Athano1 0,7 g Benzoyl-benahydrylamin vom Schmp.
167-169' (Lit.: 166-167'11),
17Z01*))anfielen.
1(c=o) 6 3 p , A (N-H) 3,03 p (KBr).
C,oHi,NO (2873)
Ber.: C 83,60
H 5,96 N 4,87
Gef.: C 83,66
H 5,94 N 5,Ol
Aus der Mutterlauge wurden durch Einengen und Umkristallisieren (Cyc1ohexa.n)0,8 g
N-Benzhydrylhydroxylamin vom Schmp. '76' erhalten (Lit.: 7S01*), 76-77'14),
76"16)).
4. Benzoyloxy-benzylamin
I n entsprechender Weise wurden erhalten aus 0,02 mol. Ansatz:
a) 1,5g N-Benzylhydroxylamin, Schmp. 56" (Lit.: 56-58°18), 57'17) IS), 56 bis
58,501')).
Vawon, A . L. Berton, Bull. Soc. chim. France [a] 37, 296 (1925).
L. Wheeler, Amer. Chem. J. 26, 345 (1901).
Busch und L. Leefheim, J. prakt. Chem. [2] 77, 1 (1908).
13) W . Plutner und R . Behrend, Liebigs Ann. Chem. 278,359 (1894).
la) A . C. Cope und A . C . Haven, J. Amer. chem. SOC.
72,4896 (1950).
15) 0. Exner, Collect. czechoslov. chem. Commun. 21, 1500 (1956).
16) 1.Beckmann, Ber. dtsch. chem. Ges. 22,514 (1889).
17) R. Behrend und R. Leuch, Liebigs Ann. Chem. 257,203 (1890).
18) W . Jones und 111. C. Sneed, J. Amer. chem. SOC.39, 674 (1917).
10) B.
11) H.
12) M.
Archiv der
Zinner
426
Pharmazie
b) 1,2 g Benzoyl-benzylamin, Schmp. 105-106° (Benzol) (Lit.9) 105-106°).
A (c=o) 6,10 p, 1. (N-H) 3 8 4 p (KBr).
H 6,20
N 6,63
CI4H1,NO ( 2 1 W
Ber.: C 79,60
H 6,22
N 6,59
Gef.: C 79,88
5. Benzoyloxy-sec.-butylamin
I n entsprechender Weise wurden erhalten aus 0,02 mol. Ansatz: 0,2 g Benzoyl-sec.b u t y l a m i n , Schmp. 84-85" (Petrolather) (Lit. *O) 84-85').
iZ(c=o) 6,15
A (N-H)
3,08 p (KBr).
H 8,53
N 7,90
CiiH1,NO (17732)
Ber.: C 74,57
H 8,71
N 8,05
Gef.: C 74,88
C) Addition d e r Benzoyloxyamine a n Isocyansiiureester zu den Benzoyloxyharnstoffen (IV)
Die freien Benzoyloxyamine wurden in abs. Ather oder Benzol mit der iiquimolaren
Menge Phenyl- bzw. n-Butylisocyanat versetzt und einige Std. zum RiickfluB erhitzt. Den
beim Kiihlen bzw. nach dem Entfernen des Losungsmittels erhaltenen Riickstand kristallisierte man aus Athano1 um. Daten in Tabelle 1.
Die Anlagerungsprodukte von Benzoyloxy-butylamin, -isobutylamin und -a-phenylLthylamin an Phenylisocyanat, sowie von Benzoyloxy-isopropylaminund -cyclohexylamin
an Butylisocyanat wurden als Rohprodukte weiterverarbeitet.
D) Verseifung von I V zu d e n H y d r o x y l h a r n s t o f f e n (V)
0,02 Mol der Verbindungen IV wurden mit 3,33 ml (0,02 Mol) 6 n NaOH und 20 ml
Methanol auf dem Wasserbad erwiirmt, nach 5 Min. mit 20 ml Wasser versetzt und nach
dem Einengen auf etwa 25 ml erkalten lassen. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschlieBend umkristallisiert. Daten in Tabelle 2.
und von NDie Verseifungsprodukte von N-Benzoyloxy-N-butyl-N-phenylharnstoff
Benzoyloxy-N-a-phenyliithyl-N-phenylharnstoff
wurden als Rohprodukte weiterverararbeitet.
E) Cyclisierung von V zu d e n 3,5-Dioxo- 1,2,4-oxadiazolidinen (VI)
0,Ol Mol der Verbindungen V wurden in 6 ml (0,012 Mol) 2 n NaOH und der erforderlichen Menge 3 0 4 0 " warmen Athanols gelost. Nun gab man unter stiindigem Umschiitteln
tropfenweise 1,31 g (0,012 Mol) Chlorameisensilureathylesterhinzu, erwiirmte einige Min.
auf dem Wasserbad, bis der Neutralpunkt,erreicht und die FeC1,-Reaktion der Ausgangsstoffe (V) negativ ausfallt. AnschlieBend erwiirmte man noch kurz mit der gleichen Menge
Wasser, lie13 erkalten, saugte den Niederschlag scharf ab und kristallisierte ihn urn. Daten
in Tabelle 3.
F) N-Ani1inoformyl:N-p-tolyl-hydroxylamin ( V : R = ( p ) CH,-C,H4-,
R' = C,H,-)
2,50 g (0,02 Mol) p-Tolylhydroxylamin und 2,40 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat wurden in
25 ml Benzol 1 Std. zum RUckfluD erhitzt ;nach dem Entfernen des Losungsmittels kristallisierte man das Reaktionsprodukt aus khylacetat Petroliither urn. Schmp. 126O (Zers.),
Ausbeute 4,20 g (85% d. Th.).
C14H14NZ02
(242,3)
Ber.: C 69,40
H 5,82
N 11,56
H 5,92
N 11,48
Gef.: C 69,65
+
18)
*O)
E. Beckmaim, Ber. dtsch. chem. Ges. 23, 3331 (1890).
P.Hozuells, J. Amer. chem. SOC.45, 3084 (1923).
ci. H. Colemann und H .
Anachrift: Dozent Dr. 0.Zinner, 355 Marburg (Lahn), Marbacher Weg 6.
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