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Eine neue Synthese des Bz-Tetrahydrochinolins.

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294./65. Bd.
Eine neue Synthese des Bx-Tetrahydrochinolins
1961, Nr.12
759
2044. F. Zymalkowski und H. R i m e k " )
Eine neue Synthese de s Bz- Tetrahy drochinolins**)
Aus dem lnstitut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg
(Eingegangen a m 6. Juni 1961)
Im Zusamnienhang mit synthetischen Arbeiten in der Pyridinreihe gelang uns
eine neue Darstellung des Bz-Tetrahydrochinolins, mit Hilfe derer sich dieser bisher
nur schlecht zugangliche Stoff ohne besondere Schwierigkeiten gewinnen la&.
Tsushimu und Sudzuki') erzielten bei dem Versuch, Bz-Tetrahydrochinolin durch
partielle Hydrierung von Chinolin zu gewinnen, erwartungsgemaB sehr geringe Ausbeuten, weil die Reduktion fast ausschlieBlich uber das Py-Tetrahydrochinolin verlauft. Zur Abtrennung von den Hauptprodukten der Hydrierung ist ein umstandliches Verfahren erforderlich. Ehrenstein und Bunge2)machten dagegen die interessante Feststellung, dalJ bei dem entgegengesetzten Weg, der Dehydrierung des
Dekahydrochinolins mit Hilfe von Platinasbest in der Gasphase, nicht Py-, sondern
Bz-Tetrahydrochinolin a h Hauptzwischenprodukt auftritt. Sie konnten es mit 36%
Ausheute als Pikrat isolieren, wahrend Pickard und Lochte3), die sich 13 Jahre
spater derselben Methodik bedienten, nur iiber l0-15% Ausbeute berichten. Prelog4) und Mitarbeiter entwickelten eine vollsynthetische Methode, die allerdings
uber eine groDere Zahl von Zwischenstufen fuhrte. Dabei wurde das Enamin des
2-0x0-cyclohexancarbonsaure-athylestersmit Natriummalonester zu 2,4-Dihydroxy-3-carbathoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
kondensiert und letzteres durch Ketoiispalt ung, Ersatz der Hydroxygruppen durch Chlor und anschlieoende Reduktion
in das gesuchte Endprodukt verwandelt :
OH
+
Nib
I CH(COOC,H,),1-
---f
(34,c-5
" \NH,
'N" \OH
F l y Hitze
OH
I
")
Herrn Prof. Or. K . Wixtt.r/eZrl zuni 70. Geburtstag gewidmet.
*) Vgl. vorl. Mitt. : Naturwisseiiscliaften d7, 4, 83 (1960).
S. Tsushima und 8. Sudzuki, J. chem. SOC.Japan, 64, 1295 (1913).
111. Ehrenstein und W. Bzmge, Ber. dtsch. chem. Ges. 67, 1715, 1934.
9 P . L. Piekard und H . L. Lochte, J. Amer. chem. SOC.69, 14 (1947).
4, V . Prelog und U. Geyer, Helv. chim. Acta 28,1677 (1945) und V. Prelog und J. SzpiZjogeZ,
Helv. chim. Acta 28, I654 (1945).
l)
L,
7 60
Archiv der
Z y m a l k o w a k i und Rimek
Pharmazie
Auf einige weitere Darstellung~weisen~)
sei lediglich hingewiesen.
Die von uns gefundene Synthese fiihrt uber das 5-Azatetralon(l) (I),eine bisher
unbekannte Verbindung, die wir im Rahmen arzneimittelsynthetischer Studien als
Ausgangsstoff benotigten:
0
0
I
I1
Trotz ihrer strukturellen xhnlichkeit mit dem Tetralon(1) (11) kann man dessen
ubliche Darstellungsmethoden, namlich die Cyclisierung von 3-Phenylbuttersaure mit AlCl, und die Oxydation von Tetralin, nicht in die Pyridinreihe iibertragen, weil Priedel-Crafts-Reaktionen am Pyridinring nicht gelingen und Bz-Tetrahydrochinolin so schwer zuganglich ist, daS wir es seinerseits aus der Verbindung I
zu gewinnen gedachten. Daraus ergab sich die Notwendigkeit, an ein geeignetes,
bifunktionelles Cyclohexanonderivat den Pyridinring anzukondensieren. Am geeignetsten erschien uns dazu eine Pyridinsynthese, die von Bohlmann und Rahtz6)
beschrieben wurde. Nach dieser Synthese verwandelt man eine p-Dicarbonyl-verbindung in ihr Enamin und kondensiert dieses mit Propinal :
f
P
I1
-[z;!,
1
0
0
R
CHO H,N /\R’
f\l/\~
-H,O
-I
I1
/\/\R
I/
“N,\
R
Da der als Zwischenprodukt auftretende Aminoaldehyd nicht isoliert zu werden
braucht, entsteht in einstufiger Reaktion ein Pyridinketon, dessen Carbonylfunktion sich an derselben Stelle befindet wie in dern gesuchten 5-Azatetralon (I).Das
Azatetralon selbst war dementsprechend als Endprodukt zu erwarten, wenn als
Reaktionspartner fur das Propinal 1-Amino-cyclohexen-(1)-on-(3) (111)eingesetzt
wurde :
0
I11
0 -
I
I
0
IV
Diese Erwartung hat sich bestatigt. Des Diketon, dessen Enamin Verb. I11 darstellt, ist das Cyclohexandion-(1,3), das durch Hydrierung von Resorcin mit Raneyj) J. u. Bruun und C. Lemke, Liebigs Ann. Chem. 478, 182 (1930); U. Basu, Liebigs Ann.
Chem. 512, 131 (1934).
@) F. Bohlmann und D. Rahtz, Chem. Ber. 90, 2265 (1957).
294./s
Bd.
.
1461, Nr.12
Eine neue Synthese dea BZTe&ahydrochinolins
761
Nickel bequem und in besten Ausbeuten zugiinglich ist. Sein Enamin I11 war bisher
nur in einer Festschrift der Fa. Hoffmann-La Roche7) beschrieben, in deren Laboratorien es auf verschiedenen Wegen gewonnen worden war. Angaben uber die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen fehlen leider. Wir selbst erhielten es durch
direkte Einwirkung von trockenem Ammoniakgas a d eine benzolische Losung des
Cyclohexandions-(1,3). Es schied sich dabei sofort ein orangefarbener Niederschlag
ab, den wir fur das Ammoniumenolat (V) oder eine geminale Amino-hydroxy-verbindung (VI)- den Anlagerungsprodukten von Ammoniak an Aldehyde vergleichbar - halten:
0
0
/,
NH,@ OQ-
\/
V
VI
Beim Erhitzen des Reaktionsgemisches bis zum Siedepunkt des Benzols spaltete
der Niederschlag ein Mol Wasser ab, das azeotrop abdestilliert wurde, und ging in
das gesuchte Enamin I11 uber. Nach mehrfachem Umkristallisieren und gutem
Trocknen besal3 dieses denselben Schmelzpunkt wie das auf anderem Wege gewonnene Produkt der Hoffmann-La Roche A. G. Als vinyloges Saureamid reagiert das
Enamin I11 kaum basisch. Durch kalte Alkalilauge wird es nicht verandert, erst
beim Erhitzen erfolgt Hydrolyse unter Ammoniakentwicklung. Seine Umsetzung
mit Propinal gelang am besten in Dimethylformamid. Auch hier brauchte das primare Addukt IV nicht isoliert zu werden, die Ausbeute an 5-Azatetralon-(1) (I)
betrug 55-60%.
Der letzte Schritt der Synthese, eine Huang-Minlon-Reduktion der Verbindung I,
fuhrte in praktisch quantitativer Ausbeute (nach Destillation 95%) zum gesuchten
Bz-Tetrahydrochinolin :
0
/I
Ausgehend von dem in beliebigen Mengen herstellbaren Enamin I11 benotigt die
Synthese also nur 2 Reaktionsstufen und verlauft mit einer Gesamtausbeute von
5045%.
Obgleich jedes der vier denkbaren Azatetralone bei einer Huang-Minlon-Reduktion in Bz-Tetrahydrochinolin verwandelt wird, legten wir Wert auf einen einwandfreien Strukturbeweis fur unsere Verbindung I. Er gelang auf folgende Weise: Die
Elementaranalyse ergab die fur ein Azatetralon errechneten Werte. Das in der
Summenformel enthaltene Sauerstoffatom gehijrt einer Carbonylfunktion an, wie
7)
Feesbchrift E . C . Burell, Basel 1936, ref. C. 1937, 11, 220.
762
Archiv cler
Pharmazie
Z y m a l k o w s k i und Rimek
die leichte Bildung des Oxims und des 2,4-Dinitrophenylhydrazonszeigte. Durch
Reduktion nach Huang-Minlon wurde in fast quantitativer Ausbeute 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin erhalten und damit das Kohlenstoffgeriist festgelegt. Es blieb zu
kontrollieren, welche der vier moglichen Stellungen die Carbonylgruppe einnimmt.
Das Infrarotsprektrum zeigt eine sehr starke CO-Bande bei 1698 cm-l, was auf
aromatische Konjugation hindeutet. Die Lage dieser Bande im Tetralon-(1)
(1685 em-l), Acetophenon (1693 cni-l), 3-Acetylpyridin (1697 cm-l), und 2-Methyl3-acetylpyridin (1693 cm-l) stiitzt den Befund. Die nichtkonjugierte CO-Gruppe im
Tetralon-(2) (1720 em-l), Acetonylbenzol (1717 emp1) und 3-Acetonylpyridin
(1715 cm-l) schwingt demgegeniiber mit hoherer Frequenz. Fur die konjugierte Lage
des Carbonyls spricht auDerdem die betrachtliche Stabilitat der Base ; Tetralon-(2)
ist dagegen eine empfindliche, zur Aromatisierung neigende Substanz.
Eine in Konjugation zum aromatischen System stehende Carbonylfunktion kann
sich nun grundsatzlich an den Chinolinkohlenstoffen 5 oder 8 befinden. Obgleich
die 0x0-Gruppe auf Grund der Synthese in Fiinf-Stellung festgelegt sein durfte,
haben wir ihre Position auf folgende Weise gesichert : Bz-Tetrahydrochinolin wurde
in das N-Oxyd (VII) verwandelt und durch Boekelheide-Umlaqerung in das Acetat
des 8-Hydroxy-Bz-tetrahydrochinolins (VIII) ubergefiihrt. Die Verseifung der
Ester-Gruppe fiihrte zum 8-Hydroxy-Bz-tetrahydrochinolin(IX), das einen
Schmp. von 64 bis 65" besitzt und nicht identisch mit der Verbindung ist, die
man durch Reduktion unseres Azatetralons mit Natriumborhydrid in sehr guter
Ausbeute erhalt (X); sie schmilzt bei 70,5 bis 71,5" :
0
I/
/\/\
~
\N'\/
I1 I
A\-''\
H,N-NH,
-%
I/ I -
\"\/
I
-+
/\/\
L6 IwI
VII
I
1
CH,CO,H
NaBH,
.1
i
OH
I
X
Schmp. 70,5-71,5"
OH
XI
Schmp. 64-68'
OCOCH,
VIII
Damit ist auch die Lage der Carbonylgruppe in 8-Stellung ausgeschlossen und
fur das von uns hergestellte Azatetralon die Formel I gesichert.
Wenn an Stelle des Cyclohexandions-(1,3) dessen Substitutionsprodukte eingesetzt werden, so resultieren entsprechend substituierte Bz-Tetrahydrochinoline.
294.166. Bd.
1961, Nr. 12
Eine neue Sy:dhese des Bz-Tetrahydrochinolins
763
Beispielsweise l a a t sich in analoger Weise a u s d e m Enamin des Dimedons 7,7-Dimethyl-Bz-tetrahydrochinolin gewinnen.
Wir danken dem Verband der Chemischen Industrie fiir die finanzielle Unterstiitzung
dieser Arbeiten, Herrn Prof. Dr. Heyns, Direktor des Chemischen Staatsinstituts und des
Instituts fur Organische Chemie der Universitiit Hamburg, fur eine grol3ere Zahl in seinem
Inst,itut angefertigter IR-Spektren.
Beschreibung der Versuche
1. l-Aminocyclohexen-(l)-on-(3)
Dihydroresorcin wird in der 8- bis lOfachen Menge Benzol gelost, zum Sieden erhitzt
und ein rascher Strom Ammoniak eingeleitet. Es fallt sofort ein gelber bis orangefarbener,
halbfester oder oliger Niederschlag aus, wiihrend gebildetes Wasser gleichzeitig mit einem
Teil des Benzols abdestilliert. (Auf eventuelles Verstopfen des Einleitungsrohrs achten !)
Verwendet man fur die Reaktion einen Wasserabscheider, so laBt sich der Verlauf der
Enaminbildung gut kontrollieren; wenn etwa 90% der theoretisch zu erwartenden Wassermenge abgeschieden sind, wird das Einleiten unterbrochen und das Gemisch abgekuhlt.
Das Benzol wird von dem festen Kuchen abgegossen, dieser zerkleinert und auf Ton getrocknet. Die Rohausbeute ist fast quantitativ.
Das gelbe Produkt wird nun mehrfach aus Aceton, das einige Proz. Wasser enthiilt,
umkristallisiert, eventuell unter Zusatz von etwas Kohle. Die Reinigung ist um so leichter,
je niedriger die Reaktionstemperatur gehalten wurde. Sowohl beim Losen des Dihydroresorcins als auch wiihrend des Ammoniak-Einleitens sollte die Badtemperatur moglichst
100" nicht uberschreiten.
Nach dem Umkristallisieren wird gut getrocknet, zuletzt bei erhohter Temperatur i. Vak.
Der Schmp. liegt danach meist bei 122-126'.
Sehr reine Prlparate schmelzen bei 128-131'
(Lit. 131-132'). Die Ausbeute betragt nach dreimaliger Umkristallisation etwa 50%.
2. 5 - A z a t e t r a l o n - ( l )
11,l g (0,1 Mol) l-Aminocyclohexen-(1)-on-(3)
werden in 50 ml Dimethylformamid gelost
und hierzu unter Riihren 5,4 g (0,l Mol) Propinal*) getropft. Das Zutropfen des Aldehyds
kann ohne Ausbeuteverschlechterung so rasch erfolgen, daB dafiir nur 2 bis 3 Min. erforderlich sind. In kurzer Zeit beginnt die Reaktion unter starker Warmetonung und Verfarbung
nach Dunkelbraun. Wenn die exotherme Reaktion beendet ist, wird die Mischung allStd. bei dieser Temperatur gehalten. AnschlieBend destilmahlich auf 100" envarmt und *Iz
liert man im Wasserstrahlvak. den grof3ten Teil des Losungsmittels ab, wechselt die Vorlage und steigert dann die Badtemperatur rasch auf etwa 150-160", um ein eventuelles
Xuskristallisieren des primaren Addukts und das Verstopfen der Siedekapillare zu verhindern. Neben Wasser und restlichem Dimethylformamid geht das Azatetralon als anfangs fast farbloses, spater immer dunkler gelb gefarbtes 61 uber. Die Badtemperatur wird
gegen Ende der Destillation bis 200' erhoht, um die letzten Reste aus dem zuruckbleibenden Teer uberzutreiben.
Das Rohprodukt enthiilt neben etwas Dimethylformamid und Wasser noch fluchtige
Zersetzungsprodukte des Destillationsriickstands. Zur Reinigung wird in Salzsaure aufgenommen und mehrmals ausgeiithert, dann vorsichtig mit konz. Natronlauge alkalisiert
und das sich abscheidende 61 abgetrennt. Das noch in der waBrigen Phase verbliebene
Azatetralon wird durch mehrfaches Ausschutteln mit dther, am besten unter gleichzeitigem
*) Propinal laBt sich durch bxydation von Propargylalkohol mit Chromssure nach der Methode von F. Wille und L. Suffer [Liebigs Ann. Chem. 568, 34 (1950)')in Ausbeuten von 41 bis
42O/, gewinnen. tfber einige zweckma6ig.e Abanderungen der Methode s. Dissertation H . Rimek,
Hamburg 1960.
764
Zymalkowaki und Rimek
ATCNV der
Pharmazie
Aussalzen rnit konzentrierter Natrium- oder Kaliumcarbonatlosung gewonnen. Nach dem
Trocknen der vereinigten organischen Phasen iiber Kaliumcarbonat wird der Ather abdestilliert und das zuruckbleibende 01 i. Vak. fraktioniert. Nach einem kleinen Vorlauf von
Dimethylformamid geht dasAzatetralon bei Sdp.,, 131-132' (Sdp., 116-117'), :n: 1,5643,
als fast farbloses, in dicker Schicht gelbliches 01 iiber. Es hat einen eigenartigen, sehr
charakteristischen Geruch, der jedoch recht schwach ist und keine dhnlichkeit mit dem
starken, durchdringenden Geruch des Tetralons besitzt. Ausbeute 57% d. Th.
Salze und funktionelle Derivate:
1. Hydrochlorid (aus Alkohol-Ather) Schmp. 185-187'
unter starker - Sublimation
(mikro).
C,H,NO HC1 (183,6)
Ber. : C 58,87 H 5,49 N 7,63 C1 19,31
Gef.: C 58,68 H 5,52 N 7,63 C1 19,35
2. Pikrat (aus Wasser) Schmp. 178-179" nach vorherigem Sintern (mikro).
3. Hydrazon (aus Tetr3chlormethan) Schmp. 90-92'.
4. Ketazin (aus Alkohol-Wasser) Schmp. 185-187'.
Das Azin entsteht durch liingeres
Erhitzen des Hydrazons auf 150-200".
5. Oxim (aus alkoholhaltigem Wasser) Schmp. 240' (mikro); es muB ziemlich rasch
erhitzt werden, da die Substanz schon weit unterhalb des Schmp. sublimiert.
6. 2,4-Dinitrophenylhydrazon(aus Dioxan) Schmp. 268-271'
unter Zers. (mikro).
.
3. 5,5-Dimethyl-l-aminocyclohexen-(
l)-on-(3)
Die Darstellung erfolgt analog derjenigen des 1-Aminocyclohexen-(l)-ons-(3). Schmp.
162-164' (Lit. 163,4-164").
4. 3,3-Dimethyl-5-azatetralon-(
1)
Die Darstellung erfolgt analog derjenigen des 5-Azatetralons-(l). Sdp.,, 145', Sdp.,
120-121°. Ausbeute 61% d. Th.. Der Geruch des Ketons, besonders kurz nach der Destillation, ist deutlich mentholartig. Bei langerem Stehen oder nach Animpfen kristallisiert
die Base durch und schmilzt dann bei 37-38'.
Hydrochlorid: Das Salz sublimiert schon unter 200" sehr lebhaft; nur bei raschem Erhitzen ist zwischen 210 und 225" (mikro) ein Schmelzen zu beobachten.
Ber.: C 62,41 H 6,67 N 6,62 C1 16,75
C,,H,,NO HC1 (211,7)
Gef.: C 62,94 H 6,59 N 6,52 C1 16,72
.
5. 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin
2,95 g 5-Azatetralon-(l),20 ml Triiithylenglykol, 2 ml Hydrazinhydrat (ca. 1OOyo)und
2,7 g KOH werden im 0lbad eine Stunde auf 80-go", dann 1 Std. bis 150" und eine weitere
Std. bis 180" (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkiihlen wird rnit 40 ml Wasser verdiinnt und ausgeathert. Die dtherphase wird iiber K,CO, getrocknet und ergibt bei der
Destillation 2,55 g = 95% d. Th. an Bz-Tetrahydrochinolin als farblose, stark nach Chinolin riechende Flussigkeit. Sdp., 85-86'.
Pikrat (aus Wasser) Schmp. 16O-1Gl0 (Lit. 160-161").
6. 5-Azatetralol-( 1)
Man lost 5-Azatetralon-(1)in der lOfachen Menge Methanol und versetzt die Losung auf
einmal mit der doppelten stochiometrischen Menge (d. h. '1%Mol auf 1Mol Keton) NaBH,,
gelost in wenig Wasser. Nach 1 Std. zerstijrt man das iiberschiissige Reagens durch Ansiiuern rnit verd. Salzsiiure, stellt wieder Rchwach alkalisch mit Sodalosung und verdampft
i. Vak. zur Troche. Der Ruckstand wird mehrfach mit dther extrahiert. Beim Verdunsten
des Athers bleibt der Alkohol als farbloses 01 zuruck, das in kurzer Zeit erstarrt. Ausbeute
294.!66. Bd.
1461, Nr. 12
765
Zur Kenntnis der 3,5-Dioxo-1,2,4-oxudiuzol~d~ne
90-95%. Schmp. nach Umkristallisation aus Benzol-Petrolather 70,5-71,5'.
Die Reinigung durch Vakuumdestillation ist ebenfalls moglich.
CgHiiNO (14992)
Ber.: C 72,50
H 7,39
N 9,40
H 7,64
N 9,61
Gef.: C 72,90
7 . g-Azatetralol-( 1)
Bz-Tetryhydrochinolin wird durch mehrstundiges Erwarmen mit 30proz. H,O, in Eisessig in das N-Oxyd iiberfiihrt. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels i. Vak. gibt
man Acetanhydrid zu dem Riickstand und erhitzt his zum Sdp. Die schwarze Losung wird
nach dem Entfernen des iiberschiissigen Acetanhydrids im Hochvak. destilliert, wobei das
8-Acetoxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
als farbloses, zahfliissiges 01 iibergeht. Dessen Ver(aus Petrolather).
seifung mit Kalilauge ergibt 8-Azatetralol-(1). Schmp. 64-65'
C9HllN0 (149,2)
Ber.: C 72,50
H 7,39
N 9,40
H 7,54
N 9,33
Gef.: C 71,88
Anme r kung : Es wurden die fur Boekelheide-Umlagerungen aus der Litcratur bekannt,en
Iteaktionsbedingungen angewendet. Da nur geringe Substanzmengen benotigt wurden, haben
wir keine Versuche gemacht, optimale Herstellungsbedingungen zu erarbeiten.
Anschrift : Prof. Dr. F. Zymalkowski, Hamburg-Reinbek,
Inst. f. ghanua7. Chemw
d Unir.
2045. G. Z i n n e r * )
Zur Kenntnis der 3,5-Dioxo-1,2,4-oxadiazolidineund der
5-Oxo-3-thion-l,2,4-oxadiazolidine
11. Mitt. iiber Hydroxylamio-Derivatl)
Aus dern Institut fur PharmazeutischeCheinie und Lebensmittelchemie der Universitat
MarburglLahn
(Eingegangen am 11. Juli 1961)
Vor einiger Zeit wurde fiber die Darstellung und Eigenschaften von N-Alkyl-Nhydroxyurethanen (I) berichtet und dabei kurz erwahnt, dal3 eine Acylierung der
Hydroxylgruppe auch durch Addition an Keten und an Isocyanate moglich [email protected]).
So erhalt man mit Athylisocyanat nahezu quantitativ N-Methyl-N-athoxycarbonyl0-athylaminoformyl-hydroxylamin(I1 ; R = CH,) als im Hochvakuum unzersetzt
destillierbare Fliissigkeit :
+ CgH5--N
C,H,O-CO-NR-OH
I
=C = 0
-+ C2H,0-CO-NR-O-CO-R'H-C2H5
I1
Die dnlagerung von I an Phenylisocyanat fiihrt dagegen zu dicken Olen, die beini
Verreiben mit geringen Mengen Nntronlauge unter Erwarmung Alkohol abspalten
und in da,s Ringsystem des 1,2,4-0xadiazolidins (IV) iibergehen. Ein anderer Weg
zur Herstellung dieser neuen Verbindungen besteht in der Behmdlung der ent*) Herrn Professor Dr. Karl Winterfeld zum 70. Gebnrtstag.
1) 10. Mitt.: G. Zinner, Arch. Pharmaz. 293, 657 (1960).
2 ) C . Zinner, Arch. Pharmaz. 292, 329 (1959).
Arch. 294.186. Band, Heft 12
48
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