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Zur Pharmakologie der Rinde von Coutarea latiflora D. C

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Bd. 280J60
195s. NI.b1~12
Zur Phurmahbgie der R i d e v m C&rea
latiflora D. C.
696
Vergleicht man diese Werte, 80 fiillt auf, daB alle q W e r t e der Rein-Alkaloide
etwas hoher liegen, eine bei papierchromatographischen Arbeiten bekannte Erfahrung, die auf geringfiigige Verunreinigungen des Alkaloidgemisches und auch
auf Temperaturdifferenzen zuruckzufuhren ist.
Es war also mijglich, auf papierchromatographichem Wege rechtsdrehende inaktive Pormen von Mutterkorn-Alkaloiden, die aus der Droge extrahiert waren,
zu erkennen. Die auf Grund polarimetrischer Untersuchungen gemachten Annahmen fanden somit eine Bestiitigung, daB in den untersuchten Mustern von
Secale cornutum verschiedener Provenienz nicht ausschliel3lich linksdrehende
physiologisch aktive Mutterkorn-Alkaloide vorhanden waren.
Herrn Professor Dr. A. Stoll, Basel, sowie der Chemischen Fabrik E. Merck,
Darmstadt, sei fiir freundliche tfberlassung der Rein-Alkaloide herzlichst gedankt.
Die Reproduktion der Papierchromatogramme unter den Erschwernissen der
Ultraviolett-Photographieubernahm freundlicherweise die E m t Leitz GmbH.,
Wetzlar, wofur wir ebenfalls unseren besten Dank aussprechen.
1445. H a n s K a i s e r und H e i n z Geyer
Zur Pharmakologie der Rinde von Coutarea latiflora D. C.
Aus dem Laboratorium der Stadt. Katharinenhospital-Apotheke Stuttgart
(Apothekendirektor: Prof. Dr. Hum Kuiser)
(Eingegangen am 12. Mai 1966);
tfber die Pharmakognosiel) und Chemie2)der Rinde von Coutarea latiflora D.C.
wurde bereits a n anderer Stelle berichtet.
I m pharmakologischen Teil der Arbeit wurde die blutzuckersenkende Wirkung
der Droge genauer untersucht.
Nach personlichen Mitteilungen ist die Droge in Columbien ein beliebtes Volksantidiabetikum. Sie wird hauptslichlich in Form der Abkochung verwendet. Die
ubliche Dosis ist dabei etwa dreimal taglich eine Tasse Teeabkochung von einem
Kaf f eeloff el Drogenpulver .
Dies wird auch in einer Dissertation von Obregon-J~rava~)
bestiitigt, der iiber
aul3erordentlich giinstige Resultate bei der Verwendung einer Abkochung aus
Copalchirinden berichtet. So war in einem Fall eines Diabetikers der H a m bei
einer anfanglichen Glukosurie von 6,5% und einer Urinmenge von 3000 ccm in
etwa 8 Wochen vollkommen zuckerfrei, bei einer 24-Stunden-Harnmenge von
1500 ccm. Bei anderen Fallen war bei geringen Anfangswerten schon nach vier
Wochen der H a m zuckerfrei, wobei iiberall auch ein sofortiges Zuriickgehen der
24-Stunden-Wasserausscheidungzu beobachten war.
Kaiser und cteyer, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 263 (1966).
Kaiser und Qeyer, Arch. Pharrnaz. Ber. dtsch. pharmaz. Qes. 288, 636 (1966).
8 ) Obegon-Juraua, Estudio fisio-patologico de la Diabetes Azucarado y su Tratamiento.
Tesis Cmt.agena/Columbien 1920.
1)
a)
596
Kaiedr und a e y e t
A r d v &I
Pharmade
Durch die Beobachtungen von Lauda4) und Terra5) werden diese Angaben
ebenfalls bestatigt.
Auch die Farmacopea Nacional, Departemento de Salubridad Puplica Mexico
(1930, S. 163) erwahnt neben der Anwendungsmoglichkeit als Diuretikum und allgemeines Stimulans, daB die Rinde von Coutarea latiflora vorteilhaft bei einigen
Formen von Diabetes angewandt werde. I n der zweiten Ausgabe des mexikanischen
Arzneibuches von 1952 ist jedoch Coutarea latiflora nicht mehr aufgefiihrt.
Guerra6) priifte auf die in der mexikanischen Pharmacopoe angegebene antidiabetische Wirkung mit 0,l-lxigen
Extrakten von Coutarea latiflora in vitro
und in vivo. Weder im Reagensglasversuch noch im Tierversuch an 15 Kaninchen
bei Verwendung von 1 ccm pro kg des Extraktes, noch im klinischen Versuch
konnte er jedoch eine signifikante blutzuckersenkende Wirkung feststellen. Sonst
findet man in der Literatur iiber Coutarea latiflora iiber diese Eigenschaft keine
Angaben.
Iienkel') erwiihnt lediglich, daB sich die Droge in ihrer Heimat bei Fieber groBerer
Beliebtheit erfreue als selbst die Chinarinde. I n groBeren Dosen bewirke sie
Brechen, starke SchweiBe usw., dennoch werde sie sehr vielfaltig verwendet.
Namentlich werde sie auch von den Tierarzten gegen die dort sehr haufigen Geschwiire von Pferden und Rindern, welche durch Stiche gewisser Insekten verursacht sind, angewandt.
Martinez8) berichtet ebenfalls nur uber eine gunstige Wirkung bei Malaria uncl
eine Anwendung als Gallenheilmittel.
Sehr vie1 mehr iiber die antidiabetische Wirkung der Droge kann jedoch der
Literatur iiber das Handelspraparat S u c o n t r a l (Hersteller: Curarina-Laboratorium Stuttgart) entnommen werden :
Wie im pharmakognostischen Teil dieser Arbeitl) nachgewiesen werden konnte,
ist Sucontral ein wal3rig-alkoholischer duszug aus der Rinde von Coutarea latiflora. Die bisherige Deklaration, daB es sich um einen Extrakt aus Croton Pseudochina (Euphorbiaceae) handle, sowie diese Angabe in den verschiedenen VerBffentlichungen uber dieses Priiparat beruhen auf einem Irrtum, der dadurch entstanden ist, daB beide Drogen in ihrem Herkunftsland unter dem Namen ,,Copalchi" gehandelt werden. Die Literatur iiber Sucontral bezieht sich folglich vollkommen auf einen reinen Auszug aus der Rinde von Coutarea latiflora.
RitzmannB) beobachtete nach Behandlung von 16 Diabetikern mit Sucontral,
daB leichte und mittelschwere Falle von Diabetes besonders geeignet fur die Behandlung mit diesem Praparat seien. Diabetische Begleitkrankheiten, wie hartniickige Furunkulosen und Pruritus kamen zur Ausheilung, wahrend diabetische
An. Inst. Medico Nacional, Mexico, X I I , 3, 146 (1913).
Terra, An. Inst. Medico Nacional. Mexico, X I I , 3, 109, 118 (1913).
s, Guerra, Rev. inst. salubridad y enfermedad. trop. Mexico 8, 29, (1947).
') Henkel, Neues Jahrbuch fiir Pharmacie und verwandte Facher 29,17 (1868). Ref. : Wiggers
und Hwemunn, Jahresbericht iiber die Fortschritte der Pharmacognosie, Pharniacie und
Toricologie 1868, 6.82.
Nartinez, Las Plantas Medicinales de Mexico (1944), S. 85.
O) Ritzmunn, Hippokrates 21, 161 (1960).
')
j)
La&,
Bd. 288./60
1955, N~,11112
Zur Phrmuhlogie der R i d e von Cmturea latiflora D. C.
597
Spatschaden, wie Polyneuritis und Augenhintergrundveriinderung noch unbeeinfluBt
blieben. Besonders gunstig beurteilt wurde von Ritzmanm die sofort einsetzende
Besserung des subjektiven Befindens der Patienten. Schwachezustande, Mudigkeit
und Abgeschlagenheit sowie nervose Unruhe seien in 80 gunstiger Weise beeinfluBt
worden, da13 der Wunsch der Patienten nach Wiedereinnahme des Mittels ungeteilt,
gewesen ware. Irgendwelche Storungen bei der Einnahme des Mittels wurden nicht
beobachtet, ebenso keine Schadigungen von inneren Organen. Ergebnisse bei
schweren und schwersten Fallen von Diabetes konnte Ritzmann nicht erzielen, doch
vermutet er, daB diese Patienten, bei denen es sich meistens um schwere organische
Schadigungen des Inselapparates handelt, ohne Behandlung mit Insulin nicht
auskommen konnen. Er hofft jedoch, mit einer daneben durchzufuhrenden Medikation von Sucontral eine Senkung des Insulinbedarfs erreichen zu konnen.
Schmidl'J) stellte, nachdem er etwa eineinhalb Jahre laufend Diabetesfiille mit
Sucontral behandelt hatte, fest, daB das Mittel bei schweren und schwersten Fallen
kaum wirksam war, wogegen bei leichten und mittelschweren Fiillen eine wesentliche Beeinflussung des Diabetes mellitus verzeichnet werden konnte, die sich in
einem starken Zuruckgehen des Harnzuckers und einer einwandfreien Senkung des
Blutzuckers zeigte. AuBerdem fie1 ihm auf, daB die Nebenerscheinungen, wie Pruritus, NachtschweiB, Furunkulose und Durstgefuhl, in kurzer Zeit verschwinden.
Selbst bei schwerem Diabetes, wo eine merkliche Beeinflussung der Blutzuckerwerte nicht beobachtet werden konnte, seien praacedotische Beschwerden, wie
Kopfweh, Mudigkeit und Benommenheit gunstig beeinfluBt worden. Er kommt
daher zu der Feststellung, daB leichte und mittelschwere Diabetesfiille erfolgreich
mit Sucontral behandelt werden konnen, besonders bei Altersdiabetes. Bei schweren
Formen von juvenilem Diabetes sei eine Sucontral-Behandlung weniger geeignet ,
obwohl auch in diesen Fallen stets eine gunstige Beeinflussung des Allgemeinbefindens festgestellt werden konnte. Eine schadigende Wirkung auf die Organe
konnte Schmid auch bei langerem Gebrauch in keinem Falle feststellen.
I n einem klinischen Gutachten an das Hohe Kommissariat fur Hygiene und
Gesundheitswesen in Rom bestatigt auch Pellegrinill), da13 in einem bedeutenden
Prozentsatz von Fallen das Produkt mehr oder weniger offensichtlich eine therapeutische Wirkung auf den Diabetes mellitus hat. Diese Wirkung zeigt sich offensichtlich in den leichten und mittleren Fallen, wiihrend sie sich - allerdings wahrend nur kurzer Versuchsdauer - nicht als dauerhafte therapeutische Wirkung
zu zeigen scheint in den Fallen von schwerem Diabetes mit Tendenz zur Azidose.
I n einigen Fallen habe Sucontral eine gleichwertige oder bessere Wirkung gezeigt
als Insulin in mittleren Dosen.
Vida12)berichtet iiber eine Verwendung von Sucontral in 25 Fallen von Zuckerkrankheit. Sechs Falle von schwerem Diabetes sprachen auf eine Behandlung mit
lo) Schmid, Bericht uber die Behandlung mit dem peroralen Antidiabetikum Sucontral.
Sonderdruek der Fa. Werner Sippel, Konstanz 1951.
11) PeZZqrini, Klinisches Gutachten uber das Produkt ,,SucontraI". Sonclerdrurli der Fa.
Werner Sippel, Konstanz 1951.
12) Vida, Med. Welt 20, 1623 (1H51).
598
Kaiser und Q e y e r
ArMv &I
Pharmazie
Sucontral nicht an. Dagegen fand er bei neun von vierzehn Patienten mit einem
mittelschweren Diabetes eine eindeutige Abnahme sowohl der Zuckerausscheidung
im Urin als auch des Blutzuckers. I n vergleichenden Untersuchungen der Tagesurinausscheidung und des Blutzuckerwertes bei Patienten, deren Diabetes eine
Insulinverabreichung erforderte, stellte er fest, da13 dreimal tiiglich 40 Tropfen
Sucontral etwa der Wirkung von 20 E. Alt-Insulin gleichkommen. Dabei wurde
80 verfahren, da13 Patienten, die auf 20 E. Insulin eingestellt waren, wiihrend der
Beobachtungszeit von 6-8 Tagen statt Insulin Sucontral bekamen. Die durchschnittliche Tagesausscheidung und Blutzuckerwerte zeigten bei den auf 20 E. eingestellten Patienten gleichbleibende Werte. Mit derselben Menge Sucontral stiegen
die Urin- und Blutzuckerwerte bei einem Patienten mit 30 E. gegenuber der Insulinwirkung leicht an. Sie erreichten aber bei weitem nicht die Werte der anfiinglichen Vorbeobachtungsperiode, in der nur Diiit, aber keine Insulin- oder Sucontralbehandlung verordnet wurde. Wie die anderen Autoren, so vertritt Vida ebenfalls die Auffassung, daB leichte Formen des Diabetes sowie der Altersdiabetes das
Hauptindikationsgebiet der peroralen Diabetesbehandlung mit Sucontral bilden.
Der Erfolg in diesen Gruppen sei eindrucksvoll. Nebenwirkungen konnte Vidcr
-bis auf einen Fall, der wiihrend der Sucontralverabreichung Durchfiille bekam in keinem der Fiille beobachten. Besonders auch vor und nach der Behandlung
angestellte Tests lieBen keine Veriinderungen oder Schiidigungen der Leber
erkennen.
Auch Winter13) berichtet uber recht gute Erfolge bei der Behandlung von
Zuckerkranken mit Sucontral. Er vertritt dabei sogar die Auffassung, da13 Sucontral einen regenerierenden EinfluB auf das Pankreasgewebe ausiibe, was beim
Insulin nicht der Fall sein durfte.
Am eingehendsten beschiiftigte sich Kuhr14) mit den Wirkungen des Priiparates.
Zur Durchfuhrung einer pharmakologischen Wirkungsanalyse stellte er zuniichst
an Gesunden, die unterschiedliche Konstitutionsmerkmale aufwiesen, vergleichcnde
Versuche iiber die den Kohlenhydratstoffwechsel regulierende Wirkung von Sucontral und Alt-Insulin an. Hierbei handelte es sich um eine einmalige Anwendung
von 50 Tropfen Sucontral und 5 E. Alt-Insulin. Bei jeder der 10 Versuchspersonen
wurde an drei aufeinander folgenden Tagen je ein Ruhe-Niichternversuch, ein
Sucontral-Versuch und ein Insulin-Versuch durchgefuhrt. Dabei konnte in jedem
Falle fur das Alt-Insulin eine den Blutzucker senkende Wirkung festgestellt werden,
die ‘gegenuber der Senkung beim Ruhe-Niichternversuch durch das Hungern eine
deutliche Steigerung nachwies. Fur die einmalige Gabe von 50 Tropfen Sucontral
lie13 sich bei keiner der Versuchspersonen ein Blutzuckereffekt im Insulinsinne
nachweisen. Der Verlauf der Sucontralkurven unterschied sich nur unwesentlich
von den Ruhe-Niichternwerten. Nach diesen Vorversuchen beschreibt Kuhr die
Sucontralwirkung in Fallen von Diabetes mellitus. Hierbei bezeichnete er den
Altersdiabetes leichten Grades als die Domiine fur die Wirksamkeit von Sucontral
hinsichtlich einer den Zuckerstoffwechsel beeinflussenden Wirkung in dem Sinne
18)
14)
Winter, Hippohates 22, 249 (1951).
K d r , Landarzt 29; 642 (1953).
599
einer Ergiinzung der ublichen diiitetischen MaBnahmen. Im Falle der Behandlung
von Krankheitsfallen des Altersdiabetes leichten Grades konnte der Autor auch
Insulineinsparungen von 5-1 5 E. Insulin durch Sucontralgaben erreichen.
Fur den einzelnen Krankheitsfall konnte er eine sehr individuell geleitete therapeutische Wirkungsbreite des Priiparates nachweisen. So konnte bei zwei Patientinnen, die versehentlich dreimal tiiglich 20 Tropfen Sucontral statt 50 Tropfen
einnahmen, beobachtet werden, daB nach 1-2 Tagen ein vermehrtes Durstgefuhl
auftrat, dem objektiv ein Ansteigen des Blutzuckerspiegels parallel ging. Wurde
die Sucontraldosis in den vorliegenden Fiillen auf dreimal tiiglich 50 Tropfen erhoht, so senkte sich der Blutzuckerspiegel und das Durstgefuhl verschwand.
In Krankheitsfiillen von Diabetes mellitus mittelschweren Grades konnte Kuhr
eine insulineinsparende Wirkung nur in geringem Mate durch ausiitzliche Sucontralgaben erreichen. Diese Insulineinsparung betrug im Hochstfall 5 E. Depotinsulin.
Wie die anderen Autoren, beobachtete Kuhr auch, daB Nebenerscheinungen
beim Diabetes mellitus, wie Pruritus, Juckreiz, Durstgefiihl usw. durch Sucontralmedikation allein oder mit zusiltzlichen Insulingaben sich verhiiltnismLBig rascher
zuruckbilden, als ohne Sucontralgaben. E r konnte dies sowohl im Falle des leichten
Altersdiabetes a18 auch beim mittelschweren Diabetes mellitus feststellen.
Unzulanglich sei jedoch die therapeutische Wirkungsbreite von Sucontral bei
allen Krankheitsfiillen eines schweren Diabetes mellitus, ebenso fur die schon
insulinresistenten Fiille des Gegenregulationsdiabetes sowie bei dem labilen Stoffwechselgeschehen des jugendlichen Diabetes und des traumatisch-neurogenen
Diabetes.
Kuhr kommt daher zusammenfassend zu dem Ergebnis, daB die in dem Priiparat
Sucontral wirksamen Substanzen befiihigt sind, bei sonst erhaltener normaler
Steuerung des Kohlenhydratstoffwechsels einen Mange1 an korpereigen gebildetem
Insulin in nicht allzu ausgedehntem MaBe, wie es z. B. fur Altersdiabetes angenommen werden kann, auszugleichen.
Diese klinischen Berichte ergeben zweifellos beachtliche Erfolge mit Auszugen
aus Coutarea latiflora bei der Behandlung von Diabetes mellitus. Sie sind vor allem
dadurch wertvoll, weil in der Praxis bis heute noch kein wirklich brauchbares Antidiabetikum zur Verfiigung steht, das nicht injiziert zu werden braucht.
Die Literatur der bisher in Betracht gezogenen blutzuckersenkenden Arzneimittel mahnt jedoch zu groBter Vorsicht bei der Einfuhrung einer neuen antidiabetisch wirksamen Droge und deren Zubereitungen. Denn alle bisher gefundenen
blutzuckersenkenden Arzneimittel konnten sich als Insulinersatz nicht durchsetzen
und waren hochstens als Adjuvans geeignet, drt sie entweder zu schwach oder unzuverliissig wirkten, so daB der Patient nur zu seinem Nachteil der Insulinbehandlung entzogen wurde, oder da ihnen direkte Schiidigungen auf den Organismus
nachgewiesen werden konnten.
Das Studium der Literatur zeigt, daB es, aul3er mit Insulin, eine eigentliche
medikamentose Therapie des Diabetes bis heute noch nicht gibt und daB es sich
bei den zahlreichen Ergebnissen, die bezuglich der blutzuckerbeeinflussenden Wir-
600
Kaieer und Ueyer
Ardaiv der
Pharmazie
kung der verschiedensten Stoffe und Zubereitungen mitgeteilt werden, mehr oder
weniger doch nur um Versuche handelt. Der Arzt in der Praxis wird guttun, sich
grundsatzlich auf die Diiit- und Insulinbehandlung zu verlassen und Medikamente
nur zu ihrer Unterstiitzung heranzuziehen, wenn er sich nicht dem Risiko aussetzen
will, seine Kranken in hochste Gefahr zu bringen. Eine stiindige sorgfiiltige Kontrolle des Patienten ist dabei unerlaBlich.
Gleichzeitig zeigt die Literatur aber auch, wie haufig und griindlich eine Droge,
die bei einer, von derart vielen Faktoren abhiingigen Krankheit, wie Diabetes
mellitus, Anwendung finden 8011, uberpriift werden muL3, wenn man nicht schlimmste
Enttiiusohungen erleben will.
Die Notwendigkeit einer weiteren Fundierung der bisher vorliegenden und
giinstig aussehenden klinischen Berichte gab den AnlaB, tierexperimentelle Untersuchungen iiber die behauptete blutzuckersenkende Wirkung der Rinde von Coutarea latiflora anzustellen.
Tierexperlmentelle Untersuchungen
Mit freundlicher Genehmigung von Herrn Professor Dr.Schmid, Tiibingen, konnten
die tierexperimentellen Arbeiten im pharmakologischen Institut der Universitiit Tubingen
ausgefuhrt werden. Fiir diesea Entgegenkommen, wie auch fiir die zahlreichen Anregungen und Forderungen bei der Durchfiihrung der Versuche danken wir Herrn Professor
Dr.Schmid an dieaer Stelle nochmals ganz beaonders.
Die pharmakologischen Versuche verfolgten den Zweck, die in klinischen Beobachtungen featgestellte blutzuckersenkende Wirkung der Zubereitungen aus der Rinde von
coutarea latiflora auch tierexperimentell am Kaninchen nachzupriifen.
Versuchsanordnung
Die Untersuchungen wurden ausschlieBlich an Kaninchen durchgefiihrt. Es wurden
Tiere im Gewicht von etwa 2-3 kg verwendet, die auSerhalb der Versuchszeit in EinzelMigen gehalten und mit Riibenschnitzel, Kleie, Heu und Wasser gefuttert wurden.
Urn gleichmiiBige Versuchsbedingungenzu erzielen, wurden die Versuche an Tieren &usgefiihrt, die 12 Stunden ohne Nahrung waren. Zwischen zwei Versuchen wurden jeweils
mindestens 1-3 Ruhetage, nach mehreren Versuchen wurde steta eine groBere Ruhepause
fiir die Tiere eingelegt. Obwohl die 12-Stunden-Hungerzeit der Tiere gegenuber den Angaben der Literatur VerhiiltnismiiBig kurz bemeasen war, wurden damit ebenfalls weitgehend einheitliche Versuchsbedingungen erzielt, ohne daB zu lange Ruhepausen zwischen
den einzelnen Versuchen notig gewesen wiiren. Die Tiere erlitten durch dime Versuchsanordnung, wie durch stiindige Kontrolle des Gewichtes und dea Nuchternblutzuckers
featgestellt wurde, keinen Schaden.
Als Drogenauszug wurde daa Handelspriiparat Su c o n t r a 1 verwendet, daa von der
Firma Cursrina-Laboratorium Stuttgart in dankenswerter Weise zur Verfiigung geatellt
worden war.
Nach Angaben der Herstellerfirma und nach eigenen Untersuchungen ist Sucontral ein
kombinierter, wiiBrig-alkoholischer Extrakt aus der Rinde von Coutarea latiflora, der aus
zwei Teilen Fluidextrakt und einem Ted wiiBriger Abkochung bereitet wird. Die Zubereitung enthiilt in zwei Teilen die Inhaltsstoffe von einem Teil Droge.
Sucontral besitzt folgende physikalische Konstanten :
Weingeistgehalt etwa 19 Gew.yo
Trockenextrakt etwa 6%
Dichte (18,5') 0,9896
Brechungsindex (20') 1,3537
pH-Wert 5-5,2 (gegen Spezialindikatorpapier Merck und Riedel).
Die herstellende Firma versicherte ausdriicklich und verbindlich, daD Sucontral a u h r
den zur Extrektion notwendigen Fliissigkeiten (Weingeist und Weeeer) keinerlei kiinstliche Zusiitze irgendwelcher Art enthiilt.
Fiir die Versuche wurde immer ein Kollektiv von sechs Tieren verwendet. Bei den Futterungsversuchen wurde der Drogemuszug steta mit der Schlundsonde zugefiihrt, ebenso
die als Kontrollfliissigkeit dienende Weingeist-Waeser-Mischung.Bei allen Kaninchen
wurde kurz vor Beginn einea jeden Versuches der Nuchternblutzucker beatimmt, weitere
Blutzuckerbeatimmungen folgten in beatimmten Abetlinden nach Verabreichung dea
Drogemuszugea bzw. der Vergleichsfliissigkeit. Die Blutzuckerproben wurden &us der
Ohrrandvene unter Vermeidung von unnotigemBlutverlust entnommen. Eine Einreibung
mit Xylol oder anderen zur Erweiterung der OhrblutgefiiBe fiihrenden Mittel unterblieb.
Die Blutzuckerbeatimmungen wurden in den Vorversuchen nach der Methode von
Crdiw-Seifert mit dem ZeiB-Blutzuckerkolorimeterdurchgefiihrt. Die Blutproben wurden hierbei mit einer 0,2-ccm-Pipette dosiert. Im Hauptversuch erfolgten, der weitaus
goDeren Genauigkeit wegen, die Blutzuckerbeatimmungen nach der Methode von Hwedorn-Jenaenmit jeweils doppelten Beatimmungen. Die Blutproben wurden dabei mit Hilfe
von Bangsohen Bliittahen (Schleicher und Schiill Nr. 663) abgewogen.
Die in den Tabellen angegebenen Zahlen bedeuten den Blutzucker in mg%.
Vorversuche
In den Vorversuchen wurde featgestellt -unter Verwendung der einfacher und schneller
durchzufiihrenden Blutzuckerbestimmungsmethode nach Creeeliw-Seifert - welche der in
der Literatur genannten Moglichkeiten zum NachweiS einer evtl. .blutzuckersenkenden
Wirkung der Droge im Hauptversuch in Frage kommen konnten:
Im Versuch 1 wurde der normale Nuchternblutzuckerspiegel der Kaninchen bestimmt.
Der Versuch ergab verhiiltnismiiBig hochliegende Blutzuckerwerte, waa sp&terdurch
eine gewisse Ungenauigkeit dea verwendeten Kolorimeters e r W werden konnte. Die
Werte sind jedoch verhiiltnismiiBig einheitlich, ihre Schwankungen liegen innerhalb der
MeDgenauigkeit des verwendeten Kolorimeters. Die erhohten Anfangswerte diirften auf
Umweltaeinfliisse (tjlberfiihrung vom Stall ins Laboratorium, Tageazeit) zuriickzufiihren
sein.
Im Versuch 2 wurde die Beeinflussung dea Niichternblutzuckers der Kaninchen durch
den Drogenauszug gepriift. Dazu wurde die eine Hiilfte dea Kollektivs rnit 10 ccm Sucontral
10 ccm Wasser per Schlundsonde gefuttert, die andere Hiilfte bekam zur Kontrolle 2 ccm Weingeist 18 ccm Wasser. Bei dem Versuch zeigte sich, da13 bei den rnit
Sucontral behandelten Tieren nach etwa 6 7 Stunden eine Blutzuckersenkung eintrat,
die nach etwa 8 Stunden ihr Maximum hatte. Der Blutzuckerspiegel der rnit Sucontral
behandelten Tiere lag dort im Durchschnitt etwa 20 mgyo tiefer ah der der Kontrolltiere.
Nach 10 Stunden hatten alle Tiere die normalen Blutzuckerwerte wieder erreicht.
Eine kurz nach der Fiitterung eintretende erhebliche Blutzuckererhohung bei zwei
Tieren konnte nicht ganz e r U t werden. Tmtz genauester Beobachtung konnb sie bei
den spiiteren Futterungsversuchen mit Sucontral nicht wieder in dieaem MaDe gefunden
werden. Es erscheint daher unwahrscheinlich, da13 eine Drogenwirkung vorliegt. Eventuell
konnte dime Blutzuckererhohung darauf zuriickzufiihren sein, daD die Tiere bei dieaem
Versuch zum erstenmal mit der Schlundsonde gefuttert wurden und durch dieae ungewohnte Art der Fiitterung einen Schreck bekamen, der eine Adrenalinawchiittung ausliiste.
Im Versuch 3 wurde die Beeinflussung dea Blutzuckers durch Sucontral bei gleichzeitiger Glukosebehandlung gepriift. Wegen der vom Magen-Darm-Kana1aus langsamer
erfolgenden Resorption dea Sucontral wurde die Versuchsanordnung folgendermahn gewiihlt: Die eine H
iilfte dea Tierkollektivs wurde wieder mit 10 ccm Sucontral f 10 ccm
Wasser per Schlundsonde gefuttert, die andere Hiilfte zur Kontrolle mit 2 ccm Weingeist
und 18ccm Wasser. Nach 1 Stunde erhielten siinitliche Tiere 4ccm 20%ige Trauben-
+
+
Archiv 288./60, Heft 11/12
40
602
Kaieer und Oeyer
Ardriv d e r
Pharmazie
zuckerliisung in die Ohrvene injiziert, die fiir begrenzte %it eine Glukose-Hyperglykiimie
verursachte. Wegen des verhiiltnismfifiig raschen Abklingens dieser Blutzuckererhohung
wurden die Blutzuckerwerte in kurzeren Zeitabstitnden a18 bei Versuch 1 und 2 kontrolliert.
Der Versuch zeigte, daD Sucontral nach peroraler Zufuhr bei Hungerkaninchen die
Glukose-Hyperglykiimie zu senken und vor allem abzukiirzen vermag. Die Blutzuckerw e d lagen bei den mit Sucontral behandelten Kaninchen 50 Minuten nach der Tmubenzuckerinjektion im Durchschnitt 15 mg%, nach 80 Minuten 19 mg%, nach 125 Minuten
27 mg% unter den Blutzuckerwerten der Kontrolltiere. Nach 5 Stunden hatten alle Tiere
die normalen Blutzuckerwerte wieder erreicht
Im Vers u c h 4 wurde die Beeinflussung des Blutzuckers bei Adrenalin-Hyperglykimie
gepriift.
Adrenalin gilt als der Antagonist des Insulina. Es bewirkt eine rasche Mobilisation dea
Leberglykogens, welches ah Traubenzucker ins Blut abgegeben wird. Durch Injektion
einer geeigneten Menge Adrenalinlosung kann man daher eine kiinstliche Hyperglykiimie erzeugen, die nach einigen Stunden wieder abklingt.
In analoger Weise zu Versuch 3 wurden bei Versuch 4 wiederum die Kaninchen zuerst
mit dem Drogenauszug bzw. der Kontrollosung gefuttert. Nach 45 Minuten erhielten dann
siimtliche Tiere eine subkutane Injektion von 0,3 ccm lo/ooiger Suprareninlosung.
Es wurde darauf geachtet, daD die Injektion der Suprareninliisung bei allen Tieren an
derselben Stelle der Riickenhaut erfolgte, da die Reeorption und damit die hyperglykiimisierende Wirkung von verschiedenen Stellen der Haut verschieden stark sein kann.
Die bei diesem Versuch mit derselben Suprareninmenge erreichte Erhohung des Blutzuckers war - bei den zur Verfiigung stehenden Tieren - derart uneinheitlich, daD ea unmiiglich emchien, in vorliegendem Fall mit dieser Methode eine blutzuckersenkende Substanz nachzuweisen. Es wird in dieaem Punkt mit Gebl~zrdt’~)
iibereingestimmt, der die
Adrenalin-Hyperglykiimiebei der Beurteilung der Phasaeolanwirkung ablehnte, als ein
zu unterschiedliches und fiir exakte Untersuchungen in dieser Richtung unverwertbares
Verfahren.
Ah Ergebnis der Vorversuche konnte festgestsllt werden, daB durch daa Priiparat
Sucontral der Nuchternblutzuckerspiegel von Kaninchen geaenkt wird. Eine GlukoseHyperglykiimie wurde verkiirzt und ebenfalls vermindert.
Eine sichtbare Beeinflussung der Adrenalin-Hyperglykiimie gelang nicht, da bei den
zur Verfiigung stehenden Tieren rnit Suprarenin keine einheitlich erhohten Blutzuckerwerte, die Vergleiche zugelassen hiitten, erzielt werden konnten.
Auf Grund der vorliegenden Ergebnisse wurde fiir die Hauptversuche nur noch die
Methode der Beeinflussung des Nuchternblutzuckers verwendet, allerdings unter Anwendung der Blutzuckerbeatimmungsmethode nach Hugedorn-Jemen.
Die Senkung dea Niichternblutzuckers erschien wesentlich beweiskriiftiger fiir die Anwesenheit blutzuckersenkender Substanzen in der Droge, als die Verminderung der Glukose-Hyperglykiimie, da die erstgenannte Methode klarere und von weitaus weniger Fehlerquellen abhiingige Ergebnisse liefert.
.
Hauptversuche
In den Hauptversuchen wurde beabsichtigt, die in den Vorversuchen gefundene Senkung
dea Nuchternblutzuckers beim Kaninchen nach Verfutterung dea Drogenauszuges unter
exakteren Versuchsbedingungen beweiskriiftig zu reproduzieren und diese Ergebnisse durch
verschiedene Vergleichsuntersuchungen weiter zu erhilrten.
Bei siimtlichen Hauptversuchen wurden daher die Blutzuckerwerte nur nsch der allgemein anerkannten Methode nach Hagedom-Jemen bestimmt.
I m V e r s u c h 5 u n d 6 wurden die normalen Niichternblutzuckerwerte der verwendeten
Kaninchen rnit einer Zwischenzeit von 5 Tagen nochmals genau festgestellt.
15)
Gebhardt, 2. exper. Med. 70, 362 (1930).
Die gefundenen Blutzuckerwerte waren einheitlich und lagen fast ausnahmslos innerhalb der Grenze der Normalwerte.
Im Versuch 7 u n d 8 wurde die Beeinflmnng des Niichternblutzuakersder Kaninchen
mit Sucontral gepriift.
Dazu m d e wieder die eine E t & h dee Tierkollektivs mit 10 ccm Suoontral+ 10 corn
Waaser, die andere zur Kontrolle mit 2 ccm Weingeist 10 ccm WWSS~
per Schlundsonde
gefuttert. Im zweiten Versuch m d e n die Kontrolltiere des ersten Versuches mit Sucontral
gefuttert und die im ersten Versuch rnit Sucontral gefutterten Tiere als Kontrolltiere verwendet, so &5 nicht nur die Vergleichsmoglichkeitzwischen den beiden Hiilften dea TierkolIektivs beetand, sondern auch die weitaus bessere Vergleichsmoglichkeit am einzelnen
Tier, die unter Urnsttinden auch geringere Wirkungen und Wirkungsunterschiede deutlicher erkennen lii5t.
+
Versuch 7
Beeinflussung des Nuchternblutzuckers durch Sucontral.
12-Stunden-Hungerkaninchen.
Blutzuckerbestimmung nach Hagedmn-Jemen.
Tier Nr.
96
69
79
78
90
Geschlecht
mhnl. weibl.
miinnl.
weibl.
weibl.
Gewicht
2580
1760
2810
2400
3090
Blutzucker
in mg% um
7.46 Uhr
108
95
106
102
102
8.00 Uhr
Futterung per Schlundsonde mit
10 ccm Sucontral
2 ccm Weingeist
10 ccm Waeser
18 ccm Wasser
8.45 Uhr
111
99
118
100
100
99
93
10.00 uhr
97
108
89
11.45 Uhr
91
87
90
101
103
14.00 Uhr
76
69
87
101
94
16.00 uhr
73
66
79
96
92
94
79
17.45 Uhr
90
98
99
+
114
+
Versuch 8
Beeinflussung des Ntichternblutzuckers d u r c h Sucontral.
12-Stunden-Hungerkaninchen.
Blutzuckerbestimmung nach Hag&-Jensen.
Tier Nr.
96
69
79
78
90
Geschlecht
miinnl.
weibl.
miinnl.
weibl.
weibl.
Gewicht
2630
1950
2970
2350
2610
Blutzucker
in mg% um
7.46 Uhr
108
93
111
114
99
Futkrung per Schlundsonde mit
8,00 Uhr
2 ccm Weingeist
10 ccm Sucontral
18 ccm Wamer
10 ccm Waaser
8.45 Uhr
103
92
101
108
103
10.00 Uhr
103
102
103
100
91
11.45 Uhr
100
98
103
93
88
14.00 Uhr
106
89
100
77
70
103
1Q.00Uhr
89
108
80
72
17.45 Uhr
99
99
102
101
89
+
88
miinnl.
[email protected]
10.2
106
102
106
100
101
88
mW.
294og
109
+
117
106
100
80
81
93
10*
BOT
K o i a e s und Qeyer
Arc+& d c r
Pharmaeie
Die Versuche zeigen eine deutliche Senkung des Blutzuckers bei den mit Sucontral behandelten Tieren.
Dim liist sich sowohl im Vergleich der rnit Sucontral und Kontrollfliissigkeitbehandelten
G N P ~als auch a m einzelnen Tier nach Behaudlung rnit Sucontral oder Kontrollfliiseigkeit erkennen. Bewekkriiftig kommt die blutzuckersenkende Wirkung des Drogenauszuges auch zum Ausdruck, wenn man die Durchschnittawerte von siimtlichen Versuchs~
Versuchen errechnet und gegeneinander vergleicht.
und Kontrolltieren a u beiden
Durschschnittliche Blutzuckerwerte von 2 m a l 6 Tieren nach Versuch 7 und 8
Versuchstiere
Kontrolltiere
Durchschnittlicher Blutzucker in mgyo
um
105
105
7.45 Uhr
Fiittemng per Schlundsonde mit
8.00 Uhr
10 ccm Sucontral 2 corn Weingeist
10 ccm Waaser
18 ccm Wasser
8.45 Uhr
109
100
98
102
10.00 uhr
91
101
11.45 Uhr
14.00 Uhr
77
99
75
98
16.00 Uhr
91
100
17.45 Uhr
+
+
120 r
$110
-
s100-
a
,
\
E
\-
---- - - - - _ _ _ _ _ - - -
/
,$ 80-
70-
+FoFrunp ,
,
,
,
,
I
Man erkennt hierbei bei den
rnit Sucontral behandelten Tieren folgendea :
Vor der Futterung sind die
Durchschnittswerte ziemlich
genau gleich.
46 Minuten nach der Fiitterung liegen die Blutzuckerwerte
bei den mit Sucontral gefiit-
Nach Langecker16) kann man Blutzuckerwerte beim K.aninchen, die zwischen 80 und
112 mg% liegen, als normale, die wenig unter oder iiber diesem Wert liegenden ak seltenere,
und erst Werte unter 65 oder uber 137 mg% als abnorm bezeichnen. Bei Zugrundelegung
dieaer Einteilung kann man sagen, d a B in den Versuchen 7 und 8 der Blutzuokerspiegel
der mit Sucontral gefiitterten Kaninchen fast ausnahmslos unter der Grenze der als normal
anzusehenden Blutzuckerwerte abmnk, daB dabei jedoch in keinem Fall abnorme Blutzuckerwerte erreicht wurden.
Die bisherigen Versuche waren alle mit einer Futterungsdosis von 10 ccrn Sucontrd einer verhiiltnismilBig p B e n Menge -ausgefiihrt worden. Im Versuch 9 m d e die Wirkung kleinerer und groBerer Mengen des Drogenauszugsgepriift. Dabei erhielten zwei Tiere
2 ccm Sucontral, zwei Tiere 5 ccm Sucontral und zwei Tiere 20 ccm Sucontral. Zur Vermeidung von Alkoholvergiftungserscheinungen war bei der Dosis von 20 ccrn Sucontral
der Weingeist vorher vorsichtig durch Erwiirmen auf dem Wasserbad entfernt worden.
Beim Vergleich mit den Nuchternblutzuckerwerten der Kaninchen von Versuch 5 und 6
und den Kontrollwerten aus Versuch 7 und 8 konnte man erkennen, daB bei einer Dosierung
dea Sucontrak unter 10 ccrn bei einem Teil der Tiere keine ausgesprochene Drogenwirkung
mehr zu sehen ist. Die bei den anderen Tieren erkennbare geringe Blutzuckersenkung
bleibt meist auf Werte unter 10 mg% beschriinkt.
Bei Futterung von 20 ccm Sucontral ist eine Blutzuckersenkung zu erkennen, die sich
bezuglich der GroBe der Differenz qualitativ nicht von den bei Versuch 7 und 8 erhaltenen
Werten zu unterscheiden scheint. Auffallend erscheint jedoch, d a B die blutzuckersenkende
Wirkung weaentlich friiher eintritt als bei Verwendung von nur 10 ccrn Drogenauszug,
aber schneller und unvermittelter wieder abklingt. Auf Grund der geringen Versucbtierzahl diirften hieraus jedoch noch keine allgemein giiltigen Schliisse abgeleitet werden
konnen
Bei den bisherigen Versuchen zeigte sich, daB die Kaninchen den Drogenauszug gut vertrugen. Selbst 20 ccrn Sucontral - ein Vielfachea der beim Menschen benutzten wirksamen Dosis - auf einmal per 08 zugefiihrt, erzeugte beim Hungerkaninchen keinerlei
sichtbare Vergiftungsersoheigen.
Im Versuch 10 und 11 wurde 1. die Wirkung von subkutan injiziertem Sucontral
auf den Blutzuckerspiegel des Hungerkaninchens geprtift, 2. zum Vergleich festgestellt,
wie die fiir die vorliegenden Versuche verwendeten Kaninchen auf andere blutzuckersenkende Mittel reagieren.
Die Versuche zeigten, daD 1. subkutan injiziertes Sucontral selbst in Dosen von 5 und
10 ccm keine Wirkung auf den Blutzuckerspiegel des Hungerkaninchens zu haben scheint ;
2. die durch 1/3 Einh. Insulin pro Kilogramm, subkutan injiziert, bewirkte Blutzuckersenkung stbrker ist als die durch 10 ccm oral zugefiihrtas Sucontral erreichte.
Bei der sehr verschiedenen Art der Applikation, wie auch der zeitlich sehr unterschiedlich eintretenden Wirkung der beiden Arzneimittel diirfte es jedoch wenig Sinn haben,
die von beiden Stoffen erzeugte Blutzuckersenkung in Beziehung zueinander zu setzen.
Um sicher auszuschlielen, daB die Wirkungslosigkeit des Drogenauszugea bei subkutaner Injektion nicht nur durch die Versuchsanordnung bedingt war, wurde im Versuch 12 der EinfluB von Sucontral auf den Nuchternblutzucker bei parenhaler und
bei oraler Appliiation nochmals unter genau denselben Versuchsbedmgungen miteinander
verglichen.
Zwei Tiere erhielten 5 ccm Sucontral (entgeistet) subkutan injiziert, zwei Tiere 10 ccm
Sucontral 10 ccrn Wasser per Schlundsonde gefuttert. Zur Kontrolle erhielt auSerdem
ein Tier 5 ccm Tyrodelosung subkutan injiziert und ein Tier 2 ccm Weingeist 18 ccm
Waaser per Schlundsonde gefuttert.
D e r Versuch zeigte deutlich, daB subkutan injiziertes Sucontral keinerlei EinfluB auf
den Niichternblutzuckerspiegel dea Krtninchens hat, wilhrend bei den zum Vergleich per
.
+
l o )hngeeker,
+
Biochem.-Z. 222, 173 (1930).
606
Kaiaer und C?eye*
Archlv dar
Phfumazte
Schlundsonde mit Sucontral gefiitterten "ieren eine Blutzuckersenkung - im gleichen
AuemaS, wie bei Versuch 7 und 8 beobschtet - eintrat.
In den Versuchen 10, 11 und 12 komta auhrdem beobechtet werden, daB subkutan
injiziertea Sumntral von den Kaninchen gut vertragen wurde. Selbst bei Mengen von
10 ccm auf einmal subkutan injiziert traten keine sichtbaren Vergiftungserscheinungen
auf.
Besprechung der Ergebnkse
1. B l u t z u c k e r s e n k e n d e W i r k u n g d e r Droge
Zur Uberpriifung der vorliegenden negativ verlaufenden pharmakologischen
Untersuchungsergebnisse und zur Ergiinzung der bereits vorhandenen giinatigen
klinischen Erfahrungen wurde die blutzuckersenkende Wirkung eines waBrigslkoholischen Auszuges aus der Rinde von Coutarea latiflora D.C. in 12 Versuchen
mit jeweils sechs Kaninchen tierexperimentell gepriift . Als Zubereitung der Droge
wurde das Handelspriiparat ,,Sucontral" (Hersteller : Curarina-Laboratorium
Stuttgart) verwendet.
Dabei zeigte sich, daB der verwendete Drogenauszug den Niichternblutzucker
von 12-Stunden-Hungerkaninchendeutlich senkte. Die Glukose-Hyperglykiimie
wurde ebenfalls vermindert und verkiirzt.
Nach den vorliegenden Ergebnissen scheint die Methode, die auf der Beobachtung des Einflusses auf die Adrenalin-Hyperglykamie beruht, zum Nachweis einer
blutzuckersenkenden Substanz ungeeignet.
Besonders deutlich konnte die blutzuckersenkende Wirkung des Priiparates in
zwei Versuchen gezeigt werden, bei denen im ersten Versuch die eine Hiilfte des
Tierkollektivs mit 10 ccm Sucontral und die andere Hiilfte mit einer Kontrollfliiaaigkeit gefuttert und im Versuch als Kontrolltiere verwendet wurden. Die
Durchschnittswerte der beiden Tiergruppen aus beiden Versuchen miteinander verglichen ergaben folgendes 1
Vor der Fiitterung sind die Blutzuckerdurchschnittswerte der beiden Tiergruppen ziemlich genau gleich.
45 Minuten nach der Fiitterung liegen die Blutzuckerwerte bei den mit Sucontra1 behandelten Tieren durchschnittlich urn etwa 9 mg% hoher als bei den
Kontrolltieren.
Nach 2 Stunden besteht bei den Versuchstieren eine durchschnittliche Blutzuckersenkung um etwa 4 q % .
Nach 3 Stunden 45 Minuten eine durchschnittliche Blutzuckersenkung um
etwa 10mgyo.
Nach 6 Stunden eine durchschnittliche Blutzuckersenkung um etwa 22 mg%.
Nach 8 Stunden eine durchschnittliche Blutzuckersenkung urn etwa 23 mg%.
Nach 9 Stunden 45 Minuten besteht noch eine durchschnittliche Blutzuckersenkung um etwa 9 mg%.
Die Blutzuckersenkung beim Kaninchen nach Futterung von 10 ccrn Sucontral
hatte also nach 6-8 Stunden ihr Maximum mit einer durchschnittlichen Er-
niedrigung von 22 mgyo und dauerte mehrere Stunden an. Dabei wurde von fast
allen Tieren der als untere Grenze der Normalwerte beim Kaninchen anzusehende
Blutzuckerwert von 80 me;% unterschritten. Abnorme Blutzuckerwerte wurden
jedoch nicht erreicht.
Bei der Priifung von parenteral zugefiihrtem Sucontral konnte auch bei einer
subkutan injizierten Dosis von 10 ccm keine Drogenwirkung auf den Blutzuckerspiegel festgestellt werden.
Zur Kontrolle der verwendeten Versuchsanordnung und der erhaltenen Ergebnisse wurden mehrere Vergleichsversuche mit Insulin und indifferenten Kontrollfliissigkeiten durchgefiihrt. Bei diesen Vergleichsversuchen ergab sich, daD die
durchschnittlich mit Sucontral erzielte Blutzuckersenkung geringer war als die
mit 1/3 Einh. Insulin erreichte.
Die Versuchsergebnisse konnen gut in Ubereinstimmung gebracht werden mit
den klinischen Mitteilungen der eingangs erwahnten Autoren, die iiber gute Behandlungsergebnisse mit dem Praparat Sucontral bei leichtem und mittelschwerem
Diabetes mellitus und insbesondere bei Altersdiabetes berichten. Denn wenn auch
die gefundenen Ergebnisse keinen direkten Vergleich zwischen Tierversuch und
klinischer Anwendung zulassen, zumal im Tierversuch mit sehr hohen Dosen gearbeitet wurde, so konnten doch die Ergebnisse der vorliegenden tierexperimentellen Arbeiten als ein Analogon zu den berichteten giinstigen Ergebnissen bei
der Behandlung der Zuckerkrankheit mit Ausziigen aus der Rinde von Coutarea
atiflora gewertet werden.
Die von Guerrd') berichteten negativen Ergebnisse bei der pharmakologischen
Priifung der Droge am Kaninchen erkliiren sich sehr leicht dadurch, da13 der Autor
bei Applikation von 1-3 ccm pro K i l o g r a m eines O,l-l~oigen Extraktea aus
der Droge eine vie1 zu geringe Dosis verwendet hat. Ebenso diirften auch seine
negativen Resultate bei der klinischen Priifung zu verstehen sein.
Zur Kliirung des wirksamen Prinzips der Droge werden weitere Versuche fur
notwendig erachtet.
2. T o x i z i t a t d e r Droge
I m Verlauf der Untersuchungen wurden in 27 Fallen Kaninchen oral oder paren.
teral verschiedene Dosen eines Auszuges am der Rinde von Coutarea latiflora
zugefiihrt. I n keinem der Fiille konnten erkennbare Nebenwirkungen oder Schiidigungen der Tiere beobachtet werden. Selbst Mengen von 20 ccm Sucontral -dime
Zubereitung enthalt in 2 Teilen die Inhaltsstoffe von 1 Teil Droge - auf einmal
per Schlundsonde gefiittert, oder von 10 ccm auf einmal subkutan injiziert, also
vielfache Mengen der beim Menschen verwendeten Einzeldosis wurden von den
Kaninchen ohne jegliche sichtbare Vergiftungserscheinung gut vertragen.
Auch in den bisher vorliegenden klinischen Berichten wurde - trotz genauer
Beobachtung - iiber keine Nebenerscheinungen oder Schadigungen bei den mit
Sucontral behandelten Patienten berichtet.
)'1
Gwrru, Rev .in&. salubridad 7 enfermcdad, trop. Mexico 8, 29 (1947).
608
Coenen
Ar&v der
Pharmade
Eine weitgehende Ungiftigkeit des Priiparates Sucontral wird auch in einem 1950
abgegebenen bisher unveroffentlichten Gutachten des Pharmakologischen Institutes Tiibingen bestiitigt. Das Priiparat wurde dort auf akute Giftigkeit am Meerschweinchen gepriift. Bei subkutaner Applikation wurden 2,5 ocm des Extraktes,
taglich pro 1kg Tier injiziert, iiber 3 Wochen lang ohne erkennbare Schiidigung
vertragen. Be1 Dosen ab 5 ccm pro kg aufwarts kommt es zu spastischen Zustanden
der Skelettmuskulatur und Benommenheit (letzteres als Folge des Alkoholgehaltes)
und schlieBlich zum Tode; bei einer Gesamtdosis von etwa 30 ccm pro kg bei
innerlicher Verabreichung wurden 10 ccm pro kg einmal taglich uber 3 Wochen
ohne jede Erscheinung vertragen.
Z u s a m m e n f a s s e n d kann daher iiber die Toxizitat der Droge gesagt werden,
daB bei der iiblichen Anwendung von dreimal tiiglich einer Tasse Teeabkochung
aus 1 Kaffeeloffel Drogenpulver, dreimal taglich 50-60 Tropfen Sucontral oder
die entsprechende Menge einer anderen Zubereitung keine akuten Schadigungen
fur den Patienten zu befiirchten sind.
Die Festellung, daB die Drogenzubereitungen auch nach jahrelanger Anwendung
keine Schadigungen verursachen, wird man jedoch - obgleich heute noch keine
Tatsachen dagegen sprechen - erst auf Grund weiterer Beobachtungen in Klinik
und Praxis und vielleicht auch auf Grund weiterer Erkenntnisse iiber den wirksamen Bestandteil und den Wirkungsmechanismus der Droge in mehreren Jahren
treffen durfen.
1446. H e r m a n n Coenen (Miinster)
Zum Jahre der Morphiumentdeckung Serturners
[Nachtrag zu Archiv der Pharmazie 287/59, 165 (1954)
(Eingegangen am 18. April 1956)
Dr.Phil. Axe2 Jermstud, Professor der Pharmazie am pharmazeutischen Univ.-Imtitut
in Blindern bei Oslo, machte mich in dankenswerter Weise darauf aufmerksam, daB ich
seine beiden Morphiumarbeiten (Schwz. Apoth.-Ztg. 10. VII. und 17. VII. 1919 und seine
Monographie, bei Rob. Noske, Borna-Leipzig, 1920), nicht beriicksichtigt habe. Es war
ihm nicht bekannt, daB ich erst nachtriiglich nach vielen Bemuhungen die erste Arbeit
als Photokopie nur aus der Kekd6-Bibliothek(Rayer, Leverkusen)bekommen konnte und
daB die Monographie schwer zu finden war. Auf die vorwiegend chemischen Veroffentlichungen Jermatads wollen wir hier nicht niiher eingehen, denn sie iindern das Resultat
und die SchluDfolgerungen unserer Untersuchungen uber das Jahr der Morphiumentdeckung nicht, irn Gegenteil, sie bestiitigen die von u118 hervorgehobene Zerfahrenheit, die
das Entdeckungsjahr umspielt. Mit Recht sagt er, die Angaben der verschiedenen Autoren
stimmten weder in bezug auf den Entdecker, noch auf den Zeitpunkt der Entdeckung
uberein. Solche Angaben sind demnach von zweifelhaftem Wert, wenn man dem Entdeckungsjahr nachspiiren will. Den SchluBfolgerungen dea Aut~ra(Schwz. Apoth.-Ztg.
Nr. 29, 1919, S.402)treten wir zum groBen Teil, aber nicht ganz, bei.
In der ersten Jermstadschen Arbeit hat sich eine Ungenauigkeit in dem Revolutionsdatum eingeschlichen, denn der Autor schreibt, ,,die Arbeit von Derosne er-
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