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!Be. Bd.
lSSS/B
Furo(3,2-c)cunzarine aua 3-Propinyl-4-hydroxycunzar~nen
457
K. E. S c h u l t e , J. Reisch und G. L. T i t t e l * )
Furo(3,2-c)cumarine aus 3-Propinyl-4-hydroxycumarinen*
*)
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Westfiilischen Wilhelms-Cniversit&tMiinster
(Eingcgangen am 19. Juli 1965)
Es wird die Darstellung von 3-Propinyl-4-hydroxy-cumarinen
beschrieben,
aus denen in Gegenwart von H,SO, oder durch Sublimation 2-Methylfuro(3.2-c)cumarine gebildet werden. Aus dem 3-(3’-Phenylpropinyl)-4-hydroxycumarin bildet sioh unter gleichen Bedingungen das 3(2’-Benzoyl-athyl)4- hydroxycumarin.
Das tricyclische Ringgeriist der Furo-cumarine, das sich mit unterschiedlicher
Anordnung der drei Ringe zueinander in einigen Naturstoffen mit z. T. bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften findet, ist auf verschiedenen Wegen zugiinglichl). Fur die Furo(3,2-c)cumarine (11)bietet sich die Darstellung aus 3-Propin2’-yl-4-hydroxycumarinen (I) durch nukleophile Anlagerung der 3-stiindigen enolischen OH-Gruppe an die Dreifachbindung an:
R
&s.
0 0
I
-R
&Jr
I1
Fur diesen intramolekularen RingschluB spricht das Verhalten der a-Alkin-%ylp-dicarbonyl-Verbindungen,aus denen sich Furan- bzw. Pyran-Derivate darstellen
lassen, je nachdem, ob die Dreifachbindung endstandig ist oder nicht2). Nach Urbaain
und Mentzer3) kondensieren substituierte Malonsiiureester mit Phenolen zu den
gewiinschten 3-substituierten 4-Hydroxycumarin-Derivaten. Orientierende Versuche zeigten jedoch, daB dieses Verfahren zur Einfuhrung des Propinyl-Restes
*) Teil der Dissertation Q. L. Tittel, Mtinster 1964.
**) 7. Mitt. zur Reihe: Furane und Pyrane; 6.Mitt.: Arch. Pharmaz. 297, 754 (1964).
l) E .
[email protected] und M . Pailer, Ber. dtsch. chem. Gcs. 67, 1212 (1934);68, 940 (1936);E . S+h,
B. L. Manjunath, M . Pailer und €I. S. J o b , Ber. dtsch. chem. Ges. 69, 1087 (1936);W . J .
Bowyer, A . Robertson und W . B. WhuUey, J. chem. SOC.(London) 1957,542;T . R . Govindachari, K . Nagarajan und P . C . Paetaethasarathy, J. chem. SOC. (London) 1957, 548; N. R.
Krkshltaawamy und T . R . Sheahudri, J. sci. Ind. Res. (New Delhi) B 16, 268 (1957);H . W.
Wanzlick, R . Qrizky und Heidepiem. Chem. Ber. 96, 305 (1963);0.H . Emerson nnd E . iKBickhoff, J. chem. SOC. (London) SO, 4381 (1958);Y. Kawase, Bull. chem. SOC.Japan 35,573
(1962);ref. C. A. 57, 5866 (1962);K. Fucik, 2. Prochuzka, L. Lubler und J. Strof, Nature
(London) 166,830 (1960);S. Checei, Gazz. chim. ital. 90.295 (1960);ref. C.A. 55.11401 (1961).
2 ) K . E . SchzlUe, J . Rekch und A . Mock, Arch. Pharmaz. 295, 627, 645 (1902);K . E . Schulte,
J. Reischund K . H . Kauder, Arch. Pharmaz. 295,801 (1962);K. E . Schulte. J . Rekch, A . Mock
und K. H. Kauder, Arch. Pharmaz. 296, 235 (1963).
3) Q. Urbain und Ch. M d z e r , Bull. SOC.chim. France 11, 171, 1944.
458
S c h u l t e , R e i a c h und T i t t e l
Archiv der
Pharmazie
ungeeignet ist. Die bei der Reaktion erforderlichen hohen Temperaturen (200-240°)
und die lange Reaktionszeit (48 Std.) begiinstigen die Polymerisationsneigung der
eingesetzten Acetylen-Derivate. Zk$.er und Junekp) haben dieses Verfahren modifiziert. Durch Zugabe eines Katalysators (BF8, AlCI,) sowie Einsatz von substituierten Malonsaure-diphenylestern konnte die Reaktionszeit und die Temperatur
(15 Min., 160') herabgesetzt und die Ausbeute erhoht werden (57-96%). Auch auf
diesem Wege lassen sich 3-Propinyl-substituierte 4-Hydroxycumarine nicht darstellen, da stets Polymerisate entstehen. Unter sehr milden Bedingungen verlauft
eine andere, von A n s ~ h i i t zbeschriebene
~)
Synthese der 4-Hydroxycumarine aus
den Siiurechloriden von acetylierten o-Hydroxycarbonsiiuren (111) und B-Dicarbonylverbindungen (IV). Diese Reaktion verlauft, wie wir fanden, mit besseren
Ausbeuten, wenn die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydrid in Ather erfolgt.
Hierbei miiBte sich ab Zwischenprodukt ein 3,3-disubstituiertes Chromandion-(2,4)
(V) bilden, aus dem durch Abspaltung von Essigsiiure das Curnarin-Derivat VI
entsteht. Heilbron und HiZF) haben dieses Zwischenprodukt bei der Synthese von
3-Alkyl-4-hydroxycumarinen nicht fassen konnen.
Durch vorsichtiges Ausschutteln des in Ather suspendierten Reaktionsproduktes
aus den Saurechloriden und Alkinylacetessigester*) mit 2 n NaOH IiiBt sich dieses in
zwei Fraktionen auftrennen. Die in Natronlauge losliche ist das 3-Alkinyl-4-hydroxycumarin; sie gibt mit ammoniakalischer Silbernitrat-Losung eine weiDe Fallung,
nimmt 2 Mol Wasserstoff auf und besitzt im IR-Spektrum die fur eine endstandige
Acetylen-Bindung charakteristische Bande bei 3300 cm-1 und 2105 cm-1. Die in
Natronlauge unlosliche Verbindung erwies sich als das 3,3-disubstituierte Chromandion-(2,4) (etwa 3-5y0); sie spaltet bei Raumtemperatur 1 Mol Essigsiiure ab und
geht in das 3-Alkinyl-4-hydroxycumariniiber. Dieses Zwischenprodukt konnte nicht
bei allen Umsetzungen gefaBt werden. Die dargestellten 3-Propinyl-4-hydroxycumarine sind in Tab. 1 zusammengestellt.
Nach Hedbron und Hill setzt sich 4-Hydroxycumarin mit Diazomethan zu einem
einheitlichcn Reaktionsprodukt - dem 4-Methoxy-cumarin -um. Dieser Refund
*) Der in die Reaktion eingesetzte Alkinylacetessigester muB vollig frei von Arxhessigelrter sein,
4,
5,
6,
da sonst auch das unsubstituierte 4-Hydroxycumarin ale alkalilosliche Fraktion anfallt.
E . Ziegler und H.Junek, Mh. Chem. 86, 29 (1955).
R. Anschiilz, R. Awpach, R.Freaenius und R. Clam. Liebigs Ann. Chem. 367, 180 (1909).
I . M , Heillron und D. W . Dill, J. chem. SOC.(London) 1927, 1705.
299. Bd.
196615
E'uro(3,2-c)cumarine a w 3-Propinyl-4-hydroxycumarinen
459
ist spater von Arladt und Mitarb.') insofern berichtigt worden, als nach Angaben
dieser Autoren bei der Umsetzung - bedingt durch den tautomeren Charakter des
4-Hydroxycumarins - ein Gemisch von 4-.Methoxycumarin und 2-Methoxy-chromon entsteht.
Ein ahnliches Verhalten war auch bei der Reaktion vom 3-Propinyl-4-hydroxycumarin mit Diazomethan zu erwarten. Nun sollen zwar Acetylen-Derivate mit
Diazomethan zu 5- (bzw. 3-) substituierten Pyrazolonen reagierene). Diese Reaktion
verlluft aber sehr langsamg)und unvollstandiglO),so daB die Veratherung Vorrang
haben miiDte. ErwartungsgemaB entstand auch ein stickstoff-freies Reaktionsprodukt, welches seinem K.ristallhabitus und Schmelzverhalten nach aus zwei Verbindungen bestand. Das a m verschiedenen Kristallen bestehende Gemisch konnte
z. B. durch Auslesen in zwei Fraktionen zerlegt werdenll).
OCHi
0
CeCH
OCHS
Fraktion I: Schmp. 103-105" Fraktion 11: Schmp. 130-132"
Da 2-Methoxy-chromone nach Arndt und Mitarb.') auDerst leicht mit 25proz.
Salzsaure verseifbar, 4-Methoxycumarine dagegen bestandig sind, konnte eine
Trennung der beiden isomeren Ather erreicht werden. Beim Aufnehmen des Gemisches in 25proz. Salzsaure und Waschen des Riickstandes rnit verdiinnter Natronlauge hinterblieben nadelformige Kristalle vom Schmp. 103-105".
Dieser Verbindung mu13 demnach die Konstitution eines 3-Propinyl-4-methoxy-cumarins zugeordnet werden, wahrend den rnit Salzsaure verseifbaren Kristallen die eines
2-Methoxy-3-propinyl-chromons
zukomnit.
Obgleich die Reaktionsrahigkeit der 3-Stellung des 4-Hydroxycumarins bekannt
ist12), liegen iiber die direkte 3-Alkylierung bzw. 3-Aralkylierung des 4-Hydroxycumarins mit den entsprechenden Halogeniden nur wenige Literaturangaben vor.
Nach einer von Schroder, Titus und Link13)beschriebenen Darstellunqsweise lassen
sich in 3-Stellung substituierte 4-Hydroxycumarine in guten Ausbeuten durch
Zusammenschmelzen von Aralkyl-Halogeniden rnit 4-Hydroxycumarinen bei Tem') F . Arndt, L.Loewe,
R. On und E . Ayca, Ber. dtsch. chem. Gcs. 84,320 (1951); P.A r d t , Bull'
Fac. med. (Istanbul) 12, 31 (1919); F. Am&, Festschrift zu Ehren Wintersteiner, Istanbul,
1945, zit. in L. Reppel, Pharmazie 18, 381 (1963).
8 ) Zit. in R . A . RaphueE, Acetylenic compounds in ,,Organic Syntheses." Butterworths Scientific
Publ., London 1955, S. 179.
9, R . Kuhn und K. Henkel, Liebigs Ann. chem. 549, 279 (1941).
l o ) R. Q. Jones, J. Amer. chem. SOC.71, 3996 (1941); K . W . Auwer8 und 0 . Ungemach, Ber.
dtsch. chem. Gcs. 66, 1205 (1933).
11) Analog K . P . Link und C. Huebner, J. Amer. chem. SOC.67, 99 (1945).
In)
M . I . Kawa. V.A . Stahmnn und K. P . Link, J. Amer. chem. SOC.66, 902 (1944); C. F .
Huebner und K . P . Link, ibid. 67, 99 (1955); H. R . Eisenhauer und K. P . Link, ibid. 75,
2044 (1953).
13) C . H . Schrder, E . D . T i t w und K . P . Link, J. Amer. chem. SOC.79,3291 (1957).
Igchulte, Reischund T i t t e l
460
ArchiV der
Pharrnade
peraturen von 13&-180" herstellen. Dieae Reaktion laBt sich nicht auf AlkinylHalogenide iibertragen. Setzt man namlich an Stelle der erwahnten gesattigten
Verbindung das l-Phenyl-l-brom-propin-(2)
ein, so setzt bereits bei Temperaturen
um 130" cine heftige Reaktion ein, welche zu nicht definierbaren teerigen Reaktionsprodukten fiihrt.
Die Umsetzung des 4-Hydroxycumarins mit Propinylbromid unter ahnlichen
Bedingungen, wie sie Ziegbr14) fiir die Reaktion des Allylbromids rnit 4-Hydroxycumarin angegeben hat, fiihrt in etwa 40proz. Ausbeute zum 0-Propinyl-4-hydroxycumarin; die Bildung von 3-Propinyl-4-hydroxycumarinkonnte nicht beobachtet
werden. Geringfiigige Variationen der Reaktionsbedingungen (wahiges Athanol,
Raumtemperatur, Alkali, Kupferpulver) in Analogie zu der von G7iissn.e~~~)
beschriebenen Methode ergaben in 10-2Oproz. Ausbeute das gewiinschte 3-Propinyl4-hydroxycumarin. Nach der gleichen Methode la& sich auch der 3-Phenyl-propinyl-Rest in 3-Stellung einfihen. Die auf diesem Wege erhaltenen 3-Alkinyl-4hydroxycumarine waren mit den auf dem ersten Wege erhaltenen identisch.
Bei der Behandlung der 3-Propinyl-4-hydroxycumarine mit konz. Schwefelsiiure
werden Substanzen erhalten, die sich in ihren Eigenschaften von den Ausgangssubstanzen erheblich unterscheiden. Sie sind in Natriumcarbonat-Losung unloslich, geben mit Silbernitrat-Losung keinen Niederschlag und im IR-Spektnun
fehlen die Banden fiir die Dreifachbindung. Diese Befunde sprechen dafiir, daR
durch nukleophile Anlagerung der enolischen OH-Gruppe an die Dreifachbindung
die erwarteten Furo(3,2-c)cumarine (8. Tab. 1) entatanden sind; eine intermediare
Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung ist unter den beschriebenen Bedingungen nicht auszuschlieflen.Das a1s Zwisehenprodukt auftretende 3-Acetonyl4-hydroxycumarin (VII) konnte wieder unter Wasserabspaltung zum FuranDerivat reagieren. Fur den erstgenannten Reaktionvmechanismus spricht der Befund, daB auch bei Abwesenheit von Wasser durch Erwarmen die Furo(3,2-c)cumarine aus den 3-Propinyl-4-hydroxycumarinen
erhalten werden.
r
OH
0
7
Durch alkalische Spaltung des Lacton-Rings des Fur0(3,2-c)cumarins entsteht
eine Furan-carbonsaure (VIII), welche sich durch Acetanhydrid wieder in das urspriingliche Furo-cumarin zuriickverwandeln 1aBt. In diesem Verhalten ahnelt die
Verbindung den ihr nahestehenden natiirlichen Cumarano-cumarinenls). Blockiert
man bei diesen Substanzen die bei der Verseifung entstehende phenolische OH14) 1.Zdegler, U. RoPmann und 3'. Litvan, Mh.
la)A . Or.iisener, Jubilee Vol. Emil Barell 1946,
10)
R . Qovindachuri,
Nagarajan und B.
T.
K.
Chem. 88,587 (1957).
S. 238.
R. Pai, J. chem. SOC.(London) 1956, 629; 1957,
546; J. Sci. Res. (India) 15 B, 664 (19G6).
I
I
so:mp-
3-h.oph-2'-~1-3acetylbenzo(f)chromandion-(t,4)
-1.
3-Propin-2'-yl-3acetyl-8-methylchromandion-(2,4)
3-J?ropin-2'-yl-3mtyl-7-methylchromrtndion-(2,4)
1
I
i
I
I
I
1
1
1
207-210
*I.
140-141
149-151
3-Propin-2'-yl-3-ace- 1 168-169
tylchromandion-(2,4)
Chromandion-(2,4)
12.8
3
14
Ausb.
1
1
I
~
1
230-232
169-171 I
315
8chomp.
3-Propin-2'yl-4-hydro183-185
xybenzo(f)-cumarin
3-Propin-T-yl-4h ydroxybenzo(e)cumarin
3-Propin-2'-yl-4-hy.
droxy-8-methylcumasin
3-Propin-2'-yl-4-hydro.
xy-7-methylcumarin
3-Propin-Y-yl-4,6dihydroxy cumarin
3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarin
3-Propinyl-4-hydroxycumarin
42
73
43
10
01
Ausb.
i
i
i
I
I
~
II
,
I
i
229-231
~
127-129
___.
17,
~
175-176
-
Schmp.
I
2-Methylbenzo(f)-furo-1
(3,2-c)cumarin
I 233-235
2-Methylbenzo(e)-furo-I
(3,2-c)cumarin
2.6-Dimethvlfuro1 (3,2-c)cumarin
2,7-Dimethylfuro(3,2-c)cumarin
2-Methyl-8-hydroxyfuro(3,2-c)cumarin
.~
2-Methylfuro(3,2-c)cumarin
__.
Furo(3,2-c)cumarin
Die dargestollten Chromandione-(2,4),3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarineund 2-Methylfuro(3,2-c)cumarine
Tabelle 1
I
82
90
1 0
0'
Ausb.
462
S c h u l t e , R e i s c h und T i t t e l
Archiv der
Pharmazie
Gruppe durch Veriitherung mit D i m e t h y l ~ u l f a t ~SO
~ )ist
, der erneute RingschluD
zwangslaufig nicht mehr moglich. ErwartungsgemiiD zeichnete sich das aus dem
3-Propinyl-4-hydroxycumarin durch RingschluD erhaltene Furo(3,2-c)cumarin
durch ein analoges Verhalten aus. Bei der anschliesenden alkalischen Verseifung
entsteht die Furan-carbonsauce (X).
IX
x
Aus dem 3-Phe1iylpropi1i-2'-yl-4-hydroxycumarin
entsteht unter den gleichen
Bedingungen wie bei der Darstellung der Furo(3,2-c)cumarine durch Wasseranlagerung a n die Dreifachbindung 3-(2'-Benzoylathyl)-4-hydroxycumarin.Die
gleiche Substanz wurde von MoZhol*) a d einem anderen Wege dargestellt und
zeichnet sich durch intensive blutgerinnungshemmende Eigenschaften a m .
Beschreibung der Versuche
Alle angegebenen Schmp. sind mit dem Heiztischmikroskop nach Kofkr bestimmt; sie
sind nicht korrigiert. Die Hydrierung der Dreifachbindung wurde in methanol. Lijsung in
Gegenwert von Pd/CaCO,-Katalysator durchgefiihrt.
Alkin-2-ylecetessigester
Die Darstellung der Alkin-2-ylacetessigeter erfolgte durch Umsetzung von 1 Mol
Natrium-aceteatjigesterund 1.1 Mol Akin-2-ylbromid nach einer friiher angegebenen Vorschrift (2).
1. Propin-2-ylacetessigester: Sdp.,, 115-118"
[Lit. l a ) : Sdp.,, 115-120"].
Ausbeute 58,3y0 d. Th.
2. 3-Phenylpropin-2-ylacete&ge-ster: Sdp.,,, 146-152° [Lit. 2, : Sdp.,,, 143-160"]. Ausbeute 42.5% d. Th.
Acetylierte o-Phenolcarbonsiiuren
In einer Niischung von 100 ml (1 Mol) Acetanhydrid und 0,75 ml konz. Schwefelsiiure
wurden 0,33 Mol der Phenolcarbonsaure geloiat und 2 Std. unter RiicknuB gekocht. Das
E . Y.Bickho/f, R. L. Lyman, A . L. Livingstone und A . N . Booth, J. Amer. chem. SOC.80,
3969 (1968).
I * ) D . M o l b , D. A. S. 1141995 vorn 1 0 . 7 . 1959, ref. C. 1963, 18178.
19) J . Colonge und R. Qelin, Bull. SOC. chirn. France (5) 21, 208 (1954).
17)
asS. Bd.
196615
Furo(3,2-c)cumarine aus 3-Propinyl-4-hydroxycumarinen
463
Filtrat wurde in ein Becherglas mit 300 ml Eiswasser geschuttet, der Niederschlag abgenutscht und mit Eiswasser gewaschen.
1. 2,5-Diacctoxybenzoes~ure:Schmp. 124-126" (Essigester/Chl/PAe 1 : 1 : 1) [Lit. 20):
Schmp. 124-126"]. Ausbeute 63,5y0 d. Th.
2. 2-Acetoxy-4-methylbenzoesiiure : Schmp. 124-126" (Eg) [Lit. 21): Schmp. 125-126°].
Ausbeute 74% d. Th.
3. 2-Acetoxy-3-methylbenzoes~ure:
Schmp. 113-114" (Bzl) [Lit. 2z): Schmp. 113'1. Ausbeute 65% d. Th.
4. 3-Acetoxynaphthoesaure-(2):Schmp. 182-183" (A) [Lit. 23): Schmp. 176-177'1.
Ausbeute 69% d. Th.
5. l-Acetoxynaphtoe&ureiiure-(2): Schmp. 155-156" (Bzl) [Lit. 21): Schmp. 158"l. Ausbeute 71% d. Th.
D i e a c e t y l i e r t e n o-Phenolcarbonsaurechloride
In 25 ml Petrolather wurden 0,052 Mol der acetylierten o-Phenolcarbonsaure gelost und
in kleinen Portionen 12 g (0,055Mol) Phosphorpentachlorid hinzugefugt; hierbci wurde
die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur gehalten. AnschlieBend
wurde 2 Std. am RuckfluBkuhler erhitzt und der Petrolather abgezogen. Der Ruckstand
wurde entweder i. Vak. (unter Stickstoff) destilliert oder unter FeuchtigkeitsausschluB
abgesaugt und aus Petrolather (50-60") oder Benzol umkristallisiert.
1. 2,5-Diacctoxybenzoylchlorid: Schmp. 93-98" (Bzl) [Lit. 25): S ~ P . ,170"l.
~
Ausbeute
29% d. Th.
2. 2-Acetoxy-4-methylbcnzoylchlorid :Sdp., 120-122" [Lit. 26) : Schmp. 16",Sdp.,, 141'1.
Ausbeute 69,5y0d. Th.
3. 2-Acetoxy-3-methylbenzoylchlorid: Schmp. 45-50" (Bzl) [Lit. 22) : Schmp. 4849'1.
Ausbeute 57% d. Th.
4. 3-Acetoxynaphthoyl-2-chlorid:Schmp.86-88' (PAe) [Lit. z7) : Schmp. 89'1. Ausbeute
70% d. Th.
5. 1-Acetoxynaphthoyl-2-chlond:Schmp. 113' (Lg) [Lit. as): Schmp. 114"l. Ausbeute
74% d. Th.
-
-
3 -41k i n -2'- y 1 - 4 h y d r o x y c u m a r i n e
Methode A
Die Alkin-2-ylacetessigesterwarden in Ather mit Natriumhydrid in oliger Suspension
(1: 1) umgesetzt und mit den o-Acetoxyarylsiiurechlorideninnerhalb von 30 SM. zur
Reaktion gebracht. Daa Reaktionsgemisch wurde mit 2 n NaOH ausgeachuttelt, die waBrige Phase mehrmala mit Ather extrahiert und anschlieBend angesiiuert. Die ausfallenden
H . Baganz und P . Teichert, Arch. Pharmaz. 294, 734 (1961).
Chuit und Boleing, Bull. SOC.chim. France (3)35, 132.
22) R. Awchiitz und M. 8.SchoZZ, Liebigs Ann. Chem. 379, 340 (1911).
23) H . Gdenwilz, Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 2624 (1894).
* p ) R . Schmilt nnd E . Burkhurd, Ber. dtsch. chem. Ges. 20, 2700 (1887).
Z 5 ) E . Paacu, Ber. dtsch. chem. Ges. 56, 413 (1923).
as) R . Awchiitz, J . Wagner und P.Junke7sdo7f,Liebigs Ann. Chem. 367, 220 (1909).
2 7 ) R. Awchiitz, Liebigs Ann. Chem. 367, 253 (1909).
28) N. Anand und K. Venkataraman, Proc. Indian Acad. Sci. 28 A, 160 (1948);ref. C. A. 43,
3416 (1949).
20)
21)
464
Archiv der
S e h u l t e , Reiseh undTitte1
Pharmazie
Produkte wurden durch fraktionierte Fiillung aus alkalischer Lijsung mit verd. Salzsaure
gereinigt.
Methode B
4-Hydroxycuniarin wurde nach GWi~aner~~)
in Athanol/Wasaer (1 : 1) mit ICalilauge gelost, Kupferpulver und das Alkin-2-ylbromid hinzugefugtund 10 SM. bei 20" geruhrt. Die
Reinigung erfolgte nach Methode A.
1. 3 - Pro pi n - 2 ' - y 1-4-h y d r o x y cum ar i n
a) 25 g (0,149 Mol) Propin-2-ylacetessigester wurden nach A in 200 ml abs. Ather mit
12 g (0,25 Mol Natriumhydrid-Suspensionund 25 g (0,126 Nol) o-Acetocybenzoylchlorid
umgesetzt. Schmp. 158-160O". Ausbeute 16,9 g (65% d. Th.).
C&@,
(20092)
Ber.: C 71.99
H 4,03
Gef.: C 71,29
H 4,27
Hydrierung: Einwaage 265,l nig; Ber.: 59,4 ml H,, Gef.: 59,l ml H, (Oo,760 mm Torr).
3-Propyl-4-hydroxycumarin:Schmp. 133-135"
[Lit.
la): Schmp.
135-137'1.
b) 10 g (0,066 Mol) 4-Hydrosycumarin wurden nach B in 30 ml Athanol/Wasser (1: 1)
mit 3,68 g (0,066 Mol) KOH gelost und mit 2 Spatelspitzen Kupferpulver und 7,85 g
(0,066 Mol) Propin-2-ylbromid umgesetzt. Schmp. 1 5 5 - 1 6 0 O . Ausbeute 3,3 g ( 18,1yod.Th.).
-
2. 3- P r o p i n - 2 '-y l - 3 - a c e t y l c h r o m a n d i o n ( 2 , 4 )
Die bei der Darstellung des 3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarins
(1. a) anfallende, von
sauren Produkten befreite Atherphaae wurde mit Wesser neutral gewaschen, getrocknet
und vom Lasungsmittel befreit. Vom zuriickbleibenden oligen Riickstand wurde das iiberstehende Paraff inol abgegosaen, mit tiefsiedendem Petroltither nachgewaschen und schliellich mit wenig eiskaltem Ather angerieben. Die mch hierbei rtbscheidenden Kristalle wurden
angesaugt. Schmp. 168-169" (Me/W). Ausbeute 1g (3% d. Th.).
Cl,H1,0, (24292)
Ber.: C 69,42
H 4,16
Gef.: C 69,Ol
H 4,35
Nach I2stdg. Stehen bei Raumtemp. mit uberschussiger 2 n NaOH geht das 3-Propin.
2'-yl-3-acetylchromandion-(2,4)
in das-3-Propin-2'-yl-4-h';rdroxycumarin-uber.
Schmp.168
bis 160'.
3. 3-Propin-2'-yl-4,6-dihydroxycumarin
12,5 g (0,0663 Mol) Propin-2-ylacetessigesterwurden nach A in 100 ml abs. Ather mit
6 g (0.125 Mol) Natriumhydrid und 17 g (0,0663 Mol) 2,5-Diacetoxybenzoylchloridumgesetzt. Schmp. 315". Ausbeute 5,85 g (43% d. Th.).
Cl,H80, H,O (234,2)
Ber.: C 01,54
H 4,30
Gef.: C 61,lO
H 4,13
Hydrierung: Einwaage 7,6 mg; Ber.: 1,46 ml H,, Gef.: 1,44 ml H,
(OO,
760 Torr).
4. 3-Propin-2'-yl-4-hydroxy-7-methylcumarin
7 g (0,042 Nol) Propin-2-ylac~~saigester
wurden nach A in KO abs. Ather rnit 4 g (0,083
Mol) Natriumhydrid und 7,s g (0,037 Mol) 2-Acetoxy-4-methylbcnnzoylchlorid
umgesetzt.
Schmp. 166-167O. Ausbeute 5,35 g (66% d. Th.).
Ci,H1OO.q (2142)
Ber.: C 72,89
H 4,71
Gef.: C 73,07
H 4,65
Hydrierung: Einwaage 8,7 mg; Ber.: 1.82 ml H,, Get.: 1,78 ml H, (0". 760 Torr).
299. Bd.
196615
465
Furo(3,2-c)cumarine au8 3-Propinyl-4-hydroxyculnarinen
6. 3-Propin-2'-yl-3-acetyl-7-methylchromandion-(2,4)
Die bei der Aufarbeitung dea 3-Propin-2'-yl-4-hydxy-7-methylcumarina
(4.)in Ather
und Natronlauge unlosliche Substanz wurde auf Ton abgepreot und am Athanol umkristallisiert. Schmp. 149-151". Ausbeute 1,l g (15% d. Th.).
Cl,Hl,O, (25692)
Ber.: C 70,30
H 4,72
Gef.: C 69,39
H 4,51
Hydrierung: Einwaage 7.9 mg; Ber.: 1,37ml Ha, Gef.: 1.35 ml H, (O', 760 Torr).
6. 3-Propin-2'-yl-4-hydroxy-8-methylcumarin
5,0g (0,033Mol) Propin-2-ylacetessiges~r,3,2g (0,067Mol) Natriumhydrid und 6,2g
(0,029 Mol) 2-Acetoxy-3-methylbenzoylchloridwurden in 40 ml abs. Ather nech Methode A
umgesetzt. Schmp. 169-171' (A/W 1 : 1). Ausbeute 4,6 g (72% d. Th.).
CISHlOO~(21492)
Ber.: C 72,89
H 4,71
Gef.: C 72,51
H 4,70
Hydrierung: Einwaage 7,2mg; Ber.: 1,51ml H,, Gef.: 1,49ml H, (O', 760 Torr).
7. 3-Propin-2'-yl-3-acetyl-8-methylchromandion-(2,4)
Der bei der Aufarbeitung dea 3-Propin-2'-yl-4-hydroxy-8-methylcumarins
in a t h e r und
h u g e unlasliche Ruckstand wurde aus Athano1 umkriistallisiert. Schmp. 140-141".
Ausbeute 1,7g (20% d. Th.).
ClE.H,*O, (2562)
Ber.: C 70,30
H 4,72
Gef.: C 70,32
H 4,76
Hydrierung: Einwaage 9,2mg; Ber.: 1.62 ml H,, Gef.: 1,69 ml H, (0".760 Torr).
8. 3-Propin-2'-yl-4-hydroxybenzo(e)cumarin
In 200 ml abs. Ather wurden nach A 9,7 g (0,058Mol) Propin-2'-ylacetgeater, 6,5 g
(0,114Mol) Natriumhydrid und 10,8g (0,0435Mol) 3-Acetoxynaphthoyl-2-chloridumgesetzt. Schmp. 230-232' (Eg). Ausbeute 6 g (55% d. Th.).
Cl,HlOO, (25093)
Ber.: C 76,79
H 4,03
Gef.: C 75,75
H 4,14
Hydrierung: Einwaage 8,6 mg; Ber.: 1,54 ml H,, Gef.: 1.54 ml H, (On,760 Torr).
9. 3-Propin-2'-yl-4-hydroxybenzo(f)cumarin
Nach A wurden 7,5 g (0,045Mol) Propin-2-ylacetessigester,4,3 g (0,09Mol) Natriumhydrid und 8 g (0,032Mol) 1-Acetoxynaphthoyl-2-chloridumgesetztSchmp. 183-185' (A).
Ausbeute 3,4g (42% d. Th.).
ClbH1009 (25093)
Ber.: C 76,79
H 4,03
Gef.: C 75,71
H 3,90
Hydrierung: Einwaage 8 mg; Ber.: 1,42 ml H,, Gef.: 1,36ml Ha (Oo,760 Torr).
10. 3-Propin-2'-yl-3-acetylbenzo(f)chromandion-(2,4)
Die bei der Aufarbeitung des 3-Propin-2'-yl-4-hydxybenzo(f)cumarins
abfiltrierte Substanz wurde ausk,hanol/Benzol umkristallisiert. Schmp. 207-210". Ausbcute 1,2g (12,8%
d. Th.).
C,,H,,O, (29293)
Ber.: C 73,96
H 4,14
Gef.: C 73,37
H 4,14
Hydrierung: Einwaage 10,l mg; Ber.: 1,54ml H,, Gef.: 1,54 ml H,
Archiv 290. Band, Heft 6
(OO,
760 Torr).
30
Archiv der
S c h u l t e , R e i s c h und T i t t e l
466
Pharmazte
11. 3-(3'-Phenylpropin-2'-yl)-4-hydroxycumarin
a) 10 g (O,OEi06 Mol) o-Acetoxychlorid, 4,8 g (0,l Mol) Natriumhydrid und 12,3 g
(0,0596 Mol) 3-Phenylpropin-2'-ylacetessigesterwurden nach A in 100 ml abs. Ather umgesetzt. Schmp. 196-198' (A/W). Ausbeute 7,4 g (53% d. Th.).
Hydrierung: Einwaage 8,6 mg; Ber.: 1,40 ml H,, Gef.: 1,39 ml H,
3-Phenylpropyl-4-hydoxycumarin:
Schnip. 171-173"
[Lit.
Is) :
(OO,
760 Torr).
Schmp. 172-174"].
b) l o g (0,066 Mol) 4-Hydroxycumarin wurden nach B in 30m l k h a n 0 1 mit 3,68g
(0,066 Mol) KOH gelost und anschliel3end mit 2 Spatelspitzen Kupferpulver und 12,Qg
(0,066 Mol) 3-Phenylpropin-2-yl-bromid
zur Reaktion gebracht. Schmp. 194-196'.
3-Propin-2'-yl-4-methoxy-cumarinu n d 2-Methoxy-3-propin-2'-ylchromon
0,5 g (2,5 mMol) 3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarin
und 1,3g (12,5 mMol) Nitrosomethylharnstoff wurden in 10 ml Aceton suspendiert. In die eisgekiihlte Mischung wurde innerhalb von 20 Min. eine Lasung von 0,7 g ( 1 2 3 mAlol) Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser eingetropft und das Reaktionsgemisch nach 1 Std. in Wasser gegossen. Der entstehende
Niederschlag y r d e abgesaugt und ausgiebig mit Wasser gewaschen. Ausbeute a n Ckmisch
der isomeren Ather: 0,3 g (60% d. Th.). Das Gemisch wurde aus wiiBr. Methanol umkristallisiert. Eine klcine Probe der anfallenden Krishlle konnte durch Auslesen gctrennt
werden.
Fraktion I : (Nadeln) Schmp. 103-105"
3-Propin-Z'yl-4-methoxycumarin;
Fraktion 11: (Blattchen) Schmp. 130-132"
2-Methoxy-3-propin-2'-yl-chromon
50 mg des Gemisches wurden in 2 ml 25proz. Salzsaure aufgeschliimmt und diem Suspension nach 1 Std. ahgesaugt. Der zuriickbleibende kristalline Ruckstand wurde erst mit
2 n &OH und dann mit Wasser gewaschen. Ausbeute: Etwa 40 mg (80% d. Th.) 3-Propin2'-yl-4-methoxy-cumarin Schmp. 103-105".
0 - P r opi n - 2 ' - y 1- 4 - h y d r o x y c u in a r i n
In eine Losung von 0,46 g (20 mgAt) in 30 ml abs. Athano1 wurden 3,2 g (20 mMol)
4-Hydroxycumarin und 2,4 g (20 mMol) Propin-2-ylbromid eingetragen und das Gemisch
18 SM. zum Sieden erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Liisungsmittels verbleibcnde
ltiickstand wurde mit 2 n NaOH und Wasser ausgiebig gewaschen. Schmp. 157" (Mc/W).
Ausbeute 0,8 g (40% d. Th.).
C,,H,09 (2o092)
Ber.: C 71,99
H 4,03
Gef.: C 71,N
H 4,06
-
2 -Met h ylf ur o (3,2 c ) cu m ari n e
Methode C
Die 3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarine
wurden in einer Ponellanschale mit konz.
Schwefelslure verrieben, 5 Min. stehengelaasen und dann in ein Becherglas mit Eiswaaser
gegossen. Der Niederschhg wurde abfiltriert und umkristallisiert.
Methode D
Die 3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarine
wurden in einem Sublimationsgerat i. Vak. crhitzt. Das Sublimat wurde nach dem Erkalten mit 5prOZ. NaHC0,-Losung
SM. geschiittelt, der Ruckstand abgeeaugt, einer erneuten Sublimation unterworfen und anschlieliend umkristallisiert.
209. Bd.
196615
467
Furo(3,2-c)cumarine aua 3-Propinyl-4-hydroxycunzarinen
1. 2-Methylfuro(3,2-c)cumcbrin
0,5g (2,5mMol) 3-Propin-2'-yl-4-hydroxycumarin
wurden nach C mit 3 ml konz. H,SO,
umgesetzt. Schmp. 176-176" (Me). Ausbeute 0,4 g (80% d. Th.).
C,,H,O, (200,2)
Ber.: C 71,99
H 4,03
Gef.: C 71,76
H 4,OO
2. 2-Methyl-8-hydroxyfuro(3,P-c)cumarin
0,5 g (2,3mMol) 3-Propin-2'-yl-4,6-dihydroxycumarinwurden nach C mit 3 ml konz.
Schwefelsiiure zur Reaktion gebracht. Schmp. 325" (Me). Ausbeute 0,36 g (70% d. Th.).
C12H,0, (216,2)
Ber.: C 66,67
H 3,73
Gef.: C 65,74
H 3,90
3. 2,7-Dimethylfuro(3,2-c)cumarin
0,5 g (2,2mMol) 3-Propin-2'-yl-4-hydroxy-7-methylcumarin
wurden nach D umgesetzt.
Schmp. 174-175" (Me). Ausbeute 0,44g (88% d. Th.).
C,,H,oO, (2143
Ber.: C 72,89
H 4,71
Gcf.: C 73,Ol
H 4,65
4. 2,6-Dimethylfuro(3,2-c)cumarin
0,75g (3,5mMol) 3-Propin-2'-yl-4-hydroxy-8-methylcumtlrin
-den
aktion gebracht. Schmp. 127-129'.
Ausbeute 0,64g (85% d. Th.).
C,,HlOO, (21492)
Ber.: C 72,89
H 4,71
Gef.: C 72,74
H 4,72
nach D zur Re-
5. 2-Methylbenzo(e)furo(3,2-c)cumarin
gaben nach D 0,46g (90%
0,5g (2mMol) 3-Propin-2'-yl-4-hydroxybenzo(e)cumarin
d. Th.) 2-Methylbenzo(e)furo(3,2-c)cum~rin.
Schmp. 229-231".
C16H100S
(250,3)
Ber.: C 76,69
H 4,03
Gef.: C 7433
H 3,94
6. 2-Methylbenzo(f)furo(3,2-c)cumarin
0,5 g (2mMol) 3-Propin-2'-yl-4-hydroxybenzo(f)cumaringaben nach D 0,41 g (82%
d. Th.)2-Methylbenzo(f)furo(3,2-c)cumarin.Schmp. 233-235".
C16HlOOs (25093)
Ber.: C 76,79
H 4,03
Gef.: C 76,59
H 4,13
3-(2'-Benzoyliithyl)-4-hydroxycumarin
Aus 0,5 g (1,8mMol) 3-(3'-Phenylpropin-2'-yl)-hydroxycumarin
entatanden nach C mit
3 ml konz. Schwefelsiure 0,375g (75% d. Th.) 3-(2'-Benzoyliithyl)-4-hydroxycumarin.
Schmp. 166" [Lit. la):Schmp. 162"].
Cl,Hl,O* (29493)
Ber.: C 73,46
H 4,80
Gef.: C 74,05
H 6,02
2-Methyl-5-(o-methoxyphenyl)furan-4-carbonsiiure
0,46 g (2,3mMol) 2-Methylfuro(3,2-c)cumarinwurden in 5 ml Aceton gelost und mit
0,27 g Na2C0, versetzt. Zu der Mischung wurde 10proz. methanol. KOH gegeben, bis bei
30'
468
8 c h u l t e und Riicker
Archiv der
Pharmazie
pH 10-11 eine leichte Gelbfirbung auftrat. In der Siedehitze wurden nun abwechselnd
einige Tropfen Dimethylsulfat und 10proz. methanol. KOH zugetropft, bis nach etwa 1 Std.
kein Farbwechael mehr auftrat. Die Lasung wurde mit HCI angesiiuert, dae Aceton abgezogen und anschlieDend ausgeiithert. Der nach dem Verdunsten des Athers verbliebene
Ruckstand wurde 1 SM. mit 10 ml 10proz. methanol. KOH erhitzt. Beim Ansiiuern rnit
HCl fie1 ein 01 an, daa beim Abziehen des Methanols eratarrte. Es wurde ausgeiithert, die
&herlosung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedunstet. Der feste braune Ruckstand
wurde aus Methanol/Waeser (1 : 1) umkristallisiert und anschlieBeiid i. Vak. sublimiert.
Schmp. 185-187'.
.4usbeute 0,25 g (62,5% d. Th.).
ClSH,,O, (23292)
Ber.: C 67,23
H 5,21
Oef.: C 67,17
H5 4
Anschrift: Prof. Dr. K. E. Achulte. 44 MUnster
(We8ti.j. IIlttorfstraOe 68.
[Ph 2231
K. E. S c h u l t e und G. R u c k e r
Polyacetylene und einige andere neue Inhaltsstoffe
der Arnica-Bluten*)
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Westfiilischen Wilhelmcl-UniversitBtMhster
(Eingegangen am 19. Jnli 1966)
Aus den lufttrockenen Bluten von Arnica montana wurden 4 PolyacetylenTrideverbindungen isoliert. Es sind das Tridecadien-(l,ll)-tetrain-(3,6,7,9).
cen-(l)-pentain-(3,5,7,9,1
l),ein Tetrain-en und eine ungeaiittigte Verbindung.
die wahrschcinlich einen Entetrain-en oder Pentai-on-Chromophor besitzt.
Aubrdem wurdenThymo1, Thymolmethylither, Taraxaetarol und Y -Taraxasterol erstmalig in der Droge nachgewiesen. Einige Bohon bekannta Inhaltsstoffe der Arnica-Bluten konnten niiher charakterhiert und identifiziert
werden.
Die Wurzel von Arnica montanu enthiilt, wie bereits berichtet wurde, 5 Polyacetylenverbindungenl). Es war daher naheliegend, auch die Arnica-Bluten auf das
Vorkommen dieser Substanzen zu untersuchen, zumal die pharmakologische Wirkung dieser Droge auf Grund der bisher isolierten Verbindungen2) 3) nicht befriedigend zu erkliiren ist. Auch die vermuteten toxischen Inhalt~stoffe~)
sind aw Bluten
von Arnica nwntana noch nicht isoliert worden. Interessant ist, da13 mehrere Autoren
auf die Instabilitat dieser Substunzen hingewiesen haben3).
*) 9.Mitt.: Uber Inhaltsstoffevon Arzneipflanzen.8. Mitt.: K . E. SchzlEte, Q. Rlicker, Q. Qlnwh.
Tetrahedron Letters 1965,3083.
. E. Schzllte, J . Beisch und 0.Bucker, Arch. Pharmaz. 296, 273 (1963).
2 ) H. Thies. Pharmaz. Ind. 10. 343 (1943); H . Fviedrich, Naturwissenschaften 49, 541 (1962).
3) A. W.Ford, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 201, 242 (1943). Siehe
dort auch die altere Lit.
1) K
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