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846
nchneider w
d Kammerer
Archiv der
Pharmazie
Messung der Lichtabsorption i m UV-Bereich
50 mg des PEG-Ba-Komplexes lost man in einem 100-ml-MeOkolbenmit Aceton, fiillt
mit Aceton auf und verdiinnt 10 ml dieaer Losung nochmals mit 90 ml Aceton. Die registrierende Messung erfolgt bei einer Schichtdicke von 10 mm in einem Beckman-Spektralphotometer Modell DK 2 wegen der geringen Durchlilssigkeit den Lijsungsmittelsfur kurze
Wellenliingen bei hoher Empfindlichkeit.
Selektive Fiillung des hochpolymerisierten Anteils in PEG-Gemischen
Zur Einwaage gelangen etwa 200 mg des Gemiachea hoch- und niedermolekularer PEG.
Man liist in 20 ml Wasser, fiigt 20 ml einer 2Oproz. Ammoniumreineckeatlomngdazu und
h O t 1 Std.in Eiswaesef atehen. Die Fiillung wird durch einen Glasfiltertiegel 1 G 4 filtriert,
init einer eisgekuhlten Bproz. Ammoniumreineckeatlosung nachgewaschen und bei 105"
bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Man lost die Fiillung mit wenig heibm Aceton vom Tiegel, spiilt in einen 100-ml-MeBkolben, fiillt rnit Waeeer a d , versetzt 20 ml davon mit 3 ml alkalischer Seignette-Sdzlosung (Fehling 11)und l i B t 5 Min. auf dem Drahtnetz sieden. Durch Zerstiiren des ChromKomplexes tritt eine Verfirbung der Msung von rosa nach hellgriin ein. Nach dem Abkiihlen wird mit 20 ml2Oproz. Salpetersiiure angesiiuert, mit 5 ml0,l n AgNO, versetzt
und rnit 0,l n NH,SCN zuriicktitriert, Eiaen(I1I)-ammoniumsulfatale Indikator.
1 ml0,I n AgNO, entapr. 8,4 mg Reinecke-Salz (Mo1.-Gew. 336,2)
Die Differenz des so ermittelten Reineckeatanteils und des Gewichts der Fiillung ist
der hochmolekulare Anteil.
Anschrift: Prof. Dr. R. Springer, 8 MUnchen 19, Dachauer Strai3e 128.
W o l d e m a r Schneider und
[Ph 2881
E. K i i m m e r e r
Beitrage zur Chemie heterocyclischer Verbindungen IV l)
2,3,5,6-Tetmhydro~lObH-rhiProlo[2,3-a]ieochinolin and verwandte Verbindungen*)
Aua dem Pharmaz.-chem. Institut der Techniachen Hochachule Karlsruhe
(Eingegangen a m 26. Februar 1966)
Im Gegensatz zu cyclischen N,O-Acetden der Py-Tetrahydro-isochinolinReihe, die reeonanzstabilieierte Imoniumsalzebilden, wird dae entaprechende
N-Mercaptal am Stickstoff ohne &hung des Thiazolidinrings protoniert.
Chemische Befunde und epektroskopische Daten geben Auesagen uber
Stabilitiit, Reaktivitiit und Gleichgewichtsformender mit dem Isochinolingeriist verkaupften Thiazolidin- bzw. Thiazolidon-(4)-Ringe.
Der Ersatz von Sauerstoff durch Schwefel ale weniger elektronegatives Element
in cycliaohen N,O-Acetalen von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolinena)lie13 h d e r u n *) Auszugsweise vorgetragen auf der Chemiedozententagung 1984 in Freiburg i. Br., ref. Angew. Chem. 76,606 (1964).
1) 111. Mitt. W.Schmiokr und R. M e n d , Arch. Pharmaz. 297.65 (1964).
*) W.Schwider und E. &immerer, Arch. Pharmaz. 299,817 (1966).
299. Bd.
leSsil0
Beitrage zur Chemie hetermyclbcher Verbindungen
847
gen in Eigenschaften und Reaktivitat erwarten. Wechselwirkungen zwischen
Carbonylgmppen, Aminfunktionen und anderen nucleophilen Reagenzien interessieren nicht nur in theoretischer und praparativer Hinsicht, sondern spielen auch
im biologischen Geschehen eine wichtige R O W )4). fi-Aminomercaptane haben dariiber hinaus als Schutzstoffe gegen ionisierende, radioaktive Strahlen an Bedeutung
gewonnen.
Fiir die vorliegenden Untersuchungen diente vorerst das unsubstituierte PyTetrahydro-isochinolin. Wurde o-(fl-Bromiithyl)-benzaldehyd6)
(I) mit Cyateamin
(11) in 45proz. Athanol zur Reaktion gebracht, so resultierte ein in diinnen, farblosen Nadeln kristallisierendes Salz (111)in 85proz. Ausbeute.
V
a
I
b
III
II
In Analogie zur entsprechenden Sauerstoffverbindunga) sollte I11 &Is resonanzstabilisiertes 3,4-Dihydro-isochinoliniumalz (IIIa) vorliegen. Das IR-Spektrum
e
von I11 zeigte jedoch nicht die fiir die C = N (-Gruppierung charakteristische
Bande im 6-p-Bereich, sondern das breite Maximum der Salzbande eines hrtiaren
Amins bei 2439/cm, so daD die ringgeschlossene Form I11b zu fordern war. Wurde
der Reaktionsansatz aus I und I1alkalisch aufgearbeitet, so fie1 in 66proz. Ausbeute
eine Base an, die nach der Destillation erstarrte. Das Thiazolidin IV lieS sich durch
Umkristallisieren aus waarigem Isopropanol weiter reinigen, ohne daD Zerfall eintrat. Als weiterer Syntheseweg fiir I V eigneta sich auch die Reaktion von I mitAthylenimin und Schwefelwasserstoff?).
>
s, Zum Beispiel F. Bergel und If. R . Harrap, J. chem. Soc. (London) London) 1961,4051.
‘) W. Schnei&r, Dtech. Apotheker-Ztg. 102, 1289 (1062).
5, &. Schmitz, Chem. Ber. 91, 1133 (1958).
6, W . Schneider und B. MWer, Arch. Pharmaz. 298,571 (1962).
’) H. Bestiun, Liebigs Ann. Chem. 566,210 (1960).
848
b ’ c h n e i d e r und K l i m m e r e r
Archiv der
Pharmazie
Einfache Thiazolidine werden aus Aldehyden bzw. Ketonen und b-Mercaptoaminen
oder durch Reduktion von Thiazolinen-AB bzw. Thiazolinen-A0 8 , gewonnen. Thiazolidine
mit sekundiirer NH-Gruppe sind reletiv unstabile Verbindungen, da sie leicht in waDriger
Lijsung in die Komponenten zerfallen bzw. diem in einem Gleichgewioht stehen, dessen
Lage von der Natur der Substituentenabhiingt. Die Hydrolyse durch Siiuren und w e n
verliuft generell leicht. Andererseits sind N-Mercaptale gegen Siiuren erheblich bestiindiger als N,O-Acetale. Thiazolidine mit tertiiirer Stickstoffunktion sind von ASinge*8)in
grooerer Zahl dargestellt worden. tfber kondenaierta Thiazolidine mit gemeinsamen
N-Atom liegen in der Literatur weniger Beispiele vor, die im Hinblick auf die Chemie des
Penicillins Interesse gewannen. Letzterem kommt eine gewisse Sonderstellungauf Grund
des p-Laktatnrings zu, der leichter als der Thiazolidinring hydrolyaiert wird.
Eigenschaften u n d Reaktionen des Thiazolidins I V
a) J o d t i t r a t i o n
IV verbrauchte pro Mol Base 3 Aquivalente Jod, N-alkylierte Thiazolidines)
verbrauchen ziemlich konstant 1 Aquivalent des Reagenzes. Der Verbrauch von
3 Jodaquivalenten bei IV ergibt sich nach:
Wahrend bei der Jodtitration monocyclischer tertiarer Thiazolidine unter t’erbrauch von 1 Aquivalent Jod intermediar unter Spaltung zwischen S und C-2
(Thiazolidinbezifferung)das Jod 1Elektron vom Schwefel aufnimmt, wobei 2 Molekiile iiber eine S-S-Briicke
als Bis(imonium-jodide) verkniipft werden, die in
Gegenwart von Wasser spontan in das Bisjodid eines fl,~’-Diaminoalkyldisulfids
und Oxoverbindung zerfallen, beginnt die Oxydation von IV in gleicher Weise,
jedoch unter Bildung des r e s on anzs t a bili s i e r t e n Bis(imoniumjodids). Solche
Imoniumsalze des 3,4-Dihydro-isochinolins sind bekanntlich vollig hydrolyseunempfindlich und konnen im Titriermedium weiter durch Jod oxydiert werden,
und zwar im Sinne der wohlbekannten Dehydrierung mit Jodg),die vor Einfiihrung
von Hg(I1)-acetat als Dehydrierungsmittel in der Alkaloidchemie mit Erfolg angewendet wurde (z.B. Dehydrierung von Canadin zu Berberiniumjodid).
*)
F. Aeinger, N.Thiel und €
Q.I
Haulhal,
.
Liebigs Ann. Chem. 634,131 (1960).
$) E. Schmidt, Arch. Pharmaz. 226, 141 (1887); ibid. 232. 136 (1894); ibid. 234,489 (1896).
299. Bd.
lStW/[email protected]
Beitdge zur C h i e he&myclMer Verbindungen
849
b) R e d u k t i o n
Cyclische N,O-Acetale der Isochinolinreihe werden durch Lithiumalanat bzw.
Natriumboranat unhr Ringiiffnung in die entsprechenden tertiiiren Aminoalkohole
iiberfiihrta). Wahrend bei sekundaren Thiazolidinen durch Lithiumalanat leicht
Hydrolyse mter Verlust des Schwefels eintrittlO) 11), ist die Anwendung von
Natriumboranat im Oberschd unbedenklich. IV lieferte bei der Boranatreduktion
in absol. Methanol das erwartete V (Schema 1).Das Hydrochlorid von V z e i e im
IR-Spektnun die im Vergleich zur OH-Gruppe schwachere Absorptionsbande der
SH-Gruppe bei 2667/cm.
Im Gegensatz zu den Sauerstoffanalogen2)von IV reagierta IV nicht mit Benzylmagnesiumchlorid b m . Kaliumcyanid, wobei ebenfalls wie bei der Reduktion
Ringoffnung zu erwarten gewesen ware. Wahrend mit dem Grignardreagens aus IV
das Hydrochlorid von IVentstand (111,Cle an Stelle von Bre), bewirkta KCN bei
der Reaktion mit 111lediglich die Freisetzung der Base IV, d. h., dal3 der Thiazolidinringschld begiinatigter als die Bildung des Pseudocyanids ist.
c) Zur Salzbildung von
IV
In IV ist die S-C-Bindung wesentlich fester im Vergleich zup O-C-Bindung
enkprechender Verbindungena)6). Dies ad3ert sich besonders in der Bestiindigkeit
von N gegentiber Mineralsiiure. Auch in wasserfreiem Medium entstand mit Chlorwasserstoff aus N d a s Hydrochlorid 111(Cle an Stelle von Bre), das im IR-Speka3
trum die gleichen Merkmale (Fehlen der ) C = N <-Bande) aufwies. Neben der
breiten und intensiven Salzbande bei 2513-2451Icm zeigte sich jedoch auch eine
aehr schwache Absorption bei 2632lcm ftir die SH-Gruppe. Die Entscheidung, ob
die Salze 111ala offenkettige Imoniumsalze (a), die als resonanzstabilisierte Salze
besonders begiinatigt erscheinen, oder als N-protonierte Thiazolidine (b) vorliegen
die IR-Spektren deuten auf b hin -, lie13 sich auf chemischem Wege allein nicht
treffen. Denn die Reaktionen a d SH-Gruppen nach RLinboZdP) und
erlauben keine eindeutigen Riickschliisse auf die Bindungsverhiiltnisse. So geben die
von Asingers) beschriebenen N-akylierten Thiazolidine trotz Bestandigkeit gegeniiber Sinre stark positive SH-Reaktionen, wiihrend bei N-Aryl-thia~olidinen'~)
diese Reaktion negativ ausfallt. In Tab. 1aind die Reaktionen der zur Diskussion
stehenden Verbindungen aufgeftihrt, wobei Verbindungen mit anthentischer SHGruppe zum Vergleich dienten.
-
l o ) 1.L.Eliel, 1. W.Della und M . M. Rogid, J. 0%. Chemistry 27,4712 (1962).
11) Q. Lkhjall und M . Hiibner, J. prakt. Chem. 23, 149 (1964).
18) H . Rheinboldt, Ber. dtach. &em. Oes. 60, 184 (1927).
l8) W . Awe, Pharmazie 3,492 (1948); Mikrochem. verein. Mikrochem. Acta 38,574 (1961).
14) Ju. K . Jurjew und L.8.&man, J. allg. Chem. 26,560 (1966); C. A. 50, 13876 (1956).
Archlr 200. Band, Heft 10
.
64
860
Pharmazie
Archiv der
G c h n e i d e r und E a m m e r e r
Tabelle 1
Verbindung
H,GCH,-CH,-SH
I Reaktion nach RheinbokW) I
I
Reaktion nach Awe1*)
positiv
stark positiv
____
I
I
stark positiv
poeitiv
stark positiv
positiv
(in Methanol)
positiv
positiv
negativ
positiv
negativ
pitiv
I11
8c.t".'H
H\I
HS
V'
- HC1
i
Die Ergebnisse zeigen, d a I die Salze von I11 und IV in wiihiger Losung zumindest teilweise in der Thiolform a vorliegen. Diese Vermutung wurde durch UVMessungen in Losungsmitteln unterschiedlicher Polarjtiit iiberpriift.
Als weiteres Vergleichsmaterial dienten dazu die 3,4-Dihydro-isochinoliniumsalze VI mit S-alkylierter Seitenkette am Stickstoff.
299. Bd.
USS/lO
86 1
Beitriige zur Chemie ?&erocyclischer Verbindungen
Die Salze VIa und b wurden a m Is)mit /?-Aminoiithylthioiithyl-bzw. /?-Aminoiithylthiopropyliither16)erhalten. Die Reaktionen nach 12) verliefen negativ, diejenigen nach 13) erwartungsgemiifl positiv, da Thioiither nach la)wie SH-Gruppen
reagieren.
d) Spe k t r o s k o p i 8 c h e Un t e r s u c h un g e n
Nach UV-spektroskopischen Untersuchungen zeigen irn Benzolkern unsubstituierte 3,4-Dihydro-isochinolineein Maximum bei 286 nm, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinoline zwei charakteristische Hauptabsorptionen bei 271 und 264 nm und ein
Nebenmaximum bei 262 nm").
I n der Tab. 2 sind die im UV-Gebiet auftretenden Absorptionsmaxima der bisher
beschriebenen schwefelhaltigen Verbindungen zusammengestellt. Die Spektren
zeigen, da13 die Sake I11 in polaren Losungsmitteln wie Wasser und Methanol als
Gemisch von quartarem Isochinolinium-Salz (a) und Thiazolidin-Salz (b) vorliegen,
wiihrend die Base IV in Methanol und dem unpolaren Cyclohexan ausschlieBlich
als Thiazolidin vorliegt.
Tabelle 2
Maxima und Extinktionswerta der daqestellten Schwefelverbindungen
a)
log E-W&
Verbindung
16)
Methanol b) Wasser
Usungamittel:
In Klammern:
c)
Cyclohexan
3,4Tetrahydroform
Dihydrofom %ereich:27lnm Bereich: 264nm
287,5 (2,70)
273,O (2,83)
266,D (2,78)
287,5 (2,76)
273,6 (2,85)
2672 (282)
287,5 (2,70)
273,6 (2,84)
266,Q(2,78)
287,5 (2,77)
273,8 (2,89)
267,2 (2,86)
Th. Wieland, 1.F. M6Uer und a. Dieckelmunn, Chem. Ber. 85, 1035 (1962).
541
862
Archiv der
Pharmazie
S c h n e i d e r und K a m m e r e r
Foctaetzung von Tebelle 2
3.4-
Dihydroform
Tetrahydrof orm
ereich:27lnm Bereich: 284 nm
a)
b)*)
c)
i1
Tropfen
konz. HCl
-
a!
287,5 (2,76)
__-
288,l (4,22)
285,O (433)
287,2 (4,241
284,8 (4,24)
271,3 (2,66)
264,O (2,60)
262,5 (2,60)
*) In Waeser unlWch.
Theoretisoh muB noch fiir die Base I V in metholischer Lijsung in Emiigung gezogen
werden, daB sich duroh Reaktion mit dem L6~ungsmittalein N,O-Acetel bildet, daa die
gleiche Absorption wie da9 Thiamlidin hiitte. Die M6glichkeit diirfta aber auf G a d der
atarken Ringbiduugatendem zum Thiazolidin, wie sie in den S a h n aohon zum Ausdruck
kommt und der stilrkeren Kovdenz und Featigkoit der C-S-Bindung, wie ofters erwiihnt
und diakutiert, nioht wahrscheinlich sein. Von Inbmsse *re 88 deshalb gewesen, das
W-Spektnun der Base IV in Wasser zu measen, leider achied diem Moglichkeit wegen der
praktischen Unloslichkeit der Base in Wmser &us.
Bei den Salzen I11 besteht in Losung offenkundig ein Gleichgewicht zwischen
3,4-Dihydro-(a) und 1,2,3,4Tetrahydro-Form(b).
3yOa
I11
97%b
Mit Hilfe des Lambert-Beerschen Gesetzes liidt sich die Gleichgewichteverteilung
etwa abschiitzen, wenn man die molaren Extinktionswerte der Verbindungen VIa
und b, die in reiner 3,4-Dihydroform vorliegen, fiir die reine Form a zugrunde legt.
289. Bd.
lSeS/lO
Beitrqe zur Chemic h&rocp%txher
Verbinalzmgen
863
Wird fiir a dieselbe molare Extinktion eingesetzt, die sich aus den Spektren von
VIa und b errechnet, so ergibt die Berechnung fiir das Gleichgewicht ungefiihr 97%
Form b und 3% Form a. Die Abschitzung laat jedenfalls klar erkennen, daB das
Gleichgewicht weitgehend auf Seiten der ringgeschlossenen Form b liegt. Dieser
Befund steht auch im Einklang mit den Beobachtungen an den IR-Spektren der
@
e
Sake, in denen keine Absorptionen der >C = N<-Gruppe, dafiir starke >NH-Banden zu erkennen waren.
Der wesentliche Untemchied ewischen den friiher beschriebenen N,O-Acetalena) 6)
und IV besteht also in der stiirkeren Kovalene der CS-Bindung gegeniiber der
G-0-Bindung, d. h. der Elektronegativitiitsunterschiedzwischen Sauerstoff (3,5)
und Schwefel (2,5) erkliirt, daD das IV entsprechende N,O-Acetals) (0 an Stelle
von S im Fiinfring) am Sauerstoff protoniert wird, IV hingegen am Stickstoff (3,O).
Weiterhin werden die Eigenschaften von IV dadurch bestimmt, daf3 das zwischen
Schwefel und Stickstoff stehende C-Atom des Thiazolidinrings zugleich C-1 den
pseudobaakchen Tetrahydro-isochinolinsystemsist.
-
e) T hi a z oli done ( 4)
Die Stiirke der Wechaelwirkungskrii ewischen Carbonyl- und Aminogmppen
wird d m h Verringerung der Basiitiit am Stickstoff geschwacht. Stark elektronenabziehende Substitmenten am Stickstoff wie Dinitrophenyl- oder Acylgruppen bewirken letztlich Spaltnng der C-N-Bindung in cyclischen Aminocarbinolenls) 17).
Ob auch im System IV ein derartiger Effekt wirksam wird, d. h. prototrope Umwandlung oder andere Gleichgewichtsformenauftreten, lieS aich an entapreohenden
Thiazolidonen-(4)tiberpriifen.
Substituierta Thiazolidone-(4)sind auf verachiedenen Wegen zuganglich18) 19) 80).
Ftir die Synthese der IV entapreohenden Thiazolidone-(P) VII eignete aich die Anlagerung von Thioglykolsaureester an 3,4-Dihydro-isochinolineund RingschluD
unter Alkoholabspaltnng.
R'= R'= H
b) R'= R2= OCH,
a)
D. Beke nnd C. Ndnkzy, Liebiga Ban. Chem. 640, 127 (1961).
D. Bek, C. N&y
nnd dl. B. B b i , A& ohim. A d . Soi. hnng. 21, 163 (1969).
A . R. Buwey, J. Amer. ohem. Slc. 69,2011 (1947); ibid. 70,4262 (1948); ibid. 71,3150 (1949);
ibid. 74,3460 (1962).
10) I . R. Schmolka nnd P. E. B y i , J. Amer. ohem. Soo. 79,4716 (1967).
10) M. dlelandri und A . Cattaneo, Boll. chim. farmec. 101,819 (1962); C. 1966, Nr. 1.0991.
16)
17)
18)
B c h n e i d e r unrE K a m m e r e r
864
Archiv der
Pharmazie
Diese Bildungsweise ist der Addition von Acetondicarbonsaure und deren Ester
an homethine vergleichbar, die ebenfalls fur Laktamringschliisse Anwendung
finden kannal). Zur Darstellung von VIIa und b wurden die 3,4-Dihydro-isochinoline mit Thioglykolsiiuremethylesterin Benzin (Sdp. 114-138') bis zur volletiindigen Methanolabscheidung erhitzt. Die beiden schon kristallisierenden Verbindungen (Ausbeute 71 bzw. 62% d. Th.) zeigten in den IR-Spektren kriiftige Banden
der CO-Gruppe bei 1667 bzw. 1695/cm. Sie lielen sich mit Natriumboranat nicht
zu den Thioglykolsaureamiden reduzieren und gaben bei der Lithiumalanatreduktion im Gegensatz zu den Befunden bei monocyclischen Thiazolidonen-(4)lB) uneinheitliche ole, die nur teilweise siiureloslich waren und nicht identifiziert werden
konnten. Die Unloslichkeit von VIIa und b in Wasser und ihre Bestiindigkeit gegen
2 n HCI lassen keine Hinweise auf das Vorliegen von tautomeren Formen erkennen,
da der Elektronenzug der Carbonylgruppe auf die G-N-Bindung offensichtlich
nicht zur Losung dieser Bindung ausreicht. Es gelang nicht, die VII entsprechenden
Oxazolidone-(4) nach der gleichen Methode mit Glykolsiiureester zu erhalten.
Abschlieoend sei vermerkt, da5 Stabilitiit und Reaktivitiit von Thiazolidinderivaten sehr stark strukturabhiingig sind und daher meist keine Voraussagen
gemacht werden konnen, wie es z. B. such fiir Thiazoline-A4 *) mit fixierter Enaminstruktur zutrifft.
Dem Fonds der Chemischen Industrie sind wir fiir finanzielle Unterstutzung zu groBem
Dank verpflichtet.
Beschreibung der Vmu&
Allgemeine Hinweise
Alle angegebenen Schmp. wurden mit dem Kofler-Mikroskop beetimmt. IR-Spektren:
Pergin-Elmer-IR-Spektro~aphMod. 21. UV-Spektren: Zeies Spektralphotometer RP Q
20 A. Elementaranalysen : A. Bernhad, Mtilheim/Ruhr.
2,3,5,6-Tetrahydro-lObH-thiazolo[2,3-a]ieochinolin-hydrobromid
(IIIb)
Zu einer Lasung von 11,l Cyshmin (11)in 150 ml46proz. Athanol werden 33,O g frisch
bereiteter 0-(@-Bromiithy1)-benzaldehyd
(I)5)unter Waeserkiihlung und kriiftipm Riihren
langsam zugetropft. Es wird iiber Nacht weitergeriihrt, bis eine gelb-braune Lijsung entsteht. Das Losungsmittel wird unter Stickstoff i. Vak. abdestilliert und der verbleibende
Riickstand aus Isopropanol umkristdlisiert. I I I b krishllisiert in farblosen, diinnen Nadeln
vom Schmp. 164'. Ausbeute 30,O g (85% d. Th.).
e
WE
: 2439/cm (> NH).
C,,H,,NSBr
(272,2)
Ber.: N 5,15
Gef.: N 5,02
Br 29,36
Br 30,03
-
,
2,3,5,6 - T e t r a h y dr o 10 b H - t hi a z o 1o [2,3 - a] i so chi no li n (IV)
a)In 50 ml absol. khan01 werden gleichzeitig unter Eiskiihlung und Riihren ein trockener H,S-Strom eingeleitet und 1 2 3 g Athylenimin (Fa. Flu& AG, Buchs SG, Schweiz)
in 110 ml absol. Athanol langsam innerhdb Is/, Std. dngetropft. AnschlieBend werden
-~
31)
W . Schneider, E . Kammerer und K . Sclrilken, Pharmazie 21, 26 (1966).
me. BCI.
1060llQ
Beitrdge zur Chemie k.terocycliaehw Verbindungen
855
mter Waeeerkiihlung 60,Og I langsam zugegeben. Darauf wird 1 Std. unter RuckfluS
gekocht und boi Raumtemperatur 4 Std. weitergeriihrt. Nach Abdestillieren des Athanoh
untm Stickstoff i. Vak. wird der Ruckstand in W-r
aufgenommen, mit Natronlauge
alkalisiert und mit Ather ausgeachuttelt. Nach Trocknen der hitherausziige uber K,CO,
und Abdestillieren dea Liisungsmittels wird der Ruckstand unter Stickstoff i. Vak. in
einen Schwertkolben destilliert. IV destilliert ah farbloses 01 und erstarrt in der Vorlage.
Sdp.,,, 128'. Die Base bildet iiach den Umkristdisieren aus Isopropanol/Wasser (7 : 1)
farblose Khtalle vom Schmp. 86'. Ansbeute 11,6 g (26,7% d. Th. bezogen auf I).
b) Unter Wasserkiihlrmg und heftigem Riihren werden zu einer Liisung von 11,6 g I1in
160 ml 46pi.O~.Athano1 32,O g I s ) langsam hinzugetropft. tfber Naoht wird bei Raumtempratur weitergeriihrt. Nach Abdeatillieren des Laeungsmittels unter Stickstoff i. Vak.
wird der Ruckstand in Wasser aufgenommen. Die wiilrige Liisung wird mit Ather ausgeschuttelt, anschliel3end mit verd. Natronlauge alkalisiert, dio Suspension mehrere Male
mit Ather ausgeschuttelt, der Ather uber K,CO, getrocknet, abdestilliert und der Ruckstand
i. Vak. destilliert. IV destilliert als farbloses 01 mit Sdp.,,l, 125-128", welch- beim Abkiihlen e r s M und aus Isopropanol/Wasser (7 : 1) umkristallisiert wird. Schmp. 86';
Mischschmp. mit der nach a) gewonnenen Base ohne Depression. Ausbeute 19,l g (66,6%
d. Th.). pKA = 3,49 (66proz. DBIF/HaO).
:2801/cm 2778/cm (trans-Isomer).
Ber.: C 69,06
H 6,85
N 7,32
S 16,76
Cl1H1,NS (191,3)
Gef.: C 69,32
H 6,83
N 7,20
S 16,66
Jodtitrationa) von I V
93,96 mg (136,60 mg) IV werden in 26 ml Methanol gelbt und mit 50 ml Wasser verdiinnt. Nach Vorlage von etwa 4 Aquiv. 0 , l n J wird nach Zugabe von Starkelosung mit
0,l n Na,SpO, zuriicktitriert. Der Verbrauch an 14,73 ml(21,OO ml) 0,l n J entspr. 3,029
(3,061) Aquiv. J pro Mol N.
VE?
Reaktion des Salzes I11 m i t Kaliumcyanid
2,7 g I11 werden in einem Schuthtrichter in 10 ml Wasser gelost und mit 30 ml hither
uberschichtet. Unter Umschutteln wird eine gesiittigte, wiil3rige Msung von 1,O g Kaliumoyanid hinzugegeben. Die entstehende triibe Lhung kliirt sich beim Umschutteln. Nach
Abtremen deshithers wird die wiilrige =sung noch 3mal mit je 30 ml Ather ausgeachuttelt.
Nach Trocknen und Abdestillierendes Athers i. Vak. hinterbleiben leioht gelbliche Kristalle.
Bus Isopropanol/Waaser (7 :1) farblose Kristalle vom Schmp. 85". Die Identitat mit IV
wird durch Mischschmp. bewiesen. Ausbeute 1,9 g (quantitativ).
2 - ( B - Me r cap t o ii t h y 1)- 1,2 ,3 , 4 - t e t r ah y d r o -iso chi n oli n (V)
5,O g IV werden in 160 ml absol. Nethanol geloat. Unter Eiskiihlung und kriiftigem Riihren werden bei 0' 1.6 g NaBH, in kleinen Anteilen vorsichtig eingetmgen. AnschlieBend
wird 1 Std. auf dem WasSerbad unter Ruckflulkiihlung erhitzt. Nach Abdestillieren des
Methanole unter Stickstoff i. Vak. wird der Ruckstand in 2 n NaOH aufgelbt und mit
Ather mehrmds ausgeschuttelt. Die vereinigten, uber Na,SOp getrockneten Atherauszuge
werden i. Vak. uutRr Stickstoff abdestilliert. Es verbleibt ein dunkelbrauner, fliiesiger
Ruckstand, der nicht kristallisiert. AusbeuB t,6 g (89% d. Th.).
Hydrochlorid: wird am iitherischer Liisung mit alkohol. Salzsiiure gewonnen. Es
kristallisiert aus Ieopropanol in farblosen Kristallen vom Schmp. 216".
a
v:::
2667/cm (SH, echwach); 2632/cm (>NH).
Ber.: C 67,49 H 7,02 N 6,lO S 13.95 C1 15,43
C,,H,,NSCl (229,s)
Gef.: C 58,17 H 7,Ol N 5,80 S 13,64 CI 15,02
Archiv der
Pharmazie
S c h n e i d e r und K B m m e r e r
856
2,3,5,6-Tetrahydro-lObH-thiazolo[2,3-a]iso~hinolinhydrochlorid
(ITIb; Cle an Stelle von Bre)
0,5 g I V werden in absol. hther gelbt und mit absol. alkohol. Salzaiiure versetzt. Die
I n i ~ t d l hFiillung wird aua Amton umkriatdlisiert; farblose Kvistalle, Schmp. 170'Ausbeute 0,Ci g (840/, d. Th.).
e
2513/cm (>NH).
C,,HI4N8Cl (227,8)
Ber.: C 68.00 H 6,20 N 6,16 8 14,08 Cl 15,67
Gef.: 0 58,21 H 6,16 h' 6,015 S 14,06 C1 15.39
(ma)
2 - ( ~-~thyl-thioiithyl)-3,4-dihydro-isoobinolinium-bromid
Zu einem Qemisch von 13,O g /l-Aminoiithyl-thioiithylitthe+)und 76 ml abeol. &hnolr
werden unter Riihren und Kiihlen mit Eiswawr 2R,3 g frisch bereihter I langmm zugetropft. AnaotieBend wird nooh 2 SM. weitergeriihrt. Nach Abdestilliemn des h t h a n o l ~
i. Vak. hinterbleibt ein zithe8 01, dHs naoh Anreiben durohkristafiaiert. VIa kristdlisiert
~ U Acetonin
E
farblosen, rechteckigen,stark hygroekopischenKristallen, Schmp. 102-103",
Ausbeute 22,3 g (56% d. Th.).
C,,H,&S Br (300,3)
Ber.: C 51.99 H 6,04 N 4,66 S 10,68 Br 26,Rl
Qef.: C 52,29 H 6,00 N 4,55 S 10,58 Br 26,76
2 - (/l-Propyl-thio~thyl)-3,4-dihydro-i~ochinolinium-bromid
(VIb)
11,D g B-Aminoiithyl-thiopropyliith~~)
werden in 76 ml absol. hthanol aufgenommen..
Unter Riihren und Kiihlen mit Eimaaser werden 21,6 g frisch hergestelltes I langmm mgetropft. Nech 4 SM. Riihren bei Raumtempeeraturwird daa Gemisch iiber Naoht stehengelassen. Nech Abdestillieren des Athanols i. Vak. e m M der Ruckatand nach dem Anreiben. VIb IrristaUisiert &up Aceton/Easigester (2 : 1)in farblosen, stark hygroakopiechen
Rlittchen und Nadeln. Schmp. 114'. Auebeute 16,8 g (46,5% d. Th.).
e
v E i : 1668/cm (>C = N . 0 .
C,,H,&S
Br (314,3)
Ber.: !C 63,50 H 6,41 N 4,46 S 10,20 Br 25,43
Gef.: C 63,57 H 6,29 N 4,33 S 10,22 Br 25,4.5
3-0xo-2,3,5,6-tetr~hydro-lObH-thiazolo[2,3-a]isoohinolin
(VIIa)
20,O g 3,4-Dihydro-isochinolin werden mit 20,O g Thioglykolsiiure-metliyleshr(E.blerc2,.
Darmstadt! in 100 ml Benzin (Sdp. 114-138') im Olbad am Wasserabscheider EOhng0
erhitzt (4 Std.), bis koin Methnnol mehr abgesohieden wird. Anschliehnd wird daa Benzin
i. Vak. abdestilliert und der verbleibende Riicketand &us Essigester umkristallisiert. Bernsteingelbe Kristalle vom Schmp. 95'. Auabeute 22,6 g (71% d. Th.).
vzt::
1667/crn (Laktam-CO im 5-Ring).
C,,H,,NOS
(205,3)
Ber.: C 64,36
Gef.: C 64,26
H 5,40
H 5,36
N 6,82
N 6,71
S 15,62
S 14,74
zn0. Bd.
1966110
Unterawhung der Polypbwle in der Wurzel tro12 Rheum palmatplm L. 857
3-0xo-8,9-dimethoxy-2,3,5,6-tetr~hydro-lObH-thia~olo[~,3-a]isochinolin
(VIIb)
16,7 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroitmchinolinliefern in 100 ml Benzin (Sdp. 114-138")
mit 12,O g Thioglykoleiiure-methylester,wie fiir VIIa bachrieben, VIIb, das &us Essigester
in hellgelben, diinnen Bliittohen vom Schmp. 178' kristalliaert. Ausbeute 14,5g (62%
d. Th.).
uzg:l696/om(Laktam-CO
C,,H,,NO,S (286,3)
im &Ring).
Ber.: C 68,86
Gef.: C 58,20
H 6,70 N 6,28 S 12,08
H 6 , s N 5.24 S 11,59
Anechrift: Prof. Dr. Woldemar Schneider. 76 K w h h e Kalseratr. 12.
fPh 2821
H. F r i e d r i c h und J. H o h l e *)
Untersuchung der Polyphenole in der Wurzel
von Rheum palmaturn L.
-4us dem Laboratorium des Lehrstuhls fiir Pharmakognosie der Universitht,Hamburg
(Eingegangen am 3. Mkrz 1966)
Die Rhabarberwurzel wird mit neuen Methoden auf Polyphenole untersucht, wobei die Anthraoenabkommlinge aubr Betrecht bleiben. Die friiher
als ,,Gerbstoff "-Komponenten bwhriebenen Verbindungen Tetrerin und
Rheosmin konnten im untersnchten Material nicht neohgewiesen werden.
Dagegen wurde (-)-Epicatechingallat gefunden. Der Rhabarber-Gerbstoff
ist der Gruppe der kondensierten Gerbstoffe zuzuordnen.
Die Rhabarberwurzel ist ah Droge Gegenstand vielfiiltiger Untersuchungen gewesen. Unter den Inhaltsatoffen standen seit jeher die Anthachinonverbindungen
im Vordergrund des Interesses. Vie1 weniger ist bisher iiber den Gerbstoff der
Rhrtbarberwurzel bekannt, dem eine gewisse antagonistisohe Wirkmg zugeschrieben
wird, der aber auch in biochemischer Hinsicht von Interesse ist.
Erste Beriohte uber den Rhabarbergerbstoff stammen von Kublyl), ausfiihrlichere Befunde wurden aber erst v o n U i h * ) ver6ffentlicht. Er berichtete zum erstenIda1uber eine
Verbindung, die men zwar nicht als Gerbstoff im teohnischen Sinn ansprechen kann, die
aber ale eine Monogalloylglucoee von theoretischen Interesee ist. Giilsolc nannte diem
Verbindung Glumgallin und war der Auffassung, daB ee sich dabei um ein Glucoeid der
+) Unter Verwendung eines Teiles der Dissertation J . H6hle, Hamburg 1965.
1)
2)
C. Kubly, Arch. Pharmaz. 1868,7.
E . Gibon, Bull. A d . roy. Mbd. Belgique, 4. S b . , 16, 827-874
(1902).
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